Lamivudine/Zidovudine Teva

Cada comprimido revestido por película contém 300 mg de abacavir (como sulfato), 150 mg de lamivudina e 300 mg de zidovudina.

Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.

Abacavir / Lamivudina / Zidovudina é indicado para o tratamento de pacientes adultos infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (ver seções 4.4 e 5.1). Esta combinação fixa substitui os três componentes (abacavir, lamivudina e zidovudina) utilizados separadamente nas mesmas doses. Recomenda-se iniciar o tratamento com a ingestão separada de abacavir, lamivudina e zidovudina durante as primeiras 6 a 8 semanas de tratamento (ver secção 4.4). A escolha dessa combinação fixa deve basear-se não apenas em critérios potenciais de adesão ao tratamento, mas também e acima de tudo na eficácia esperada e no risco associado ao uso desses três análogos de nucleosídeos.

A demonstração do benefício do Abacavir / Lamivudina / Zidovudina é baseada principalmente nos resultados de estudos realizados em pacientes com um estágio avançado da doença, nunca ou recebeu pouco anti-retroviral. Em doentes com uma carga viral elevada (> 100.000 cópias / ml), a escolha deste tratamento deve receber uma atenção especial (ver secção 5.1).

Com base nos dados disponíveis, parece que a supressão virológica obtida com a associação fixa desses três nucleosídeos pode ser menor do que a obtida com outras multiterapias, incluindo, em particular, inibidores de protease potenciada ou inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa ; Consequentemente, o uso de abacavir / lamivudina / zidovudina deve ser considerado apenas em determinadas circunstâncias (por exemplo, em caso de co-infecção com tuberculose).

Antes de iniciar o tratamento com abacavir, a triagem para o alelo HLA-B * 5701 deve ser realizada em qualquer paciente infectado pelo HIV, independentemente da etnia (ver seção 4.4). O abacavir não deve ser utilizado em doentes com o alelo HLA-B * 5701.

Abacavir / Lamivudina / Zidovudina é indicado para o tratamento de pacientes adultos infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (ver seções 4.4 e 5.1). Esta combinação fixa substitui os três componentes (abacavir, lamivudina e zidovudina) utilizados separadamente nas mesmas doses. Recomenda-se iniciar o tratamento com a ingestão separada de abacavir, lamivudina e zidovudina durante as primeiras 6 a 8 semanas de tratamento (ver secção 4.4). A escolha dessa combinação fixa deve basear-se não apenas em critérios potenciais de adesão ao tratamento, mas também e acima de tudo na eficácia esperada e no risco associado ao uso desses três análogos de nucleosídeos.

A demonstração do benefício do Abacavir / Lamivudina / Zidovudina é baseada principalmente nos resultados de estudos realizados em pacientes com um estágio avançado da doença, nunca ou recebeu pouco anti-retroviral. Em doentes com uma carga viral elevada (> 100.000 cópias / ml), a escolha deste tratamento deve receber uma atenção especial (ver secção 5.1).

Com base nos dados disponíveis, parece que a supressão virológica obtida com a associação fixa desses três nucleosídeos pode ser menor do que a obtida com outras multiterapias, incluindo, em particular, inibidores de protease potenciada ou inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa ; Consequentemente, o uso de abacavir / lamivudina / zidovudina deve ser considerado apenas em determinadas circunstâncias (por exemplo, em caso de co-infecção com tuberculose).

Antes de iniciar o tratamento com abacavir, a triagem para o alelo HLA-B * 5701 deve ser realizada em qualquer paciente infectado pelo HIV, independentemente da etnia (ver seção 4.4). O abacavir não deve ser utilizado em doentes com o alelo HLA-B * 5701.

Pacientes com insuficiência renal em estágio terminal.

Devido à presença de zidovudina, ABACAVIR / LAMIVUDINA / ZIDOVUDINA MYLAN 300 mg / 150 mg / 300 mg, o comprimido revestido por película é contra-indicado em pacientes com um nível de neutrófilos anormalmente baixo (<0,75 x 109 / l) ou um nível anormalmente baixo nível de hemoglobina <7.

Os avisos e precauções especiais de uso relacionados ao abacavir, lamivudina e zidovudina são descritos abaixo. Não há aviso ou precaução adicional específica para a combinação fixa de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina. Reações de hipersensibilidade (ver também secção 4.8) :

O abacavir está associado a um risco de reações de hipersensibilidade (ver secção 4.8) caracterizadas por febre e / ou erupção cutânea, bem como outros sintomas que refletem danos por múltiplas partes. Foram observadas reações de hipersensibilidade com o abacavir; alguns deles envolveram a condição de risco de vida do paciente e, em casos raros, foram fatais quando não foram gerenciados adequadamente.

O risco de desenvolver uma reação de hipersensibilidade ao abacavir é alto em pacientes com o alelo HLA-B * 5701. No entanto, foram relatadas reações de hipersensibilidade ao abacavir em pacientes que não possuem esse alelo, mas com baixa frequência.

