Lojuxta

Hipercolesterolemia Familiar Homozigota

Lojuxta é indicado como um complemento a uma dieta com pouca gordura e outros tratamentos hipolipemiantes, incluindo aférese LDL, quando disponível, para reduzir o colesterol lipoproteína de baixa densidade (LDLC), colesterol total (TC), apolipoproteína B (apo B) e não colesterol lipoproteína de alta densidade (não HDL-C) em pacientes com homozigoto.

Limitações de uso

• A segurança e eficácia do Lojuxta não foram estabelecidas em pacientes com hipercolesterolemia que não possuem HoFH, incluindo aqueles com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH).
• O efeito de Lojuxta na morbimortalidade cardiovascular não foi determinado.

Iniciação e manutenção da terapia

Antes de iniciar o tratamento com Lojuxta :

• Meça transaminases (ALT, AST), fosfatase alcalina e bilirrubina total;
• Obter um teste de gravidez negativo em mulheres com potencial reprodutivo; e,
• Inicie uma dieta com pouca gordura que forneça <20% de energia da gordura.

A dose inicial recomendada de Lojuxta é de 5 mg uma vez ao dia e a dose deve ser aumentada gradualmente com base em segurança e tolerabilidade aceitáveis. As transaminases devem ser medidas antes de qualquer aumento na dose. A dose de manutenção de Lojuxta deve ser individualizada, levando em consideração as características do paciente, como objetivo da terapia e resposta ao tratamento, até um máximo de 60 mg por dia, conforme descrito na Tabela 1. Modifique a dosagem para pacientes que tomam inibidores concomitantes fracos do CYP3A4 e para aqueles com insuficiência renal ou insuficiência hepática basal. Monitore as transaminases durante o tratamento com Lojuxta, conforme descrito em AVISO E PRECAUÇÕES, e reduza ou retenha a dosagem para pacientes que desenvolvem valores de transaminase ≥3x o limite superior do normal (LSN).

Tabela 1: Regime recomendado para titularização de dosagem

Reduzir o risco de desenvolver uma deficiência de nutrientes solúvel em gordura devido ao mecanismo de ação de Lojuxta no intestino delgado, os pacientes tratados com Lojuxta devem tomar suplementos diários que contenham 400 unidades internacionais de vitamina E e pelo menos 200 mg de ácido linoléico, 210 mg de ácido alfa-linolênico (ALA) 110 mg de ácido eicosapentaenóico (EPA) e 80 mg de ácido docosahexaenóico (DHA).

Administração

Lojuxta deve ser tomado uma vez ao dia com um copo de água, sem alimentos, pelo menos 2 horas após o jantar, porque a administração com alimentos pode aumentar o risco de reações adversas gastrointestinais. Os pacientes devem engolir cápsulas de Lojuxta inteiras. As cápsulas não devem ser abertas, esmagadas, dissolvidas ou mastigadas.

Dosagem com inibidores do citocromo P450 3A4

Lojuxta está contra-indicado com o uso concomitante de inibidores moderados e fortes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4).

A dose máxima recomendada de Lojuxta é de 30 mg por dia, com uso concomitante de inibidores fracos do CYP3A4 (como alprazolam, amiodarona, amlodipina, atorvastatina, bicalutamida, cilostazol, cimetidina, ciclosporina, fluoxetina, fluvoxamina, ginkgo, goldenseal, isoniazid, lapatina. No entanto, a dose máxima recomendada de Lojuxta é de 40 mg por dia, com o uso concomitante de contraceptivos orais.

Ao iniciar um inibidor fraco do CYP3A4 em um paciente que já toma Lojuxta 10 mg por dia ou mais, diminua a dose de Lojuxta pela metade; os pacientes que tomam Lojuxta 5 mg por dia podem continuar com a mesma dose. A titulação cuidadosa de Lojuxta pode então ser considerada de acordo com a resposta do LDL-C e a segurança / tolerabilidade a uma dose máxima recomendada de 30 mg por dia, exceto quando co-administrada com contraceptivos orais, caso em que a dose máxima recomendada de lomitapida é de 40 mg por dia.

Modificação de dose com base em transaminases elevadas

A Tabela 2 resume as recomendações para ajuste e monitoramento da dose em pacientes que desenvolvem transaminases elevadas durante o tratamento com Lojuxta.

