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Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 26.06.2023
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Formas e forças de dosagem
Os comprimidos de LEXIVA, 700 mg, são rosa, revestidos por película comprimidos biconvexos em forma de cápsula com “GX LL7” gravado em uma face.
A suspensão oral LEXIVA, 50 mg por mL, é branca suspensão esbranquiçada que possui uma característica de hortelã-peppermint sabor.
Armazenamento e manuseio
Comprimidos LEXIVA, 700 mg, são rosa, revestidos por película, comprimidos biconvexos em forma de cápsula, com a gravação “GX LL7” em uma face.
Frasco de 60 com fecho resistente a crianças (NDC 49702-207-18).
Armazene em temperatura ambiente controlada de 25 ° C (77 ° F); excursões permitidas de 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F) (ver USP Temperatura controlada da sala). Mantenha o recipiente bem fechado.
Suspensão oral LEXIVA, um branco a esbranquiçado suspensão com sabor de menta e hortelã-peppermint, contém 50 mg de fosamprenavir como fosamprenavir cálcio equivalente a aproximadamente 43 mg de amprenavir em cada 1 mL .
Frasco de 225 mL com fecho resistente a crianças (NDC 49702-208-53).
Este produto não requer reconstituição.
Conservar no frigorífico ou à temperatura ambiente (5 ° a 30 ° C; 41 ° a 86 ° F). Agite vigorosamente antes de usar. Não congele.
Fabricado para: ViiV Healthcare, Vertex Pharmaceuticals Incorporado, Research Triangle Park, NC 27709, Cambridge, MA 02139. por: GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC 27709. Revisado: dezembro de 2017
LEXIVA é indicado em combinação com outro agentes anti-retrovirais para o tratamento do vírus da imunodeficiência humana (HIV-1) infecção.
Os seguintes pontos devem ser considerados ao iniciar terapêutica com LEXIVA mais ritonavir em doentes com inibidores da protease :
- O estudo com pacientes com inibidores de protease não foi grande o suficiente para chegar a uma conclusão definitiva de que LEXIVA mais ritonavir e lopinavir mais ritonavir são clinicamente equivalentes.
- A administração uma vez ao dia de LEXIVA mais ritonavir não é recomendado para pacientes com experiência em inibidores de protease em adultos ou em qualquer pediatra pacientes.
- A dose de LEXIVA mais ritonavir não é recomendada pacientes pediátricos com inibidor de protease com menos de 6 meses.
Informações gerais sobre dosagem
Os comprimidos de LEXIVA podem ser tomados com ou sem alimentos.
Os adultos devem tomar suspensão oral LEXIVA sem alimentos. Pacientes pediátricos devem tomar suspensão oral LEXIVA com alimentos. Se a emese ocorrer dentro de 30 minutos após a administração, re-dosagem da suspensão oral LEXIVA deve ocorrer.
Combinações de dose mais altas que as aprovadas de LEXIVA plus o ritonavir não é recomendado devido a um risco aumentado de transaminase elevações.
Quando LEXIVA é utilizado em combinação com ritonavir, os prescritores devem consultar as informações completas de prescrição do ritonavir.
Adultos
Terapia - Adultos ingênuos
- LEXIVA 1.400 mg duas vezes ao dia (sem ritonavir).
- LEXIVA 1.400 mg uma vez ao dia mais ritonavir 200 mg uma vez diariamente.
- LEXIVA 1.400 mg uma vez ao dia mais ritonavir 100 mg uma vez
diariamente.
- Dosagem de LEXIVA 1.400 mg uma vez ao dia mais ritonavir 100 mg uma vez ao dia é suportado por dados farmacocinéticos.
- LEXIVA 700 mg duas vezes ao dia mais ritonavir 100 mg duas vezes
diariamente.
- Dosagem de LEXIVA 700 mg duas vezes ao dia mais 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia é suportado por dados farmacocinéticos e de segurança.
Adultos com experiência em inibidores de protease
- LEXIVA 700 mg duas vezes ao dia mais ritonavir 100 mg duas vezes diariamente.
Pacientes pediátricos (com idade mínima de 4 semanas a 18 anos)
A dose recomendada de LEXIVA em pacientes com idade em pelo menos 4 semanas a 18 anos devem ser calculadas com base no peso corporal (kg) e não deve exceder a dose recomendada para adultos (Tabela 1).
Tabela 1: Regimes de dosagem duas vezes ao dia por peso para
Pacientes pediátricos Inibidores da Protease (com 4 semanas de idade ou mais) e para
Pacientes pediátricos com inibidor de protease (com 6 meses de idade ou mais)
Usando suspensão oral LEXIVA com ritonavir simultâneo
| Peso | Regime de Dosagem Duas vezes Diariamente |
| <11 kg | LEXIVA 45 mg / kg mais ritonavir 7 mg / kga |
| 11 kg - <15 kg | LEXIVA 30 mg / kg mais ritonavir 3 mg / kga |
| 15 kg - <20 kg | LEXIVA 23 mg / kg mais ritonavir 3 mg / kga |
| ≥20 kg | LEXIVA 18 mg / kg mais ritonavir 3 mg / kga |
| a Ao administrar com ritonavir, não exceda a dose adulta de LEXIVA 700 mg / ritonavir 100 mg duas vezes ao dia. |
Alternativamente, protease crianças que não ingerem inibidores com 2 anos ou mais podem receber LEXIVA (sem ritonavir) 30 mg por kg duas vezes ao dia.
LEXIVA deve ser apenas administrado a bebês nascidos com 38 semanas de gestação ou mais e que o fizeram atingiu uma idade pós-natal de 28 dias.
Para pacientes pediátricos, dados farmacocinéticos e clínicos :
- não suporte uma vez ao dia dosagem de LEXIVA isoladamente ou em combinação com ritonavir.
- não suporta administração de LEXIVA sozinho ou em combinação com ritonavir para crianças com experiência em inibidores de protease com menos de 6 meses.
- não suporte duas vezes ao dia dosagem de LEXIVA sem ritonavir em doentes pediátricos com menos de 2 anos.
Outras considerações posológicas
- Quando administrado sem ritonavir, o regime adulto de Os comprimidos de LEXIVA 1.400 mg duas vezes ao dia podem ser utilizados em pacientes pediátricos com peso pelo menos 47 kg.
- Quando administrado em combinação com ritonavir, LEXIVA comprimidos podem ser utilizados em doentes pediátricos com peso mínimo de 39 kg; ritonavir cápsulas podem ser usadas para pacientes pediátricos com peso mínimo de 33 kg.
Pacientes com comprometimento hepático
Vejo FARMACOLOGIA CLÍNICA).
Compromisso hepático leve (pontuação de Child-Pugh variando de 5 para 6)
LEXIVA deve ser utilizado com precaução com uma dose reduzida de 700 mg duas vezes ao dia sem ritonavir (ingênuo em terapia) ou 700 mg duas vezes ao dia mais ritonavir 100 mg uma vez ao dia (experiente em terapia ou inibidor de protease).
Compromisso hepático moderado (rastreamento do escore de Child-Pugh de 7 a 9)
LEXIVA deve ser utilizado com precaução com uma dose reduzida de 700 mg duas vezes ao dia sem ritonavir (ingênuo em terapia) ou 450 mg duas vezes ao dia mais ritonavir 100 mg uma vez ao dia (experiente em terapia ou inibidor de protease).
Compromisso hepático grave (pontuação de Child-Pugh variando de 10 a 15)
LEXIVA deve ser utilizado com precaução com uma dose reduzida de 350 mg duas vezes ao dia sem ritonavir (ingênuo em terapia) ou 300 mg duas vezes ao dia mais ritonavir 100 mg uma vez ao dia (experiente em terapia ou inibidor de protease).
Não há dados para apoiar recomendações de dosagem doentes pediátricos com compromisso hepático.
LEXIVA está contra-indicado :
- em pacientes com demonstração clínica prévia hipersensibilidade significativa (por exemplo,., Síndrome de Stevens-Johnson) para qualquer um dos componentes deste produto ou para amprenavir.
- quando co-administrado com medicamentos altamente dependentes no citocromo P450 3A4 (CYP3A4) para depuração e para o qual plasma elevado as concentrações estão associadas a eventos graves e / ou com risco de vida (Tabela 2).
Tabela 2: Drogas contra-indicadas com LEXIVA
(As informações na tabela se aplicam ao LEXIVA com ou sem ritonavir, a menos que
indicado de outra forma.)
| Classe de drogas / nome do medicamento | Comentário clínico |
| Antagonistas dos receptores alfa 1-adrenérgicos : Alfuzosina | Concentrações de alfuzosina potencialmente aumentadas podem resultar em hipotensão. |
| Antiarrítmicos: Flecainida, propafenona | POTENCIAL para reações graves e / ou com risco de vida, como arritmias cardíacas secundárias a aumentos nas concentrações plasmáticas de antiarrítmicos, se LEXIVA for co-prescrito ritonavir. |
| Antimicobacterianos: Rifampina | Pode levar à perda de resposta virológica e possível resistência ao LEXIVA ou à classe de inibidores da protease. |
| Antipsicóticos : Lurasidona | POTENCIAL para reações graves e / ou com risco de vida, se LEXIVA for co-administrado ritonavir. |
| Antipsicóticos : Pimozide | POTENCIAL para reações graves e / ou com risco de vida, como arritmias cardíacas. |
| Derivados de ergot : Di-hidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina | POTENCIAL para reações graves e / ou com risco de vida, como toxicidade aguda por ergot caracterizada por vasoespasmo periférico e isquemia das extremidades e outros tecidos. |
| Agentes de motilidade GI: Cisaprida | POTENCIAL para reações graves e / ou com risco de vida, como arritmias cardíacas. |
| Produtos à base de plantas: St. Erva de John (Hypericum perforatum) | Pode levar à perda de resposta virológica e possível resistência ao LEXIVA ou à classe de inibidores da protease. |
| Inibidores da HMG CoA-redutase : Lovastatina, sinvastatina | POTENCIAL para reações graves, como risco de miopatia, incluindo rabdomiólise. |
| Inibidor da transcriptase reversa não nucleósido : Delavirdinea | Pode levar à perda de resposta virológica e possível resistência à delavirdina. |
| Inibidores da PDE5: Sildenafil (REVATIO) (para tratamento da hipertensão arterial pulmonar) | Uma dose segura e eficaz não foi estabelecida quando usada com LEXIVA. Há um potencial aumentado para eventos adversos associados ao sildenafil (que incluem distúrbios visuais, hipotensão, ereção prolongada e síncope). |
| Sedativo / hipnótico: Midazolam, triazolam | POTENCIAL para reações graves e / ou com risco de vida, como sedação prolongada ou aumentada ou depressão respiratória. |
| a Vejo |
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Risco de adverso grave Reações devido a interações medicamentosas
Início do LEXIVA / ritonavir, um inibidor do CYP3A, em pacientes que recebem medicamentos metabolizados pelo CYP3A ou início de medicamentos metabolizados pelo CYP3A em pacientes que já estão recebendo LEXIVA / ritonavir, pode aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos metabolizados pelo CYP3A. O início de medicamentos que inibem ou induzem o CYP3A pode aumentar ou diminuir as concentrações de LEXIVA / ritonavir, respectivamente. Estes interações podem levar a:
- Adverso clinicamente significativo reações, potencialmente levando a eventos graves, com risco de vida ou fatais de maiores exposições de medicamentos concomitantes.