Portanto, as seguintes recomendações devem ser seguidas :

· O status HLA-B * 5701 do paciente deve sempre ser procurado antes de iniciar o tratamento.

O abacavir / lamivudina / zidovudina nunca deve ser iniciado em pacientes com status positivo de HLAB * 5701 ou em pacientes com HLA-B * 5701 negativo que suspeitaram de reação de hipersensibilidade ao abacavir durante um tratamento anterior contendo abacavir.

· O tratamento com abacavir / lamivudina / zidovudina deve ser interrompido imediatamente se houver suspeita de reação de hipersensibilidade, mesmo na ausência do alelo HLA-B * 5701. Atrasar a descontinuação da terapia com abacavir / lamivudina / zidovudina após o início de uma reação de hipersensibilidade pode causar uma reação com risco de vida.

· Após a interrupção do tratamento com abacavir / lamivudina / zidovudina associada a uma suspeita de reação de hipersensibilidade, o abacavir / lamivudina / zidovudina ou qualquer outro medicamento que contenha abacavir nunca deve ser reintroduzido .

· A retomada do tratamento contendo abacavir após suspeita de reação de hipersensibilidade pode causar recorrência rápida dos sintomas em poucas horas. Essa recorrência é geralmente mais grave que o episódio inicial e pode levar a hipotensão com risco de vida e levar à morte.

· Para evitar qualquer retomada do abacavir, os pacientes que tiveram uma suspeita de reação de hipersensibilidade serão solicitados a devolver os comprimidos restantes de abacavir / lamivudina / zidovudina.

Descrição clínica de uma reação de hipersensibilidade ao abacavir

As reações de hipersensibilidade ao abacavir foram bem caracterizadas em estudos clínicos e no acompanhamento pós-comercialização. Os sintomas geralmente aparecem durante as primeiras seis semanas de tratamento com abacavir (o tempo médio para o início é de 11 dias), embora essas reações possam ocorrer a qualquer momento durante o tratamento.

Quase todas as reações de hipersensibilidade ao abacavir têm febre e / ou erupção cutânea. Outros sinais e sintomas observados nas reações de hipersensibilidade ao abacavir estão detalhados na seção 4.8, incluindo sintomas respiratórios e gastrointestinais. Observe que esses sintomas podem levar a um erro diagnóstico entre reação de hipersensibilidade e condição respiratória (pneumonia, bronquite, faringite) ou gastroenterite.

Os sintomas associados a essa reação de hipersensibilidade pioram com o tratamento continuado e podem ser fatais. Estes sintomas geralmente desaparecem ao interromper o tratamento com abacavir.

Em casos raros, os doentes que interromperam o tratamento com abacavir por outras razões que não os sintomas da reação de hipersensibilidade também sofreram reações com risco de vida poucas horas após a reintrodução do tratamento com abacavir (ver secção 4.8. A retomada do abacavir nesse tipo de paciente deve ser realizada em um ambiente em que a assistência médica seja rapidamente acessível.

Acidose láctica

A acidose láctica, geralmente associada à hepatomegalia e fígado gorduroso, foi relatada após a administração de zidovudina. Os primeiros sintomas (hiperlactatemia sintomática) incluem distúrbios digestivos leves (náusea, vômito e dor abdominal), sensação geral de desconforto, perda de apetite, perda de peso, sintomas respiratórios (respiração rápida e / ou profunda) ou neurológica (incluindo déficit motor).

A acidose láctica causa alta mortalidade e pode estar associada a pancreatite, insuficiência hepática ou insuficiência renal.

A acidose láctica geralmente aparece após alguns meses, se não vários, de tratamento.

O tratamento com zidovudina deve ser interrompido no caso de hiperlactatemia sintomática e acidose metabólica / láctica, hepatomegalia ativa ou elevação rápida de transaminases.

A administração de zidovudina será feita com cautela especial em todos os pacientes (especialmente mulheres obesas) com hepatomegalia, hepatite ou qualquer outro fator de risco conhecido por danos no fígado e doença hepática gordurosa (incluindo certos medicamentos ou álcool). Pacientes co-infectados com hepatite C e tratados com interferon-alfa e ribavirina estão particularmente expostos.

Pacientes de alto risco devem ser monitorados de perto.

