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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 27.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
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Cada comprimido revestido por película contém 300 mg de abacavir (como sulfato), 150 mg de lamivudina e 300 mg de zidovudina.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
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Abacavir / Lamivudina / Zidovudina é indicado para o tratamento de pacientes adultos infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (ver seções 4.4 e 5.1). Esta combinação fixa substitui os três componentes (abacavir, lamivudina e zidovudina) utilizados separadamente nas mesmas doses. Recomenda-se iniciar o tratamento com a ingestão separada de abacavir, lamivudina e zidovudina durante as primeiras 6 a 8 semanas de tratamento (ver secção 4.4). A escolha dessa combinação fixa deve basear-se não apenas em critérios potenciais de adesão ao tratamento, mas também e acima de tudo na eficácia esperada e no risco associado ao uso desses três análogos de nucleosídeos.
A demonstração do benefício do Abacavir / Lamivudina / Zidovudina é baseada principalmente nos resultados de estudos realizados em pacientes com um estágio avançado da doença, nunca ou recebeu pouco anti-retroviral. Em doentes com uma carga viral elevada (> 100.000 cópias / ml), a escolha deste tratamento deve receber uma atenção especial (ver secção 5.1).
Com base nos dados disponíveis, parece que a supressão virológica obtida com a associação fixa desses três nucleosídeos pode ser menor do que a obtida com outras multiterapias, incluindo, em particular, inibidores de protease potenciada ou inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa ; Consequentemente, o uso de abacavir / lamivudina / zidovudina deve ser considerado apenas em determinadas circunstâncias (por exemplo, em caso de co-infecção com tuberculose).
Antes de iniciar o tratamento com abacavir, a triagem para o alelo HLA-B * 5701 deve ser realizada em qualquer paciente infectado pelo HIV, independentemente da etnia (ver seção 4.4). O abacavir não deve ser utilizado em doentes com o alelo HLA-B * 5701.
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Abacavir / Lamivudina / Zidovudina é indicado para o tratamento de pacientes adultos infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (ver seções 4.4 e 5.1). Esta combinação fixa substitui os três componentes (abacavir, lamivudina e zidovudina) utilizados separadamente nas mesmas doses. Recomenda-se iniciar o tratamento com a ingestão separada de abacavir, lamivudina e zidovudina durante as primeiras 6 a 8 semanas de tratamento (ver secção 4.4). A escolha dessa combinação fixa deve basear-se não apenas em critérios potenciais de adesão ao tratamento, mas também e acima de tudo na eficácia esperada e no risco associado ao uso desses três análogos de nucleosídeos.
A demonstração do benefício do Abacavir / Lamivudina / Zidovudina é baseada principalmente nos resultados de estudos realizados em pacientes com um estágio avançado da doença, nunca ou recebeu pouco anti-retroviral. Em doentes com uma carga viral elevada (> 100.000 cópias / ml), a escolha deste tratamento deve receber uma atenção especial (ver secção 5.1).
Com base nos dados disponíveis, parece que a supressão virológica obtida com a associação fixa desses três nucleosídeos pode ser menor do que a obtida com outras multiterapias, incluindo, em particular, inibidores de protease potenciada ou inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa ; Consequentemente, o uso de abacavir / lamivudina / zidovudina deve ser considerado apenas em determinadas circunstâncias (por exemplo, em caso de co-infecção com tuberculose).
Antes de iniciar o tratamento com abacavir, a triagem para o alelo HLA-B * 5701 deve ser realizada em qualquer paciente infectado pelo HIV, independentemente da etnia (ver seção 4.4). O abacavir não deve ser utilizado em doentes com o alelo HLA-B * 5701.
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Pacientes com insuficiência renal em estágio terminal.
Devido à presença de zidovudina, ABACAVIR / LAMIVUDINA / ZIDOVUDINA MYLAN 300 mg / 150 mg / 300 mg, o comprimido revestido por película é contra-indicado em pacientes com um nível de neutrófilos anormalmente baixo (<0,75 x 109 / l) ou um nível anormalmente baixo nível de hemoglobina <7.
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Os avisos e precauções especiais de uso relacionados ao abacavir, lamivudina e zidovudina são descritos abaixo. Não há aviso ou precaução adicional específica para a combinação fixa de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina. Reações de hipersensibilidade (ver também secção 4.8) :
O abacavir está associado a um risco de reações de hipersensibilidade (ver secção 4.8) caracterizadas por febre e / ou erupção cutânea, bem como outros sintomas que refletem danos por múltiplas partes. Foram observadas reações de hipersensibilidade com o abacavir; alguns deles envolveram a condição de risco de vida do paciente e, em casos raros, foram fatais quando não foram gerenciados adequadamente.