- Adverso clinicamente significativo reações de maiores exposições de LEXIVA / ritonavir.
- Perda do efeito terapêutico de LEXIVA / ritonavir e possível desenvolvimento de resistência.
Consulte a Tabela 7 para obter as etapas a seguir prevenir ou gerenciar essas interações medicamentosas significativas possíveis e conhecidas incluindo recomendações posológicas. Considere o potencial para interações medicamentosas antes e durante o tratamento com LEXIVA / ritonavir; revise medicamentos concomitantes durante o tratamento com LEXIVA / ritonavir; e monitorar as reações adversas associadas ao medicamentos concomitantes.
Reações cutâneas
Pele grave e com risco de vida reações, incluindo 1 caso de síndrome de Stevens-Johnson entre 700 indivíduos tratado com LEXIVA em ensaios clínicos. O tratamento com LEXIVA deve ser descontinuado por erupções cutâneas graves ou com risco de vida e por erupções cutâneas moderadas acompanhado por sintomas sistêmicos.
Alergia ao Sulfa
LEXIVA deve ser usado com cautela em pacientes com alergia conhecida à sulfonamida. O fosamprenavir contém um fração sulfonamida. O potencial de sensibilidade cruzada entre os medicamentos no classe sulfonamida e fosamprenavir é desconhecida. Em um ensaio clínico de LEXIVA usado como único inibidor da protease, ocorreu erupção cutânea em 2 de 10 indivíduos (20%) com histórico de alergia à sulfonamida em comparação com 42 dos 126 indivíduos (33%) sem histórico de alergia à sulfonamida. Em 2 ensaios clínicos de LEXIVA além de ritonavir em dose baixa, ocorreu erupção cutânea em 8 de 50 indivíduos (16%) com histórico alergia à sulfonamida em comparação com 50 dos 412 indivíduos (12%) sem histórico alergia à sulfonamida.
Toxicidade hepática
Utilização de LEXIVA com ritonavir a mais do que o recomendado as dosagens podem resultar em elevações das transaminases e não devem ser usadas. Pacientes com hepatite subjacente B ou C ou elevações marcadas nas transaminases antes do tratamento podem estar em aumento do risco de desenvolvimento ou agravamento de elevações das transaminases. Testes laboratoriais adequados devem ser realizados antes do início da terapia com LEXIVA e os pacientes devem ser monitorados de perto durante o tratamento.
Diabetes / Hiperglicemia
Novo início de diabetes mellitus, exacerbação de pré-existente diabetes mellitus e hiperglicemia foram relatados durante o pós-comercialização vigilância em pacientes infectados pelo HIV-1 que recebem terapia com inibidores de protease. Alguns pacientes necessitaram de iniciação ou ajuste da dose de insulina ou oral agentes hipoglicêmicos para o tratamento desses eventos. Em alguns casos, diabético ocorreu cetoacidose. Nos pacientes que interromperam a protease terapia com inibidores, hiperglicemia persistiu em alguns casos. Porque esses eventos foram relatados voluntariamente durante a prática clínica, estimativas de frequência não pode ser feita e relações causais entre a terapia com inibidores de protease e esses eventos não foram estabelecidos.
Síndrome de Reconstituição Imune
A síndrome de reconstituição imunológica foi relatada em pacientes tratados com terapia antirretroviral combinada, incluindo LEXIVA Durante a fase inicial do tratamento antirretroviral combinado, os pacientes cujo sistema imunológico responde pode desenvolver uma resposta inflamatória ao indolente ou infecções oportunistas residuais (como Mycobacterium avium infecção, citomegalovírus, Pneumocystis jirovecii pneumonia [PCP] ou tuberculose), o que pode exigir mais avaliação e tratamento.
Distúrbios autoimunes (como a doença de Graves) polimiosite e síndrome de Guillain-Barré) também foram relatadas para ocorrer o cenário de reconstituição imunológica; no entanto, o tempo para iniciar é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento.
Aumento da gordura corporal
Aumento da gordura corporal foi observado em pacientes recebendo inibidores de protease, incluindo LEXIVA. O mecanismo e a longo prazo as consequências desses eventos são atualmente desconhecidas. Uma relação causal tem não foi estabelecido.
Elevações lipídicas
O tratamento com LEXIVA mais ritonavir resultou aumenta a concentração de triglicerídeos e colesterol. Os testes de triglicerídeos e colesterol devem ser realizados antes iniciar terapia com LEXIVA e em intervalos periódicos durante o tratamento. Os distúrbios lipídicos devem ser gerenciados conforme clinicamente apropriado.
Anemia hemolítica
Anemia hemolítica aguda foi relatada em um paciente tratado com amprenavir.
Pacientes com hemofilia
Houve relatos de sangramento espontâneo pacientes com hemofilia A e B tratados com inibidores da protease. Em alguns pacientes, foi necessário fator VIII adicional. Em muitos dos casos relatados, o tratamento com inibidores da protease foi continuado ou reiniciado. Um causal a relação entre a terapia com inibidores de protease e esses episódios não tem sido estabelecido.
Nefrolitíase
Casos de nefrolitíase foram relatados durante vigilância pós-comercialização em pacientes infectados pelo HIV-1 que recebem LEXIVA. Porque esses eventos foram relatados voluntariamente durante a prática clínica, estimativas de frequência não pode ser feita. Se ocorrerem sinais ou sintomas de nefrolitíase, interrupção temporária ou descontinuação da terapia podem ser consideradas.
Resistência / Resistência cruzada
Porque o potencial de resistência cruzada ao HIV entre inibidores da protease não foi totalmente explorado, não se sabe qual efeito a terapia com LEXIVA terá sobre a atividade de protease administrada posteriormente inibidores. LEXIVA foi estudado em doentes que tiveram tratamento falha com inibidores de protease.
Informações de aconselhamento ao paciente
Aconselhe o paciente a ler o paciente aprovado pela FDA rotulagem (INFORMAÇÃO PATIENTE).
Interações medicamentosas
Uma declaração para pacientes e profissionais de saúde é incluído no rótulo do frasco do produto: ALERTA: Descubra os medicamentos que NÃO deve ser tomado com LEXIVA .
LEXIVA pode interagir com muitos medicamentos; portanto, aconselhe pacientes para relatar ao seu médico o uso de qualquer outro medicamentos prescritos ou não prescritos ou produtos à base de plantas, particularmente St. Erva de John.
Aconselhe os pacientes que recebem inibidores da PDE5 que podem estar em um risco aumentado de eventos adversos associados ao inibidor da PDE5, inclusive hipotensão, mudanças visuais e priapismo, e deve relatar prontamente qualquer sintomas para o médico.
Contracepção
Instrua os pacientes que recebem hormonais combinados contracepção para usar um método contraceptivo alternativo eficaz ou um método de barreira adicional durante o tratamento com LEXIVA, porque os níveis hormonais pode diminuir e se utilizado em combinação com LEXIVA e ritonavir, fígado elevações enzimáticas podem ocorrer.
Reações cutâneas graves
Aconselhe os pacientes que as reações cutâneas variam de leve a grave, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson, foi relatada com a LEXIVA Aconselhe os pacientes a interromper o LEXIVA imediatamente por gravidade ou reações cutâneas com risco de vida ou erupções cutâneas moderadas acompanhadas por problemas sistêmicos sintomas.
Alergia ao Sulfa
Aconselhe os pacientes a informar seu médico se eles têm alergia ao sulfa. O potencial de sensibilidade cruzada entre os medicamentos a classe sulfonamida e o fosamprenavir são desconhecidos.
Toxicidade hepática
Informe os pacientes que é recomendável ter laboratório testes antes e durante o tratamento como pacientes com hepatite B ou C subjacente ou elevações marcadas das transaminases antes do tratamento podem estar aumentadas risco de desenvolver ou agravar elevações de transaminase com o uso de LEXIVA particularmente em doses superiores às recomendadas que não devem ser usadas..
Síndrome de Reconstituição Imune
Aconselhe os pacientes a informar imediatamente seus cuidados de saúde quaisquer sinais ou sintomas de infecção como inflamação de infecção anterior podem ocorrer logo após a terapia antirretroviral combinada, incluindo LEXIVA começou.
Aumento da gordura corporal
Informe os pacientes em que pode ocorrer um aumento de gordura corporal pacientes que recebem inibidores de protease, incluindo LEXIVA, e essa é a causa e os efeitos a longo prazo da saúde dessas condições não são conhecidos no momento.