Disfunção mitocondrial após uma exposição no útero

Os análogos de nucleosídeos e nucleotídeos podem ter um impacto mais ou menos grave na função mitocondrial, sendo o efeito mais marcado com estavudina, didanosina e zidovudina. A disfunção mitocondrial foi relatada em bebês não infectados pelo HIV, expostos no útero e / ou no período pós-natal a análogos de nucleosídeos, a maioria dos quais eram associações com zidovudina. Os efeitos colaterais relatados principalmente são distúrbios hematológicos (anemia, neutropenia) e distúrbios metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Esses efeitos colaterais costumam ser transitórios. Distúrbios neurológicos de início tardio foram relatados em casos raros (hipertonia, convulsões, distúrbios comportamentais). A natureza transitória ou permanente desses distúrbios neurológicos ainda não foi estabelecida. Esses dados devem ser levados em consideração em todas as crianças expostas no útero a análogos de nucleosídeos ou nucleotídeos, que exibem manifestações clínicas graves de etiologia desconhecida, em particular manifestações neurológicas. Esses dados não modificam as recomendações nacionais atuais sobre o uso da terapia anti-retroviral em mulheres grávidas na prevenção da transmissão materno-fetal do HIV

Lipoatrofia

O tratamento com zidovudina foi associado a uma perda de gordura subcutânea, associada à toxicidade mitocondrial. A incidência e gravidade da lipoatrofia estão ligadas à exposição cumulativa. Essa perda de gordura, que é mais visível na face, membros e nádegas, pode ser irreversível, apesar da transição para o tratamento sem zidovudina. Os pacientes devem ser monitorados regularmente para detectar quaisquer sinais sugestivos de lipoatrofia durante o tratamento com zidovudina ou com medicamentos contendo zidovudina. O tratamento deve ser substituído por outro tratamento se houver suspeita de lipoatrofia.

Peso corporal e parâmetros metabólicos

Pode ocorrer aumento do peso corporal, bem como níveis de lipídios e glicose no sangue durante a terapia anti-retroviral. Tais mudanças podem estar parcialmente relacionadas ao controle e estilo de vida de doenças. Se, para aumentos nos níveis lipídicos, estiver bem estabelecido em alguns casos que há um efeito do tratamento, não é estabelecida uma ligação clara entre o ganho de peso e qualquer terapia anti-retroviral. O controle dos níveis de lipídios e glicose no sangue deve levar em consideração as recomendações em vigor que regem os tratamentos para o HIV. Os distúrbios lipídicos devem ser gerenciados de acordo com o quadro clínico.

Efeitos colaterais hematológicos

Anemia, neutropenia ou leucopenia (geralmente secundária a neutropenia) podem ocorrer em pacientes tratados com zidovudina. Esses efeitos colaterais são mais comuns nas doses mais altas de zidovudina (1.200-1.500 mg / dia) e em pacientes com lesão medular antes do tratamento, especialmente em um estágio avançado da infecção pelo HIV. Por conseguinte, os parâmetros hematológicos devem ser cuidadosamente monitorizados em doentes tratados com Abacavir / Lamivudina / Zidovudina (ver secção 4.3). Estes distúrbios hematológicos geralmente não são observados antes de 4 a 6 semanas de tratamento. Em pacientes sintomáticos com doença avançada, geralmente é aconselhável realizar uma verificação hematológica pelo menos a cada 15 dias durante o primeiro trimestre de tratamento, pelo menos a cada mês.

Nos pacientes tratados com um estágio inicial da doença, os efeitos colaterais hematológicos são incomuns. Dependendo do estado geral do paciente, o monitoramento hematológico pode ser menos frequente, por exemplo, mensal ou trimestral. Além disso, em caso de anemia grave ou mielossupressão durante o tratamento com Abacavir / Lamivudina / Zidovudina Mylan, ou em caso de insuficiência medular preexistente (nível de hemoglobina <9 g / dl (5,59 mmol / l) ou contagem de neutrófilos inferior a 1,0 x 109 / l) (veja a seção 4.2) o ajuste da dose de zidovudina pode ser recomendado. Nesse caso, e sabendo que o ajuste da dose com uma combinação de dose fixa não é possível, recomenda-se a administração separada de zidovudina, abacavir e lamivudina. O médico deve então se referir ao resumo das características do produto correspondentes a cada medicamento.

Pancreatite

Foram observados casos raros de pancreatite em pacientes tratados com abacavir, lamivudina ou zidovudina. No entanto, as respectivas responsabilidades por esses tratamentos medicamentosos e o curso da infecção pelo HIV não puderam ser formalmente estabelecidas. O tratamento com Abacavir / Lamivudina / Zidovudina deve ser interrompido imediatamente em caso de sinais clínicos, sintomas ou anormalidades laboratoriais sugestivas de pancreatite.

Danos no fígado

Se a lamivudina for usada concomitantemente para o tratamento da infecção pelo HIV e do vírus da hepatite B, informações adicionais sobre o uso de lamivudina no tratamento da hepatite B estão disponíveis no Resumo das Características do Medicamento (RCM) para a lamivudina.

A segurança e eficácia de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina não foram estabelecidas em pacientes com distúrbios subjacentes significativos da função hepática. Abacavir / Lamivudina / Zidovudina não é recomendado em doentes com compromisso hepático moderado ou grave (ver secções 4.2 e 5.2).

Pacientes com hepatite B ou C crônica tratados com anti-retrovirais combinados têm um risco aumentado de desenvolver efeitos colaterais hepáticos graves e potencialmente fatais. Se co-administrado com terapia antiviral para hepatite B ou C, consulte o Resumo das Características do Medicamento (RCM) desses medicamentos.