Tabela 2: Ajuste e monitoramento da dose em pacientes com transaminases elevadas

Se as elevações das transaminases forem acompanhadas por sintomas clínicos de lesão hepática (como náusea, vômito, dor abdominal, febre, icterícia, letargia, sintomas semelhantes aos da gripe), aumentos na bilirrubina ≥2x LSN ou doença hepática ativa, interrompa o tratamento com Lojuxta e investigue para identificar a causa provável.

Dosagem em pacientes com comprometimento renal

Pacientes com doença renal em estágio terminal em diálise não devem exceder 40 mg por dia. Não há dados disponíveis para orientar a dosagem em outros pacientes com insuficiência renal.

Dosagem em pacientes com comprometimento hepático basal

Pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) não devem exceder 40 mg por dia.

Lojuxta está contra-indicado nas seguintes condições :

• Gravidez.
• Administração concomitante de Lojuxta com inibidores moderados ou fortes do CYP3A4, pois isso pode aumentar a exposição ao Lojuxta.
• Pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (com base nas categorias B ou C de Child-Pugh) e pacientes com doença hepática ativa, incluindo elevações persistentes inexplicáveis das transaminases séricas.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Risco de hepatotoxicidade

Lojuxta pode causar elevações nas transaminases e na esteatose hepática, conforme descrito abaixo. Até que ponto a esteatose hepática associada a Lojuxta promove as elevações nas transaminases é desconhecida. Embora não tenham sido relatados casos de disfunção hepática (transaminases elevadas com aumento de bilirrubina ou INR) ou insuficiência hepática, existe a preocupação de que Lojuxta possa induzir a esteatohepatitis, que pode progredir para cirrose por vários anos. É improvável que os estudos clínicos que apóiam a segurança e eficácia de Lojuxta no HoFH detectem esse resultado adverso, devido ao seu tamanho e duração.

Elevação de transaminases

Elevações nas transaminases (alanina aminotransferase [ALT] e / ou aspartato aminotransferase [AST]) estão associadas ao Lojuxta. No ensaio clínico, 10) (34%) dos 29 pacientes com HoFH tiveram pelo menos uma elevação na ALT ou AST ≥3x LSN, e 4 (14%) dos pacientes tiveram pelo menos uma elevação na ALT ou AST ≥5x LSN. Não houve elevações concomitantes ou subsequentes clinicamente significativas na bilirrubina, INR, ou fosfatase alcalina.

Durante o ensaio clínico de HoFH de 78 semanas, nenhum paciente foi interrompido prematuramente por causa de transaminases elevadas. Entre os 19 pacientes que posteriormente se inscreveram no estudo de extensão HoFH, um descontinuado por causa do aumento das transaminases que persistiram apesar de várias reduções de dose, e um interrompido temporariamente por causa de transaminases marcadamente elevadas (ALT 24x ULN, AST 13x ULN) que tinha várias causas possíveis, incluindo uma interação medicamentosa entre Lojuxta e o forte inibidor da CYP3A4 claritromicina.

Monitoramento de transaminases

Antes de iniciar o Lojuxta e durante o tratamento, monitore as transaminases conforme recomendado na Tabela 3.

Tabela 3: Recomendações para o monitoramento de transaminases

Steatosis hepática

Lojuxta aumenta a gordura hepática, com ou sem aumentos concomitantes nas transaminases. A esteatose hepática é um fator de risco para doença hepática progressiva, incluindo esteatohepatite e cirrose. As consequências a longo prazo da esteatose hepática associadas ao tratamento com Lojuxta são desconhecidas. Durante o ensaio clínico HoFH, o aumento absoluto médio da gordura hepática foi de 6% após 26 semanas e 78 semanas de tratamento, de 1% no início do estudo, medido por espectroscopia de ressonância magnética (SRA). Dados clínicos sugerem que o acúmulo de gordura hepática é reversível após a interrupção do tratamento com Lojuxta, mas se as sequelas histológicas permanecem desconhecidas, especialmente após o uso prolongado; biópsias hepáticas de protocolo não foram realizadas no ensaio clínico HoFH.

O álcool pode aumentar os níveis de gordura hepática e induzir ou exacerbar a lesão hepática. Recomenda-se que os pacientes que tomam Lojuxta não consumam mais de uma bebida alcoólica por dia.