Elevações lipídicas
Informe os pacientes que é recomendável ter laboratório teste antes e durante o tratamento como aumento na concentração de triglicerídeos e colesterol foram relatados com o uso de LEXIVA
Registro de Gravidez
Informe os pacientes que há uma exposição à gravidez registro que monitora os resultados da gravidez em mulheres expostas ao LEXIVA durante gravidez.
Aleitamento
Instrua as mulheres com infecção pelo HIV-1 a não amamentar porque o HIV-1 pode ser passado para o bebê no leite materno.
Dose perdida
Instrua os pacientes que, se perderem uma dose de LEXIVA, a pegue assim que eles se lembrarem. Aconselhe os pacientes a não dobrar sua próxima dose ou tome mais do que a dose prescrita.
Suspensão oral
Instrua os pacientes a agitar o frasco vigorosamente antes cada uso e informe-os de que a refrigeração da suspensão oral pode melhorar o gosto por alguns pacientes.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Compromisso de fertilidade
Na carcinogenicidade a longo prazo estudos, o fosamprenavir foi administrado por via oral por até 104 semanas em doses de 250, 400 ou 600 mg por kg por dia em camundongos e nas doses de 300, 825 ou 2.250 mg por kg por dia em ratos. As exposições nessas doses foram de 0,3 a 0,7 vezes (camundongos) e 0,7 a 1,4 vezes (ratos) aqueles em humanos que recebem 1.400 mg duas vezes ao dia apenas de fosamprenavir e 0,2 a 0,3 vezes (camundongos) e 0,3 a 0,7 vezes (ratos) aqueles em humanos que receberam 1.400 mg uma vez ao dia de fosamprenavir mais 200 mg de ritonavir uma vez ao dia. As exposições nos estudos de carcinogenicidade foram de 0,1- 0,3 vezes (camundongos) e 0,3 a 0,6 vezes (ratos) aqueles em humanos que receberam 700 mg de fosamprenavir mais 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia. Houve um aumento em adenomas hepatocelulares e carcinomas hepatocelulares em todas as doses em camundongos machos e a 600 mg por kg por dia em camundongos fêmeas, adenomas hepatocelulares e adenomas de células foliculares da tireóide em todas as doses em ratos machos e a 825 mg por kg por dia e 2.250 mg por kg por dia em ratos fêmeas. A relevância do os achados hepatocelulares nos roedores para humanos são incertos. Repita a dose estudos com fosamprenavir em ratos produziram efeitos consistentes com enzimas indução, que predispõe ratos, mas não humanos, a neoplasias da tireóide. No além disso, apenas em ratos houve um aumento na hiperplasia celular intersticial a 825 mg por kg por dia e 2.250 mg por kg por dia, e um aumento em adenocarcinoma endometrial uterino a 2.250 mg por kg por dia. A incidência de os achados endometriais aumentaram ligeiramente em relação aos controles simultâneos, mas foram dentro da faixa de fundo para ratos fêmeas. A relevância do uterino os achados de adenocarcinoma endometrial em ratos para humanos são incertos.
O fosamprenavir não foi mutagênico ou genotóxico em uma bateria de In vitro e in vivo ensaios. Esses ensaios incluíram reverso bacteriano mutação (Ames), linfoma de camundongo, micronúcleo de rato e aberrações cromossômicas em linfócitos humanos.
Os efeitos do fosamprenavir na fertilidade e em geral o desempenho reprodutivo foi investigado em homens (tratados por 4 semanas antes acasalamento) e ratos fêmeas (tratadas por 2 semanas antes do acasalamento através do pós-parto Dia 6) que recebeu doses de 300, 820 ou 2.240 mg por kg por dia. Sistêmico as exposições (AUC0-24 h) ao amprenavir nesses estudos foram de 3 (homens) a 4 (mulheres) vezes maiores que as exposições em humanos após a administração do MRHD de fosamprenavir isoladamente ou semelhante aos observados em humanos a seguir administração de fosamprenavir em combinação com ritonavir. Fosamprenavir não prejudicou o acasalamento ou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas e não afetou o desenvolvimento e a maturação de espermatozóides de ratos tratados.
Use em populações específicas
Gravidez
Registro de Exposição à Gravidez
Há uma exposição à gravidez registro que monitora os resultados da gravidez em mulheres expostas ao LEXIVA durante gravidez. Os profissionais de saúde são incentivados a registrar pacientes ligando o Registro de Gravidez Anti-retroviral (APR) em 1-800-258-4263.
Resumo do risco
Há insuficiente dados prospectivos sobre gravidez do Registro de Gravidez Antirretroviral (APR) para avaliar adequadamente o risco de resultados adversos no desenvolvimento. Uso de fosamprenavir durante a gravidez foi avaliado em um número limitado de mulheres, conforme relatado por a TAEG. Os dados disponíveis da TAEG mostram 2 defeitos congênitos em 109 primeiro exposições no trimestre e 2 defeitos de nascimento no segundo e terceiro trimestre exposições comparadas com a taxa de fundo para defeitos congênitos graves de 2,7% em uma população de referência dos EUA dos Defeitos Congênitos do Metropolitano de Atlanta Programa (MACDP) (ver Dados). A taxa estimada de aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas na população geral dos EUA é de 15% a 20%. O risco de antecedentes para grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo para o população indicada é desconhecida. As limitações metodológicas da TAEG incluem o uso do MACDP como grupo comparador externo. A população do MACDP avalia mulheres e bebês de uma área geográfica limitada e não incluem defeitos congênitos nos resultados da gravidez para nascimentos que ocorreram em menos gestação de 20 semanas.
Nos estudos de reprodução animal, nenhuma evidência de destaque resultados adversos do desenvolvimento foram observados após administração oral de fosamprenavir. A exposição sistêmica ao amprenavir (o ingrediente ativo) foi menor que (coelhos) ou até 2 vezes (ratos) aqueles em humanos no máximo dose humana recomendada (MRHD) com ou sem ritonavir. Em contraste, oral a administração de amprenavir foi associada a abortos em coelhos prenhes em doses que produziram aproximadamente um vigésimo da exposição humana no MRHD .
No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal de ratos toxicidades para a prole, incluindo sobrevivência reduzida e reprodução desempenho, foram observados em exposições sistêmicas maternas (AUC) ao amprenavir que eram aproximadamente 2 vezes a exposição em humanos no MRHD de fosamprenavir sozinho ou aproximadamente o mesmo que os observados em humanos a seguir administração do MRHD de fosamprenavir em combinação com ritonavir (ver Dados).
Dados
Dados humanos
Com base em relatórios prospectivos para a TAEG de aproximadamente 146 nascidos vivos após exposição a regimes contendo fosamprenavir (incluindo 109 nascidos vivos expostos no primeiro trimestre e 36 nascidos vivos expostos no segundo e terceiro trimestres), foram relatados 4 defeitos congênitos em bebês nascidos vivos.
Dados de animais
O fosamprenavir foi administrado por via oral em ratos prenhes (300, 820 ou 2.240 mg por kg por dia) e coelhos (74,8, 224,3 ou 672,8 mg por kg por dia) nos dias 6 a 17 da gestação e 7 a 20, respectivamente. Não foram observados efeitos adversos graves no desenvolvimento embrião-fetal nessa dose níveis, resultando em exposições (AUC0-24 h) aproximadamente 2 vezes (ratos) e 0,8 vezes (coelhos) exposições humanas no MRHD do fosamprenavir isoladamente ou 0,7 vezes (ratos) e 0,3 vezes (coelhos) exposições humanas no MRHD do fosamprenavir em combinação com ritonavir. No entanto, o aumento da incidência de aborto foi observado em coelhos que administravam uma dose tóxica materna de fosamprenavir (672,8 mg por kg por dia). Num estudo em que o amprenavir foi administrado por via oral a coelhos prenhes (25, 50 ou 100 mg por kg por dia) na gestação Dias 8 a 20, aumento do aborto e aumento da incidência de pequenas variações esqueléticas (ossificação deficiente do fêmur, úmero e trochlea) foram observados em doses que produziram aproximadamente um vigésimo da exposição observada no MRHD
No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal de ratos o fosamprenavir foi administrado por via oral (300, 820 ou 2.240 mg por kg por dia) em dia 6 da gestação à lactação / pós-parto Dia 20. O fosamprenavir causou a redução na sobrevivência do filhote e nos pesos corporais. Na prole sobrevivente de o grupo de altas doses, um tempo aumentado para o acasalamento bem-sucedido, um aumento comprimento da gestação, um número reduzido de locais de implantação uterina por ninhada e pesos corporais gestacionais reduzidos foram observados. Exposição sistêmica (AUC0-24 h) ao amprenavir em ratos foi aproximadamente 2 vezes a exposição em humanos em o MRHD do fosamprenavir sozinho ou aproximadamente o mesmo que os observados seres humanos no MRHD do fosamprenavir em combinação com ritonavir.
Aleitamento
Resumo do risco
Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças recomendam que mães infectadas pelo HIV-1 nos Estados Unidos não amamentam seus bebês para evitar o risco de transmissão pós-natal da infecção pelo HIV-1.
Não há informações disponíveis sobre a presença de amprenavir no leite humano, os efeitos do medicamento no lactente, ou os efeitos do medicamento na produção de leite. Quando administrado a lactação ratos, amprenavir estava presente no leite (ver Dados). Por causa do potencial para (1) transmissão do HIV-1 (em bebês HIV negativos), (2) desenvolvimento resistência viral (em bebês HIV positivos) e (3) reações adversas graves em um bebê amamentado, instrua as mães a não amamentar se estiverem recebendo LEXIVA .
Dados
O amprenavir foi excretado no leite de ratos lactantes após uma dose única de amprenavir (100 mg por kg); um leite máximo a concentração foi alcançada 2 horas após a administração em uma concentração de leite aproximadamente 1,2 vezes a concentração plasmática materna.
Mulheres e machos com potencial reprodutivo
Contracepção
O uso de LEXIVA pode reduzir a eficácia do combinado contraceptivos hormonais. Aconselhe os pacientes que usam contraceptivos hormonais combinados usar um método contraceptivo alternativo eficaz ou uma barreira adicional método contraceptivo.
