Lescol

Informações gerais sobre dosagem

Faixa de dose: 20 mg a 80 mg / dia.

LESCOL / LESCOL XL pode ser administrado por via oral em dose única, com ou sem alimentos.

Não quebre, esmague ou mastigue LESCOL XL comprimidos ou cápsulas abertas de LESCOL antes da administração.

Não tome dois LESCOL 40 mg cápsulas ao mesmo tempo.

Desde o efeito máximo de a dada a dose é observada dentro de 4 semanas, determinações lipídicas periódicas devem ser realizada neste momento e dosagem ajustada de acordo com a resposta do paciente à terapia e diretrizes de tratamento estabelecidas.

Para pacientes que necessitam de LDL-C redução para uma meta de ≥ 25%, a dose inicial recomendada é de 40 mg uma cápsula à noite, 80 mg como um comprimido LESCOL XL administrado como a dose única a qualquer hora do dia ou 80 mg em doses divididas dos 40 mg cápsula administrada duas vezes ao dia. Para pacientes que necessitam de redução de LDL-C para uma meta de <25%, pode ser utilizada uma dose inicial de 20 mg.

Pacientes adultos com Hipercolesterolemia (Heterozigous Familial e Nonfamilial) e Mista Dislipidemia

Pacientes adultos podem ser iniciados LESCOL ou LESCOL XL. A dose inicial recomendada para LESCOL é de 40 mg cápsula à noite ou uma cápsula de LESCOL 40 mg duas vezes ao dia. Não tome duas cápsulas de LESCOL 40 mg ao mesmo tempo.

A dose inicial recomendada para LESCOL XL é um comprimido de 80 mg administrado em dose única a qualquer momento do dia.

Pacientes pediátricos (10-16 anos de idade) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica

A dose inicial recomendada é uma cápsula de 20 mg de LESCOL. Ajustes de dose, até uma dose diária máxima administrado em cápsulas de LESCOL 40 mg duas vezes ao dia ou em um LESCOL XL 80 mg o comprimido uma vez ao dia deve ser fabricado em intervalos de 6 semanas. Doses devem ser individualizado de acordo com o objetivo da terapia ¹.

Use com ciclosporina

Não exceda uma dose de 20 mg b.i.d. LESCOL em pacientes em uso de ciclosporina.

Use com fluconazol

Não exceda uma dose de 20 mg b.i.d. LESCOL em pacientes em uso de fluconazol.

Hipersensibilidade a qualquer componente deste medicamento

LESCOL e LESCOL XL são contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente disso medicação.

Doença hepática ativa

LESCOL e LESCOL XL são contra-indicado em doentes com doença hepática ativa ou inexplicável elevações persistentes nas transaminases séricas.

Gravidez

LESCOL e LESCOL XL são contra-indicado em mulheres grávidas ou que podem engravidar. Colesterol sérico e triglicerídeos aumentam durante a gravidez normal e colesterol ou derivados do colesterol são essenciais para o desenvolvimento fetal. LESCOL e LESCOL XL pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. A aterosclerose é um processo crônico e a descontinuação de medicamentos hipolipemiantes durante a gravidez deve ter pouco impacto no resultado da terapia a longo prazo de hipercolesterolemia primária.

LESCOL e LESCOL XL devem ser administrado a mulheres em idade fértil apenas quando esses pacientes são altamente improvável de conceber e ter sido informado dos riscos potenciais. Se o o paciente engravida enquanto estiver a tomar este medicamento, LESCOL e LESCOL XL devem estar descontinuado e o paciente deve ser informado do risco potencial para o feto.

Mães de enfermagem

A fluvastatina é secretada no leite materno de animais e porque os inibidores da HMG-CoA redutase têm o potencial para causar reações adversas graves em lactentes, mulheres que exigir tratamento com LESCOL ou LESCOL XL deve ser aconselhado a não amamentar seus bebês.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Músculo esquelético

Rabdomiólise com renal agudo foram relatadas falhas secundárias à mioglobinúria com LESCOL / LESCOL XL e outras drogas nesta classe.

LESCOL / LESCOL XL deve ser prescrito com cautela em pacientes com fatores predisponentes para miopatia. Esses fatores incluem idade avançada (> 65 anos), insuficiência renal e inadequadamente hipotireoidismo tratado.

O risco de miopatia e / ou a rabdomiólise com estatinas é aumentada com terapia simultânea ciclosporina, eritromicina, fibratos ou niacina. A miopatia não foi observada em um ensaio clínico em 74 pacientes envolvendo pacientes com quem foram tratados LESCOL / LESCOL XL junto com niacina. Casos isolados de miopatia foram relatado durante a experiência pós-comercialização com administração concomitante de LESCOL / LESCOL XL e colchicina. Nenhuma informação está disponível no farmacocinético interação entre LESCOL / LESCOL XL e colchicina.

A mialgia não complicada também foi relatado em pacientes tratados com LESCOL. No ensaios clínicos, mialgia não complicada foi observada com pouca frequência doentes tratados com LESCOL a taxas indistinguíveis do placebo. Miopatia definido como dor muscular ou fraqueza muscular em conjunto com aumentos em Os valores de CPK para mais de 10 vezes o limite superior do normal foram <0,1% pol ensaios clínicos de fluvastatina. A miopatia deve ser considerada em qualquer paciente com mialgias difusas, sensibilidade ou fraqueza muscular e / ou elevação acentuada de CPK. Os pacientes devem ser aconselhados a relatar prontamente dores musculares inexplicáveis sensibilidade ou fraqueza, principalmente se acompanhada de mal-estar ou febre.