O risco de desenvolver uma reação de hipersensibilidade ao abacavir é alto em pacientes com o alelo HLA-B * 5701. No entanto, foram relatadas reações de hipersensibilidade ao abacavir em pacientes que não possuem esse alelo, mas com baixa frequência.
Portanto, as seguintes recomendações devem ser seguidas :
· O status HLA-B * 5701 do paciente deve sempre ser procurado antes de iniciar o tratamento.
O abacavir / lamivudina / zidovudina nunca deve ser iniciado em pacientes com status positivo de HLAB * 5701 ou em pacientes com HLA-B * 5701 negativo que suspeitaram de reação de hipersensibilidade ao abacavir durante um tratamento anterior contendo abacavir.
· O tratamento com abacavir / lamivudina / zidovudina deve ser interrompido imediatamente se houver suspeita de reação de hipersensibilidade, mesmo na ausência do alelo HLA-B * 5701. Atrasar a descontinuação da terapia com abacavir / lamivudina / zidovudina após o início de uma reação de hipersensibilidade pode causar uma reação com risco de vida.
· Após a interrupção do tratamento com abacavir / lamivudina / zidovudina associada a uma suspeita de reação de hipersensibilidade, o abacavir / lamivudina / zidovudina ou qualquer outro medicamento que contenha abacavir nunca deve ser reintroduzido .
· A retomada do tratamento contendo abacavir após suspeita de reação de hipersensibilidade pode causar recorrência rápida dos sintomas em poucas horas. Essa recorrência é geralmente mais grave que o episódio inicial e pode levar a hipotensão com risco de vida e levar à morte.
· Para evitar qualquer retomada do abacavir, os pacientes que tiveram uma suspeita de reação de hipersensibilidade serão solicitados a devolver os comprimidos restantes de abacavir / lamivudina / zidovudina.
Descrição clínica de uma reação de hipersensibilidade ao abacavir
As reações de hipersensibilidade ao abacavir foram bem caracterizadas em estudos clínicos e no acompanhamento pós-comercialização. Os sintomas geralmente aparecem durante as primeiras seis semanas de tratamento com abacavir (o tempo médio para o início é de 11 dias), embora essas reações possam ocorrer a qualquer momento durante o tratamento.
Quase todas as reações de hipersensibilidade ao abacavir têm febre e / ou erupção cutânea. Outros sinais e sintomas observados nas reações de hipersensibilidade ao abacavir estão detalhados na seção 4.8, incluindo sintomas respiratórios e gastrointestinais. Observe que esses sintomas podem levar a um erro diagnóstico entre reação de hipersensibilidade e condição respiratória (pneumonia, bronquite, faringite) ou gastroenterite.
Os sintomas associados a essa reação de hipersensibilidade pioram com o tratamento continuado e podem ser fatais. Estes sintomas geralmente desaparecem ao interromper o tratamento com abacavir.
Em casos raros, os doentes que interromperam o tratamento com abacavir por outras razões que não os sintomas da reação de hipersensibilidade também sofreram reações com risco de vida poucas horas após a reintrodução do tratamento com abacavir (ver secção 4.8. A retomada do abacavir nesse tipo de paciente deve ser realizada em um ambiente em que a assistência médica seja rapidamente acessível.
Acidose láctica
A acidose láctica, geralmente associada à hepatomegalia e fígado gorduroso, foi relatada após a administração de zidovudina. Os primeiros sintomas (hiperlactatemia sintomática) incluem distúrbios digestivos leves (náusea, vômito e dor abdominal), sensação geral de desconforto, perda de apetite, perda de peso, sintomas respiratórios (respiração rápida e / ou profunda) ou neurológica (incluindo déficit motor).
A acidose láctica causa alta mortalidade e pode estar associada a pancreatite, insuficiência hepática ou insuficiência renal.
A acidose láctica geralmente aparece após alguns meses, se não vários, de tratamento.
O tratamento com zidovudina deve ser interrompido no caso de hiperlactatemia sintomática e acidose metabólica / láctica, hepatomegalia ativa ou elevação rápida de transaminases.
A administração de zidovudina será feita com cautela especial em todos os pacientes (especialmente mulheres obesas) com hepatomegalia, hepatite ou qualquer outro fator de risco conhecido por danos no fígado e doença hepática gordurosa (incluindo certos medicamentos ou álcool). Pacientes co-infectados com hepatite C e tratados com interferon-alfa e ribavirina estão particularmente expostos.
Pacientes de alto risco devem ser monitorados de perto.