Deve-se ter cuidado quando Lojuxta é usado com outros medicamentos com potencial de hepatotoxicidade, como isotretinoína, amiodarona, acetaminofeno (> 4 g / dia por ≥3 dias / semana), metotrexato, tetraciclinas e tamoxifeno. O efeito da administração concomitante de Lojuxta com outros medicamentos hepatotóxicos é desconhecido. Pode ser necessário um monitoramento mais frequente dos testes relacionados ao fígado.

Lojuxta não foi estudado concomitantemente com outros agentes redutores de LDL que também podem aumentar a gordura hepática. Portanto, o uso combinado de tais agentes não é recomendado.

Programa REMS Lojuxta

Devido ao risco de hepatotoxicidade associado à terapia com Lojuxta, o Lojuxta está disponível através de um programa restrito no REMS. Sob o Lojuxta REMS, apenas prestadores de serviços de saúde e farmácias certificados podem prescrever e distribuir Lojuxta. Mais informações estão disponíveis em www.LojuxtaREMSProgram.com ou por telefone em 1-85Lojuxta (1-855-898-2743).

Toxicidade embrionária-fetal

Lojuxta pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida com base em achados de teratogenicidade em ratos e furões. As fêmeas com potencial reprodutivo devem fazer um teste de gravidez negativo antes de iniciar o Lojuxta e devem usar contracepção eficaz durante o tratamento com Lojuxta.

Os contraceptivos orais são inibidores fracos do CYP3A4.

Absorção reduzida de vitaminas lipossolúveis e ácidos graxos séricos

Dado seu mecanismo de ação no intestino delgado, Lojuxta pode reduzir a absorção de nutrientes solúveis em gordura. No ensaio clínico HoFH, os pacientes receberam suplementos alimentares diários de vitamina E, ácido linoléico, ácido alfa-linolênico (ALA), ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosahexaenóico (DHA). Neste estudo, os níveis médios de vitamina E, ALA, ácido linoléico, EPA, DHA e ácido araquidônico diminuíram da linha de base para a semana 26, mas permaneceram acima do limite inferior da faixa de referência. As consequências clínicas adversas dessas reduções não foram observadas com o tratamento com Lojuxta de até 78 semanas. Os pacientes tratados com Lojuxta devem tomar suplementos diários que contenham 400 unidades internacionais de vitamina E e pelo menos 200 mg de ácido linoléico, 210 mg ALA, 110 mg EPA, e 80 mg de DHA. Pacientes com doenças crônicas intestinais ou pancreáticas que predispõem à má absorção podem ter um risco aumentado de deficiências nesses nutrientes com o uso de Lojuxta.

Reações adversas gastrointestinais

As reações adversas gastrointestinais foram relatadas por 27 (93%) dos 29 pacientes no ensaio clínico HoFH. A diarréia ocorreu em 79% dos pacientes, náusea em 65%, dispepsia em 38% e vômito em 34%. Outras reações relatadas por pelo menos 20% dos pacientes incluem dor abdominal, desconforto abdominal, distensão abdominal, constipação e flatulência.

Reações adversas gastrointestinais de intensidade grave foram relatadas por 6 (21%) dos 29 pacientes no ensaio clínico HoFH, sendo o mais comum a diarréia (4 pacientes, 14%); vômito (3 pacientes, 10%); e dor abdominal, distensão e / ou desconforto (2 pacientes, 7%). As reações gastrointestinais contribuíram para os motivos da descontinuação precoce do estudo em 4 (14%) pacientes.

Houve relatos pós-comercialização de diarréia grave com o uso de Lojuxta, incluindo pacientes sendo hospitalizados devido a complicações relacionadas à diarréia, como depleção de volume. Monitore pacientes que são mais suscetíveis a complicações da diarréia, como pacientes mais velhos e pacientes que tomam medicamentos que podem levar à depleção ou hipotensão do volume. Instrua os pacientes a parar Lojuxta e entrar em contato com seu médico se ocorrer diarréia grave ou se apresentarem sintomas de depleção de volume, como tontura, diminuição da produção de urina ou cansaço. Nesses casos, considere reduzir a dose ou suspender o uso de Lojuxta.

A absorção de medicamentos orais concomitantes pode ser afetada em pacientes que desenvolvem diarréia ou vômito.

Para reduzir o risco de eventos adversos gastrointestinais, os pacientes devem aderir a uma dieta com baixo teor de gordura que forneça <20% da energia da gordura e a dose de Lojuxta deve ser aumentada gradualmente.