A terapia com LESCOL / LESCOL XL deve ser descontinuado se ocorrerem níveis de CPK marcadamente elevados ou se for diagnosticada miopatia ou suspeito. A terapia com LESCOL / LESCOL XL também deve ser temporariamente suspensa em qualquer paciente com uma condição aguda ou grave predisposta à desenvolvimento de insuficiência renal secundária à rabdomiólise, p., sepse; hipotensão; cirurgia importante; trauma; metabólico, endócrino ou eletrólito grave distúrbios; ou epilepsia descontrolada.

Enzimas hepáticas

Aumentos nas transaminases séricas (aspartato aminotransferase [AST] / transaminase glutâmico-oxaloacética sérica ou alanina aminotransferase [ALT] / transaminase glutâmica-pirúvica sérica) relatado com inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo LESCOL / LESCOL XL. Na maioria casos, as elevações foram transitórias e resolvidas ou melhoradas com a continuação terapia ou após uma breve interrupção na terapia.

Aproximadamente 1,1% dos pacientes tratados com cápsulas de LESCOL em ensaios mundiais, desenvolveram-se relacionados à dose elevações persistentes dos níveis séricos de transaminase para mais de 3 vezes o limite superior do normal. Quatorze desses pacientes (0,6%) foram descontinuados terapia. Em todos os ensaios clínicos, um total de 33/2969 pacientes (1,1%) teve elevações persistentes das transaminases com uma exposição média de LESCOL aproximadamente 71,2 semanas; 19 desses pacientes (0,6%) foram descontinuados. O a maioria dos pacientes com esses achados bioquímicos anormais foi assintomático.

Em uma análise conjunta de todos estudos controlados por placebo nos quais foram utilizadas cápsulas de LESCOL, persistentes elevações das transaminases (> 3 vezes o limite superior do normal [LSN] em duas medições semanais consecutivas) ocorreram em 0,2%, 1,5% e 2,7% dos pacientes tratado com doses diárias de 20, 40 e 80 mg (tituladas a 40 mg duas vezes ao dia) Cápsulas de LESCOL, respectivamente. Noventa e um por cento dos casos de persistência anormalidades nos testes de função hepática (20 de 22 pacientes) ocorreram dentro de 12 semanas de terapia e em todos os pacientes com anormalidades persistentes nos testes de função hepática houve um teste anormal da função hepática presente no início ou na semana 8.

Na análise conjunta do Ensaios controlados por 24 semanas, a elevação persistente das transaminases ocorreu em 1,9% 1,8% e 4,9% dos pacientes tratados com LESCOL XL 80 mg, LESCOL 40 mg e LESCOL 40 mg duas vezes ao dia, respectivamente. Em 13 dos 16 pacientes tratados com LESCOL XL a anormalidade ocorreu dentro de 12 semanas após o início do tratamento com LESCOL XL 80 mg.

Recomenda-se esse fígado testes enzimáticos devem ser realizados antes do início do LESCOL / LESCOL XL e se sinais ou sintomas de lesão hepática ocorrem.

Houve um raro pós-comercialização relatos de insuficiência hepática fatal e não fatal em pacientes em uso de estatinas incluindo fluvastatina. Se lesão hepática grave com sintomas clínicos e / ou hiperbilirrubinemia ou icterícia ocorre durante o tratamento com LESCOL / LESCOL XL interrompa imediatamente a terapia. Se uma etiologia alternativa não for encontrada, não reiniciar LESCOL / LESCOL XL .

Em casos muito raros, possivelmente foi observada hepatite relacionada a medicamentos que foi resolvida com a descontinuação de tratamento.¹ Doença hepática ativa ou transaminase sérica inexplicável elevações são contra-indicações ao uso de LESCOL e LESCOL XL. Esses pacientes devem estar de perto monitorado.

Efeitos endócrinos

Aumentos em HbA1c e jejum foram relatados níveis séricos de glicose com inibidores da HMG-CoA redutase incluindo LESCOL / LESCOL XL .

As estatinas interferem na síntese de colesterol e nos níveis mais baixos de colesterol circulante e, como tal, podem teoricamente, a produção de hormônios esteróides adrenais ou gonadais.

LESCOL / LESCOL XL exibiu no efeito sobre os níveis não estimulados de cortisol e não demonstrou efeito sobre metabolismo da tireóide avaliado pela medição do hormônio estimulador da tireóide (TSH). Pequenos declínios na testosterona sérica total foram observados no tratamento grupos, mas nenhuma elevação proporcional no LH ocorreu, sugerindo que o a observação não ocorreu devido a um efeito direto na produção de testosterona. Não efeito sobre o FSH em homens foi observado. Devido ao número limitado de pré-menopausa mulheres estudadas até o momento, sem conclusões sobre o efeito do LESCOL / LESCOL XL sobre hormônios sexuais femininos pode ser feito.

Dois estudos clínicos em pacientes receber fluvastatina em doses de até 80 mg por dia por períodos de 24 a 28 semanas não demonstrou efeito do tratamento na resposta adrenal ao ACTH estímulo. Um estudo clínico avaliou o efeito do LESCOL em doses de até 80 mg por dia durante 28 semanas após a resposta gonadal à estimulação do HCG. Apesar a resposta média total à testosterona foi significativamente reduzida (p <0,05) em relação à linha de base no grupo de 80 mg, não foi significativo em comparação às alterações observadas em grupos que recebem 40 mg de LESCOL ou placebo.

