Isosorbidemononitraat PCH

Os comprimidos de Isosorbidemononitraat PCH são indicados para a prevenção de angina de peito devido a doença arterial coronariana. O início da ação do mononitrato de isossorbida oral não é suficientemente rápido para que este produto seja útil no aborto de um episódio anginal agudo.

A dose inicial recomendada de comprimidos de Isosorbidemononitraat PCH é de 30 mg (administrado como um comprimido único de 30 mg ou como 1/2 de um comprimido de 60 mg) ou 60 mg (administrado como um comprimido único) uma vez ao dia. Após vários dias, a dose pode ser aumentada para 120 mg (administrada como um único comprimido de 120 mg ou como dois comprimidos de 60 mg) uma vez ao dia. Raramente, 240 mg podem ser necessários. A dose diária de comprimidos de Isosorbidemononitraat PCH deve ser tomada pela manhã ao surgir. Os comprimidos de liberação estendida de Isosorbidemononitraat PCH não devem ser mastigados ou esmagados e devem ser engolidos juntamente com um meio copo de líquido. Não quebre o comprimido de 30 mg.

Os comprimidos de Isosorbidemononitraat PCH são contra-indicados em pacientes que demonstraram hipersensibilidade ou reações idiossincráticas a outros nitratos ou nitritos.

AVISO

A amplificação dos efeitos vasodilatadores do Isosorbidemononitraat PCH pelo sildenafil pode resultar em hipotensão grave. O curso do tempo e a dependência da dose dessa interação não foram estudados. Cuidados de suporte adequados não foram estudados, mas parece razoável tratá-lo como uma overdose de nitrato, com elevação das extremidades e com expansão do volume central.

Os benefícios do ISMN em pacientes com infarto agudo do miocárdio ou insuficiência cardíaca congestiva não foram estabelecidos; como os efeitos do mononitrato de isossorbida são difíceis de terminar rapidamente, este medicamento não é recomendado nessas configurações.

Se o mononitrato de isossorbida for usado nessas condições, deve ser utilizado um monitoramento clínico ou hemodinâmico cuidadoso para evitar os riscos de hipotensão e taquicardia.

PRECAUÇÕES

Geral

Hipotensão grave, particularmente com postura ereta, pode ocorrer com pequenas doses de mononitrato de isossorbida. Este medicamento deve, portanto, ser usado com cautela em pacientes que podem estar com falta de volume ou que, por qualquer motivo, já são hipotensos. A hipotensão induzida pelo mononitrato de isossorbida pode ser acompanhada por bradicardia paradoxal e aumento da angina de peito.

A terapia com nitratos pode agravar a angina causada pela cardiomiopatia hipertrófica.

Nos trabalhadores industriais que tiveram exposição prolongada a doses desconhecidas (presumivelmente altas) de nitratos orgânicos, a tolerância ocorre claramente. Dor no peito, infarto agudo do miocárdio e até morte súbita ocorreram durante a retirada temporária de nitratos desses trabalhadores, demonstrando a existência de verdadeira dependência física. A importância dessas observações para a rotina, uso clínico do mononitrato de isossorbida oral, não é conhecida.

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Não foi observada evidência de carcinogenicidade em ratos expostos ao mononitrato de isossorbida em suas dietas em doses de até 900 mg / kg / dia nos primeiros 6 meses e 500 mg / kg / dia durante a duração restante de um estudo em que os homens foram dosados por até 121 semanas e as fêmeas foram administrado por até 137 semanas. Não foi observada evidência de carcinogenicidade em camundongos expostos ao mononitrato de isossorbida em suas dietas por até 104 semanas em doses de até 900 mg / kg / dia.

O mononitrato de isossorbida não produziu mutações genéticas (teste de Ames, teste de linfoma de camundongo) ou aberrações cromossômicas (testes de linfócitos humanos e micronúcleos de camundongos) em concentrações biologicamente relevantes.

Não foram observados efeitos na fertilidade em um estudo em que ratos machos e fêmeas receberam doses de até 750 mg / kg / dia de início, em homens, 9 semanas antes do acasalamento e em mulheres, 2 semanas antes do acasalamento.