Disfunção mitocondrial após uma exposição no útero
Os análogos de nucleosídeos e nucleotídeos podem ter um impacto mais ou menos grave na função mitocondrial, sendo o efeito mais marcado com estavudina, didanosina e zidovudina. A disfunção mitocondrial foi relatada em bebês não infectados pelo HIV, expostos no útero e / ou no período pós-natal a análogos de nucleosídeos, a maioria dos quais eram associações com zidovudina. Os efeitos colaterais relatados principalmente são distúrbios hematológicos (anemia, neutropenia) e distúrbios metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Esses efeitos colaterais costumam ser transitórios. Distúrbios neurológicos de início tardio foram relatados em casos raros (hipertonia, convulsões, distúrbios comportamentais). A natureza transitória ou permanente desses distúrbios neurológicos ainda não foi estabelecida. Esses dados devem ser levados em consideração em todas as crianças expostas no útero a análogos de nucleosídeos ou nucleotídeos, que exibem manifestações clínicas graves de etiologia desconhecida, em particular manifestações neurológicas. Esses dados não modificam as recomendações nacionais atuais sobre o uso da terapia anti-retroviral em mulheres grávidas na prevenção da transmissão materno-fetal do HIV
Lipoatrofia
O tratamento com zidovudina foi associado a uma perda de gordura subcutânea, associada à toxicidade mitocondrial. A incidência e gravidade da lipoatrofia estão ligadas à exposição cumulativa. Essa perda de gordura, que é mais visível na face, membros e nádegas, pode ser irreversível, apesar da transição para o tratamento sem zidovudina. Os pacientes devem ser monitorados regularmente para detectar quaisquer sinais sugestivos de lipoatrofia durante o tratamento com zidovudina ou com medicamentos contendo zidovudina. O tratamento deve ser substituído por outro tratamento se houver suspeita de lipoatrofia.
Peso corporal e parâmetros metabólicos
Pode ocorrer aumento do peso corporal, bem como níveis de lipídios e glicose no sangue durante a terapia anti-retroviral. Tais mudanças podem estar parcialmente relacionadas ao controle e estilo de vida de doenças. Se, para aumentos nos níveis lipídicos, estiver bem estabelecido em alguns casos que há um efeito do tratamento, não é estabelecida uma ligação clara entre o ganho de peso e qualquer terapia anti-retroviral. O controle dos níveis de lipídios e glicose no sangue deve levar em consideração as recomendações em vigor que regem os tratamentos para o HIV. Os distúrbios lipídicos devem ser gerenciados de acordo com o quadro clínico.
Efeitos colaterais hematológicos
Anemia, neutropenia ou leucopenia (geralmente secundária a neutropenia) podem ocorrer em pacientes tratados com zidovudina. Esses efeitos colaterais são mais comuns nas doses mais altas de zidovudina (1.200-1.500 mg / dia) e em pacientes com lesão medular antes do tratamento, especialmente em um estágio avançado da infecção pelo HIV. Por conseguinte, os parâmetros hematológicos devem ser cuidadosamente monitorizados em doentes tratados com Abacavir / Lamivudina / Zidovudina (ver secção 4.3). Estes distúrbios hematológicos geralmente não são observados antes de 4 a 6 semanas de tratamento. Em pacientes sintomáticos com doença avançada, geralmente é aconselhável realizar uma verificação hematológica pelo menos a cada 15 dias durante o primeiro trimestre de tratamento, pelo menos a cada mês.
Nos pacientes tratados com um estágio inicial da doença, os efeitos colaterais hematológicos são incomuns. Dependendo do estado geral do paciente, o monitoramento hematológico pode ser menos frequente, por exemplo, mensal ou trimestral. Além disso, em caso de anemia grave ou mielossupressão durante o tratamento com Abacavir / Lamivudina / Zidovudina Mylan, ou em caso de insuficiência medular preexistente (nível de hemoglobina <9 g / dl (5,59 mmol / l) ou contagem de neutrófilos inferior a 1,0 x 109 / l) (veja a seção 4.2) o ajuste da dose de zidovudina pode ser recomendado. Nesse caso, e sabendo que o ajuste da dose com uma combinação de dose fixa não é possível, recomenda-se a administração separada de zidovudina, abacavir e lamivudina. O médico deve então se referir ao resumo das características do produto correspondentes a cada medicamento.
Pancreatite
Foram observados casos raros de pancreatite em pacientes tratados com abacavir, lamivudina ou zidovudina. No entanto, as respectivas responsabilidades por esses tratamentos medicamentosos e o curso da infecção pelo HIV não puderam ser formalmente estabelecidas. O tratamento com Abacavir / Lamivudina / Zidovudina deve ser interrompido imediatamente em caso de sinais clínicos, sintomas ou anormalidades laboratoriais sugestivas de pancreatite.
Danos no fígado
Se a lamivudina for usada concomitantemente para o tratamento da infecção pelo HIV e do vírus da hepatite B, informações adicionais sobre o uso de lamivudina no tratamento da hepatite B estão disponíveis no Resumo das Características do Medicamento (RCM) para a lamivudina.
