Indinavir Stada

O Indinavir Stada em combinação com agentes anti-retrovirais é indicado para o tratamento da infecção pelo HIV. Essa indicação é baseada em dois ensaios clínicos de duração aproximada de 1 ano que demonstraram: 1) uma redução no risco de doenças ou morte definidoras de AIDS; 2) uma supressão prolongada do RNA do HIV

A dose recomendada de Indinavir Stada é de 800 mg (geralmente duas cápsulas de 400 mg) por via oral a cada 8 horas.

O Indinavir Stada deve ser tomado em intervalos de 8 horas. Para uma absorção ideal, o Indinavir Stada deve ser administrado sem alimentos, mas com água 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição. Alternativamente, o Indinavir Stada pode ser administrado com outros líquidos, como leite desnatado, suco, café ou chá, ou com uma refeição leve, por exemplo., torradas secas com geléia, suco e café com leite desnatado e açúcar; ou flocos de milho, leite desnatado e açúcar. (Vejo FARMACOLOGIA CLÍNICA, Efeito dos alimentos na absorção oral.)

Para garantir uma hidratação adequada, recomenda-se que os adultos bebam pelo menos 1,5 litros (aproximadamente 48 onças) de líquidos durante o curso de 24 horas.

Terapia concomitante (Vejo FARMACOLOGIA CLÍNICA, Interações medicamentosase / ou PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES DE DROGAS.)

Delavirdine

A redução da dose de Indinavir Stada para 600 mg a cada 8 horas deve ser considerada ao administrar delavirdina 400 mg três vezes ao dia.

Didanosina

Se o indinavir e a didanosina forem administrados concomitantemente, eles devem ser administrados com pelo menos uma hora de intervalo com o estômago vazio (consulte a circular do produto do fabricante para didanosina).

Itraconazol

Recomenda-se a redução da dose de Indinavir Stada para 600 mg a cada 8 horas ao administrar itraconazol 200 mg duas vezes ao dia simultaneamente.

Cetoconazol

Recomenda-se a redução da dose de Indinavir Stada para 600 mg a cada 8 horas ao administrar cetoconazol simultaneamente.

Rifabutin

A redução da dose de rifabutina para metade da dose padrão (consulte a circular do produto do fabricante para rifabutina) e um aumento da dose de Indinavir Stada para 1000 mg a cada 8 horas são recomendados quando a rifabutina e o Indinavir Stada são co-administrados.

Insuficiência hepática

A dose de Indinavir Stada deve ser reduzida para 600 mg a cada 8 horas em pacientes com insuficiência hepática leve a tomoderada devido a cirrose.

Nefrolitíase / Urolitíase

Além da hidratação adequada, o tratamento médico em pacientes que apresentam nefrolitíase / urolitíase pode incluir interrupção temporária (por exemplo,., 1 a 3 dias) ou descontinuação da terapia.

O indinavir Stada está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa a qualquer um de seus componentes.

A inibição do CYP3A4 pelo Indinavir Stada pode resultar em concentrações plasmáticas elevadas dos seguintes medicamentos, causando potencialmente reações graves ou com risco de vida :

Tabela 7: Interações medicamentosas com o Indinavir Stada: medicamentos contra-indicados

AVISO

ALERTA: Descubra os medicamentos que NÃO devem ser tomados com Indinavir Stada. Esta declaração está incluída no rótulo do frasco do produto.

Nefrolitíase / Urolitíase

Nefrolitíase / urolitíase ocorreu com a terapia com Indinavir Stada. A frequência cumulativa de nefrolitíase é substancialmente mais alta em pacientes pediátricos (29%) do que em pacientes adultos (12,4%; varia entre ensaios individuais: 4,7% a 34,4%). A frequência cumulativa de eventos de nefrolitíase aumenta com o aumento da exposição ao Indinavir Stada; no entanto, o risco ao longo do tempo permanece relativamente constante. Em alguns casos, a nefrolitíase / urolitíase tem sido associada a insuficiência renal ou insuficiência renal aguda, pielonefrite com ou sem bacteremia. Se ocorrerem sinais ou sintomas de nefrolitíase / urolitíase (incluindo dor no flanco, com ou sem hematúria ou hematúria microscópica), interrupção temporária (por exemplo,., 1-3 dias) ou a descontinuação da terapia pode ser considerada. Recomenda-se hidratação adequada em todos os pacientes tratados com Indinavir Stada. (Vejo REAÇÕES ADVERSAS e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Nefrolitíase / Urolitíase.)