Se o tratamento com Abacavir / Lamivudina / Zidovudina for interrompido em pacientes co-infectados pelo vírus da hepatite B, recomenda-se monitorar regularmente a função hepática e os marcadores de replicação do HBV, descontinuação da lamivudina que pode causar exacerbação grave da hepatite (cf. RCM da lamivudina).

Pacientes com distúrbios pré-existentes da função hepática (incluindo hepatite crônica ativa) têm uma frequência mais alta de função hepática anormal durante o tratamento com anti-retrovirais combinados e devem estar sujeitos a monitoramento apropriado. Nestes doentes, em caso de agravamento confirmado dos danos no fígado, deve considerar-se a descontinuação ou descontinuação do tratamento.

Pacientes co-infectados com o vírus da hepatite B ou C

O uso concomitante de ribavirina e zidovudina não é recomendado devido a um risco aumentado de anemia (ver secção 4.5).

População pediátrica

Como os dados disponíveis são insuficientes, o uso de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina não é recomendado em crianças e adolescentes. Além disso, nesses pacientes, as reações de hipersensibilidade são particularmente difíceis de avaliar.

Síndrome de Restauração Imune

Em pacientes com infecção pelo HIV que apresentam uma deficiência imunológica grave ao iniciar o tratamento com anti-retrovirais combinados, uma reação inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais pode aparecer e levar a manifestações clínicas graves ou agravamento dos sintomas . Tais reações foram observadas convencionalmente nas primeiras semanas ou meses após o início da terapia combinada com anti-retrovirais. Exemplos relevantes são retinite por citomegalovírus, infecções micobacterianas generalizadas e / ou localizadas e pneumonia por Pneumocystis jirovecii . Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados e o tratamento deve ser iniciado, se necessário. Condições autoimunes (como a doença de Basedow) também foram relatadas em um contexto de restauração imunológica; no entanto, o tempo para o início relatado varia mais e pode demorar vários meses após o início do tratamento.

Osteonecrose

A etiologia é considerada multifatorial (incluindo o uso de corticosteróides, consumo de álcool, imunossupressão grave, um alto índice de massa corporal). No entanto, foram relatados casos de osteonecrose, em particular em pacientes com doença avançada relacionada ao HIV e / ou com terapia combinada a longo prazo. Os pacientes são aconselhados a procurar aconselhamento médico se sentirem dor e artralgia, rigidez articular ou dificuldade em se mover.

Infecções oportunistas

Os pacientes devem ser informados de que o Abacavir / Lamivudina / Zidovudina Mylan, como qualquer outra terapia anti-retroviral, não cura a infecção pelo HIV e que o desenvolvimento de infecções oportunistas ou outras complicações relacionadas ao curso da infecção pelo HIV permanece possível. Além disso, os pacientes devem ser monitorados de perto por um médico com experiência no atendimento de pacientes infectados pelo HIV

Infarto do miocárdio

Estudos de observadores demonstraram uma combinação de infarto do miocárdio e uso de abacavir. Os indivíduos estudados foram principalmente pacientes previamente tratados com anti-retrovirais. Dados de ensaios clínicos mostraram um número limitado de infarto do miocárdio e não excluem um ligeiro aumento nesse risco. No geral, os dados disponíveis de coortes observacionais e ensaios randomizados mostram falta de consistência e, de fato, não confirmam ou refutam um nexo de causalidade entre o tratamento com abacavir e o risco de infarto. miocárdio. Até o momento, nenhum mecanismo biológico que explique um possível aumento nesse risco foi identificado. A prescrição de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina deve ser acompanhada de medidas para reduzir todos os fatores de risco modificáveis (por exemplo: tabagismo, hipertensão e hiperlipidemia).

Transmissão

Embora tenha demonstrado que a eficácia virológica da terapia anti-retroviral reduz significativamente o risco de transmissão sexual do HIV, um risco residual não pode ser excluído. As precauções devem ser tomadas de acordo com as recomendações nacionais para impedir a transmissão.

Interações medicamentosas

Até à data, os dados sobre a eficácia e segurança de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina, co-administrados com NNRTIs ou com IPs, são insuficientes (ver secção 5.1).

ABACAVIR / LAMIVUDINA / ZIDOVUDINA MILÃO 300 mg / 150 mg / 300 mg comprimido revestido por película não deve ser tomado com nenhum outro medicamento que contenha lamivudina ou um medicamento que contenha emtricitabina.

O uso concomitante de estavudina e zidovudina deve ser evitado (ver secção 4.5).

A combinação de lamivudina e cladribina não é recomendada (ver secção 4.5).

Abacavir / Lamivudina / Zidovudina Mylan contém sódio

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido, ou seja, essencialmente "sem sódio".