Pacientes tratados com LESCOL / LESCOL XL que desenvolvem evidências clínicas de disfunção endócrina deve ser avaliado adequadamente. Deve-se ter cuidado se uma estatina ou outra agente usado para diminuir os níveis de colesterol é administrado aos pacientes que recebem outros medicamentos (por exemplo,. cetoconazol, espironolactona, cimetidina) que podem diminuir o níveis de hormônios esteróides endógenos.

Toxicidade do SNC

Efeitos do SNC, como evidenciado por atividade diminuída, ataxia, perda de reflexo de endireitamento e ptose foram observadas no seguintes estudos com animais: o estudo de carcinogenicidade em camundongos de 18 meses aos 50 anos mg / kg / dia, o estudo de cães de 6 meses a 36 mg / kg / dia, o estudo de hamster de 6 meses em 40 mg / kg / dia e em estudos agudos de altas doses em ratos e hamsters (50 mg / kg) coelhos (300 mg / kg) e camundongos (1500 mg / kg). Toxicidade do SNC na dose aguda alta os estudos foram caracterizados (em camundongos) por vacuolação conspícua no ventral colunas brancas da medula espinhal na dose de 5000 mg / kg e (em ratos) por edema com separação de fibras mielinizadas do trato espinhal ventral e ciática nervo na dose de 1500 mg / kg. Toxicidade do SNC, caracterizada por periaxonal vacuolação, foi observada na medula de cães que morreram após o tratamento 5 semanas com 48 mg / kg / dia; esse achado não foi observado nos cães restantes quando o nível da dose foi reduzido para 36 mg / kg / dia. Lesões vasculares do SNC, caracterizadas por hemorragias perivasculares, edema e infiltração de células mononucleares espaços perivasculares, foram observados em cães tratados com outros membros de essa aula de drogas. Não foram observadas lesões no SNC após tratamento crônico até 2 anos com fluvastatina no camundongo (em doses de até 350 mg / kg / dia), rato (até 24 mg / kg / dia) ou cão (até 16 mg / kg / dia).

Y. posterior bilateral proeminente linhas de sutura na lente ocular foram observadas em cães após o tratamento com 1, 8 e 16 mg / kg / dia por 2 anos.

Informações de aconselhamento ao paciente

Informações para pacientes

Pacientes em uso de LESCOL / LESCOL XL devem esteja ciente de que o colesterol alto é uma condição crônica e eles devem aderir à medicação, juntamente com o Programa Nacional de Educação em Colesterol Dieta recomendada (NCEP), um programa regular de exercícios e testes periódicos de a painel lipídico em jejum para determinar a consecução do objetivo.

Os pacientes devem ser aconselhados sobre substâncias que não devem tomar concomitantemente com LESCOL / LESCOL XL Os pacientes também devem ser aconselhados a informar outros profissionais de saúde prescrevendo um novo medicamento que eles estão tomando LESCOL / LESCOL XL .

Dor muscular

Pacientes iniciando terapia com LESCOL / LESCOL XL deve ser avisado do risco de miopatia e instruído a relatar prontamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicável, principalmente se acompanhado de mal-estar ou febre.

Enzimas hepáticas

Recomenda-se esse fígado testes enzimáticos devem ser realizados antes do início do LESCOL / LESCOL XL e se sinais ou sintomas de lesão hepática ocorrem. Todos os pacientes tratados com LESCOL / LESCOL XL deve ser aconselhado a relatar prontamente quaisquer sintomas que possam indicar lesão hepática, incluindo fadiga, anorexia, parte superior da parte superior direita do abdome desconforto, urina escura ou icterícia.

Gravidez

Mulheres em idade fértil deveriam ser aconselhado a usar um método eficaz de controle de natalidade para prevenir a gravidez enquanto estiver usando LESCOL / LESCOL XL. Discuta os planos futuros de gravidez com o seu pacientes e discuta quando parar de tomar LESCOL / LESCOL XL se estiverem tentando conceber. Os pacientes devem ser avisados de que, se engravidarem, estarão deve parar de tomar LESCOL / LESCOL XL e ligar para o profissional de saúde.

Amamentação

Mulheres que estão amamentando devem não use LESCOL / LESCOL XL. Pacientes com transtorno lipídico e são a amamentação deve ser aconselhada a discutir as opções com seus cuidados de saúde profissional.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Compromisso de fertilidade

Um estudo de 2 anos foi realizado ratos com doses de 6, 9 e 18-24 (escaladas após 1 ano) mg / kg / dia. Esses níveis de tratamento representaram níveis plasmáticos de medicamentos de aproximadamente 9, 13 e 26-35 vezes a concentração média de drogas no plasma humano após 40 mg por via oral dose. Baixa incidência de papilomas escamosos do estômago da floresta e 1 carcinoma do o estômago florestal no nível de dose de 24 mg / kg / dia foi considerado como refletindo o hiperplasia prolongada induzida pela exposição direta ao contato com fluvastatina sódica ao invés de um efeito sistêmico da droga. Além disso, um aumento foi registrada a incidência de adenomas e carcinomas de células foliculares da tireóide machos tratados com 18-24 mg / kg / dia. O aumento da incidência de tireóide parece haver neoplasia folicular de células em ratos machos com fluvastatina sódica consistente com os achados de outros inibidores da HMG-CoA redutase. Em contraste para outros inibidores da HMG-CoA redutase, não houve adenomas ou carcinomas hepáticos observado.