Anemia hemolítica

Anemia hemolítica aguda, incluindo casos que resultam em morte, foi relatada em pacientes tratados com Indinavir Stada. Uma vez aparente o diagnóstico, devem ser instituídas medidas apropriadas para o tratamento da anemia hemolítica, incluindo a descontinuação do Indinavir Stada.

Hepatite

Foi relatada hepatite, incluindo casos que resultaram em insuficiência hepática e morte, em pacientes tratados com Indinavir Stada. Como a maioria desses pacientes tinha condições médicas confusas e / ou estava recebendo terapia (s) concomitante (s), não foi estabelecida uma relação causal entre o Indinavir Stada e esses eventos.

Hiperglicemia

Foi relatado novo início de diabetes mellitus, exacerbação de diabetes mellitus preexistente e hiperglicemia durante a vigilância pós-comercialização em pacientes infectados pelo HIV que receberam terapia com inibidores de protease. Alguns pacientes necessitaram de iniciação ou ajuste da dose de insulina ou agentes hipoglicêmicos orais para o tratamento desses eventos. Em alguns casos, ocorreu cetoacidose diabética. Nos pacientes que interromperam a terapia com inibidores de protease, a hiperglicemia persistiu em alguns casos. Como esses eventos foram relatados voluntariamente durante a prática clínica, não é possível fazer estimativas de frequência e não foi estabelecida uma relação causal entre a terapia com inibidores de protease e esses eventos.

Risco de reações adversas graves devido a interações medicamentosas

Início do Indinavir Stada, um inibidor do CYP3A, em doentes a receber medicamentos metabolizados pelo CYP3A ou ao início de medicamentos metabolizados pelo CYP3A em doentes que já recebem Indinavir Stada, pode aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos metabolizados pelo CYP3A. O início de medicamentos que inibem ou induzem o CYP3A pode aumentar ou diminuir as concentrações de Indinavir Stada, respectivamente. Essas interações podem levar a:

• Reações adversas clinicamente significativas, potencialmente levando a eventos graves, com risco de vida ou fatais decorrentes de maiores exposições de medicamentos concomitantes.
• Reações adversas clinicamente significativas de maiores exposições ao Indinavir Stada.
• Perda do efeito terapêutico do Indinavir Stada e possível desenvolvimento de resistência.

Consulte a Tabela 9 para obter medidas para prevenir ou gerenciar essas interações medicamentosas significativas possíveis e conhecidas, incluindo recomendações de dosagem. Considere o potencial para interações medicamentosas antes e durante o tratamento com Indinavir Stada; revisar medicamentos concomitantes durante o tratamento com Indinavir Stada; e monitorar as reações adversas associadas aos medicamentos concomitantes.

O uso concomitante de Indinavir Stada com lovastatina ou sinvastatina é contra-indicado devido a um risco aumentado de miopatia, incluindo rabdomiólise. Deve-se ter cuidado se Indinavir Stada for usado simultaneamente com atorvastatina ou rosuvastatina. Titule as doses de atorvastatina e rosuvastatina com cuidado e use a dose mais baixa necessária com Indinavir Stada. (Vejo PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES DE DROGAS.)

O midazolam é extensamente metabolizado pelo CYP3A4. A administração concomitante de Indinavir Stada com ou sem ritonavir pode causar um grande aumento na concentração desta benzodiazepina. Nenhum estudo de interação medicamentosa foi realizado para a administração concomitante de Indinavir Stada com benzodiazepínicos. Com base em dados de outros inibidores do CYP3A4, espera-se que as concentrações plasmáticas de midazolam sejam significativamente maiores quando o midazolam é administrado por via oral. Por conseguinte, o Indinavir Stada não deve ser co-administrado com midazolam administrado por via oral (ver CONTRA-INDICAÇÕES), enquanto deve ser utilizado cuidado com a administração concomitante de Indinavir Stada e midazolam parenteral. Dados do uso concomitante de midazolam parenteral com outros inibidores da protease sugerem um possível aumento de 3-4 vezes nos níveis plasmáticos de midazolam. Se o Indinavir Stada com ou sem ritonavir for co-administrado com midazolam parenteral, isso deve ser feito em um ambiente que garanta monitoramento clínico rigoroso e gerenciamento médico adequado em caso de depressão respiratória e / ou sedação prolongada. A redução da dose de midazolam deve ser considerada, especialmente se for administrada mais de uma dose única de midazolam.