Uso concomitante de inibidores do CYP3A4

Os inibidores do CYP3A4 aumentam a exposição à lomitapida, com inibidores fortes aumentando a exposição em aproximadamente 27 vezes. O uso concomitante de inibidores moderados ou fortes do CYP3A4 com Lojuxta é contra-indicado. Nos ensaios clínicos de Lojuxta, um paciente com HoFH desenvolveu transaminases marcadamente elevadas (ALT 24x ULN, AST 13x ULN) poucos dias após o início do forte inibidor da CYP3A4 claritromicina. Se o tratamento com inibidores moderados ou fortes do CYP3A4 for inevitável, Lojuxta deve ser interrompido durante o curso do tratamento.

O suco de toranja deve ser omitido da dieta enquanto estiver sendo tratado com Lojuxta.

Inibidores fracos do CYP3A4 podem aumentar a exposição do lomitapide aproximadamente duas vezes; portanto, quando Lojuxta é administrado com inibidores fracos do CYP3A4, a dose de Lojuxta deve ser reduzida pela metade. A titulação cuidadosa pode então ser considerada com base na resposta LDL-C e segurança / tolerabilidade a uma dose máxima recomendada de 30 mg por dia, exceto quando co-administrada com contraceptivos orais, caso em que a dose máxima recomendada de lomitapida é de 40 mg por dia.

Risco de miopatia com uso concomitante de sinvastatina ou lovastatina

O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, com sinvastatina e lovastatina em monoterapia está relacionado à dose. O lomitapida dobra aproximadamente a exposição à sinvastatina; portanto, recomenda-se reduzir a dose de sinvastatina em 50% ao iniciar o Lojuxta. Ao tomar Lojuxta, limite a dose de sinvastatina para 20 mg por dia (ou 40 mg por dia para pacientes que anteriormente toleraram a sinvastatina 80 mg por dia por pelo menos um ano sem evidência de toxicidade muscular). Consulte as informações de prescrição de sinvastatina para obter recomendações posológicas adicionais.

A interação entre lovastatina e lomitapida não foi estudada. No entanto, as enzimas e transportadores metabolizadores responsáveis pela disposição da lovastatina e da sinvastatina são semelhantes, sugerindo que Lojuxta pode aumentar a exposição à lovastatina; portanto, reduzir a dose de lovastatina deve ser considerado ao iniciar o Lojuxta.

Risco de anticoagulação supraterapêutica ou subterapêutica com varfarina

Lojuxta aumenta as concentrações plasmáticas de varfarina. Aumentos na dose de Lojuxta podem levar à anticoagulação supraterapêutica, e reduções na dose de Lojuxta podem levar à anticoagulação subterapêutica. A dificuldade de controle do INR contribuiu para a descontinuação precoce do ensaio clínico HoFH para um dos cinco pacientes que tomaram varfarina concomitante. Os pacientes que tomam varfarina devem ser submetidos a monitoramento regular do INR, especialmente após quaisquer alterações na dose de Lojuxta. A dose de varfarina deve ser ajustada conforme clinicamente indicado.

Risco de má absorção com distúrbios hereditários raros da intolerância à galactose

Pacientes com problemas raros e hereditários de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose devem evitar Lojuxta, pois isso pode resultar em diarréia e má absorção.

Informações de aconselhamento ao paciente

Consulte Rotulagem aprovada pela FDA (Guia de Medicamentos)

Os pacientes devem ser informados de que um registro para pacientes que tomam Lojuxta foi estabelecido para monitorar e avaliar os efeitos a longo prazo do Lojuxta. Os pacientes são incentivados a participar do registro e devem ser informados de que sua participação é voluntária. Para obter informações sobre o programa de registro, visite www.Lojuxta.com ou ligue para 1-877-902-4099.