O estudo de carcinogenicidade realizado em camundongos com doses de 0,3, 15 e 30 mg / kg / dia reveladas, como em ratos, um aumento estatisticamente significativo na célula escamosa do estômago da floresta papilomas em homens e mulheres a 30 mg / kg / dia e em mulheres a 15 mg / kg / dia. Esses níveis de tratamento representaram níveis plasmáticos de medicamentos de aproximadamente 0,05, 2 e 7 vezes a concentração média de fármaco no plasma humano após uma dose oral de 40 mg.

Nenhuma evidência de mutagenicidade foi observado in vitro, com ou sem ativação metabólica do fígado de rato, no seguintes estudos: testes de mutagênico microbiano usando cepas mutantes de Salmonella typhimurium ou Escherichia coli; ensaio de transformação maligna em BALB / 3T3 células; síntese de DNA não programada em hepatócitos primários em ratos; cromossômico aberrações em células V79 de hamster chinês; Células de hamster chinês HGPRT V79. No além disso, não havia evidência de mutagenicidade in vivo em um rato ou teste de micronúcleo do mouse.

Em um estudo em ratos com doses para mulheres de 0,6, 2 e 6 mg / kg / dia e em doses para homens de 2, 10 e 20 mg / kg / dia, a fluvastatina sódica não teve efeitos adversos na fertilidade ou desempenho reprodutivo.

Vesículas e testículos seminais foram pequeno em hamsters tratados por 3 meses a 20 mg / kg / dia (aproximadamente três vezes a dose diária humana de 40 mg com base na área da superfície, mg / m²). Houve degeneração tubular e aspermatogênese em testículos, bem como vesiculite de vesículas seminais. Vesiculite das vesículas seminais e edema dos testículos foram também observado em ratos tratados por 2 anos a 18 mg / kg / dia (aproximadamente 4 vezes a Cmax humana alcançada com uma dose diária de 40 mg).

A fluvastatina sódica produziu atrasos no desenvolvimento esquelético em ratos com doses de 12 mg / kg / dia e em coelhos em doses de 10 mg / kg / dia. Vértebras torácicas malalinhadas foram vistas em ratos aos 36 anos mg / kg, uma dose que produziu toxicidade materna. Essas doses resultaram em 2 vezes (rato a 12 mg / kg) ou 5 vezes (coelho a 10 mg / kg) a exposição humana a 40 mg com base em mg / m² área de superfície. Um estudo em que ratos fêmeas foram dosadas durante o terceiro trimestre, 12 e 24 mg / kg / dia, resultou em materno mortalidade a curto ou próximo e pós-parto. Além disso, fetal e neonatal a letalidade era aparente. Não ocorreram efeitos na barragem ou no feto em 2 mg / kg / dia. Um segundo estudo nos níveis de 2, 6, 12 e 24 mg / kg / dia confirmou o resultados no primeiro estudo com mortalidade neonatal a partir de 6 mg / kg. UMA O estudo modificado do segmento III foi realizado em doses de 12 ou 24 mg / kg / dia com ou sem a presença de suplementação simultânea com ácido mevalônico um produto da HMG-CoA redutase, essencial para a biossíntese do colesterol. A administração simultânea de ácido mevalônico impediu completamente o mortalidade materna e neonatal, mas não impediu baixos pesos corporais em filhotes 24 mg / kg nos dias 0 e 7 pós-parto.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez X

LESCOL / LESCOL XL é contra-indicado em mulheres que estão ou podem engravidar.

Drogas para baixar os lipídios são contra-indicado durante a gravidez, porque colesterol e colesterol derivados são necessários para o desenvolvimento fetal normal. Colesterol sérico e os triglicerídeos aumentam durante a gravidez normal. A aterosclerose é crônica processo e descontinuação de medicamentos hipolipemiantes durante a gravidez devem ter pouco impacto nos resultados a longo prazo da hipercolesterolemia primária terapia

Não há adequado e estudos bem controlados de uso com LESCOL / LESCOL XL durante a gravidez. Raro relatos de anomalias congênitas foram recebidos após intra-uterina exposição a outras estatinas. Em uma revisão² de cerca de 100 prospectivamente seguiu a gravidez em mulheres expostas a outras estatinas, as incidências de anomalias congênitas, abortos espontâneos e mortes / natimortos fetais não exceder a taxa esperada na população em geral. O número de casos é adequado apenas para excluir um aumento de 3 a 4 vezes nas anomalias congênitas incidência de fundo. Em 89% das gestações prospectivamente seguidas, a droga o tratamento foi iniciado antes da gravidez e foi interrompido em algum momento no primeiro trimestre, quando a gravidez foi identificada.

Estudos de teratologia com a fluvastatina em ratos e coelhos mostrou toxicidade materna em doses elevadas mas não havia evidência de potencial embriotóxico ou teratogênico.

LESCOL ou LESCOL XL devem ser administrado a mulheres com potencial para engravidar somente quando esses pacientes são é altamente improvável conceber e ter sido informado dos riscos potenciais. E se uma mulher engravida enquanto estiver a tomar LESCOL ou LESCOL XL, o medicamento deve ser descontinuado e o paciente aconselhou novamente sobre os riscos potenciais para o feto.

Mães de enfermagem

Com base em dados de animais, fluvastatina está presente no leite materno na proporção de 2: 1 (leite: plasma). Por causa do potencial para reações adversas graves em lactentes, mulheres que amamentam não deve tomar LESCOL ou LESCOL XL .