Deve-se ter cuidado especial ao prescrever sildenafil, tadalafil ou vardenafil em pacientes recebendo indinavir. Espera-se que a administração concomitante de Indinavir Stada com esses medicamentos aumente substancialmente as concentrações plasmáticas de sildenafil, tadalafil e vardenafil e possa resultar em um aumento de eventos adversos, incluindo hipotensão, alterações visuais e priapismo, que foram associados ao sildenafil, tadalafil e vardenafil (veja CONTRA-INDICAÇÕES e PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES DE DROGAS e INFORMAÇÃO PATIENTE, e as informações completas de prescrição do fabricante para sildenafil, tadalafil ou vardenafil).

Uso concomitante de Indinavir Stada e St. Erva de John (Hypericum perforatum) ou produtos que contenham St. O mosto de John não é recomendado. Co-administração de Indinavir Stada e St. O mosto de John demonstrou diminuir substancialmente as concentrações de indinavir (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, INTERAÇÕES DE DROGAS) e pode levar à perda de resposta virológica e possível resistência ao Indinavir Stada ou à classe de inibidores da protease.

PRECAUÇÕES

Geral

A hiperbilirrubinemia indireta ocorreu frequentemente durante o tratamento com Indinavir Stada e tem sido raramente associada a aumentos nas transaminases séricas (ver também REAÇÕES ADVERSAS, Ensaios Clínicos e Experiência pós-comercialização). Não se sabe se o Indinavir Stada exacerbará a hiperbilirrubinemia fisiológica observada nos neonatos. (Vejo Gravidez.)

Nefrite tubulointersticial

Relatos de nefrite tubulointersticial com calcificação medular e atrofia cortical foram observados em pacientes com leucocitúria grave assintomática (> 100 células / campo de alta potência). Pacientes com leucocitúria grave assintomática devem ser acompanhados de perto e monitorados com frequência com urina. Uma avaliação diagnóstica adicional pode ser justificada e a descontinuação do Indinavir Stada deve ser considerada em todos os pacientes com leucocitúria grave.

Foi relatada síndrome de reconstituição imunológica em pacientes tratados com terapia antirretroviral combinada, incluindo Indinavir Stada. Durante a fase inicial do tratamento antirretroviral combinado, pacientes cujo sistema imunológico responde podem desenvolver uma resposta inflamatória a infecções oportunistas indolentes ou residuais (como Mycobacterium avium infecção, citomegalovírus, Pneumocystis jirovecii pneumonia [PCP] ou tuberculose), que pode exigir avaliação e tratamento adicionais. Distúrbios autoimunes (como doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barré) também foram relatados como ocorrendo no cenário de reconstituição imunológica; no entanto, o tempo para o início é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Condições coexistentes

Pacientes com hemofilia: Houve relatos de sangramento espontâneo em pacientes com hemofilia A e B tratados com inibidores da protease. Em alguns pacientes, foi necessário fator VIII adicional. Em muitos dos casos relatados, o tratamento com inibidores de protease foi continuado ou reiniciado. Uma relação causal entre a terapia com inibidores de protease e esses episódios não foi estabelecida. (Vejo REAÇÕES ADVERSAS, Experiência pós-comercialização.)

Pacientes com insuficiência hepática devido a cirrose: Nestes doentes, a dose de Indinavir Stada deve ser reduzida devido à diminuição do metabolismo do Indinavir Stada (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). Pacientes com insuficiência renal: Pacientes com insuficiência renal não foram estudados.

Redistribuição de gordura

Redistribuição / acumulação de gordura corporal, incluindo obesidade central, aumento da gordura dorsocervical (corcunda de búfalo), desperdício periférico, desperdício facial, aumento da mama e "aparência do carsóide" foram observados em pacientes recebendo terapia anti-retroviral. O mecanismo e as conseqüências a longo prazo desses eventos são atualmente desconhecidos. Uma relação causal não foi estabelecida.

Informações para pacientes

Uma declaração para pacientes e profissionais de saúde está incluída no rótulo do produto. ALERTA: Descubra os medicamentos que NÃO devem ser tomados com Indinavir Stada. Uma inserção de pacote de pacientes (PPI) para Indinavir Stada está disponível para informações do paciente.

O indinavir Stada não é uma cura para a infecção pelo HIV-1 e os pacientes podem continuar a sofrer doenças associadas à infecção pelo HIV-1, incluindo infecções oportunistas. Os pacientes devem permanecer sob os cuidados de um médico ao usar Indinavir Stada.