A segurança e eficácia de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina não foram estabelecidas em pacientes com distúrbios subjacentes significativos da função hepática. Abacavir / Lamivudina / Zidovudina não é recomendado em doentes com compromisso hepático moderado ou grave (ver secções 4.2 e 5.2).
Pacientes com hepatite B ou C crônica tratados com anti-retrovirais combinados têm um risco aumentado de desenvolver efeitos colaterais hepáticos graves e potencialmente fatais. Se co-administrado com terapia antiviral para hepatite B ou C, consulte o Resumo das Características do Medicamento (RCM) desses medicamentos.
Se o tratamento com Abacavir / Lamivudina / Zidovudina for interrompido em pacientes co-infectados pelo vírus da hepatite B, recomenda-se monitorar regularmente a função hepática e os marcadores de replicação do HBV, descontinuação da lamivudina que pode causar exacerbação grave da hepatite (cf. RCM da lamivudina).
Pacientes com distúrbios pré-existentes da função hepática (incluindo hepatite crônica ativa) têm uma frequência mais alta de função hepática anormal durante o tratamento com anti-retrovirais combinados e devem estar sujeitos a monitoramento apropriado. Nestes doentes, em caso de agravamento confirmado dos danos no fígado, deve considerar-se a descontinuação ou descontinuação do tratamento.
Pacientes co-infectados com o vírus da hepatite B ou C
O uso concomitante de ribavirina e zidovudina não é recomendado devido a um risco aumentado de anemia (ver secção 4.5).
População pediátrica
Como os dados disponíveis são insuficientes, o uso de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina não é recomendado em crianças e adolescentes. Além disso, nesses pacientes, as reações de hipersensibilidade são particularmente difíceis de avaliar.
Síndrome de Restauração Imune
Em pacientes com infecção pelo HIV que apresentam uma deficiência imunológica grave ao iniciar o tratamento com anti-retrovirais combinados, uma reação inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais pode aparecer e levar a manifestações clínicas graves ou agravamento dos sintomas . Tais reações foram observadas convencionalmente nas primeiras semanas ou meses após o início da terapia combinada com anti-retrovirais. Exemplos relevantes são retinite por citomegalovírus, infecções micobacterianas generalizadas e / ou localizadas e pneumonia por Pneumocystis jirovecii . Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados e o tratamento deve ser iniciado, se necessário. Condições autoimunes (como a doença de Basedow) também foram relatadas em um contexto de restauração imunológica; no entanto, o tempo para o início relatado varia mais e pode demorar vários meses após o início do tratamento.
Osteonecrose
A etiologia é considerada multifatorial (incluindo o uso de corticosteróides, consumo de álcool, imunossupressão grave, um alto índice de massa corporal). No entanto, foram relatados casos de osteonecrose, em particular em pacientes com doença avançada relacionada ao HIV e / ou com terapia combinada a longo prazo. Os pacientes são aconselhados a procurar aconselhamento médico se sentirem dor e artralgia, rigidez articular ou dificuldade em se mover.
Infecções oportunistas
Os pacientes devem ser informados de que o Abacavir / Lamivudina / Zidovudina Mylan, como qualquer outra terapia anti-retroviral, não cura a infecção pelo HIV e que o desenvolvimento de infecções oportunistas ou outras complicações relacionadas ao curso da infecção pelo HIV permanece possível. Além disso, os pacientes devem ser monitorados de perto por um médico com experiência no atendimento de pacientes infectados pelo HIV
Infarto do miocárdio
Estudos de observadores demonstraram uma combinação de infarto do miocárdio e uso de abacavir. Os indivíduos estudados foram principalmente pacientes previamente tratados com anti-retrovirais. Dados de ensaios clínicos mostraram um número limitado de infarto do miocárdio e não excluem um ligeiro aumento nesse risco. No geral, os dados disponíveis de coortes observacionais e ensaios randomizados mostram falta de consistência e, de fato, não confirmam ou refutam um nexo de causalidade entre o tratamento com abacavir e o risco de infarto. miocárdio. Até o momento, nenhum mecanismo biológico que explique um possível aumento nesse risco foi identificado. A prescrição de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina deve ser acompanhada de medidas para reduzir todos os fatores de risco modificáveis (por exemplo: tabagismo, hipertensão e hiperlipidemia).
Transmissão
Embora tenha demonstrado que a eficácia virológica da terapia anti-retroviral reduz significativamente o risco de transmissão sexual do HIV, um risco residual não pode ser excluído. As precauções devem ser tomadas de acordo com as recomendações nacionais para impedir a transmissão.
Interações medicamentosas
Até à data, os dados sobre a eficácia e segurança de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina, co-administrados com NNRTIs ou com IPs, são insuficientes (ver secção 5.1).