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do LESCOL e LESCOL XL em crianças e adolescentes de 9 a 16 anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foram avaliados em rótulo aberto ensaios clínicos não controlados por um período de dois anos. O mais comum eventos adversos observados foram influenza e infecções. Nestes limitados estudos não controlados, não houve efeito detectável no crescimento ou na sexualidade maturação nos meninos adolescentes ou na duração do ciclo menstrual em meninas. As fêmeas adolescentes devem ser aconselhadas sobre métodos contraceptivos apropriados enquanto na terapia com LESCOL.

Uso geriátrico

As exposições à fluvastatina não foram significativamente diferente entre as populações idosas e idosas (idade ≥ 65 anos). Desde a idade avançada (> 65 anos) é um fator predisponente para a miopatia, deve ser LESCOL / LESCOL XL prescrito com cautela em idosos.

Compromisso hepático

LESCOL e LESCOL XL são contra-indicado em doentes com doença hepática ativa ou inexplicável elevações persistentes nas transaminases séricas.

Compromisso renal

Ajustes de dose para leve a insuficiência renal moderada não é necessária. A fluvastatina não foi estudada em doses superiores a 40 mg em pacientes com insuficiência renal grave; portanto deve-se ter cautela ao tratar esses pacientes em doses mais altas.

REFERÊNCIAS

1. Programa Nacional de Educação em Colesterol (NCEP): Destaques do Relatório do Painel de Peritos sobre Níveis de Colesterol no Sangue em Crianças e Adolescentes. Pediatria. 89 (3): 495-501.1992.

2). Manson, J.M., Freyssinges, C., Ducrocq, M.B., Stephenson W.P., Vigilância pós-comercialização da exposição à lovastatina e sinvastatina durante Gravidez, Toxicologia Reprodutiva, 10 (6): 439-446, 1996.

EFEITOS SECUNDÁRIOS

Os seguintes adversos graves as reações são discutidas em mais detalhes em outras seções do rótulo :

• Rabdomiólise com mioglobinúria e insuficiência renal aguda e miopatia (incluindo miosite).
• Anormalidades da enzima hepática.

Experiência em Estudos Clínicos em Pacientes adultos

Porque estudos clínicos O LESCOL / LESCOL XL é realizado em diferentes populações de estudo e desenhos de estudo a frequência de reações adversas observadas nos estudos clínicos de LESCOL / LESCOL XL não pode ser comparado diretamente com o dos estudos clínicos de outras estatinas e pode não refletir a frequência de reações adversas observado na prática clínica.

No banco de dados de ensaios clínicos controlados por placebo do LESCOL, de 2326 pacientes tratados com LESCOL¹ (idade variam de 18 a 75 anos, 44% de mulheres, 94% de caucasianos, 4% de negros, 2% de outras etnias) com uma duração média do tratamento de 24 semanas, 3,4% dos pacientes em uso de LESCOL e 2,3% dos pacientes que receberam placebo foram descontinuados devido a reações adversas, independentemente de causalidade. As reações adversas mais comuns que levaram ao tratamento descontinuação e ocorreu em uma incidência maior que o placebo foram: transaminase aumentada (0,8%), dor abdominal superior (0,3%), dispepsia (0,3%) fadiga (0,2%) e diarréia (0,2%).

No banco de dados LESCOL XL de ensaios clínicos controlados de 912 pacientes tratados com LESCOL XL (faixa etária 21-87 anos, 52% mulheres, 91% caucasianos, 4% negros, 5% outras etnias) com a duração média do tratamento de 24 semanas, 3,9% dos pacientes em LESCOL XL descontinuado devido a reações adversas, independentemente da causalidade. O mais comum reações adversas que levaram à descontinuação do tratamento foram dor abdominal (0,7%), diarréia (0,5%), náusea (0,4%), dispepsia (0,4%) e dor no peito (0,3%).

Adverso clinicamente relevante experiências que ocorrem nos estudos controlados pelo LESCOL e LESCOL XL com a frequência> 2%, independentemente da causalidade, incluiu o seguinte:

Tabela 1: Adverso clínico eventos relatados em> 2% em pacientes tratados com LESCOL / LESCOL XL e em um incidência maior que o placebo em ensaios controlados por placebo, independentemente de causalidade (% de pacientes) Dosagens agrupadas

Prevenção de Intervenção LESCOL Estudo

Na intervenção LESCOL Estudo de Prevenção (LIPS), o efeito de LESCOL 40 mg, administrado duas vezes ao dia o risco de eventos cardíacos recorrentes foi avaliado em 1677 pacientes com doença cardíaca que foram submetidos a um procedimento de intervenção coronária percutânea (ICP). Este foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, pacientes foram tratados com aconselhamento dietético / estilo de vida e LESCOL 40 mg (n = 844) ou placebo (n = 833) administrado duas vezes ao dia por uma mediana de 3,9 anos.

Tabela 2: Adverso clínico eventos relatados em ≥ 2% em pacientes tratados com LESCOL / LESCOL XL e em uma incidência maior que o placebo no estudo LIPS, independentemente da causalidade (% de pacientes)

Experiência em Estudos Clínicos em Pacientes pediátricos

Em pacientes com idade <18 anos, eficácia e segurança não foram estudadas por períodos de tratamento superiores a dois anos.

Em dois rótulos abertos, descontrolados estudos, 66 meninos e 48 meninas com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ( 9-16 anos, 80% caucasianos, 19% outros [etnia mista], 1% asiáticos) eram tratado com fluvastatina sódica administrada em cápsulas de LESCOL 20 mg -40 mg duas vezes ao dia ou comprimido de libertação prolongada de LESCOL XL 80 mg.