Uso pediátrico
A segurança, perfil farmacocinético, virológico e respostas imunológicas de LEXIVA com e sem ritonavir foram avaliadas em indivíduos pediátricos infectados com HIV-1 infectados com inibidor da protease e com experiência com idade mínima de 4 semanas a menos de 18 anos e peso mínimo de 3 kg em 3 ensaios abertos.
O tratamento com LEXIVA não é recomendado na protease pacientes pediátricos com experiência em inibidores com menos de 6 meses. A farmacocinética, segurança, tolerabilidade e eficácia de LEXIVA em pacientes pediátricos menores que 4 semanas não foram estabelecidas. Disponível os dados farmacocinéticos e clínicos não suportam a administração uma vez ao dia de LEXIVA sozinho ou em combinação com ritonavir para qualquer pediatria ou dose duas vezes ao dia sem ritonavir em doentes pediátricos com menos de 2 anos. Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO para recomendações posológicas para pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
Os estudos clínicos de LEXIVA não incluíram suficiente número de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem diferente dos adultos mais jovens. Em geral, seleção de dose para idosos o paciente deve ser cauteloso, refletindo a maior frequência de diminuição função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra droga terapia.
Compromisso hepático
O amprenavir é principalmente metabolizado pelo fígado; portanto, deve-se ter cautela ao administrar LEXIVA aos pacientes com compromisso hepático, porque as concentrações de amprenavir podem aumentar. Pacientes com insuficiência hepática receber LEXIVA com ou sem ritonavir simultâneo requer redução da dose.
Não há dados para apoiar recomendações de dosagem indivíduos pediátricos com compromisso hepático.
EFEITOS SECUNDÁRIOS
- Foram reações cutâneas graves ou com risco de vida relatado com o uso de LEXIVA .
- As reações adversas moderadas a graves mais comuns em os ensaios clínicos de LEXIVA foram diarréia, erupção cutânea, náusea, vômito e dor de cabeça.
- A descontinuação do tratamento devido a eventos adversos ocorreu em 6,4% dos indivíduos que recebem LEXIVA e em 5,9% dos indivíduos que recebem tratamentos comparadores. As reações adversas mais comuns que levam a descontinuação de LEXIVA (incidência menor ou igual a 1% dos indivíduos) incluiu diarréia, náusea, vômito, aumento de AST, aumento de ALT e erupção cutânea.
Ensaios Clínicos
Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas na prática clínica.
Julgamentos de adultos
Os dados para os três ensaios clínicos controlados por ativos descrito abaixo, refletem a exposição de 700 indivíduos infectados pelo HIV-1 ao LEXIVA comprimidos, incluindo 599 indivíduos expostos ao LEXIVA por mais de 24 semanas e 409 indivíduos expostos por mais de 48 semanas. A idade da população variou de 17 a 72 anos. Desses indivíduos, 26% eram do sexo feminino, 51% brancos, 31% negros 16% dos hispânicos americanos e 70% eram ingênuos antirretrovirais. Sessenta e um por cento recebeu LEXIVA 1.400 mg uma vez ao dia mais ritonavir 200 mg uma vez ao dia; 24% recebido LEXIVA 1.400 mg duas vezes ao dia; e 15% receberam LEXIVA 700 mg duas vezes ao dia mais ritonavir 100 mg duas vezes ao dia.
Reações adversas selecionadas relatadas durante a clínica ensaios de eficácia de LEXIVA são mostrados nas tabelas 3 e 4. Cada tabela apresenta reações adversas de intensidade moderada ou grave em indivíduos tratados com terapia combinada por até 48 semanas.
Tabela 3: Adverso clínico moderado / grave selecionado
Reações relatadas em maior ou igual a 2% do adulto anti-retroviral-ingênuo
Assuntos
| Reação Adversa | APV300001a | APV30002a | ||
| LEXIVA 1.400 mg b.i.d. (n = 661) |
Nelfinavir 1.250 mg b.i.d. (n = 83) |
LEXIVA 1.400 mg q.d./ Ritonavir200 mg q.d. (n = 322) |
Nelfinavir 1.250 mg b.i.d. (n = 327) |
|
| Gastrointestinal | ||||
| Diarréia | 5% | 18% | 10% | 18% |
| Náusea | 7% | 4% | 7% | 5% |
| Vômitos | 2% | 4% | 6% | 4% |
| Dor abdominal | 1% | 0% | 2% | 2% |
| Pele | ||||
| Erupção cutânea | 8% | 2% | 3% | 2% |
| Distúrbios gerais | ||||
| Fadiga | 2% | 1% | 4% | 2% |
| Sistema nervoso | ||||
| Dor de cabeça | 2% | 4% | 3% | 3% |
| a Todos os indivíduos também receberam abacavir e lamivudina duas vezes ao dia. | ||||
Tabela 4: Reações adversas clínicas moderadas / graves selecionadas relatadas em maior ou igual a
2% dos indivíduos adultos com inibidores de protease (julgamento APV30003)
| Reação Adversa | LEXIVA 700 mg b.i.d./ Ritonavir 100 mg b.i.d.a (n = 106) |
Lopinavir 400 mg b.i.d./ Ritonavir 100 mg b.i.d.a (n = 103) |
| Gastrointestinal | ||
| Diarréia | 13% | 11% |
| Náusea | 3% | 9% |
| Vômitos | 3% | 5% |
| Dor abdominal | <1% | 2% |
| Pele | ||
| Erupção cutânea | 3% | 0% |
| Sistema nervoso | ||
| Dor de cabeça | 4% | 2% |
| a Todos os sujeitos também receberam 2 reversos inibidores da transcriptase. | ||
Erupção cutânea (sem considerar a causalidade) ocorreu em aproximadamente 19% dos indivíduos tratados com LEXIVA no ensaios de eficácia crucial. Os erupções cutâneas eram geralmente maculopapulares e leves ou intensidade moderada, algumas com prurido. A erupção cutânea teve um início mediano de 11 dias após o início da LEXIVA e com duração mediana de 13 dias. Erupção cutânea liderada descontinuação de LEXIVA em menos de 1% dos indivíduos. Em alguns assuntos com erupção cutânea leve ou moderada, a dosagem de LEXIVA era frequentemente continuada sem interrupção; se interrompida, a reintrodução do LEXIVA geralmente não resultou na recorrência precipitada.
As porcentagens de sujeitos com anormalidades laboratoriais de grau 3 ou 4 nos ensaios clínicos de eficácia de LEXIVA são apresentados nas tabelas 5 e 6.
Tabela 5: Grau 3/4
Anormalidades laboratoriais relatadas em maior ou igual a 2% de
Indivíduos adultos anti-retrovirais naive nos ensaios APV30001 e APV30002
| Anormalidade laboratorial | APV30001a | APV30002a | ||
| LEXIVA 1.400 mg b.i.d. (n = 166) |
Nelfinavir 1.250 mg b.i.d. (n = 83) |
LEXIVA 1.400 mg q.d./ Ritonavir 200 mg q.d. (n = 322) |
Nelfinavir 1.250 mg b.i.d. (n = 327) |
|
| ALT (> 5 x LSN) | 6% | 5% | 8% | 8% |
| AST (> 5 x LSN) | 6% | 6% | 6% | 7% |
| Lipase sérica (> 2 x LSN) | 8% | 4% | 6% | 4% |
| Triglicerídeosb(> 750 mg / dL) | 0% | 1% | 6% | 2% |
| Contagem de neutrófilos, absoluta (<750 células / mm³) | 3% | 6% | 3% | 4% |
| a Todos os indivíduos também receberam abacavir e
lamivudina duas vezes ao dia. b Espécimes de jejum. LSN = limite superior do normal. |
A incidência de Grau 3 ou 4 hiperglicemia em indivíduos ingênuos antirretrovirais que receberam LEXIVA no ensaios principais foram inferiores a 1%.
Tabela 6: Anormalidades laboratoriais de grau 3/4 relatadas
em Maior ou igual a 2% dos indivíduos adultos com inibidores de protease
no teste APV30003
| Anormalidade laboratorial | LEXIVA 700 mg b.i.d./ Ritonavir 100 mg b.i.d.a (n = 104) |
Lopinavir 400 mg b.i.d./ Ritonavir 100 mg b.i.d.a (n = 103) |
| Triglicerídeosb (> 750 mg / dL) | 11%c | 6%c |
| Lipase sérica (> 2 x LSN) | 5% | 12% |
| ALT (> 5 x LSN) | 4% | 4% |
| AST (> 5 x LSN) | 4% | 2% |
| Glicose (> 251 mg / dL) | 2%c | 2%c |
| a Todos os sujeitos também receberam 2 reversos
inibidores da transcriptase. b Espécimes de jejum. c n = 100 para LEXIVA mais ritonavir, n = 98 para lopinavir mais ritonavir. LSN = limite superior do normal. |
Ensaios pediátricos
LEXIVA com e sem o ritonavir foi estudado em 237 indivíduos pediátricos infectados pelo HIV-1 com idade mínima de 4 anos semanas a 18 anos em 3 ensaios abertos; APV20002, APV20003 e APV29005. Vômitos e neutropenia ocorreram com mais frequência indivíduos pediátricos em comparação com adultos. Outros eventos adversos ocorreram com frequência semelhante em indivíduos pediátricos em comparação com adultos.
A frequência de vômitos entre indivíduos pediátricos que receberam LEXIVA duas vezes ao dia com ritonavir foram de 20% em indivíduos com idade mínima de 4 semanas a menos de 2 anos e 36% em indivíduos de 2 a 18 anos anos em comparação com 10% em adultos. A frequência de vômitos entre pediátricos os indivíduos que receberam LEXIVA duas vezes ao dia sem ritonavir foram de 60% nos indivíduos com idades entre 2 e 5 anos, em comparação com 16% em adultos.
A duração média de os episódios de vômito relacionados a medicamentos no APV29005 foram de 1 dia (intervalo: 1 a 3 dias), em O APV20003 foi de 16 dias (intervalo: 1 a 38 dias) e no APV20002 foi de 9 dias (intervalo: 4 a 13 dias). O vômito foi limitador do tratamento em 4 indivíduos pediátricos do outro lado todos os 3 ensaios.