Resumo do perfil de segurança Foram relatados efeitos indesejáveis durante o tratamento da infecção pelo HIV com abacavir, lamivudina e zidovudina, tomados separadamente ou em combinação. ABACAVIR / LAMIVUDINA / ZIDOVUDINA MILÃO 300 mg / 150 mg / 300 mg, comprimido revestido por película contendo abacavir, lamivudina e zidovudina, são esperados os efeitos colaterais associados a essas moléculas.

Tabela resumida de reações adversas relatadas com cada uma das substâncias ativas

Os efeitos colaterais relatados com abacavir, lamivudina e zidovudina são apresentados na Tabela 1. Eles são classificados por sistemas e órgãos e em frequência absoluta.. As frequências são definidas de acordo com as seguintes categorias: muito comuns (> 1/10), comuns (> 1/100 a <1/10), incomuns (> 1/1000 a <1/100), raras (> 1/10.000 a <1 / 1.000) e muito raros (<01/1. Deve-se tomar cuidado para eliminar uma possível reação de hipersensibilidade se algum desses sintomas for observado.

Tabela 1: Reações adversas relatadas com cada um dos três componentes do Abacavir / Lamivudina / Zidovudina Mylan. Abacavir Lamivudina Zidovudina IMPORTANTE: para qualquer informação sobre hipersensibilidade ao abacavir, consulte as informações abaixo e no nível do parágrafo "Descrição de certos efeitos indesejáveis"

Hipersensibilidade ao abacavir Doenças do sangue e do sistema linfático Pouco frequentes: neutropenia, anemia (ambas às vezes graves), trombocitopenia.

Muito raros: eritroblastopenia. Frequentes: anemia, neutropenia e leucopenia.

Pouco frequentes: trombocitopenia e pancitopenia com hipoplasia da medula espinhal.

Raros: eritroblastopenia.

Muito raros: anemia aplástica. Distúrbios do sistema imunológico Frequentes: hipersensibilidade. Perturbações do metabolismo e da nutrição Frequentes: anorexia

Muito raros: acidose láctica Muito raros: acidose láctica Raros: anorexia, acidose láctica na ausência de hipoxemia. Perturbações psiquiátricas Raras: ansiedade, depressão Distúrbios do sistema nervoso Frequentes: dor de cabeça. Frequentes: dor de cabeça, insônia.

Muito raros: neuropatia periférica (parestesia). Muito frequentes: dor de cabeça.

Frequentes: tonturas.

Raros: insônia, parestesia, sonolência, diminuição da acuidade intelectual, convulsões. Condições cardíacas Raras: cardiomiopatia. Afecções respiratórias, torácicas e do mediastino Frequentes: tosse, sintomas nasais. Pouco frequentes: dispnéia.

Raro: tosse. Distúrbios gastrointestinais Frequentes: náusea, vômito, diarréia.

Raros: pancreatite. Frequentes: náusea, vômito, dor abdominal, diarréia.

Raros: hiperamylasemia, pancreatite. Muito frequentes: náuseas.

Frequentes: vômitos, dor abdominal e diarréia.

Pouco frequentes: flatulência.

Raros: pigmentação da mucosa oral, sabor alterado, dispepsia, pancreatite. Distúrbios hepatobiliares Pouco frequentes: elevações transitórias das enzimas hepáticas (ASAT, ALAT).

Raros: hepatite. Frequentes: níveis sanguíneos elevados de enzimas hepáticas e bilirrubina.

Raros: anormalidades hepáticas, como hepatomegalia significativa com esteatose. Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Frequentes: erupção cutânea (sem sintomas sistêmicos).

Muito raros: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e síndrome de Lyell. Frequentes: erupção cutânea, alopecia. Pouco frequentes: erupção cutânea e prurido.

Raros: pigmentação de unhas e pele, urticária e sudorese. Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Frequentes: artralgia, distúrbios musculares.

Raros: rabdomiólise. Comum: mialgia.

Pouco frequentes: miopatia. Distúrbios renais e do trato urinário Raros: pollakiuria. Sistema reprodutivo e distúrbios da mama Raros: ginecomastia. Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes: febre, letargia, fadiga. Frequentes: fadiga, mal-estar, febre. Comum: inquietação.

Pouco frequentes: febre, dor generalizada e astenia.

Raros: calafrios, dor no peito e síndrome semelhante à gripe.

A maioria dos efeitos listados na tabela ocorre com frequência (náusea, vômito, diarréia, febre, letargia, erupção cutânea) em pacientes com reação de hipersensibilidade ao abacavir. Por conseguinte, em doentes com qualquer um destes sintomas, a presença de uma reação de hipersensibilidade deve ser cuidadosamente investigada (ver secção 4.4). Casos de eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson ou síndrome de Lyell, para os quais a hipótese de uma reação de hipersensibilidade ao abacavir não pôde ser excluída, foram muito raramente relatados. Nestes casos, os medicamentos que contêm abacavir devem ser permanentemente interrompidos.