Experiência pós-comercialização

Porque reações adversas de relatórios espontâneos são relatados voluntariamente de uma população incerta tamanho, geralmente não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos. Os seguintes efeitos têm foi relatado com drogas nesta classe. Nem todos os efeitos listados abaixo têm necessariamente foi associado à terapia com fluvastatina sódica.

Músculo-esquelético: cãibras musculares, mialgia, miopatia, rabdomiólise artralgias, espasmos musculares, fraqueza muscular, miosite.

Neurológico: disfunção de certo nervos cranianos (incluindo alteração do paladar, comprometimento extra-ocular movimento, paresia facial), tremor, tontura, vertigem, parestesia, hipoestesia, disestesia, neuropatia periférica, paralisia do nervo periférico.

Houve um raro pós-comercialização relatórios de comprometimento cognitivo (por exemplo,., perda de memória, esquecimento, amnésia comprometimento da memória, confusão) associado ao uso de estatina. Estes cognitivos foram relatados problemas para todas as estatinas. Os relatórios são geralmente não-sérios e reversível após a descontinuação da estatina, com tempos variáveis para o início dos sintomas (1 dia a anos) e resolução dos sintomas (mediana de 3 semanas).

Psiquiátrico: ansiedade, insônia depressão, distúrbios psíquicos

Reações de hipersensibilidade : Um aparente foi relatada raramente síndrome de hipersensibilidade que incluiu um ou mais das seguintes características: anafilaxia, angioedema, lúpus síndrome do tipo eritematoso, polimialgia reumática, vasculite, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, ANA positiva, ESR (eritrocito taxa de sedimentação) aumento, eosinofilia, artrite, artralgia, urticária astenia, reação de fotosensibilidade, febre, calafrios, rubor, mal-estar, dispnéia necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, incluindo Stevens-Johnson síndrome.

Gastrointestinal: pancreatite, hepatite incluindo hepatite ativa crônica, icterícia colestática, alteração gordurosa fígado, cirrose, necrose hepática fulminante, hepatoma, anorexia, vômito insuficiência hepática fatal e não fatal.

Pele: erupção cutânea, dermatite incluindo dermatite bolhosa, eczema, alopecia, prurido, uma variedade de pele alterações (por exemplo,. nódulos, descoloração, secura da pele / mucosas, alterações para cabelos / unhas).

Reprodutivo: ginecomastia, perda de libido, disfunção erétil.

Olho: progressão da catarata (opacidades da lente), oftalmoplégia.

Anormalidades laboratoriais : transaminases elevadas, fosfatase alcalina, gama-glutamil transpeptidase e bilirrubina; tireóide anormalidades de função.

INTERAÇÕES DE DROGAS

Ciclosporina

Co-administração de ciclosporina aumenta a exposição à fluvastatina. Portanto, em pacientes em uso de ciclosporina, a terapia deve ser limitada a 20 mg de LESCOL duas vezes ao dia.

Fluconazol

Administração de fluvastatina 40 mg dose única para voluntários saudáveis pré-tratados com fluconazol por 4 dias resulta em um aumento da exposição à fluvastatina. Portanto, em pacientes tomando fluconazol, a terapia deve ser limitada a LESCOL 20 mg duas vezes ao dia.

Gemfibrozil

Devido a um risco aumentado de miopatia / rabdomiólise quando inibidores da HMG-CoA redutase são co-administrados com gemfibrozil, administração concomitante de LESCOL / LESCOL XL com gemfibrozil deve ser evitado.

Outros fibratos

Porque se sabe que o risco da miopatia durante o tratamento com inibidores da HMG-CoA redutase é aumentada com administração simultânea de outros fibratos, LESCOL / LESCOL XL deve ser administrado com cautela quando usado concomitantemente com outros fibratos.

Niacina

O risco de músculo esquelético os efeitos podem ser aumentados quando LESCOL é usado em combinação com modificação de lipídios doses (≥ 1 g / dia) de niacina; deve ser uma redução na dose de LESCOL considerado nesta configuração.

Glyburide

Administração concomitante de fluvastatina e gliburida aumentaram as exposições à gliburida. Pacientes em a terapia concomitante de gliburida e fluvastatina deve continuar sendo monitorado adequadamente.

Fenitoína

Administração concomitante de fluvastatina e fenitoína aumentaram as exposições à fenitoína. Pacientes devem continue a ser monitorado adequadamente quando a terapia com fluvastatina for iniciada ou quando a dose de fluvastatina é alterada.

Varfarina

Sangramento e / ou aumento foram relatados tempos de protrombina em pacientes que tomam anticoagulantes de cumarina concomitantemente com outros inibidores da HMG-CoA redutase. Portanto, pacientes o recebimento de anticoagulantes do tipo varfarina deve ter seus tempos de protrombina monitorado de perto quando a fluvastatina sódica é iniciada ou a dosagem de fluvastatina sódica é alterada.

Colchicina

Casos de miopatia, inclusive rabdomiólise, foram relatados com fluvastatina co-administrada com colchicina e cautela devem ser exercidos ao prescrever fluvastatina com colchicina.

Mulheres em idade fértil deveriam ser aconselhado a usar um método eficaz de controle de natalidade para prevenir a gravidez enquanto estiver usando LESCOL / LESCOL XL. Discuta os planos futuros de gravidez com o seu pacientes e discuta quando parar de tomar LESCOL / LESCOL XL se estiverem tentando conceber. Os pacientes devem ser avisados de que, se engravidarem, estarão deve parar de tomar LESCOL / LESCOL XL e ligar para o profissional de saúde.