Gravidez

Efeitos teratogênicos

Categoria de gravidez B

Em estudos projetados para detectar efeitos do mononitrato de isossorbida no desenvolvimento embrionário-fetal, doses de até 240 ou 248 mg / kg / dia, administradas a ratos e coelhos prenhes, não foram associadas a evidências de tais efeitos. Essas doses de animais são cerca de 100 vezes a dose máxima humana recomendada (120 mg em uma mulher de 50 kg) quando a comparação é baseada no peso corporal; quando a comparação é baseada na área da superfície corporal, a dose de rato é cerca de 17 vezes a dose humana e a dose de coelho é cerca de 38 vezes a dose humana. No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, os comprimidos de Isosorbidemononitraat PCH devem ser usados durante a gravidez somente se claramente necessário.

Efeitos não teratogênicos

A sobrevida e o desenvolvimento neonatais e a incidência de natimortos foram afetados adversamente quando ratos prenhes receberam doses orais de 750 (mas não 300) mg de mononitrato de isossorbida / kg / dia durante a gestação e lactação tardias. Esta dose (cerca de 312 vezes a dose humana quando a comparação é baseada no peso corporal e 54 vezes a dose humana quando a comparação é baseada na área da superfície corporal) foi associada a reduções no ganho de peso materno e na atividade motora e evidência de lactação prejudicada.

Mães de enfermagem

Não se sabe se este medicamento é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter cautela quando o ISMN é administrado a uma mãe que amamenta.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do ISMN em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Os estudos clínicos dos comprimidos de Isosorbidemononitraat PCH não incluíram informações suficientes sobre pacientes com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos pacientes mais jovens. Outra experiência clínica relatada para Isosorbidemononitraat PCH não identificou diferenças na resposta entre pacientes idosos e jovens. A experiência clínica de nitratos orgânicos relatados na literatura identificou um potencial de hipotensão grave e aumento da sensibilidade a nitratos em idosos. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, geralmente começando na extremidade baixa da faixa de dosagem, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

Pacientes idosos podem ter função reduzida de barorreceptor e podem desenvolver hipotensão ortostática grave quando vasodilatadores são usados. O isossorbidemononitraat PCH deve, portanto, ser utilizado com precaução em doentes idosos que possam estar esgotados em volume, com vários medicamentos ou que, por qualquer motivo, já sejam hipotensos. A hipotensão induzida pelo mononitrato de isossorbida pode ser acompanhada por bradicardia paradoxal e aumento da angina de peito.

Pacientes idosos podem ser mais suscetíveis à hipotensão e podem ter um risco maior de cair em doses terapêuticas de nitroglicerina.

A terapia com nitratos pode agravar a angina causada por cardiomiopatia hipertrófica, principalmente em idosos.

A tabela abaixo mostra as frequências dos eventos adversos que ocorreram em> 5% dos indivíduos em três estudos norte-americanos controlados por placebo, nos quais pacientes no braço de tratamento ativo receberam 30 mg, 60 mg, 120 mg, ou 240 mg de mononitrato de isossorbida como comprimidos de Isosorbidemononitraat PCH uma vez ao dia. Entre parênteses, a mesma tabela mostra as frequências com as quais esses eventos adversos foram associados à descontinuação do tratamento. No geral, 8% dos pacientes que receberam 30 mg, 60 mg, 120 mg ou 240 mg de mononitrato de isossorbida nos três estudos norte-americanos controlados por placebo interromperam o tratamento devido a eventos adversos. A maioria deles foi descontinuada por causa de dor de cabeça. A tontura raramente foi associada à retirada desses estudos. Como a dor de cabeça parece ser um efeito adverso relacionado à dose e tende a desaparecer com o tratamento continuado, recomenda-se que o tratamento com Isosorbidemononitraat PCH seja iniciado em doses baixas por vários dias antes de ser aumentado para os níveis desejados.