Descrição de certos efeitos indesejáveis :

Hipersensibilidade ao abacavir

Os sinais e sintomas associados a uma reação de hipersensibilidade ao abacavir estão listados abaixo. Estes foram identificados durante os ensaios clínicos ou durante o acompanhamento pós-comercialização. As reações adversas relatadas em pelo menos 10% dos pacientes com uma reação de hipersensibilidade aparecem em negrito.

Em quase todos os pacientes com reação de hipersensibilidade, a síndrome tem febre e / ou erupção cutânea (geralmente maculopapular ou urticária). No entanto, alguns pacientes tiveram uma reação sem febre ou erupção cutânea. Outros sintomas sugestivos de hipersensibilidade incluem sintomas gastrointestinais, respiratórios ou gerais, como letargia e mal-estar. Erupção cutânea (geralmente maculopapular ou urticária) Náusea do trato gastrointestinal, vômito, diarréia, dor abdominal, úlceras na boca Trato respiratório Dispneia, tosse , dor de garganta, síndrome do desconforto respiratório do adulto, insuficiência respiratória Vários efeitos Febre, letargia, inquietação , edema, linfadenopatia, hipotensão, conjuntivite, anafilaxia Efeitos neurológicos / psiquiátricos Dor de cabeça, parestesia Efeitos hematológicos Linfopenia do fígado / pâncreas Altos resultados dos testes de função hepática , hepatite, compromisso hepático Efeitos músculo-esqueléticos Mialgia , raramente míólise, artralgia, elevação da creatina fosfoquinase Urologia Elevação da creatinina, insuficiência renal

Os sintomas associados a essa reação de hipersensibilidade pioram com o tratamento continuado e podem ser fatais; em casos raros, eles foram fatais.

A retomada da terapia com abacavir após uma reação de hipersensibilidade resulta em rápida recorrência dos sintomas em poucas horas. Essa recorrência é geralmente mais grave que o episódio inicial e pode levar a hipotensão com risco de vida e levar à morte. Em casos raros, reações semelhantes também ocorreram em pacientes após a retomada do tratamento com abacavir, quando apresentaram apenas um dos sintomas sugestivos de uma reação de hipersensibilidade (veja acima) antes de interromper o tratamento com abacavir ; muito raramente foram observadas reações em pacientes para os quais o tratamento foi reintroduzido quando anteriormente não apresentavam sintomas de hipersensibilidade (isto é, doentes anteriormente considerados tolerantes com o abacavir).

Efeitos hematológicos relatados com zidovudina:

Anemia, neutropenia e leucopenia, mais comum em doses mais altas (1.200 - 1.500 mg / dia) e em pacientes com infecção pelo HIV em um estágio avançado de sua doença (especialmente em pacientes com insuficiência medular antes do tratamento) e particularmente em indivíduos com uma contagem de linfócitos CD4 inferior a 100 / mm3. Pode ser necessária uma redução da dose ou descontinuação do tratamento (ver secção 4.4). Anemia pode exigir transfusões.

A incidência de neutropenia também é maior em pacientes com baixos níveis de neutrófilos, hemoglobina e vitamina B12 no início do tratamento com zidovudina.

Acidose láctica:

Foi observada acidose láctica, por vezes fatal, geralmente associada a hepatomegalia significativa e doença hepática gordurosa, após administração de zidovudina (ver secção 4.4).

Lipoatrofia

O tratamento com zidovudina foi associado à perda mais visível de gordura subcutânea na face, membros e nádegas. Os pacientes tratados com abacavir / lamivudina / zidovudina devem ser frequentemente examinados e questionados para detectar quaisquer sinais sugestivos de lipoatrofia. No caso de um desenvolvimento comprovado de lipoatrofia, o tratamento com abacavir / lamivudina / zidovudina não deve continuar (ver secção 4.4).

Parâmetros metabólicos

Pode ocorrer um aumento no peso corporal, bem como níveis de lipídios e glicose no sangue durante o tratamento anti-retroviral (ver secção 4.4).

Síndrome de Restauração Imune:

Em pacientes com infecção pelo HIV que apresentam uma deficiência imunológica grave ao iniciar o tratamento com uma combinação de anti-retrovirais, pode ocorrer uma reação inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais. Condições autoimunes (como a doença de Basedow) também foram relatadas em um contexto de restauração imunológica; no entanto, o tempo para o início relatado varia mais, e esses eventos podem ocorrer vários meses após o início do tratamento (consulte a seção 4.4).

Osteonecrose:

Foi relatada osteonecrose, particularmente em pacientes com fatores de risco conhecidos, estágio avançado da doença relacionada ao HIV ou terapia combinada de longo prazo com anti-retrovirais. Sua frequência de ocorrência não é conhecida (consulte a seção 4.4).

Declaração de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde relatam qualquer suspeita de reação adversa por meio do sistema nacional de relatórios: Agência Nacional de Segurança de Medicamentos e Produtos de Saúde (ANSM) e rede de Centros Regionais de Farmacovigilância - Site: www.ansm.sante.fr.