A incidência de neutropenia de grau 3 ou 4 (neutrófilos) menos de 750 células por mm³) observadas em indivíduos pediátricos tratados com LEXIVA com e sem ritonavir foi superior (15%) à incidência observada em indivíduos adultos (3%). Neutropenia grau 3/4 ocorreu em 10% (5 de 51) dos indivíduos com pelo menos idade 4 semanas a menos de 2 anos e 16% (28 de 170) dos indivíduos de 2 a 18 anos anos.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificados durante o uso pós-aprovação de LEXIVA. Porque essas reações são relatados voluntariamente de uma população de tamanho desconhecido, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer um causal relação com a exposição a drogas. Essas reações foram escolhidas inclusão devido a uma combinação de seriedade, frequência dos relatórios ou possível conexão causal com LEXIVA .
Distúrbios cardíacos
Infarto do miocárdio.
Distúrbios do metabolismo e da nutrição
Hipercolesterolemia.
Distúrbios do sistema nervoso
Parestesia oral.
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos
Angioedema.
Urogenital
Nefrolitíase.
INTERAÇÕES DE DROGAS
Veja também CONTRA-INDICAÇÕES, CLÍNICO FARMACOLOGIA.
Se LEXIVA for utilizado em combinação com ritonavir, consulte cheio prescrever informações sobre ritonavir para obter informações adicionais sobre o medicamento interações.
Inibidores e indutores do citocromo P450
O amprenavir, o metabolito ativo do fosamprenavir, é um inibidor do metabolismo do CYP3A4 e, portanto, não deve ser administrado simultaneamente com medicamentos com janelas terapêuticas estreitas substratos do CYP3A4. Os dados também sugerem que o amprenavir induz o CYP3A4.
O amprenavir é metabolizado pelo CYP3A4. Co-administração de LEXIVA e medicamentos que induzem o CYP3A4, como a rifampicina, podem diminuir o amprenavir concentrações e reduzir seu efeito terapêutico. Co-administração de LEXIVA e medicamentos que inibem o CYP3A4 podem aumentar as concentrações de amprenavir e aumentar a incidência de efeitos adversos.
O potencial para interações medicamentosas com alterações no LEXIVA quando LEXIVA é co-administrado com o potente inibidor do CYP3A4 ritonavir. O magnitude das interações medicamentosas mediadas pelo CYP3A4 (efeito no amprenavir ou efeito no medicamento co-administrado) pode mudar quando LEXIVA é co-administrado ritonavir. Porque o ritonavir é um inibidor do CYP2D6, clinicamente significativo são possíveis interações com medicamentos metabolizados pelo CYP2D6 quando co-administrados com LEXIVA mais ritonavir.
Existem outros agentes que podem resultar em graves e / ou interações medicamentosas com risco de vida.
Drogas que não devem ser co-administradas com LEXIVA
Vejo CONTRA-INDICAÇÕES.
Droga estabelecida e outra potencialmente significativa Interações
A Tabela 7 fornece uma lista de estabelecidos ou potencialmente interações medicamentosas clinicamente significativas. As informações na tabela se aplicam a LEXIVA com ou sem ritonavir, salvo indicação em contrário.
Tabela 7: Estabelecido e Outros Potencialmente Significativos
Interações medicamentosas
| Classe de drogas concomitante: Nome do medicamento | Efeito na concentração de amprenavir ou medicamento concomitante | Comentário clínico |
| Agentes antivirais do HCV / HIV | ||
| Inibidor da protease do HCV: Boceprevir | LEXIVA: ↓ Amprenavir (previsto) ↔ ou ↓ Boceprevir (previsto) LEXIVA / ritonavir : ↓ Amprenavir (previsto) ↓ Boceprevir (previsto) |
A administração concomitante de LEXIVA ou LEXIVA / ritonavir e boceprevir não é recomendada. |
| Inibidor da protease do HCV : Simeprevir | LEXIVA: ↔Amprenavir (previsto) ↑ ou ↓ Simeprevir (previsto) LEXIVA / ritonavir : ↔Amprenavir (previsto) ↑ Simeprevir (previsto) |
A administração concomitante de LEXIVA ou LEXIVA / ritonavir e simeprevir não é recomendada. |
| Inibidor da protease do HCV : Paritaprevir (coformulado com ritonavir e ombitasvir e co-administrado com dasabuvir) | LEXIVA: ↑ Amprenavir (previsto) ↑ ou ↔Paritaprevir (previsto) LEXIVA / ritonavir : ↑ ou ↔Amprenavir (previsto) ↑ Paritaprevir (previsto) |
Doses apropriadas das combinações em relação à segurança e eficácia não foram estabelecidas. LEXIVA 1.400 mg uma vez ao dia pode ser considerado quando administrado concomitantemente com paritaprevir / ritonavir / ombitasvir / dasabuvir. A administração concomitante de LEXIVA / ritonavir e paritaprevir / ritonavir / homitasvir / dasabuvir não é recomendada. |
| Inibidor da transcriptase reversa não nucleósido : Efavirenza | LEXIVA: ↓ Amprenavir LEXIVA / ritonavir : ↓ Amprenavir |
Para NNRTIs contra-indicados (delavirdina),. Doses apropriadas das combinações em relação à segurança e eficácia não foram estabelecidas. Recomenda-se 100 mg / dia adicionais (total de 300 mg) de ritonavir quando o efavirenz é administrado com LEXIVA / ritonavir uma vez ao dia. Não é necessária alteração na dose de ritonavir quando o efavirenz é administrado com LEXIVA mais ritonavir duas vezes ao dia. |
| Inibidor da transcriptase reversa não nucleósido : Nevirapinaa | LEXIVA: ↓ Amprenavir ↑ Nevirapina LEXIVA / ritonavir : ↓ Amprenavir ↑ Nevirapina |
Para NNRTIs contra-indicados (delavirdina),. A administração concomitante de nevirapina e LEXIVA sem ritonavir não é recomendada. Não é necessário ajuste posológico quando a nevirapina é administrada com LEXIVA / ritonavir duas vezes ao dia. A combinação de nevirapina administrada com LEXIVA / ritonavir uma vez ao dia não foi estudada. |
| Inibidor da protease do HIV : Atazanavira | LEXIVA: A interação não foi avaliada. LEXIVA / ritonavir : ↓ Atazanavir ↔Amprenavir |
Doses apropriadas das combinações em relação à segurança e eficácia não foram estabelecidas. |
| Inibidores da protease do HIV : Indinavira, nelfinavira | LEXIVA:↑ O efeito do amprenavir no indinavir e no nelfinavir não está bem estabelecido. LEXIVA / ritonavir : A interação não foi avaliada. |
Doses apropriadas das combinações em relação à segurança e eficácia não foram estabelecidas. |
| Inibidores da protease do HIV : Lopinavir / ritonavira | ↓ Amprenavir ↓ Lopinavir |
Uma taxa aumentada de eventos adversos foi observada. Doses apropriadas das combinações em relação à segurança e eficácia não foram estabelecidas. |
| Inibidor da protease do HIV : Saquinavira | LEXIVA: ↓ O efeito do amprenavir no saquinavir não está bem estabelecido. LEXIVA / ritonavir : A interação não foi avaliada. |
Doses apropriadas da combinação em relação à segurança e eficácia não foram estabelecidas. |
| Inibidor da integrase do HIV : Raltegravira | LEXIVA: ↓ Amprenavir ↓ Raltegravir LEXIVA / ritonavir : ↓ Amprenavir ↓ Raltegravir |
Doses apropriadas da combinação em relação à segurança e eficácia não foram estabelecidas. |
| Inibidor da integrase do HIV : Dolutegravira | LEXIVA / ritonavir: ↓ Dolutegravir | A dose recomendada de dolutegravir é de 50 mg duas vezes ao dia quando co-administrada com LEXIVA / ritonavir. Use uma combinação alternativa sempre que possível em pacientes com resistência ao inibidor da integrase conhecida ou suspeita. |
| Antagonista do co-receptor do HIV CCR5 : Maraviroca | LEXIVA / ritonavir : ↓ Amprenavir ↑ Maraviroc |
Não é necessário ajuste posológico para LEXIVA / ritonavir. A dose recomendada de maraviroc é de 150 mg duas vezes ao dia quando co-administrada com LEXIVA / ritonavir. LEXIVA deve ser administrado com ritonavir quando co-administrado com maraviroc. |
| Outros agentes | ||
| Antiarrítmicos: Amiodarona, lidocaína (sistêmica) e quinidina | ↑ Antiarrítmicos | Para antiarrítmicos contra-indicados (flecainida, propafenona),. Use com cautela. O aumento da exposição pode estar associado a reações com risco de vida, como arritmias cardíacas. O monitoramento da concentração terapêutica, se disponível, é recomendado para antiarrítmicos. |
| Anticoagulante: Varfarina | Concentrações de varfarina podem ser afetadas. Recomenda-se que o INR (índice normalizada internacional) seja monitorado. | |
| Anticonvulsivantes: Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína Fenitoínaa |
LEXIVA: ↓ Amprenavir LEXIVA / ritonavir : ↑ Amprenavir ↑ Fenitoína |
Use com cautela. LEXIVA pode ser menos eficaz devido à diminuição das concentrações plasmáticas de amprenavir em pacientes que tomam esses agentes concomitantemente. As concentrações plasmáticas de fenitoína devem ser monitoradas e a dose de fenitoína deve ser aumentada conforme apropriado. Nenhuma alteração na dose de LEXIVA / ritonavir é recomendada. |
| Antidepressivo: Paroxetina, trazodona | ↓ Paroxetina | Qualquer ajuste da dose de paroxetina deve ser guiado por efeito clínico (tolerabilidade e eficácia). |
