Litangen

O litangeno (clorpropamida) é indicado como um complemento à dieta e exercício para melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes mellitus tipo 2.

Não existe um regime posológico fixo para o tratamento da diabetes tipo 2 com litangeno (clorpropamida) ou qualquer outro agente hipoglicêmico. A glicose no sangue do paciente deve ser monitorada periodicamente para determinar a dose efetiva mínima para o paciente; detectar falha primária, ou seja,., redução inadequada da glicose no sangue na dose máxima recomendada de medicamento; e para detectar falha secundária, ou seja,., perda de uma resposta adequada para baixar a glicose no sangue após um período inicial de eficácia. Os níveis de hemoglobina glicosilada também podem ser valiosos no monitoramento da resposta do paciente à terapia.

A administração a curto prazo de Litangen (clorpropamida) pode ser suficiente durante períodos de perda transitória de controle em pacientes geralmente controlados bem na dieta.

A dose diária total é geralmente tomada uma única vez todas as manhãs com o café da manhã. Ocasionalmente, os casos de intolerância gastrointestinal podem ser aliviados dividindo a dose diária. UMA DOSE CARREGADA OU PRIMINÁRIA NÃO É NECESSÁRIA E NÃO DEVE SER USADA

Terapia Inicial

1. O paciente com diabetes tipo 2 leve a moderadamente grave, de meia idade e estável deve ser iniciado com 250 mg por dia. Em pacientes idosos, pacientes debilitados ou desnutridos e pacientes com insuficiência renal ou hepática, a dose inicial e de manutenção deve ser conservadora para evitar reações hipoglicêmicas (ver PRECAUÇÕES seção). Pacientes mais velhos devem ser iniciados em quantidades menores de litangeno (clorpropamida), na faixa de 100 a 125 mg por dia.
2. Nenhum período de transição é necessário ao transferir pacientes de outros agentes hipoglicêmicos orais para Litangen (clorpropamida). O outro agente pode ser interrompido abruptamente e a clorpropamida iniciada de uma só vez. Ao prescrever clorpropamida, deve-se considerar sua maior potência.

Muitos pacientes com diabetes tipo 2 leve a moderadamente grave, de meia-idade e estável que recebem insulina podem ser colocados diretamente no medicamento oral e sua insulina interrompida abruptamente. Para pacientes que necessitam de mais de 40 unidades de insulina diariamente, a terapia com Litangen (clorpropamida) pode ser iniciada com uma redução de 50% na insulina nos primeiros dias, com reduções adicionais subsequentes dependentes da resposta.

Durante o período inicial de terapia com clorpropamida, reações hipoglicêmicas podem ocorrer ocasionalmente, principalmente durante a transição da insulina para a droga oral. A hipoglicemia dentro de 24 horas após a retirada dos tipos de insulina de ação intermediária ou prolongada geralmente provará ser o resultado da transferência de insulina e não principalmente devido ao efeito da clorpropamida.

Durante o período de abstinência de insulina, o paciente deve automonitorar os níveis de glicose pelo menos três vezes ao dia. Se forem anormais, o médico deve ser notificado imediatamente. Em alguns casos, pode ser aconselhável considerar a hospitalização durante o período de transição.

Cinco a sete dias após a terapia inicial, o nível sanguíneo de clorpropamida atinge um platô. A dosagem pode ser subsequentemente ajustada para cima ou para baixo em incrementos não superiores a 50 a 125 mg em intervalos de três a cinco dias para obter o controle ideal. Ajustes mais frequentes são geralmente indesejáveis.

Terapia de manutenção

Os pacientes com diabetes tipo 2 mais moderadamente graves, de meia-idade e estáveis são controlados por aproximadamente 250 mg por dia. Muitos pesquisadores descobriram que alguns diabéticos mais leves se saem bem em doses diárias de 100 mg ou menos. Muitos dos diabéticos mais graves podem exigir 500 mg por dia para um controle adequado. PACIENTES QUE NÃO RESPONDERAM COMPLETAMENTE A 500 MG DIARIAMENTE NÃO SERÃO RESPONDIDOS A DOSES MAIS ALTOS. DOSES DE MANUTENÇÃO ACIMA DE 750 mg DIARIAMENTE DEVEM SER EVITADOS .

Litangen (clorpropamida) está contra-indicado em pacientes com:

1. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente deste medicamento.
2. Diabetes mellitus tipo 1, cetoacidose diabética, com ou sem coma. Esta condição deve ser tratada com insulina.

WARNINGS

Special Warning on Increased Risk of Cardiovascular Mortality

The administration of oral hypoglycemic drugs has been reported to be associated with increased cardiovascular mortality as compared to treatment with diet alone or diet plus insulin. This warning is based on the study conducted by the University Group Diabetes Program (UGDP), a long-term prospective clinical trial designed to evaluate the effectiveness of glucose-lowering drugs in preventing or delaying vascular complications in patients with non-insulin-dependent diabetes. The study involved 823 patients who were randomly assigned to one of four treatment groups (Diabetes, 19 [supp. 2]:747-830,1970).