ABACAVIR / LAMIVUDINA / ZIDOVUDINA MILÃO 300 mg / 150 mg / 300 mg comprimido revestido por película não deve ser tomado com nenhum outro medicamento que contenha lamivudina ou um medicamento que contenha emtricitabina.
O uso concomitante de estavudina e zidovudina deve ser evitado (ver secção 4.5).
A combinação de lamivudina e cladribina não é recomendada (ver secção 4.5).
Abacavir / Lamivudina / Zidovudina Mylan contém sódio
Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido, ou seja, essencialmente "sem sódio".
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Resumo do perfil de segurança Foram relatados efeitos indesejáveis durante o tratamento da infecção pelo HIV com abacavir, lamivudina e zidovudina, tomados separadamente ou em combinação. ABACAVIR / LAMIVUDINA / ZIDOVUDINA MILÃO 300 mg / 150 mg / 300 mg, comprimido revestido por película contendo abacavir, lamivudina e zidovudina, são esperados os efeitos colaterais associados a essas moléculas.
Tabela resumida de reações adversas relatadas com cada uma das substâncias ativas
Os efeitos colaterais relatados com abacavir, lamivudina e zidovudina são apresentados na Tabela 1. Eles são classificados por sistemas e órgãos e em frequência absoluta.. As frequências são definidas de acordo com as seguintes categorias: muito comuns (> 1/10), comuns (> 1/100 a <1/10), incomuns (> 1/1000 a <1/100), raras (> 1/10.000 a <1 / 1.000) e muito raros (<01/1. Deve-se tomar cuidado para eliminar uma possível reação de hipersensibilidade se algum desses sintomas for observado.
Tabela 1: Reações adversas relatadas com cada um dos três componentes do Abacavir / Lamivudina / Zidovudina Mylan. Abacavir Lamivudina Zidovudina IMPORTANTE: para qualquer informação sobre hipersensibilidade ao abacavir, consulte as informações abaixo e no nível do parágrafo "Descrição de certos efeitos indesejáveis"
Hipersensibilidade ao abacavir Doenças do sangue e do sistema linfático Pouco frequentes: neutropenia, anemia (ambas às vezes graves), trombocitopenia.
Muito raros: eritroblastopenia. Frequentes: anemia, neutropenia e leucopenia.
Pouco frequentes: trombocitopenia e pancitopenia com hipoplasia da medula espinhal.
Raros: eritroblastopenia.
Muito raros: anemia aplástica. Distúrbios do sistema imunológico Frequentes: hipersensibilidade. Perturbações do metabolismo e da nutrição Frequentes: anorexia
Muito raros: acidose láctica Muito raros: acidose láctica Raros: anorexia, acidose láctica na ausência de hipoxemia. Perturbações psiquiátricas Raras: ansiedade, depressão Distúrbios do sistema nervoso Frequentes: dor de cabeça. Frequentes: dor de cabeça, insônia.
Muito raros: neuropatia periférica (parestesia). Muito frequentes: dor de cabeça.
Frequentes: tonturas.
Raros: insônia, parestesia, sonolência, diminuição da acuidade intelectual, convulsões. Condições cardíacas Raras: cardiomiopatia. Afecções respiratórias, torácicas e do mediastino Frequentes: tosse, sintomas nasais. Pouco frequentes: dispnéia.
Raro: tosse. Distúrbios gastrointestinais Frequentes: náusea, vômito, diarréia.
Raros: pancreatite. Frequentes: náusea, vômito, dor abdominal, diarréia.
Raros: hiperamylasemia, pancreatite. Muito frequentes: náuseas.
Frequentes: vômitos, dor abdominal e diarréia.
Pouco frequentes: flatulência.
Raros: pigmentação da mucosa oral, sabor alterado, dispepsia, pancreatite. Distúrbios hepatobiliares Pouco frequentes: elevações transitórias das enzimas hepáticas (ASAT, ALAT).
Raros: hepatite. Frequentes: níveis sanguíneos elevados de enzimas hepáticas e bilirrubina.
Raros: anormalidades hepáticas, como hepatomegalia significativa com esteatose. Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Frequentes: erupção cutânea (sem sintomas sistêmicos).
Muito raros: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e síndrome de Lyell. Frequentes: erupção cutânea, alopecia. Pouco frequentes: erupção cutânea e prurido.
Raros: pigmentação de unhas e pele, urticária e sudorese. Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Frequentes: artralgia, distúrbios musculares.
Raros: rabdomiólise. Comum: mialgia.
Pouco frequentes: miopatia. Distúrbios renais e do trato urinário Raros: pollakiuria. Sistema reprodutivo e distúrbios da mama Raros: ginecomastia. Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes: febre, letargia, fadiga. Frequentes: fadiga, mal-estar, febre. Comum: inquietação.
Pouco frequentes: febre, dor generalizada e astenia.