Aconselhe os pacientes sobre o seguinte:

Risco de hepatotoxicidade

• Lojuxta pode causar elevações nas transaminases e na esteatose hepática. Discuta com o paciente a importância do monitoramento dos testes relacionados ao fígado antes de tomar Lojuxta, antes de cada aumento da dose e periodicamente depois.
• Os pacientes devem ser avisados do potencial de aumento do risco de lesão hepática se o álcool for consumido enquanto estiver a tomar Lojuxta. Recomenda-se que os pacientes que tomam Lojuxta limitem o consumo a não mais de uma bebida alcoólica por dia.
• Lojuxta é comumente associado a náusea, vômito e dor abdominal. Aconselhe os pacientes a relatar prontamente esses sintomas se aumentarem a gravidade, persistirem ou mudarem de caráter, pois podem refletir lesão hepática. Os pacientes também devem relatar outros sintomas de possível lesão hepática, incluindo febre, icterícia, letargia ou sintomas semelhantes aos da gripe.

Programa REMS Lojuxta

• O Lojuxta está disponível apenas através de um programa restrito chamado Programa Lojuxta REMS e, portanto, o Lojuxta está disponível apenas em farmácias certificadas que estão inscritas no programa.

Mulheres de potencial reprodutivo

• Lojuxta está contra-indicado na gravidez.
• Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo que elas devem fazer um teste de gravidez negativo antes de iniciar o Lojuxta e que devem usar métodos contraceptivos eficazes enquanto estiver a tomar Lojuxta. Se forem iniciados contraceptivos orais durante o tratamento com Lojuxta, a dose de Lojuxta pode exigir um ajuste. A absorção hormonal de contraceptivos orais pode estar incompleta se ocorrer vômito ou diarréia durante o uso de Lojuxta, garantindo o uso de métodos contraceptivos adicionais.
• Mães que amamentam: Deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper Lojuxta.

Suplementos Dietéticos

• Discuta com o paciente a importância de tomar suplementos diários que contenham 400 unidades internacionais de vitamina E e pelo menos 200 mg de ácido linoléico, 210 mg de ácido alfa-linolênico (ALA), 110 mg de ácido eicosapentaenóico (EPA) e 80 mg de ácido docosahexaenóico ( DHA).

Reações adversas gastrointestinais

• Informe o paciente que reações adversas gastrointestinais são comuns com Lojuxta. Isso inclui, entre outros, diarréia, náusea / vômito, dor / desconforto abdominal, flatulência e constipação. A adesão estrita a uma dieta com pouca gordura (<20% do total de calorias da gordura) pode reduzir essas reações.
• Instrua o paciente a parar Lojuxta e entre em contato com seu médico se ocorrer diarréia grave ou se tiver sintomas de depleção de volume, como tontura, diminuição da produção de urina ou cansaço.
• Diga ao paciente que tomar Lojuxta com alimentos pode afetar adversamente a tolerabilidade gastrointestinal; portanto, eles devem tomar Lojuxta pelo menos 2 horas após o jantar, engolindo cada cápsula inteira.
• A absorção de medicamentos orais pode ser afetada em pacientes que desenvolvem diarréia ou vômito. Por exemplo, a absorção hormonal de contraceptivos orais pode estar incompleta, garantindo o uso de métodos contraceptivos adicionais. Os pacientes que desenvolvem esses sintomas devem procurar aconselhamento do médico.

Interações medicamentosas

• Diga ao paciente para omitir suco de toranja de sua dieta enquanto estiver em Lojuxta.
• Como várias interações medicamentosas foram descritas com Lojuxta, informe o paciente a informar seus profissionais de saúde sobre todos os medicamentos, suplementos nutricionais e vitaminas que estão tomando ou podem tomar enquanto estiver tomando Lojuxta.

Doses perdidas

• Se faltar uma dose de Lojuxta, a dose normal deve ser tomada no horário habitual no dia seguinte. Se a dose for interrompida por mais de uma semana, informe o paciente para entrar em contato com o médico antes de reiniciar o tratamento.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Num estudo de carcinogenicidade dietética de 2 anos em camundongos, o lomitapida foi administrado em doses de 0,3, 1,5, 7,5, 15 ou 45 mg / kg / dia. Houve aumentos estatisticamente significativos nas incidências de adenomas e carcinomas hepáticos em homens em doses ≥1,5 mg / kg / dia (≥2 vezes o MRHD a 60 mg com base na AUC) e em mulheres a ≥7,5 mg / kg / dia (≥10 vezes a exposição humana a 60 mg com base na AUC). As incidências de pequenos carcinomas intestinais em homens e adenomas e carcinomas combinados em mulheres aumentaram significativamente em doses ≥15 mg / kg / dia (≥23 vezes a exposição humana a 60 mg com base na AUC).

Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos, o lomitapida foi administrado por gavagem oral por até 99 semanas em doses de 0,25, 1,7 ou 7,5 mg / kg / dia em homens e 0,03, 0,35 ou 2,0 mg / kg / dia em mulheres. Embora o desenho do estudo tenha sido subótimo, não houve aumentos estatisticamente significativos relacionados a medicamentos nas incidências tumorais em exposições até 6 vezes (homens) e 8 vezes (mulheres) superiores à exposição humana no MRHD com base na AUC

O lomitapida não exibiu potencial genotóxico em uma bateria de estudos, incluindo o in vitro Ensaio de mutação reversa bacteriana (Ames), an in vitro ensaio citogenético usando linfócitos humanos primários e um estudo de micronúcleos orais em ratos.

O lomitapida não teve efeito na fertilidade em ratos em doses até 5 mg / kg / dia em exposições sistêmicas estimadas em 4 vezes (mulheres) e 5 vezes (homens) maiores que em humanos a 60 mg com base na AUC

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez X .

Registro de Exposição à Gravidez

Existe um registro de exposição à gravidez que monitora os resultados da gravidez em mulheres expostas ao Lojuxta durante a gravidez. Para obter informações adicionais, visite www.Lojuxta.com ou ligue para o Registro Global de Exposição à Gravidez de Lomitapide (PER) pelo telefone 1-877-902-4099. Os profissionais de saúde são incentivados a ligar para o PER em 1-877-902-4099 para inscrever pacientes que engravidam durante o tratamento com Lojuxta.

Resumo do risco

Lojuxta está contra-indicado durante a gravidez porque Lojuxta pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. O lomitapida foi teratogênico em ratos e furões em exposições estimadas como inferiores à exposição terapêutica humana a 60 mg (AUC = 67 ng * h / mL) quando administrado durante a organogênese. Não houve evidência de teratogenicidade em coelhos 3 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) de 60 mg com base na área da superfície corporal. A letalidade embrionária foi observada em coelhos às 6 vezes o MRHD. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, ela deve ser informada do risco potencial para um feto.

Dados de animais

Doses de gavagem oral de 0,04, 0,4 ou 4 mg / kg / dia de lomitapida administradas a ratos grávidas desde o dia da gestação 6 até a organogênese foram associadas a malformações fetais com exposição humana ≥2 vezes no MRHD (60 mg) com base nas comparações plasmáticas da AUC. As malformações fetais incluíram hérnia umbilical, gastrose, ânus imperfurado, alterações na forma e tamanho do coração, malrotações dos membros, malformações esqueléticas da cauda e ossificação tardia dos ossos craniano, vertebral e pélvico.

Doses de gavagem oral de 1,6, 4), 10), ou 25 mg / kg / dia de lomitapida administrado a furões grávidas desde o dia 12 da gestação até a organogênese foram associados à toxicidade materna e malformações fetais em exposições que variaram de menos que a exposição humana no MRHD a 5 vezes a exposição humana no MRHD. As malformações fetais incluíram hérnia umbilical, membros medialmente girados ou curtos, dígitos ausentes ou fundidos nas patas, fenda palatina, tampas de olhos abertas, orelhas baixas, e cauda torcida.

Doses de gavagem oral de 0,1, 1 ou 10 mg / kg / dia de lomitapida administradas a coelhos prenhes desde o dia da gestação 6 até a organogênese não foram associadas a efeitos adversos em exposições sistêmicas até 3 vezes o MRHD de 60 mg com base na comparação da área da superfície corporal . O tratamento em doses de ≥20 mg / kg / dia, ≥6 vezes o MRHD, resultou em letalidade embrião-fetal.

Ratas fêmeas grávidas que receberam doses de gavagem oral de 0,1, 0.3, ou 1 mg / kg / dia de lomitapida do dia 7 da gestação até o término da amamentação no dia 20 da lactação foram associados a malformações em exposições sistêmicas equivalentes à exposição humana no MRHD de 60 mg com base na AUC. O aumento da mortalidade de filhotes ocorreu às 4 vezes o MRHD

Mães de enfermagem

Não se sabe se o lomitapida é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de tumorigenicidade demonstrado para o lomitapida em um estudo de 2 anos com ratos, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Os estudos clínicos de Lojuxta não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos pacientes mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens. Em geral, a dosagem para um paciente idoso deve ser cautelosa, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

Mulheres de potencial reprodutivo

Lojuxta pode causar danos fetais. As mulheres que engravidam durante o tratamento com Lojuxta devem parar Lojuxta imediatamente e notificar seu médico.