UGDP reported that patients treated for 5 to 8 years with diet plus a fixed dose of tolbutamide (1.5 grams per day) had a rate of cardiovascular mortality approximately 2V2 times that of patients treated with diet alone. A significant increase in total mortality was not observed, but the use of tolbutamide was discontinued based on the increase in cardiovascular mortality, thus limiting the opportunity for the study to show an increase in over-all mortality. Despite controversy regarding the interpretation of these results, the findings of the UGDP study provide an adequate basis for this warning. The patient should be informed of the potential risks and advantages of Litangen (chlorpropamide) and of alternative modes of therapy.

Although only one drug in the sulfonylurea class (tolbutamide) was included in this study, it is prudent from a safety standpoint to consider that this warning may also apply to other oral hypoglycemic drugs in this class, in view of their close similarities in mode of action and chemical structure.

PRECAUTIONS

General

Macrovascular Outcomes: There have been no clinical studies establishing conclusive evidence of macrovascular risk reduction with Litangen (chlorpropamide) or any other anti-diabetic drug.

Hypoglycemia: All sulfonylurea drugs including chlorpropamide are capable of producing severe hypoglycemia, which may result in coma, and may require hospitalization. Patients experiencing hypoglycemia should be managed with appropriate glucose therapy and be monitored for a minimum of 24 to 48 hours (see OVERDOSAGE section). Proper patient selection, dosage, and instructions are important to avoid hypoglycemic episodes. Regular, timely carbohydrate intake is important to avoid hypoglycemic events occurring when a meal is delayed or insufficient food is eaten or carbohydrate intake is unbalanced. Renal or hepatic insufficiency may affect the disposition of Litangen (chlorpropamide) and may also diminish gluconeogenic capacity, both of which increase the risk of serious hypoglycemic reactions. Elderly, debilitated or malnourished patients, and those with adrenal or pituitary insufficiency are particularly susceptible to the hypoglycemic action of glucose-lowering drugs. Hypoglycemia may be difficult to recognize in the elderly, and in people who are taking beta-adrenergic blocking drugs. Hypoglycemia is more likely to occur when caloric intake is deficient, after severe or prolonged exercise, when alcohol is ingested, or when more than one glucose-lowering drug is used.

Because of the long half-life of chlorpropamide, patients who become hypoglycemic during therapy require careful supervision of the dose and frequent feedings for at least 3 to 5 days. Hospitalization and intravenous glucose may be necessary.

Loss of control of blood glucose: When a patient stabilized on any diabetic regimen is exposed to stress such as fever, trauma, infection, or surgery, a loss of control may occur. At such times, it may be necessary to discontinue Litangen (chlorpropamide) and administer insulin.

The effectiveness of any oral hypoglycemic drug, including Litangen (chlorpropamide) , in lowering blood glucose to a desired level decreases in many patients over a period of time, which may be due to progression of the severity of the diabetes or to diminished responsiveness to the drug. This phenomenon is known as secondary failure, to distinguish it from primary failure in which the drug is ineffective in an individual patient when first given. Adequate adjustment of dose and adherence to diet should be assessed before classifying a patient as a secondary failure.

Hemolytic Anemia: Treatment of patients with glucose 6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency with sulfonylurea agents can lead to hemolytic anemia. Because Litangen (chlorpropamide) belongs to the class of sulfonylurea agents, caution should be used in patients with G6PD deficiency and a non-sulfonylurea alternative should be considered. In post marketing reports, hemolytic anemia has also been reported in patients who did not have known G6PD deficiency.

Geriatric Use

The safety and effectiveness of Litangen (chlorpropamide) in patients aged 65 and over has not been properly evaluated in clinical studies. Adverse event reporting suggests that elderly patients may be more prone to developing hypoglycemia and/or hyponatremia when using Litangen (chlorpropamide). Although the underlying mechanisms are unknown, abnormal renal function, drug interaction and poor nutrition appear to contribute to these events.

Laboratory Tests

Blood glucose should be monitored periodically. Measurement of glycosylated hemoglobin should be performed and goals assessed by the current standard of care.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

Studies with Litangen (chlorpropamide) have not been conducted to evaluate carcinogenic or mutagenic potential.

Rats treated with continuous Litangen (chlorpropamide) therapy for 6 to 12 months showed varying degrees of suppression of spermatogenesis at a dose level of 250 mg/kg (five times the human dose based on body surface area). The extent of suppression seemed to follow that of growth retardation associated with chronic administration of high-dose Litangen in rats. The human dose of chlorpropamide is 500 mg/day (300 mg/M²). Six- and 12-month toxicity work in the dog and rat, respectively, indicates the 150 mg/kg is well tolerated. Therefore, the safety margins based upon body-surf ace-area comparisons are three times human exposure in the rat and 10 times human exposure in the dog.

Pregnancy

Teratogenic Effects

Pregnancy Category C. Animal reproductive studies have not been conducted with Litangen (chlorpropamide). It is also not known whether Litangen (chlorpropamide) can cause fetal harm when administered to a pregnant woman or can affect reproduction capacity. Litangen (chlorpropamide) should be given to a pregnant woman only if the potential benefits justify the potential risk to the patient and fetus.