| ↑ Trazodone | Eventos adversos de náusea, tontura, hipotensão e síncope foram observados após a administração concomitante de trazodona e ritonavir. Se a trazodona for usada com um inibidor do CYP3A4, como o LEXIVA, a combinação deve ser usada com cautela e uma dose mais baixa de trazodona deve ser considerada. | |
| Antifúngicos: Cetoconazola, itraconazol | ↑ cetoconazol ↑ Itraconazol |
Aumente o monitoramento de eventos adversos. LEXIVA: Pode ser necessária uma redução da dose de cetoconazol ou itraconazol em pacientes que recebem mais de 400 mg de cetoconazol ou itraconazol por dia. LEXIVA / ritonavir : Altas doses de cetoconazol ou itraconazol (superior a 200 mg / dia) não são recomendadas. |
| Anti-gota : Colchicina | ↑ Colchicina | Pacientes com insuficiência renal ou hepática não devem receber colchicina com LEXIVA / ritonavir. LEXIVA / ritonavir e co-administração de colchicina : Tratamento de crises de gota: 0,6 mg (1 comprimido) x 1 dose, seguido de 0,3 mg (meia comprimido) 1 hora depois. Dose a ser repetida não antes de 3 dias. Profilaxia das crises de gota : Se o regime original for de 0,6 mg duas vezes ao dia, o regime deve ser ajustado para 0,3 mg uma vez ao dia. Se o regime original fosse de 0,6 mg uma vez ao dia, o regime deveria ser ajustado para 0,3 mg uma vez a cada dois dias. Tratamento da febre familiar do Mediterrâneo (FMF) : Dose diária máxima de 0,6 mg (pode ser administrada em 0,3 mg duas vezes ao dia). LEXIVA e co-administração de colchicina : Tratamento de crises de gota: 1,2 mg (2 comprimidos) x 1 dose. Dose a ser repetida não antes de 3 dias. Profilaxia das crises de gota : Se o regime original for de 0,6 mg duas vezes ao dia, o regime deve ser ajustado para 0,3 mg duas vezes ao dia ou 0,6 mg uma vez ao dia. Se o regime original fosse de 0,6 mg uma vez ao dia, o regime deveria ser ajustado para 0,3 mg uma vez ao dia. Tratamento de FMF : Dose diária máxima de 1,2 mg (pode ser administrada em 0,6 mg duas vezes ao dia). |
| Antimicobacteriano: Rifabutina | ↑ metabolito da rifabutina e rifabutina | Para antimicobacterianos contra-indicados (rifampina),. Um hemograma completo deve ser realizado semanalmente e conforme clinicamente indicado para monitorar a neutropenia. LEXIVA: É necessária uma redução da dose de rifabutina em pelo menos metade da dose recomendada. LEXIVA / ritonavir : Recomenda-se uma redução da dose de rifabutina em pelo menos 75% da dose habitual de 300 mg / dia (uma dose máxima de 150 mg em dias alternados ou 3 vezes por semana). |
| Antipsicóticos : Quetiapina Lurasidona | LEXIVA / ritonavir : ↑ Quetiapina | Para antipsicóticos contra-indicados (lurasidona, pimozida),. Início de LEXIVA com ritonavir em doentes a tomar quetiapina : Considere a terapia anti-retroviral alternativa para evitar aumentos nas exposições a medicamentos com quetiapina. Se for necessária a co-administração, reduza a dose de quetiapina para 1/6 da dose atual e monitore as reações adversas associadas à quetiapina. Consulte as informações de prescrição de quetiapina para obter recomendações sobre o monitoramento de reações adversas. |
| ↑ Lurasidona | Início da quetiapina em doentes a tomar LEXIVA com ritonavir : Consulte as informações de prescrição de quetiapina para dosagem e titulação iniciais de quetiapina. LEXIVA: Se for necessária a administração concomitante, reduza a dose de lurasidona. Consulte as informações de prescrição de lurasidona para uso concomitante com inibidores moderados do CYP3A4. LEXIVA / ritonavir : O uso de lurasidona é contra-indicado. |
|
| Benzodiazepínicos : Alprazolam, clorazepate, diazepam flurazepam |
↑ Benzodiazepínicos | Para sedativo / hipnótico contra-indicado (midazolam, triazolam),. O significado clínico é desconhecido. Pode ser necessária uma diminuição na dose de benzodiazepina. |
| Bloqueadores de canais de cálcio : Diltiazem, felodipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, verapamil, amlodipina, nisoldipina isradipina |
↑ Bloqueadores de canais de cálcio | Use com cautela. Recomenda-se o monitoramento clínico dos pacientes. |
| Corticosteróide: Dexametasona | ↓ Amprenavir | Use com cautela. LEXIVA pode ser menos eficaz devido à diminuição das concentrações plasmáticas de amprenavir. |
| Antagonistas dos receptores da endotelina : Bosentan | ↑ Bosentan | Co-administração de bosentano em pacientes em LEXIVA : Em pacientes que recebem LEXIVA há pelo menos 10 dias, inicie o bosentano a 62,5 mg uma vez ao dia ou em qualquer outro dia com base na tolerabilidade individual. Co-administração de LEXIVA em pacientes em bosentano : Interrompa o uso de bosentano pelo menos 36 horas antes do início do LEXIVA. Após pelo menos 10 dias após o início do LEXIVA, retome o bosentano em 62,5 mg uma vez ao dia ou em qualquer outro dia, com base na tolerabilidade individual. |
| Antagonistas dos receptores H2 da histamina : Cimetidina famotidina nizatidina ranitidinea |
LEXIVA: ↓ Amprenavir LEXIVA / ritonavir : Interação não avaliada |
Use com cautela. LEXIVA pode ser menos eficaz devido à diminuição das concentrações plasmáticas de amprenavir. |
| Inibidores da HMG-CoA redutase : Atorvastatinaa | ↑ Atorvastatina | Para inibidores contra-indicados da HMG-CoA redutase (lovastatina, sinvastatina),. Titule a dose de atorvastatina com cuidado e use a dose mais baixa necessária; não exceda atorvastatina 20 mg / dia. |
| Imunossupressores: Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus |
↑ Imunossupressores | O monitoramento da concentração terapêutica é recomendado para agentes imunossupressores. |
| Beta-agonista inalado : Salmeterol | ↑ Salmeterol | A administração simultânea de salmeterol com LEXIVA não é recomendada. A combinação pode resultar em risco aumentado de eventos adversos cardiovasculares associados ao salmeterol, incluindo prolongamento do intervalo QT, palpitações e taquicardia sinusal. |
| Esteroide inalado / nasal : Fluticasona | LEXIVA: ↑ Fluticasona LEXIVA / ritonavir : ↑ Fluticasona | Use com cautela. Considere alternativas à fluticasona, principalmente para uso a longo prazo. Pode resultar em concentrações séricas significativamente reduzidas de cortisol. Efeitos sistêmicos de corticosteróides, incluindo síndrome de Cushing e supressão adrenal, foram relatados durante o uso pós-comercialização em pacientes recebendo ritonavir e fluticasona inalada ou administrada por via intranasal. A administração concomitante de fluticasona e LEXIVA / ritonavir não é recomendada, a menos que o benefício potencial para o paciente supere o risco de efeitos colaterais sistêmicos do corticosteróide. |
| Analgésico narcótico: Metadona | ↓ Metadona | Os dados sugerem que a interação não é clinicamente relevante; no entanto, os pacientes devem ser monitorados quanto a sintomas de abstinência de opiáceos. |
| Contraceptivos orais : Etinilestradiol / noretindronaa | LEXIVA: ↓ Amprenavir ↓ Etinilestradiol LEXIVA / ritonavir : ↓ Etinilestradiol |
Métodos alternativos de contracepção não hormonal são recomendados. Pode levar à perda de resposta virológica.a Aumento do risco de elevações das transaminases. Não há dados disponíveis sobre o uso de LEXIVA / ritonavir com outras terapias hormonais, como terapia de reposição hormonal (TRH) para mulheres na pós-menopausa. |
| Inibidores da PDE5: Sildenafil, tadalafil vardenafil |
↑ Sildenafil ↑ Tadalafil ↑ Vardenafil |
Para inibidores contra-indicados da PDE5 [sildenafil (REVATIO)],. Pode resultar em um aumento nos eventos adversos associados ao inibidor da PDE5, incluindo hipotensão, síncope, distúrbios visuais e priapismo. Uso de inibidores da PDE5 para hipertensão arterial pulmonar (HAP) :
LEXIVA: Sildenafil: 25 mg a cada 48 horas. Tadalafil: não mais de 10 mg a cada 72 horas. Vardenafil: não mais que 2,5 mg a cada 24 horas. LEXIVA / ritonavir : Sildenafil: 25 mg a cada 48 horas. Tadalafil: não mais de 10 mg a cada 72 horas. Vardenafil: não mais que 2,5 mg a cada 72 horas. Use com monitoramento aumentado para eventos adversos. |
| Inibidores da bomba de prótons : Esomeprazolea, lansoprazol, omeprazol pantoprazol rabeprazol |
LEXIVA: ↔Amprenavir ↑ Esomeprazole LEXIVA / ritonavir : ↔Amprenavir ↔Esomeprazole |
Os inibidores da bomba de prótons podem ser administrados ao mesmo tempo que uma dose de LEXIVA sem alteração nas concentrações plasmáticas de amprenavir. |
| Antidepressivos tricíclicos : Amitriptilina, imipramina |
↑ Tricíclicos | O monitoramento da concentração terapêutica é recomendado para antidepressivos tricíclicos. |
| a Vejo FARMACOLOGIA CLÍNICA Tabelas 10 11, 12 ou 13 para magnitude da interação. | ||
Registro de Exposição à Gravidez
Há uma exposição à gravidez registro que monitora os resultados da gravidez em mulheres expostas ao LEXIVA durante gravidez. Os profissionais de saúde são incentivados a registrar pacientes ligando o Registro de Gravidez Anti-retroviral (APR) em 1-800-258-4263.