Os seguintes adversos graves as reações são discutidas em mais detalhes em outras seções do rótulo :

• Rabdomiólise com mioglobinúria e insuficiência renal aguda e miopatia (incluindo miosite).
• Anormalidades da enzima hepática.

Experiência em Estudos Clínicos em Pacientes adultos

Porque estudos clínicos O LESCOL / LESCOL XL é realizado em diferentes populações de estudo e desenhos de estudo a frequência de reações adversas observadas nos estudos clínicos de LESCOL / LESCOL XL não pode ser comparado diretamente com o dos estudos clínicos de outras estatinas e pode não refletir a frequência de reações adversas observado na prática clínica.

No banco de dados de ensaios clínicos controlados por placebo do LESCOL, de 2326 pacientes tratados com LESCOL¹ (idade variam de 18 a 75 anos, 44% de mulheres, 94% de caucasianos, 4% de negros, 2% de outras etnias) com uma duração média do tratamento de 24 semanas, 3,4% dos pacientes em uso de LESCOL e 2,3% dos pacientes que receberam placebo foram descontinuados devido a reações adversas, independentemente de causalidade. As reações adversas mais comuns que levaram ao tratamento descontinuação e ocorreu em uma incidência maior que o placebo foram: transaminase aumentada (0,8%), dor abdominal superior (0,3%), dispepsia (0,3%) fadiga (0,2%) e diarréia (0,2%).

No banco de dados LESCOL XL de ensaios clínicos controlados de 912 pacientes tratados com LESCOL XL (faixa etária 21-87 anos, 52% mulheres, 91% caucasianos, 4% negros, 5% outras etnias) com a duração média do tratamento de 24 semanas, 3,9% dos pacientes em LESCOL XL descontinuado devido a reações adversas, independentemente da causalidade. O mais comum reações adversas que levaram à descontinuação do tratamento foram dor abdominal (0,7%), diarréia (0,5%), náusea (0,4%), dispepsia (0,4%) e dor no peito (0,3%).

Adverso clinicamente relevante experiências que ocorrem nos estudos controlados pelo LESCOL e LESCOL XL com a frequência> 2%, independentemente da causalidade, incluiu o seguinte:

Tabela 1: Adverso clínico eventos relatados em> 2% em pacientes tratados com LESCOL / LESCOL XL e em um incidência maior que o placebo em ensaios controlados por placebo, independentemente de causalidade (% de pacientes) Dosagens agrupadas

Prevenção de Intervenção LESCOL Estudo

Na intervenção LESCOL Estudo de Prevenção (LIPS), o efeito de LESCOL 40 mg, administrado duas vezes ao dia o risco de eventos cardíacos recorrentes foi avaliado em 1677 pacientes com doença cardíaca que foram submetidos a um procedimento de intervenção coronária percutânea (ICP). Este foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, pacientes foram tratados com aconselhamento dietético / estilo de vida e LESCOL 40 mg (n = 844) ou placebo (n = 833) administrado duas vezes ao dia por uma mediana de 3,9 anos.

Tabela 2: Adverso clínico eventos relatados em ≥ 2% em pacientes tratados com LESCOL / LESCOL XL e em uma incidência maior que o placebo no estudo LIPS, independentemente da causalidade (% de pacientes)

Experiência em Estudos Clínicos em Pacientes pediátricos

Em pacientes com idade <18 anos, eficácia e segurança não foram estudadas por períodos de tratamento superiores a dois anos.

Em dois rótulos abertos, descontrolados estudos, 66 meninos e 48 meninas com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ( 9-16 anos, 80% caucasianos, 19% outros [etnia mista], 1% asiáticos) eram tratado com fluvastatina sódica administrada em cápsulas de LESCOL 20 mg -40 mg duas vezes ao dia ou comprimido de libertação prolongada de LESCOL XL 80 mg.

Experiência pós-comercialização

Porque reações adversas de relatórios espontâneos são relatados voluntariamente de uma população incerta tamanho, geralmente não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos. Os seguintes efeitos têm foi relatado com drogas nesta classe. Nem todos os efeitos listados abaixo têm necessariamente foi associado à terapia com fluvastatina sódica.

Músculo-esquelético: cãibras musculares, mialgia, miopatia, rabdomiólise artralgias, espasmos musculares, fraqueza muscular, miosite.

Neurológico: disfunção de certo nervos cranianos (incluindo alteração do paladar, comprometimento extra-ocular movimento, paresia facial), tremor, tontura, vertigem, parestesia, hipoestesia, disestesia, neuropatia periférica, paralisia do nervo periférico.

Houve um raro pós-comercialização relatórios de comprometimento cognitivo (por exemplo,., perda de memória, esquecimento, amnésia comprometimento da memória, confusão) associado ao uso de estatina. Estes cognitivos foram relatados problemas para todas as estatinas. Os relatórios são geralmente não-sérios e reversível após a descontinuação da estatina, com tempos variáveis para o início dos sintomas (1 dia a anos) e resolução dos sintomas (mediana de 3 semanas).

Psiquiátrico: ansiedade, insônia depressão, distúrbios psíquicos

Reações de hipersensibilidade : Um aparente foi relatada raramente síndrome de hipersensibilidade que incluiu um ou mais das seguintes características: anafilaxia, angioedema, lúpus síndrome do tipo eritematoso, polimialgia reumática, vasculite, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, ANA positiva, ESR (eritrocito taxa de sedimentação) aumento, eosinofilia, artrite, artralgia, urticária astenia, reação de fotosensibilidade, febre, calafrios, rubor, mal-estar, dispnéia necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, incluindo Stevens-Johnson síndrome.