Because data suggest that abnormal blood glucose levels during pregnancy are associated with a higher incidence of congenital abnormalities, many experts recommend that insulin be used during pregnancy to maintain blood glucose levels as close to normal as possible.

Nonteratogenic Effects

Prolonged severe hypoglycemia (4 to 10 days) has been reported in neonates born to mothers who were receiving a sulfonylurea drug at the time of delivery. This has been reported more frequently with the use of agents with prolonged half-lives. If Litangen (chlorpropamide) is used during pregnancy, it should be discontinued at least one month before the expected delivery date and other therapies instituted to maintain blood glucose levels as close to normal as possible.

Nursing Mothers

An analysis of a composite of two samples of human breast milk, each taken five hours after ingestion of 500 mg of chlorpropamide by a patient, revealed a concentration of 5 mcg/mL. For reference, the normal peak blood level of chlorpropamide after a single 250 mg dose is 30 mcg/mL. Therefore, it is not recommended that a woman breast feed while taking this medication.

Use in Children

Safety and effectiveness in children have not been established.

Ability to Drive and Use Machines

The effect of Litangen (chlorpropamide) on the ability to drive or operate machinery has not been studied. However, there is no evidence to suggest that Litangen (chlorpropamide) may affect these abilities. Patients should be aware of the symptoms of hypoglycemia and take caution while driving and operating machinery.

Corpo como um todo : Reações do tipo dissulfiram raramente foram relatadas com Litangen (clorpropamida) (ver INTERAÇÕES DE DROGAS).

Sistema nervoso central e periférico : Tontura e dor de cabeça.

Hipoglicemia: Vejo PRECAUÇÕES e SUPERDENAÇÃO seções.

Gastrointestinal: Distúrbios gastrointestinais são as reações mais comuns; náusea foi relatada em menos de 5% dos pacientes e diarréia, vômito, anorexia e fome em menos de 2%. Outros distúrbios gastrointestinais ocorreram em menos de 1% dos pacientes, incluindo proctocolite. Eles tendem a estar relacionados à dose e podem desaparecer quando a dose é reduzida.

Fígado / Biliar : A icterícia colestática e a hepatite podem ocorrer raramente, o que pode progredir para insuficiência hepática; O litangeno (clorpropamida) deve ser interrompido se isso ocorrer. Porfiria hepática e reações do tipo dissulfiram foram relatadas com Litangen (clorpropamida).

Pele / Apêndices: Prurido foi relatado em menos de 3% dos pacientes. Outras reações alérgicas da pele, p., urticária e erupções maculopapulares foram relatadas em aproximadamente 1% ou menos dos pacientes. Estes podem ser transitórios e podem desaparecer apesar do uso continuado de litangeno (clorpropamida); se as reações cutâneas persistirem, o medicamento deve ser interrompido.

Tal como acontece com outras sulfonilureias, foram relatadas reações de porfiria cutanea tarda e fotosensibilidade.

Erupções cutâneas raramente progredindo para eritema multiforme e dermatite esfoliativa também foram relatadas.

Reações hematológicas : Leucopenia, agranulocitose, trombocitopenia, anemia hemolítica (ver PRECAUÇÕES), anemia aplástica, pancitopenia e eosinofilia foram relatadas com sulfonilureias.

Reações metabólicas / nutricionais : Hipoglicemia (ver PRECAUÇÕES e SUPERDENAÇÃO seções). Porfiria hepática e reações do tipo dissulfiram foram relatadas com Litangen (clorpropamida). Vejo INTERAÇÕES DE DROGAS seção.

Reações endócrinas : Em raras ocasiões, a clorpropamida causou uma reação idêntica à síndrome da secreção inadequada do hormônio antidiurético (HDA). As características dessa síndrome resultam da retenção excessiva de água e incluem hiponatremia, baixa osmolaridade sérica e alta osmolaridade da urina. Essa reação também foi relatada para outras sulfonilureias.

A sobredosagem de sulfonilureias, incluindo Litangen (clorpropamida), pode produzir hipoglicemia. Sintomas hipoglicêmicos leves, sem perda de consciência ou achados neurológicos, devem ser tratados agressivamente com glicose oral e ajustes na dosagem de medicamentos e / ou nos padrões de refeições. O monitoramento rigoroso deve continuar até que o médico tenha certeza de que o paciente está fora de perigo. Reações hipoglicêmicas graves com coma, convulsão ou outro comprometimento neurológico ocorrem com pouca frequência, mas constituem emergências médicas que requerem hospitalização imediata. Se um coma hipoglicêmico for diagnosticado ou suspeito, o paciente deve receber uma injeção intravenosa rápida de solução concentrada de glicose (50%). Isso deve ser seguido por uma infusão contínua de um diluído mais (10%) solução de glicose a uma taxa que manterá a glicose no sangue em um nível acima de 100 mg / dL. Os pacientes devem ser monitorados de perto por um período mínimo de 24 a 48 horas, pois a hipoglicemia pode se repetir após aparente recuperação clínica.