Raros: calafrios, dor no peito e síndrome semelhante à gripe.
A maioria dos efeitos listados na tabela ocorre com frequência (náusea, vômito, diarréia, febre, letargia, erupção cutânea) em pacientes com reação de hipersensibilidade ao abacavir. Por conseguinte, em doentes com qualquer um destes sintomas, a presença de uma reação de hipersensibilidade deve ser cuidadosamente investigada (ver secção 4.4). Casos de eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson ou síndrome de Lyell, para os quais a hipótese de uma reação de hipersensibilidade ao abacavir não pôde ser excluída, foram muito raramente relatados. Nestes casos, os medicamentos que contêm abacavir devem ser permanentemente interrompidos.
Descrição de certos efeitos indesejáveis :
Hipersensibilidade ao abacavir
Os sinais e sintomas associados a uma reação de hipersensibilidade ao abacavir estão listados abaixo. Estes foram identificados durante os ensaios clínicos ou durante o acompanhamento pós-comercialização. As reações adversas relatadas em pelo menos 10% dos pacientes com uma reação de hipersensibilidade aparecem em negrito.
Em quase todos os pacientes com reação de hipersensibilidade, a síndrome tem febre e / ou erupção cutânea (geralmente maculopapular ou urticária). No entanto, alguns pacientes tiveram uma reação sem febre ou erupção cutânea. Outros sintomas sugestivos de hipersensibilidade incluem sintomas gastrointestinais, respiratórios ou gerais, como letargia e mal-estar. Erupção cutânea (geralmente maculopapular ou urticária) Náusea do trato gastrointestinal, vômito, diarréia, dor abdominal, úlceras na boca Trato respiratório Dispneia, tosse , dor de garganta, síndrome do desconforto respiratório do adulto, insuficiência respiratória Vários efeitos Febre, letargia, inquietação , edema, linfadenopatia, hipotensão, conjuntivite, anafilaxia Efeitos neurológicos / psiquiátricos Dor de cabeça, parestesia Efeitos hematológicos Linfopenia do fígado / pâncreas Altos resultados dos testes de função hepática , hepatite, compromisso hepático Efeitos músculo-esqueléticos Mialgia , raramente míólise, artralgia, elevação da creatina fosfoquinase Urologia Elevação da creatinina, insuficiência renal
Os sintomas associados a essa reação de hipersensibilidade pioram com o tratamento continuado e podem ser fatais; em casos raros, eles foram fatais.
A retomada da terapia com abacavir após uma reação de hipersensibilidade resulta em rápida recorrência dos sintomas em poucas horas. Essa recorrência é geralmente mais grave que o episódio inicial e pode levar a hipotensão com risco de vida e levar à morte. Em casos raros, reações semelhantes também ocorreram em pacientes após a retomada do tratamento com abacavir, quando apresentaram apenas um dos sintomas sugestivos de uma reação de hipersensibilidade (veja acima) antes de interromper o tratamento com abacavir ; muito raramente foram observadas reações em pacientes para os quais o tratamento foi reintroduzido quando anteriormente não apresentavam sintomas de hipersensibilidade (isto é, doentes anteriormente considerados tolerantes com o abacavir).
Efeitos hematológicos relatados com zidovudina:
Anemia, neutropenia e leucopenia, mais comum em doses mais altas (1.200 - 1.500 mg / dia) e em pacientes com infecção pelo HIV em um estágio avançado de sua doença (especialmente em pacientes com insuficiência medular antes do tratamento) e particularmente em indivíduos com uma contagem de linfócitos CD4 inferior a 100 / mm3. Pode ser necessária uma redução da dose ou descontinuação do tratamento (ver secção 4.4). Anemia pode exigir transfusões.
A incidência de neutropenia também é maior em pacientes com baixos níveis de neutrófilos, hemoglobina e vitamina B12 no início do tratamento com zidovudina.
Acidose láctica:
Foi observada acidose láctica, por vezes fatal, geralmente associada a hepatomegalia significativa e doença hepática gordurosa, após administração de zidovudina (ver secção 4.4).
Lipoatrofia
O tratamento com zidovudina foi associado à perda mais visível de gordura subcutânea na face, membros e nádegas. Os pacientes tratados com abacavir / lamivudina / zidovudina devem ser frequentemente examinados e questionados para detectar quaisquer sinais sugestivos de lipoatrofia. No caso de um desenvolvimento comprovado de lipoatrofia, o tratamento com abacavir / lamivudina / zidovudina não deve continuar (ver secção 4.4).
Parâmetros metabólicos
Pode ocorrer um aumento no peso corporal, bem como níveis de lipídios e glicose no sangue durante o tratamento anti-retroviral (ver secção 4.4).