Absorção

Após administração oral, o abacavir, a lamivudina e a zidovudina são absorvidos de forma rápida e eficaz no trato gastrointestinal. Nos adultos, a biodisponibilidade absoluta após administração oral de abacavir, lamivudina e zidovudina é de aproximadamente 83%, 80 a 85% e 60 a 70%, respectivamente.

Num estudo farmacocinético em doentes infectados com VIH-1, os parâmetros farmacocinéticos no estado estacionário do abacavir, lamivudina e zidovudina após a administração concomitante de um comprimido que combina lamivudina e zidovudina e um comprimido de abacavir foram comparáveis aos medidos após a administração de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina isoladamente. Esses parâmetros também foram comparáveis aos obtidos no estudo de bioequivalência em voluntários saudáveis que receberam Abacavir / Lamivudina / Zidovudina.

Um estudo avaliou a bioequivalência entre o comprimido de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina e a administração concomitante de abacavir 300 mg comprimido - comprimido de lamivudina 150 mg comprimido - comprimido de zidovudina 300 mg. A influência dos alimentos na taxa e taxa de absorção também foi estudada. A bioequivalência baseada em AUC0-∞ e Cmax foi demonstrada entre Abacavir / Lamivudina / Zidovudina e comprimido de 300 mg de abacavir co-administração - comprimido de lamivudina 150 mg - comprimido de zidovudina 300 mg administrado separadamente. Os alimentos diminuem a taxa de absorção de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina com uma ligeira diminuição na Cmax (média: 18 - 32%) e um aumento na Tmax (aproximadamente 1 hora), mas não na taxa de absorção (AUC0 -∞). Essas alterações não são consideradas clinicamente relevantes e nenhuma restrição alimentar é recomendada ao administrar Abacavir / Lamivudina / Zidovudina.

Os valores plasmáticos no estado estacionário (CV) da Cmax do abacavir, lamivudina e zidovudina medidos em pacientes após a administração de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina na dose recomendada (um comprimido duas vezes ao dia) são de 3,49 μg / ml (45%), 1,33 μg / ml, respectivamente. Os valores correspondentes de Cmin não puderam ser estabelecidos para o abacavir e são: 0,14 μg / ml (CV: 70%) para a lamuvudina e 0,01 μg / ml (CV: 64%) para a zidovudina. Os valores médios (CV) da Área Sob a Curva do Abacavir, lamivudina e zidovudina em uma faixa de administração de 12 horas são 6,39 μg.h / ml (31%), respectivamente 5,73 μg.h / ml (31%) e 1,50 μg.h / ml.

Foi observado um aumento moderado na Cmax (28%) da zidovudina quando co-administrado com lamivudina. No entanto, a exposição geral (AUC) não foi significativamente alterada. A zidovudina não afeta a farmacocinética da lamivudina. Foi observada uma diminuição na Cmax da zidovudina (20%) e lamivudina (35%) com o abacavir.

Distribuição

Após injeção intravenosa de abacavir, lamivudina e zidovudina, o volume médio de distribuição é de 0,8 l / kg, 1,3 l / kg e 1,6 l / kg, respectivamente. Em doses terapêuticas, a lamivudina possui farmacocinética linear. A ligação da lamivudina à albumina, a principal proteína plasmática, é fraca. (<36% de ligação à albumina sérica, in vitro). A ligação da zidovudina às proteínas plasmáticas é de 34 a 38%. Estudos de ligação às proteínas plasmáticas in vitro demonstraram uma ligação baixa a moderada do abacavir às proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 49%) às concentrações terapêuticas de abacavir. Isso indica um baixo risco de interações medicamentosas pelo deslocamento da ligação às proteínas plasmáticas.

Interações envolvendo deslocamento dos locais de ligação são improváveis com Abacavir / Lamivudina / Zidovudina.

Os dados mostram que o abacavir, a lamivudina e a zidovudina atravessam o sistema nervoso central (SNC), a barreira hematoencefálica e se difundem no líquido cefalorraquidiano (LCR). Duas a quatro horas após a administração oral, a razão média de LCR / concentrações séricas de lamivudina e zidovudina é de aproximadamente 0,12 e 0,50, respectivamente. A relação entre a importância real da penetração da lamivudina no SNC e qualquer benefício clínico é desconhecida.

Estudos com abacavir mostraram uma razão AUC do abacavir de "LCR / plasma" entre 30 e 44%. Os valores medidos para os picos de concentração são 9 vezes maiores que os valores de CI50 do abacavir (0,08 μg / ml ou 0,26 μM) quando o abacavir foi administrado na dose de 600 mg duas vezes ao dia.

Biotransformação

A lamivudina é pouco metabolizada. É principalmente eliminado pela excreção renal na forma inalterada. A possibilidade de interações medicamentosas metabólicas com a lamivudina é baixa devido ao metabolismo hepático limitado (5-10%) e aos baixos níveis de ligação plasmática.