EVENTOS DE FREQUÊNCIA E ADVERSO (DISCONTINUADOS)*

Além disso, os três ensaios norte-americanos foram combinados com 11 ensaios controlados realizados na Europa. Entre os 14 ensaios controlados, um total de 711 pacientes foram randomizados para os comprimidos de Isosorbidemononitraat PCH. Quando os dados agrupados foram revisados, dor de cabeça e tontura foram os únicos eventos adversos relatados por> 5% dos pacientes. Outros eventos adversos, cada um relatado por ≤5% dos pacientes expostos e, em muitos casos, de relação incerta com o tratamento medicamentoso, foram:

Distúrbios autonômicos do sistema nervoso: Boca seca, afrontamentos.

Corpo como um todo: Astenia, dor nas costas, dor no peito, edema, fadiga, febre, sintomas semelhantes aos da gripe, mal-estar, rigidez.

Distúrbios cardiovasculares, Geral: Insuficiência cardíaca, hipertensão, hipotensão.

Distúrbios do sistema nervoso central e periférico: Tontura, dor de cabeça, hipoestesia, enxaqueca, neurite, paresis, parestesia, ptose, tremor, vertigem.

Distúrbios do sistema gastrointestinal: Dor abdominal, constipação, diarréia, dispepsia, flatulência, úlcera gástrica, gastrite, glossite, úlcera gástrica hemorrágica, hemorróidas, fezes soltas, melena, náusea, vômito.

Audição e distúrbios vestibulares: Dor de ouvido, zumbido, perfuração da membrana timpânica.

Distúrbios da frequência cardíaca e do ritmo: Arritmia, arritmia atrial, fibrilação atrial, bradicardia, bloqueio de ramo, extra-sístole, palpitações, taquicardia, taquicardia ventricular.

Distúrbios do fígado e do sistema biliar: Aumento do SGOT, aumento do SGPT.

Distúrbios metabólicos e nutricionais: Hiperuricemia, hipocalemia.

Distúrbios do sistema músculo-esquelético: Artralgia, ombro congelado, fraqueza muscular, dor músculo-esquelética, mialgia, miosite, distúrbio do tendão, torcicolo.

Distúrbios mio, endo, pericárdicos e valves: Angina de peito agravada, sopro cardíaco, som cardíaco anormal, infarto do miocárdio, anormalidade das ondas Q.

Distúrbios plaquetários, sangramentos e coagulação: Purpura, trombocitopenia.

Distúrbios psiquiátricos: Ansiedade, concentração prejudicada, confusão, diminuição da libido, depressão, impotência, insônia, nervosismo, paroniria, sonolência.

Transtorno de glóbulos vermelhos: Anemia hipocrômica.

Distúrbios reprodutivos, Feminino: Vaginite atrófica, dor no peito.

Distúrbios do mecanismo de resistência: Infecção bacteriana, monilíase, infecção viral.

Distúrbios do sistema respiratório: Bronquite, broncoespasmo, tosse, dispnéia, aumento do escarro, congestão nasal, faringite, pneumonia, infiltração pulmonar, estertores, rinite, sinusite.

Distúrbios da pele e dos apêndices: Acne, textura do cabelo anormal, aumento da transpiração, prurido, erupção cutânea, nódulo da pele.

Distúrbios do sistema urinário: Poliuria, cálculo renal, infecção do trato urinário.

Distúrbios vasculares (extracardíacos): Lavagem, claudicação intermitente, úlcera nas pernas, varizes.

Distúrbios da visão: Conjuntivite, fotofobia, visão anormal.

Além disso, o seguinte evento adverso espontâneo foi relatado durante a comercialização de mononitrato de isossorbida: síncope.

Efeitos hemodinâmicos

Os efeitos negativos da sobredosagem com mononitrato de isossorbida são geralmente o resultado da capacidade do mononitrato de isossorbida de induzir vasodilatação, agrupamento venoso, produção cardíaca reduzida e hipotensão. Essas alterações hemodinâmicas podem ter manifestações proteanas, incluindo aumento da pressão intracraniana, com uma ou toda a dor de cabeça persistente e latejante, confusão, e febre moderada; vertigem, palpitações; distúrbios visuais; náusea e vômito (possivelmente com cólica e até diarréia com sangue) síncope (especialmente na postura ereta) fome no ar e dispnéia, mais tarde seguido de esforço ventilatório reduzido; diaforese, com a pele corada ou fria e úmida; bloqueio cardíaco e bradicardia; paralisia; coma; convulsões e morte.