Síndrome de Restauração Imune:
Em pacientes com infecção pelo HIV que apresentam uma deficiência imunológica grave ao iniciar o tratamento com uma combinação de anti-retrovirais, pode ocorrer uma reação inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais. Condições autoimunes (como a doença de Basedow) também foram relatadas em um contexto de restauração imunológica; no entanto, o tempo para o início relatado varia mais, e esses eventos podem ocorrer vários meses após o início do tratamento (consulte a seção 4.4).
Osteonecrose:
Foi relatada osteonecrose, particularmente em pacientes com fatores de risco conhecidos, estágio avançado da doença relacionada ao HIV ou terapia combinada de longo prazo com anti-retrovirais. Sua frequência de ocorrência não é conhecida (consulte a seção 4.4).
Declaração de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde relatam qualquer suspeita de reação adversa por meio do sistema nacional de relatórios: Agência Nacional de Segurança de Medicamentos e Produtos de Saúde (ANSM) e rede de Centros Regionais de Farmacovigilância - Site: www.ansm.sante.fr.
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Absorption
Après administration orale, l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont absorbés rapidement et efficacement au niveau du tractus gastro-intestinal. Chez l’adulte, la biodisponibilité absolue après administration orale de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement d’environ 83 %, 80 à 85 % et 60 à 70 %.
Dans une étude pharmacocinétique chez des patients infectés par le VIH-1, les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine après co-administration d’un comprimé associant la lamivudine et la zidovudine et d’un comprimé d’abacavir ont été comparables à ceux mesurés après administration d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine seul. Ces paramètres ont été aussi comparables à ceux obtenus dans l’étude de bioéquivalence chez les volontaires sains recevant Abacavir/Lamivudine/Zidovudine.
Une étude a évalué la bioéquivalence entre Abacavir/Lamivudine/Zidovudine comprimé et la co-administration d’abacavir 300 mg comprimé - lamivudine 150 mg comprimé - zidovudine 300 mg comprimé. L’influence de la nourriture sur le taux et la vitesse d’absorption a aussi été étudiée. Une bioéquivalence basée sur l’ASC0-∞ et la Cmax a été démontrée entre Abacavir/Lamivudine/Zidovudine et la co-administration abacavir 300 mg comprimé - lamivudine 150 mg comprimé - zidovudine 300 mg comprimé donnés séparément. La nourriture diminue la vitesse d’absorption d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine avec une légère diminution de la Cmax (moyenne : 18 – 32 %) et un allongement du Tmax (environ 1 heure) mais pas du taux d’absorption (ASC0-∞). Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes et aucune restriction alimentaire n’est recommandée lors de l’administration d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine.
Les valeurs plasmatiques moyennes (CV), à l'équilibre, de Cmax d'abacavir, de lamivudine et de zidovudine mesurées chez les patients, après administration d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine à la dose recommandée (un comprimé deux fois par jour), sont respectivement de 3,49 μg/ml (45 %), 1,33 μg/ml (33 %) et 1,56 μg/ml (83 %). Les valeurs correspondantes de Cmin n'ont pas pu être établies pour l'abacavir et sont de : 0,14 μg/ml (CV : 70 %) pour la lamuvudine et 0,01 μg/ml (CV : 64 %) pour la zidovudine. Les valeurs moyennes (CV) de l'Aire Sous la Courbe de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine sur un intervalle d'administration de 12 heures, sont respectivement de 6,39 μg.h/ml (31 %), 5,73 μg.h/ml (31 %) et 1,50 μg.h/ml (47 %).
Une augmentation modérée de la Cmax (28 %) de la zidovudine a été observée en cas de co-administration avec la lamivudine. Toutefois, l’exposition globale (ASC) n’a pas été significativement modifiée. La zidovudine n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de la lamivudine. Une diminution de la Cmax de la zidovudine (20 %) et de la lamivudine (35 %) a été observée avec l’abacavir.
Distribution
Après injection intraveineuse d’abacavir, de lamivudine et de zidovudine, le volume de distribution moyen est de respectivement 0,8 l/kg, 1,3 l/kg et 1,6 l/kg. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire. La liaison de la lamivudine à l’albumine, principale protéine plasmatique, est faible. (< 36 % de liaison à l’albumine sérique, in vitro ). La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatique est de 34 à 38 %. Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro ont montré une liaison faible à modérée de l’abacavir aux protéines plasmatiques humaines (environ 49 %) à des concentrations thérapeutiques d’abacavir. Ceci indique un faible risque d’interactions médicamenteuses par déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques.
Des interactions mettant en jeu un déplacement des sites de liaison sont peu probables avec Abacavir/Lamivudine/Zidovudine.
Les données montrent que l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine traversent le système nerveux central (SNC)la barrière hémato-méningée et diffusent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement d’environ 0,12 et 0,50. La relation entre l’importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le SNC et un quelconque bénéfice clinique n’est pas connue.