Teste de gravidez

As fêmeas com potencial reprodutivo devem fazer um teste de gravidez negativo antes de iniciar o Lojuxta.

Contracepção

As fêmeas com potencial reprodutivo devem usar contracepção eficaz durante o tratamento com Lojuxta. Os contraceptivos orais são inibidores fracos do CYP3A4. A absorção hormonal de contraceptivos orais pode estar incompleta se ocorrer vômito ou diarréia durante o uso de Lojuxta, garantindo o uso de métodos contraceptivos adicionais.

Compromisso renal

Pacientes com doença renal em estágio terminal em diálise não devem exceder 40 mg por dia, uma vez que a exposição à lomitapida nesses pacientes aumentou aproximadamente 50% em comparação com voluntários saudáveis. Efeitos de insuficiência renal leve, moderada e grave, incluindo aqueles com doença renal em estágio terminal que ainda não receberam diálise, na exposição ao lomitapide não foram estudados. No entanto, é possível que pacientes com insuficiência renal que ainda não estejam em diálise possam experimentar aumentos na exposição à lomitapida superiores a 50%.

Compromisso hepático

Pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) não devem exceder 40 mg por dia, uma vez que a exposição ao lomitapide nesses pacientes aumentou aproximadamente 50% em comparação com voluntários saudáveis. Lojuxta está contra-indicado em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) ou grave (Child-Pugh C), uma vez que a exposição ao lomitapide em pacientes com insuficiência hepática moderada aumentou 164% em comparação com voluntários saudáveis.

As seguintes reações adversas importantes foram observadas e são discutidas em detalhes em outras seções do rótulo :

• Risco de hepatotoxicidade
• Absorção reduzida de vitaminas lipossolúveis e ácidos graxos séricos
• Reações adversas gastrointestinais

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Um estudo de braço único, aberto e 78 semanas foi realizado em 29 pacientes com HoFH, 23 dos quais completaram pelo menos um ano de tratamento. A dose inicial de Lojuxta foi de 5 mg por dia, com titulação de até 60 mg por dia durante um período de 18 semanas com base na segurança e tolerabilidade. Neste estudo, a idade média foi de 30,7 anos (variação de 18 a 55 anos), 16 (55%) pacientes eram homens, 25 (86%) pacientes eram caucasianos, 2 (7%) eram asiáticos, 1 (3%) era afro-americano e 1 (3%) era multirracial.

Cinco (17%) dos 29 pacientes com HoFH que participaram do ensaio clínico interromperam o tratamento devido a uma reação adversa. As reações adversas que contribuíram para a descontinuação do tratamento incluíram diarréia (2 pacientes; 7%) e dor abdominal, náusea, gastroenterite, perda de peso, dor de cabeça e dificuldade em controlar o INR na varfarina (1 paciente cada; 3%).

As reações adversas mais comuns foram gastrointestinais, relatadas por 27 (93%) dos 29 pacientes. As reações adversas relatadas por ≥8 (28%) pacientes no ensaio clínico HoFH incluíram diarréia, náusea, vômito, dispepsia e dor abdominal. Outras reações adversas comuns, relatadas por 5 a 7 (17-24%) pacientes, incluíram perda de peso, desconforto abdominal, distensão abdominal, constipação, flatulência, aumento da ALT, dor no peito, influenza, nasofaringite e fadiga.

As reações adversas relatadas em pelo menos 10% dos pacientes durante o ensaio clínico HoFH são apresentadas na Tabela 4.

Tabela 4: Reações adversas relatadas em ≥10% dos pacientes no ensaio clínico em HoFH

Reações adversas de intensidade grave foram relatadas por 8 (28%) dos 29 pacientes, sendo os mais comuns diarréia (4 pacientes, 14%), vômito (3 pacientes, 10%), aumento da ALT ou hepatotoxicidade (3 pacientes, 10%). ) e dor abdominal, distensão e / ou desconforto (2 pacientes, 7%).

Elevações da transaminase

Durante o ensaio clínico HoFH, 10 (34%) dos 29 pacientes apresentaram pelo menos uma elevação na ALT e / ou AST ≥3x LSN (consulte a Tabela 5). Não foram observadas elevações clinicamente significativas na bilirrubina total ou fosfatase alcalina. As transaminases geralmente caem dentro de uma a quatro semanas após a redução da dose ou retenção de Lojuxta.