Resumo do risco
Há insuficiente dados prospectivos sobre gravidez do Registro de Gravidez Antirretroviral (APR) para avaliar adequadamente o risco de resultados adversos no desenvolvimento. Uso de fosamprenavir durante a gravidez foi avaliado em um número limitado de mulheres, conforme relatado por a TAEG. Os dados disponíveis da TAEG mostram 2 defeitos congênitos em 109 primeiro exposições no trimestre e 2 defeitos de nascimento no segundo e terceiro trimestre exposições comparadas com a taxa de fundo para defeitos congênitos graves de 2,7% em uma população de referência dos EUA dos Defeitos Congênitos do Metropolitano de Atlanta Programa (MACDP) (ver Dados). A taxa estimada de aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas na população geral dos EUA é de 15% a 20%. O risco de antecedentes para grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo para o população indicada é desconhecida. As limitações metodológicas da TAEG incluem o uso do MACDP como grupo comparador externo. A população do MACDP avalia mulheres e bebês de uma área geográfica limitada e não incluem defeitos congênitos nos resultados da gravidez para nascimentos que ocorreram em menos gestação de 20 semanas.
Nos estudos de reprodução animal, nenhuma evidência de destaque resultados adversos do desenvolvimento foram observados após administração oral de fosamprenavir. A exposição sistêmica ao amprenavir (o ingrediente ativo) foi menor que (coelhos) ou até 2 vezes (ratos) aqueles em humanos no máximo dose humana recomendada (MRHD) com ou sem ritonavir. Em contraste, oral a administração de amprenavir foi associada a abortos em coelhos prenhes em doses que produziram aproximadamente um vigésimo da exposição humana no MRHD .
No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal de ratos toxicidades para a prole, incluindo sobrevivência reduzida e reprodução desempenho, foram observados em exposições sistêmicas maternas (AUC) ao amprenavir que eram aproximadamente 2 vezes a exposição em humanos no MRHD de fosamprenavir sozinho ou aproximadamente o mesmo que os observados em humanos a seguir administração do MRHD de fosamprenavir em combinação com ritonavir (ver Dados).
Dados
Dados humanos
Com base em relatórios prospectivos para a TAEG de aproximadamente 146 nascidos vivos após exposição a regimes contendo fosamprenavir (incluindo 109 nascidos vivos expostos no primeiro trimestre e 36 nascidos vivos expostos no segundo e terceiro trimestres), foram relatados 4 defeitos congênitos em bebês nascidos vivos.
Dados de animais
O fosamprenavir foi administrado por via oral em ratos prenhes (300, 820 ou 2.240 mg por kg por dia) e coelhos (74,8, 224,3 ou 672,8 mg por kg por dia) nos dias 6 a 17 da gestação e 7 a 20, respectivamente. Não foram observados efeitos adversos graves no desenvolvimento embrião-fetal nessa dose níveis, resultando em exposições (AUC0-24 h) aproximadamente 2 vezes (ratos) e 0,8 vezes (coelhos) exposições humanas no MRHD do fosamprenavir isoladamente ou 0,7 vezes (ratos) e 0,3 vezes (coelhos) exposições humanas no MRHD do fosamprenavir em combinação com ritonavir. No entanto, o aumento da incidência de aborto foi observado em coelhos que administravam uma dose tóxica materna de fosamprenavir (672,8 mg por kg por dia). Num estudo em que o amprenavir foi administrado por via oral a coelhos prenhes (25, 50 ou 100 mg por kg por dia) na gestação Dias 8 a 20, aumento do aborto e aumento da incidência de pequenas variações esqueléticas (ossificação deficiente do fêmur, úmero e trochlea) foram observados em doses que produziram aproximadamente um vigésimo da exposição observada no MRHD
No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal de ratos o fosamprenavir foi administrado por via oral (300, 820 ou 2.240 mg por kg por dia) em dia 6 da gestação à lactação / pós-parto Dia 20. O fosamprenavir causou a redução na sobrevivência do filhote e nos pesos corporais. Na prole sobrevivente de o grupo de altas doses, um tempo aumentado para o acasalamento bem-sucedido, um aumento comprimento da gestação, um número reduzido de locais de implantação uterina por ninhada e pesos corporais gestacionais reduzidos foram observados. Exposição sistêmica (AUC0-24 h) ao amprenavir em ratos foi aproximadamente 2 vezes a exposição em humanos em o MRHD do fosamprenavir sozinho ou aproximadamente o mesmo que os observados seres humanos no MRHD do fosamprenavir em combinação com ritonavir.
- Foram reações cutâneas graves ou com risco de vida relatado com o uso de LEXIVA .
- As reações adversas moderadas a graves mais comuns em os ensaios clínicos de LEXIVA foram diarréia, erupção cutânea, náusea, vômito e dor de cabeça.
- A descontinuação do tratamento devido a eventos adversos ocorreu em 6,4% dos indivíduos que recebem LEXIVA e em 5,9% dos indivíduos que recebem tratamentos comparadores. As reações adversas mais comuns que levam a descontinuação de LEXIVA (incidência menor ou igual a 1% dos indivíduos) incluiu diarréia, náusea, vômito, aumento de AST, aumento de ALT e erupção cutânea.
Ensaios Clínicos
Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas na prática clínica.
Julgamentos de adultos
Os dados para os três ensaios clínicos controlados por ativos descrito abaixo, refletem a exposição de 700 indivíduos infectados pelo HIV-1 ao LEXIVA comprimidos, incluindo 599 indivíduos expostos ao LEXIVA por mais de 24 semanas e 409 indivíduos expostos por mais de 48 semanas. A idade da população variou de 17 a 72 anos. Desses indivíduos, 26% eram do sexo feminino, 51% brancos, 31% negros 16% dos hispânicos americanos e 70% eram ingênuos antirretrovirais. Sessenta e um por cento recebeu LEXIVA 1.400 mg uma vez ao dia mais ritonavir 200 mg uma vez ao dia; 24% recebido LEXIVA 1.400 mg duas vezes ao dia; e 15% receberam LEXIVA 700 mg duas vezes ao dia mais ritonavir 100 mg duas vezes ao dia.
Reações adversas selecionadas relatadas durante a clínica ensaios de eficácia de LEXIVA são mostrados nas tabelas 3 e 4. Cada tabela apresenta reações adversas de intensidade moderada ou grave em indivíduos tratados com terapia combinada por até 48 semanas.
Tabela 3: Adverso clínico moderado / grave selecionado
Reações relatadas em maior ou igual a 2% do adulto anti-retroviral-ingênuo
Assuntos
| Reação Adversa | APV300001a | APV30002a | ||
| LEXIVA 1.400 mg b.i.d. (n = 661) |
Nelfinavir 1.250 mg b.i.d. (n = 83) |
LEXIVA 1.400 mg q.d./ Ritonavir200 mg q.d. (n = 322) |
Nelfinavir 1.250 mg b.i.d. (n = 327) |
|
| Gastrointestinal | ||||
| Diarréia | 5% | 18% | 10% | 18% |
| Náusea | 7% | 4% | 7% | 5% |
| Vômitos | 2% | 4% | 6% | 4% |
| Dor abdominal | 1% | 0% | 2% | 2% |
| Pele | ||||
| Erupção cutânea | 8% | 2% | 3% | 2% |
| Distúrbios gerais | ||||
| Fadiga | 2% | 1% | 4% | 2% |
| Sistema nervoso | ||||
| Dor de cabeça | 2% | 4% | 3% | 3% |
| a Todos os indivíduos também receberam abacavir e lamivudina duas vezes ao dia. | ||||
Tabela 4: Reações adversas clínicas moderadas / graves selecionadas relatadas em maior ou igual a
2% dos indivíduos adultos com inibidores de protease (julgamento APV30003)
| Reação Adversa | LEXIVA 700 mg b.i.d./ Ritonavir 100 mg b.i.d.a (n = 106) |
Lopinavir 400 mg b.i.d./ Ritonavir 100 mg b.i.d.a (n = 103) |
| Gastrointestinal | ||
| Diarréia | 13% | 11% |
| Náusea | 3% | 9% |
| Vômitos | 3% | 5% |
| Dor abdominal | <1% | 2% |
| Pele | ||
| Erupção cutânea | 3% | 0% |
| Sistema nervoso | ||
| Dor de cabeça | 4% | 2% |
| a Todos os sujeitos também receberam 2 reversos inibidores da transcriptase. | ||
Erupção cutânea (sem considerar a causalidade) ocorreu em aproximadamente 19% dos indivíduos tratados com LEXIVA no ensaios de eficácia crucial. Os erupções cutâneas eram geralmente maculopapulares e leves ou intensidade moderada, algumas com prurido. A erupção cutânea teve um início mediano de 11 dias após o início da LEXIVA e com duração mediana de 13 dias. Erupção cutânea liderada descontinuação de LEXIVA em menos de 1% dos indivíduos. Em alguns assuntos com erupção cutânea leve ou moderada, a dosagem de LEXIVA era frequentemente continuada sem interrupção; se interrompida, a reintrodução do LEXIVA geralmente não resultou na recorrência precipitada.
As porcentagens de sujeitos com anormalidades laboratoriais de grau 3 ou 4 nos ensaios clínicos de eficácia de LEXIVA são apresentados nas tabelas 5 e 6.
Tabela 5: Grau 3/4
Anormalidades laboratoriais relatadas em maior ou igual a 2% de
Indivíduos adultos anti-retrovirais naive nos ensaios APV30001 e APV30002
| Anormalidade laboratorial | APV30001a | APV30002a | ||
| LEXIVA 1.400 mg b.i.d. (n = 166) |
Nelfinavir 1.250 mg b.i.d. (n = 83) |
LEXIVA 1.400 mg q.d./ Ritonavir 200 mg q.d. (n = 322) |
Nelfinavir 1.250 mg b.i.d. (n = 327) |
|
| ALT (> 5 x LSN) | 6% | 5% | 8% | 8% |
| AST (> 5 x LSN) | 6% | 6% | 6% | 7% |
| Lipase sérica (> 2 x LSN) | 8% | 4% | 6% | 4% |
| Triglicerídeosb(> 750 mg / dL) | 0% | 1% | 6% | 2% |
| Contagem de neutrófilos, absoluta (<750 células / mm³) | 3% | 6% | 3% | 4% |
| a Todos os indivíduos também receberam abacavir e
lamivudina duas vezes ao dia. b Espécimes de jejum. LSN = limite superior do normal. |
A incidência de Grau 3 ou 4 hiperglicemia em indivíduos ingênuos antirretrovirais que receberam LEXIVA no ensaios principais foram inferiores a 1%.