As determinações laboratoriais dos níveis séricos de mononitrato de isossorbida e seus metabólitos não estão amplamente disponíveis, e essas determinações não têm, em nenhum caso, um papel estabelecido no manejo da overdose de mononitrato de isossorbida.

Não há dados sugerindo que dose de mononitrato de isossorbida provavelmente ameaça a vida em humanos. Em ratos e camundongos, há letalidade significativa nas doses de 2000 mg / kg e 3000 mg / kg, respectivamente.

Não há dados disponíveis para sugerir manobras fisiológicas (por exemplo, manobras para alterar o pH da urina) que podem acelerar a eliminação do mononitrato de isossorbida. Em particular, sabe-se que a diálise é ineficaz na remoção do mononitrato de isossorbida do corpo.

Nenhum antagonista específico dos efeitos vasodilatadores do mononitrato de isossorbida é conhecido, e nenhuma intervenção Nenhum antagonista específico aos efeitos vasodilatadores do mononitrato de isossorbida é conhecido e nenhuma intervenção foi sujeita a estudo controlado como terapia de overdose de mononitrato de isossorbida. Como a hipotensão associada à sobredosagem com mononitrato de isossorbida é o resultado da venodilatação e hipovolemia arterial, a terapia prudente nessa situação deve ser direcionada para um aumento no volume central de fluidos. A elevação passiva das pernas do paciente pode ser suficiente, mas a infusão intravenosa de solução salina normal ou fluido semelhante também pode ser necessária.

O uso de epinefrina ou outros vasoconstritores arteriais nesse cenário provavelmente causará mais danos do que benefícios.

Em pacientes com doença renal ou insuficiência cardíaca congestiva, a terapia que resulta em expansão central do volume não deixa de ter risco. O tratamento da sobredosagem com mononitrato de isossorbida nesses pacientes pode ser sutil e difícil, e pode ser necessário monitoramento invasivo.

Metemoglobinemia

Foi relatada metemoglobinemia em pacientes que receberam outros nitratos orgânicos e provavelmente também pode ocorrer como um efeito colateral do mononitrato de isossorbida. Certamente os íons nitratos liberados durante o metabolismo do mononitrato de isossorbida podem oxidar a hemoglobina na metemoglobina. Mesmo em pacientes totalmente sem atividade da citocromo b redutase, no entanto, e mesmo assumindo que a fração de nitrato do mononitrato de isossorbida seja aplicada quantitativamente à oxidação da hemoglobina, cerca de 2 mg / kg de mononitrato de isossorbida devem ser necessários antes que qualquer um desses pacientes se manifeste clinicamente significativo (≥10%) metemoglobinemia. Em pacientes com função normal da redutase, a produção significativa de metemoglobina deve exigir doses ainda maiores de mononitrato de isossorbida. Em um estudo em que 36 pacientes receberam 2-4 semanas de terapia contínua com nitroglicerina em 3,1 a 4,4 mg / h (equivalente, na dose total administrada de íons nitrato, a 7,8-11,1 mg de mononitrato de isossorbida por hora) o nível médio de metemoglobina medido foi de 0,2%; isso foi comparável ao observado em pacientes paralelos que receberam placebo.

Não obstante essas observações, há relatos de casos de metemoglobinemia significativa em associação com overdoses moderadas de nitratos orgânicos. Nenhum dos pacientes afetados foi considerado incomumente suscetível.

Os níveis de metemoglobina estão disponíveis na maioria dos laboratórios clínicos. O diagnóstico deve ser suspeito em pacientes que apresentam sinais de comprometimento do fornecimento de oxigênio, apesar da produção cardíaca adequada e da PO arterial adequada₂ Classicamente, o sangue metemoglobinêmico é descrito como marrom chocolate sem alteração de cor na exposição ao ar. Quando a metemoglobinemia é diagnosticada, o tratamento de escolha é azul de metileno, 1-2 mg / kg por via intravenosa.