Les études réalisées avec l’abacavir ont montré un ratio des ASC d’abacavir « LCR/plasma » entre 30 et 44 %. Les valeurs mesurées pour les pics de concentration sont 9 fois supérieures aux valeurs de CI50 de l’abacavir (0,08 μg/ml ou 0,26 μM) lorsque l’abacavir a été administré à une posologie de 600 mg deux fois par jour.
Biotransformation
La lamivudine est peu métabolisée. Elle est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d’interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d’un métabolisme hépatique limité (5-10 %) et d’un faible taux de liaison plasmatique.
Le composé 5’-glucuronoconjugué de la zidovudine est le principal métabolite retrouvé au niveau plasmatique et urinaire. Il représente environ 50 à 80 % de la dose administrée excrétée par voie rénale. Un autre métabolite de la zidovudine, la 3’-amino 3’-déoxythymidine (AMT), a été identifié après administration par voie intraveineuse.
L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Environ 2 % de la dose administrée sont excrétés au niveau rénal sous forme inchangée. Chez l’Homme, l’abacavir est principalement métabolisé par l’alcool déshydrogénase et la glucuronyl-transférase. Ceci conduit à la formation de l’acide 5’-carboxylique et du 5’-glucuronoconjugué qui représentent environ 66 % de la dose administrée retrouvée dans les urines.
Élimination
La demi-vie d’élimination de la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d’environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système de transport cationique organique. Des études chez l’insuffisant rénal ont montré que l’élimination de la lamivudine était altérée en cas d’atteinte de la fonction rénale. La posologie doit être diminuée chez les patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min (voir rubrique 4.2).
D’après des études portant sur la zidovudine par voie intraveineuse,, la demi-vie terminale moyenne est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne est de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de l’ordre de 0,34 l/h/kg, indiquant une filtration glomérulaire et un mécanisme de sécrétion tubulaire active au niveau rénal. Les concentrations de zidovudine sont augmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale avancée.
La demi-vie moyenne de l’abacavir est d’environ 1,5 h. Après administration de doses répétées d’abacavir (300 mg, 2 fois/jour), aucune accumulation significative d’abacavir n’a été observée. L’élimination de l’abacavir se fait par métabolisme hépatique suivie d’une excrétion des métabolites préférentiellement dans les urines. Au niveau urinaire, l’abacavir sous forme inchangée et les différents métabolites représentent environ 83 % de la dose administrée, le reste étant éliminé au niveau des fèces.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
Les données pharmacocinétiques ont été obtenues pour l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine utilisés séparément. Chez le patient cirrhotique, des données limitées suggèrent qu’une accumulation de zidovudine peut apparaître chez les patients insuffisants hépatiques en raison d’une diminution de la glucuronoconjugaison. Les données obtenues chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère montrent que la pharmacocinétique de la lamivudine n’est pas significativement affectée par une altération de la fonction hépatique.
L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. La pharmacocinétique de l’abacavir a été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) recevant une dose unique de 600 mg ; la valeur médiane (intervalle) de l'ASC a été de 24,1 (10,4 à 54,8) µg.h/ml. Les résultats ont montré que l’ASC et la demi-vie d’élimination de l’abacavir ont été en moyenne (IC 90%) augmentées respectivement d’un facteur 1,89 [1,32 ; 2,70] et 1,58 [1,22 ; 2,04]. Aucune recommandation définitive de réduction des doses n’est possible chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère en raison de la grande variabilité de l’exposition en abacavir dans cette population de patients. Sur la base des données obtenues avec l’abacavir, l’abacavir/lamivudine/zidovudine n’est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Insuffisance rénale
La demi-vie d’élimination observée pour la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d’environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système de transport cationique organique. Des études chez l’insuffisant rénal ont montré que l’élimination de la lamivudine était altérée en cas d’atteinte de la fonction rénale.
D’après des études portant sur la zidovudine par voie intraveineuse, la demi-vie terminale moyenne est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne est de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de l’ordre de 0,34 l/h/kg, indiquant une filtration glomérulaire et un mécanisme de sécrétion tubulaire active au niveau rénal. Les concentrations de zidovudine sont augmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale avancée.
L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique avec environ 2 % de la dose administrée excrétés sous forme inchangée au niveau urinaire. La pharmacocinétique de l’abacavir chez les patients au stade terminal d’insuffisance rénale est similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Aucune réduction posologique n’est donc nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale.
Chez les patients ayant une atteinte de la fonction rénale (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min), il est recommandé d’administrer séparément l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine car les doses de lamivudine et de zidovudine doivent être adaptées. L’administration d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance rénale au stade terminal (voir rubrique 4.3).
Sujets âgés
Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients de plus de 65 ans.