Tabela 6: Anormalidades laboratoriais de grau 3/4 relatadas
em Maior ou igual a 2% dos indivíduos adultos com inibidores de protease
no teste APV30003
| Anormalidade laboratorial | LEXIVA 700 mg b.i.d./ Ritonavir 100 mg b.i.d.a (n = 104) |
Lopinavir 400 mg b.i.d./ Ritonavir 100 mg b.i.d.a (n = 103) |
| Triglicerídeosb (> 750 mg / dL) | 11%c | 6%c |
| Lipase sérica (> 2 x LSN) | 5% | 12% |
| ALT (> 5 x LSN) | 4% | 4% |
| AST (> 5 x LSN) | 4% | 2% |
| Glicose (> 251 mg / dL) | 2%c | 2%c |
| a Todos os sujeitos também receberam 2 reversos
inibidores da transcriptase. b Espécimes de jejum. c n = 100 para LEXIVA mais ritonavir, n = 98 para lopinavir mais ritonavir. LSN = limite superior do normal. |
Ensaios pediátricos
LEXIVA com e sem o ritonavir foi estudado em 237 indivíduos pediátricos infectados pelo HIV-1 com idade mínima de 4 anos semanas a 18 anos em 3 ensaios abertos; APV20002, APV20003 e APV29005. Vômitos e neutropenia ocorreram com mais frequência indivíduos pediátricos em comparação com adultos. Outros eventos adversos ocorreram com frequência semelhante em indivíduos pediátricos em comparação com adultos.
A frequência de vômitos entre indivíduos pediátricos que receberam LEXIVA duas vezes ao dia com ritonavir foram de 20% em indivíduos com idade mínima de 4 semanas a menos de 2 anos e 36% em indivíduos de 2 a 18 anos anos em comparação com 10% em adultos. A frequência de vômitos entre pediátricos os indivíduos que receberam LEXIVA duas vezes ao dia sem ritonavir foram de 60% nos indivíduos com idades entre 2 e 5 anos, em comparação com 16% em adultos.
A duração média de os episódios de vômito relacionados a medicamentos no APV29005 foram de 1 dia (intervalo: 1 a 3 dias), em O APV20003 foi de 16 dias (intervalo: 1 a 38 dias) e no APV20002 foi de 9 dias (intervalo: 4 a 13 dias). O vômito foi limitador do tratamento em 4 indivíduos pediátricos do outro lado todos os 3 ensaios.
A incidência de neutropenia de grau 3 ou 4 (neutrófilos) menos de 750 células por mm³) observadas em indivíduos pediátricos tratados com LEXIVA com e sem ritonavir foi superior (15%) à incidência observada em indivíduos adultos (3%). Neutropenia grau 3/4 ocorreu em 10% (5 de 51) dos indivíduos com pelo menos idade 4 semanas a menos de 2 anos e 16% (28 de 170) dos indivíduos de 2 a 18 anos anos.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificados durante o uso pós-aprovação de LEXIVA. Porque essas reações são relatados voluntariamente de uma população de tamanho desconhecido, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer um causal relação com a exposição a drogas. Essas reações foram escolhidas inclusão devido a uma combinação de seriedade, frequência dos relatórios ou possível conexão causal com LEXIVA .
Distúrbios cardíacos
Infarto do miocárdio.
Distúrbios do metabolismo e da nutrição
Hipercolesterolemia.
Distúrbios do sistema nervoso
Parestesia oral.
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos
Angioedema.
Urogenital
Nefrolitíase.
Num estudo farmacocinético saudável de dose repetida de voluntários avaliar combinações de altas doses de LEXIVA mais ritonavir, um aumento foi observada frequência de elevações de ALT de grau 2/3 (superior a 2,5 x LSN) com LEXIVA 1.400 mg duas vezes ao dia mais ritonavir 200 mg duas vezes ao dia (4 de 25 sujeitos). Elevações simultâneas de grau ½ em AST (maior que 1,25 x LSN) foram anotados em 3 desses 4 assuntos. Essas elevações das transaminases foram resolvidas após a descontinuação da dose.
Não há antídoto conhecido para LEXIVA. Não é conhecido se o amprenavir pode ser removido por diálise peritoneal ou hemodiálise embora seja improvável, pois o amprenavir é altamente ligado às proteínas. Se overdose ocorre, o paciente deve ser monitorado quanto a evidências de toxicidade e padrão tratamento de suporte aplicado conforme necessário.
As propriedades farmacocinéticas de amprenavir após administração de LEXIVA, com ou sem ritonavir, tem foi avaliado em voluntários adultos saudáveis e em indivíduos infectados pelo HIV-1; não houve diferenças substanciais nas concentrações de amprenavir no estado estacionário observado entre as 2 populações.
Os parâmetros farmacocinéticos de amprenavir após administração de LEXIVA (com e sem concomitante ritonavir) são mostrados na Tabela 8.
Tabela 8: Plasma de estado estacionário médio geométrico (IC95%)
Parâmetros farmacocinéticos do amprenavir em adultos
| Regime | Cmax (mcg / mL) |
Tmax (horas)a |
AUC24 (mcg • h / mL) |
Cmin (mcg / mL) |
| LEXIVA 1.400 mg b.i.d. | 4.82 (4.06-5.72) |
1.3 (0,8-4,0) |
33,0 (27,6-39,2) |
0,35 (0,27-0,46) |
| LEXIVA 1.400 mg q.d. mais Ritonavir 200 mg q.d. | 7.24 (6.32-8.28) |
2.1 (0,8-5,0) |
69,4 (59,7-80,8) |
1,45 (1,16-1,81) |
| LEXIVA 1.400 mg q.d. mais Ritonavir 100 mg q.d. | 7.93 (7,25-8,68) |
1.5 (0,75-5,0) |
66,4 (61.1-72.1) |
0,86 (0,74-1,01) |
| LEXIVA 700 mg b.i.d. mais Ritonavir 100 mg b.i.d. | 6.08 (5.38-6.86) |
1.5 (0,75-5,0) |
79,2 (69,0-90,6) |
2.12 (1,77-2,54) |
| a Os dados mostrados são medianos (intervalo). |
O amprenavir plasmático médio são exibidas concentrações dos regimes posológicos ao longo dos intervalos de dosagem na figura 1.
Figura 1: Estado estacionário médio (± DP)
Concentrações plasmáticas de amprenavir e valores médios de EC50 contra o HIV da protease
Indivíduos Inibidores e Ingênuos (na Ausência de Soro Humano)
 |
Absorção
Após a administração de a dose única de LEXIVA para indivíduos infectados pelo HIV-1, o tempo para atingir o pico de amprenavir a concentração (Tmax) ocorreu entre 1,5 e 4 horas (mediana 2,5 horas). O biodisponibilidade oral absoluta do amprenavir após administração de LEXIVA em humanos não foi estabelecido.
Após a administração de a dose única de 1.400 mg em jejum, suspensão oral LEXIVA (50 mg por mL) e os comprimidos de LEXIVA (700 mg) forneceram exposições semelhantes a amprenavir (AUC); no entanto, a Cmax do amprenavir após a administração da suspensão a formulação foi 14,5% maior em comparação com o comprimido.
O amprenavir é um substrato para e indutor de glicoproteína P.
Efeitos dos alimentos no oral Absorção
Administração de um único Dose de 1.400 mg de comprimidos de LEXIVA no estado alimentado (refeição padronizada com alto teor de gordura : 967 kcal, 67 gramas de gordura, 33 gramas de proteína, 58 gramas de carboidratos) em comparação com o estado de jejum foi associado a nenhuma alteração significativa na amprenavir Cmax Tmax ou AUC0-∞.
Administração de um único Dose de 1.400 mg de suspensão oral LEXIVA no estado alimentado (alto teor de gordura padronizado refeição: 967 kcal, 67 gramas de gordura, 33 gramas de proteína, 58 gramas de carboidratos) em comparação com o estado de jejum foi associado a uma redução de 46% na Cmax, uma hora de 0,72 atraso na Tmax e uma redução de 28% na AUC0-∞ de amprenavir.
Distribuição
In vitro, amprenavir é aproximadamente 90% ligado às proteínas plasmáticas, principalmente ao ácido alfa1 glicoproteína. In vitro, ligação dependente da concentração foi observada sobre o faixa de concentração de 1 a 10 mcg por mL, com diminuição da ligação em maior concentrações. A partição do amprenavir em eritrócitos é baixa, mas aumenta à medida que as concentrações de amprenavir aumentam, refletindo a quantidade mais alta de medicamento não ligado em concentrações mais altas.
Metabolismo
Após administração oral, o fosamprenavir é rápida e quase completamente hidrolisado em amprenavir e fosfato inorgânico antes de atingir a circulação sistêmica. Isso ocorre em o epitélio intestinal durante a absorção. O amprenavir é metabolizado no fígado por o sistema enzimático CYP3A4. Os 2 principais metabólitos resultam da oxidação do porções de tetra-hidrofurano e anilina. Conjugados de glucuronido de oxidados metabolitos foram identificados como metabólitos menores na urina e nas fezes.
Eliminação
A excreção de amprenavir inalterado na urina e nas fezes é mínimo. O amprenavir inalterado na urina representa aproximadamente 1% da dose; o amprenavir inalterado não era detectável nas fezes. Aproximadamente 14% e 75% de uma dose única administrada de 14O amprenavir pode ser contabilizado como metabolitos na urina e nas fezes, respectivamente. Dois metabólitos foram responsáveis para mais de 90% do radiocarbono em amostras fecais. O plasma a meia-vida de eliminação do amprenavir é de aproximadamente 7,7 horas.