Gastrointestinal: pancreatite, hepatite incluindo hepatite ativa crônica, icterícia colestática, alteração gordurosa fígado, cirrose, necrose hepática fulminante, hepatoma, anorexia, vômito insuficiência hepática fatal e não fatal.

Pele: erupção cutânea, dermatite incluindo dermatite bolhosa, eczema, alopecia, prurido, uma variedade de pele alterações (por exemplo,. nódulos, descoloração, secura da pele / mucosas, alterações para cabelos / unhas).

Reprodutivo: ginecomastia, perda de libido, disfunção erétil.

Olho: progressão da catarata (opacidades da lente), oftalmoplégia.

Anormalidades laboratoriais : transaminases elevadas, fosfatase alcalina, gama-glutamil transpeptidase e bilirrubina; tireóide anormalidades de função.

Até o momento, houve um número limitado experiência com sobredosagem de fluvastatina. Se ocorrer uma overdose, deve ser tratados sintomaticamente com monitoramento laboratorial e medidas de suporte deve ser instituído conforme necessário. A dializabilidade da fluvastatina sódica e de seus metabólitos em humanos não é conhecido atualmente.

Na população pediátrica, lá foram relatados de superdosagem com fluvastatina sódica em crianças, incluindo a 2 anos e os outros 3 anos de idade, qualquer um dos quais pode ter fluvastatina sódica ingerida. A quantidade máxima de fluvastatina sódica que poderia ter sido ingerido foi de 80 mg (cápsulas de 4 x 20 mg). O vômito foi induzido por ipecac em ambas as crianças e nenhuma cápsula foi observada em sua emese. Nem a criança apresentou sintomas adversos e ambos se recuperaram do incidente sem problemas.

Na experiência de pós-comercialização houve relatos de ingestão acidental de comprimidos de LESCOL em bebês aos 3 anos de idade. Em um caso, foram observados valores séricos aumentados de CPK. Lá foram relatos de overdose intencional em adolescentes com o desenvolvimento de elevações enzimáticas hepáticas, convulsões e gastroenterite / vômito / diarréia. Um caso de overdose intencional como suicídio tentativa em uma mulher de 15 anos relatou ingestão de 2.800 mg de LESCOL XL com elevação da enzima hepática.

Absorção

Após administração oral de Na cápsula, a fluvastatina atinge concentrações máximas em menos de 1 hora. O a biodisponibilidade absoluta é de 24% (variação de 9% a 50%) após a administração de 10 mg dose.

No estado estacionário, administração de a fluvastatina com o jantar resulta em uma redução de 50% na Cmax, 11% diminuição da AUC e um aumento mais de duas vezes na tmax em comparação com administração 4 horas após o jantar. Não há diferenças significativas em os efeitos hipolipemiantes foram observados entre as duas administrações. Depois de doses únicas ou múltiplas acima de 20 mg, a fluvastatina exibe primeira passagem saturável metabolismo resultando em mais do que a dose proporcional de fluvastatina plasmática concentrações.

Fluvastatina administrada como LESCOL Os comprimidos de XL 80 mg atingem o pico de concentração em aproximadamente 3 horas em condições de jejum, após uma refeição com pouca gordura ou 2,5 horas após uma refeição com pouca gordura. A biodisponibilidade relativa média do comprimido XL é de aproximadamente 29% (intervalo: 9% -66%) em comparação com o da cápsula de liberação imediata LESCOL administrada em condições de jejum. A administração de uma refeição rica em gordura atrasou o absorção (Tmax: 6h) e aumentou a biodisponibilidade do comprimido XL aproximadamente 50%. No entanto, a concentração máxima de LESCOL XL observada após a a refeição rica em gordura é menor que a concentração máxima após uma dose única ou duas vezes dose diária da cápsula de 40 mg de LESCOL.

Distribuição

A fluvastatina está 98% ligada ao plasma proteínas. O volume médio de distribuição (VDss) é estimado em 0,35 L / kg. Em concentrações terapêuticas, a ligação às proteínas da fluvastatina não é afetada por varfarina, ácido salicílico e gliburida.

Metabolismo

A fluvastatina é metabolizada no fígado, principalmente por hidroxilação do anel indol nas posições 5 e 6. A desalquilação em N e a beta-oxidação da cadeia lateral também ocorrem. O hidroxi os metabolitos têm alguma atividade farmacológica, mas não circulam no sangue. A fluvastatina possui dois enantiômeros. Ambos os enantiômeros da fluvastatina são metabolizado de maneira semelhante.

In vitro os dados indicam que o metabolismo da fluvastatina envolve isozimas múltiplas do citocromo P450 (CYP). A isoenzima do CYP2C9 está envolvida principalmente no metabolismo da fluvastatina (aproximadamente 75%), enquanto o CYP2C8 e o CYP3A4 isoenzimas estão envolvidas em muito menos extensão, ou seja,. aproximadamente 5% e aproximadamente 20%, respectivamente.

Excreção

Após administração oral, a fluvastatina é principalmente (cerca de 90%) excretada nas fezes como metabólitos, com menos de 2% presente como medicamento inalterado. Aproximadamente 5% de uma oral radiomarcada a dose foi recuperada na urina. A meia-vida de eliminação (t½) da fluvastatina é de aproximadamente 3 horas.