O composto de 5'-glucuronoconjugato de zidovudina é o principal metabolito encontrado nos níveis plasmático e urinário. Representa aproximadamente 50 a 80% da dose administrada excretada pelos rins. Outro metabolito da zidovudina, 3'-amino 3'-desoxitimidina (AMT), foi identificado após administração intravenosa.

O abacavir é principalmente metabolizado no fígado. Cerca de 2% da dose administrada é excretada no nível renal inalterado. Nos seres humanos, o abacavir é metabolizado principalmente pelo álcool desidrogenase e glucuronil transferase. Isso leva à formação de ácido 5'-carboxílico e 5'-glucuronoconjugato, que representam aproximadamente 66% da dose administrada encontrada na urina.

Eliminação

A meia-vida de eliminação da lamivudina é entre 5 e 7 horas. A depuração sistêmica média da lamivudina é de aproximadamente 0,32 l / h / kg, com eliminação essencialmente renal (> 70%) pelo sistema de transporte de cátions orgânicos. Estudos em pacientes com insuficiência renal demonstraram que a eliminação da lamivudina é prejudicada quando a função renal comprometida. A dose deve ser reduzida em doentes com depuração da creatinina ≤ 50 ml / min (ver secção 4.2).

De acordo com estudos de zidovudina intravenosa, a meia-vida terminal média é de 1,1 horas e a depuração sistêmica média é de 1,6 l / h / kg. A depuração renal da zidovudina é de cerca de 0,34 l / h / kg, indicando filtração glomerular e um mecanismo de secreção tubular ativo renal. As concentrações de zidovudina aumentam em pacientes com insuficiência renal avançada.

A meia-vida média do abacavir é de aproximadamente 1,5 horas. Após a administração de doses repetidas de abacavir (300 mg, duas vezes ao dia), não foi observado acúmulo significativo de abacavir. A eliminação do abacavir é pelo metabolismo hepático, seguida pela excreção dos metabólitos preferencialmente na urina. No nível urinário, o abacavir na forma inalterada e os vários metabólitos representam aproximadamente 83% da dose administrada, sendo o restante eliminado nas fezes.

Populações especiais

Compromisso hepático

Dados farmacocinéticos foram obtidos para abacavir, lamivudina e zidovudina utilizados separadamente. No paciente cirrótico, dados limitados sugerem que um acúmulo de zidovudina pode ocorrer em pacientes com insuficiência hepática devido a uma diminuição na glucuronidação. Dados de pacientes com insuficiência hepática moderada a grave mostram que a farmacocinética da lamivudina não é significativamente afetada pela insuficiência hepática.

O abacavir é principalmente metabolizado no fígado. A farmacocinética do abacavir foi estudada em doentes com compromisso hepático ligeiro (escore de Child-Pugh 5-6) que receberam uma dose única de 600 mg; o valor médio (intervalo) da AUC foi de 24,1 (10,4 a 54,8) µg.h / ml. Os resultados mostraram que a AUC e a meia-vida de eliminação do abacavir aumentaram em média (IC 90%) em um fator de 1,89 [1,32; 2,70] e 1,58 [1,22; 2,04]. Nenhuma recomendação definitiva para redução da dose é possível em pacientes com insuficiência hepática leve devido à grande variabilidade na exposição ao abacavir nessa população de pacientes. Com base nos dados obtidos com o abacavir, o abacavir / lamivudina / zidovudina não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave.

Compromisso renal

A meia-vida de eliminação observada para a lamivudina é de 5 a 7 horas. A depuração sistêmica média da lamivudina é de aproximadamente 0,32 l / h / kg, com eliminação essencialmente renal (> 70%) pelo sistema de transporte de cátions orgânicos. Estudos em pacientes com insuficiência renal demonstraram que a eliminação da lamivudina é prejudicada quando a função renal comprometida.

De acordo com estudos de zidovudina intravenosa, a meia-vida terminal média é de 1,1 horas e a depuração sistêmica média é de 1,6 l / h / kg. A depuração renal da zidovudina é de cerca de 0,34 l / h / kg, indicando filtração glomerular e um mecanismo de secreção tubular ativo renal. As concentrações de zidovudina aumentam em pacientes com insuficiência renal avançada.

O abacavir é metabolizado principalmente no fígado, com aproximadamente 2% da dose administrada excretada inalterada na urina. A farmacocinética do abacavir em pacientes em estágio terminal com insuficiência renal é semelhante à de pacientes com função renal normal. Portanto, nenhuma redução da dose é necessária em pacientes com insuficiência renal.

Em doentes com compromisso renal (depuração da creatinina ≤ 50 ml / min), recomenda-se que o abacavir, a lamivudina e a zidovudina sejam administrados separadamente, uma vez que as doses de lamivudina e zidovudina devem ser adaptadas. A administração de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina está contra-indicada em doentes com doença renal em fase terminal (ver secção 4.3).

Idosos

Não há dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com mais de 65 anos de idade.