Tabela 5: Incidência do paciente nas elevações da transaminase durante o ensaio clínico da HoFH

Os limites superiores do normal (LSN) variaram de 33 a 41 unidades internacionais / L para ALT e 36 a 43 unidades internacionais / L para AST

Entre os 19 pacientes que se inscreveram em um estudo de extensão após o ensaio clínico HoFH, um descontinuado por causa do aumento das transaminases que persistiram apesar de várias reduções de dose, e um interrompido temporariamente por causa de transaminases marcadamente elevadas (ALT 24x ULN, AST 13x ULN) que tinha várias causas possíveis, incluindo uma interação medicamentosa entre Lojuxta e o forte inibidor da CYP3A4 claritromicina.

Steatosis hepática

A gordura hepática foi medida prospectivamente usando espectroscopia de ressonância magnética (SRA) em todos os pacientes elegíveis durante o ensaio clínico HoFH. Após 26 semanas, o aumento absoluto médio da gordura hepática desde o início foi de 6% e o aumento absoluto médio foi de 8% (variação de 0% a 30%). Após 78 semanas, o aumento absoluto médio da gordura hepática desde o início foi de 6% e o aumento absoluto médio foi de 7% (variação de 0% a 18%). Entre os 23 pacientes com dados avaliáveis, em pelo menos uma ocasião durante o estudo, 18 (78%) exibiram um aumento na gordura hepática> 5% e 3 (13%) exibiram um aumento> 20%. Dados de indivíduos que fizeram medições repetidas após parar Lojuxta mostram que o acúmulo de gordura hepática é reversível, mas se as sequelas histológicas permanecem desconhecidas.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Lojuxta. Como essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a Lojuxta.

Distúrbios músculo-esqueléticos: Mialgia

Reações cutâneas: Alopecia

Não há tratamento específico em caso de sobredosagem com Lojuxta. Em caso de sobredosagem, o paciente deve ser tratado de forma sintomática e devem ser instituídas medidas de suporte, conforme necessário. Testes relacionados ao fígado devem ser monitorados. É improvável que a hemodiálise seja benéfica, uma vez que a lomitapida é altamente ligada às proteínas.

Efeitos no intervalo QT

A uma concentração 23 vezes a Cmax da dose máxima recomendada, o lomitapida não prolonga o QTc em nenhuma extensão clinicamente relevante.

Absorção

Após administração oral de uma dose única de 60 mg de Lojuxta, o lomitapide tmax é de cerca de 6 horas em voluntários saudáveis. A biodisponibilidade absoluta do lomitapida é de aproximadamente 7%. A farmacocinética do lomitapide é aproximadamente proporcional à dose para doses únicas orais de 10100 mg.

Distribuição

O volume médio de distribuição de lomitapida no estado estacionário é de 985 a 1292 litros. O lomitapida está ligado a 99,8% de proteínas plasmáticas.

Metabolismo

O lomitapida é metabolizado extensivamente pelo fígado. As vias metabólicas incluem oxidação, N-desalquilação oxidativa, conjugação glucuronida e abertura do anel de piperidina. O citocromo P450 (CYP) 3A4 metaboliza a lomitapida em seus principais metabólitos, M1 e M3, conforme detectado no plasma. A via oxidativa de N-desalquilação quebra a molécula de lomitapida em M1 e M3. M1 é a fração que retém o anel da piperidina, enquanto M3 retém o restante da molécula de lomitapida in vitro Os CYPs 1A2, 2B6, 2C8 e 2C19 podem metabolizar o lomitapida em pequena medida em M1. M1 e M3 não inibem a atividade da proteína de transferência de triglicerídeos microssômicos. in vitro.

Excreção

Num estudo de balanço de massa, uma média de 59,5% e 33,4% da dose foi excretada na urina e nas fezes, respectivamente. Noutro estudo de balanço de massa, uma média de 52,9% e 35,1% da dose foi excretada na urina e nas fezes, respectivamente. O lomitapida não foi detectável em amostras de urina. M1 é o principal metabolito urinário. O lomitapida é o principal componente das fezes. A meia-vida média do terminal lomitapide é de 39,7 horas.