Os pacientes devem ser aconselhados a evitar fazer coisas que possam espalhar a infecção pelo HIV-1 para outras pessoas.

• Não compartilhe agulhas ou outros equipamentos de injeção.
• Não compartilhe itens pessoais que possam ter sangue ou fluidos corporais, como escovas de dentes e lâminas de barbear.
• Não faça nenhum tipo de sexo sem proteção. Sempre pratique sexo seguro usando um preservativo de látex ou poliuretano para diminuir a chance de contato sexual com sêmen, secreções vaginais ou sangue.
• Não amamente. Não sabemos se o Indinavir Stada pode ser passado para o seu bebê no leite materno e se isso pode prejudicar o seu bebê. Além disso, as mães com HIV-1 não devem amamentar porque o HIV-1 pode ser passado para o bebê no leite materno.

Os pacientes devem ser aconselhados a permanecer sob os cuidados de um médico ao usar Indinavir Stada e não devem modificar ou interromper o tratamento sem antes consultar o médico. Portanto, se uma dose for esquecida, os pacientes devem tomar a próxima dose no horário programado regularmente e não devem dobrar essa dose. A terapia com Indinavir Stada deve ser iniciada e mantida na dose recomendada.

Indinavir Stada pode interagir com alguns medicamentos; portanto, os pacientes devem ser aconselhados a relatar ao médico o uso de qualquer outro medicamento prescrito, sem receita médica ou produtos à base de plantas, particularmente St. Erva de John.

Para uma absorção ideal, o Indinavir Stada deve ser administrado sem alimentos, mas com água 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição. Alternativamente, o Indinavir Stada pode ser administrado com outros líquidos, como leite desnatado, suco, café ou chá, ou com uma refeição leve, por exemplo., torradas secas com geléia, suco e café com leite desnatado e açúcar; ou flocos de milho, leite desnatado e açúcar (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Efeito dos alimentos na absorção oral e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). A ingestão de Indinavir Stada com uma refeição rica em calorias, gordura e proteína reduz a absorção de indinavir.

Os pacientes que recebem um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) (sildenafil, tadalafil ou vardenafil) devem ser avisados de que podem estar em risco aumentado de eventos adversos associados ao inibidor da PDE5, incluindo hipotensão, alterações visuais e priapismo, e devem relatar imediatamente qualquer sintomas aos seus médicos (ver CONTRA-INDICAÇÕES e AVISO, INTERAÇÕES DE DROGAS).

Os pacientes devem ser informados de que a redistribuição ou acúmulo de gordura corporal pode ocorrer em pacientes recebendo terapia anti-retroviral e que a causa e os efeitos a longo prazo dessas condições na saúde não são conhecidos no momento.

As cápsulas de Indinavir Stada são sensíveis à umidade. Os pacientes devem ser informados de que o Indinavir Stada deve ser armazenado e usado no recipiente original e o dessecante deve permanecer no frasco.

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Estudos de carcinogenicidade foram realizados em camundongos e ratos. Em camundongos, não foi observada incidência aumentada de qualquer tipo de tumor. A dose mais alta testada em ratos foi de 640 mg / kg / dia; nessa dose, foi observada uma incidência estatisticamente significativa de adenomas da tireóide apenas em ratos machos. Nessa dose, a exposição sistêmica diária em ratos foi aproximadamente 1,3 vezes maior que a exposição sistêmica diária em humanos. Nenhuma evidência de mutagenicidade ou genotoxicidade foi observada in vitro testes de mutagênese microbiana (Ames), in vitro ensaios de eluição alcalina para quebra de DNA in vitro e in vivo estudos de aberração cromossômica e in vitro ensaios de mutagênese em células de mamíferos. Não foram observados efeitos relacionados ao tratamento no acasalamento, fertilidade ou sobrevida embrionária em ratos fêmeas e não foram observados efeitos relacionados ao tratamento no desempenho do acasalamento em ratos machos em doses que proporcionam exposição sistêmica comparável ou ligeiramente superior à da dose clínica. Além disso, não foram observados efeitos relacionados ao tratamento na fecundidade ou fertilidade de fêmeas não tratadas acasaladas com machos tratados.

Gravidez

Categoria de gravidez C: Estudos de toxicidade no desenvolvimento foram realizados em coelhos (em doses de até 240 mg / kg / dia), cães (em doses de até 80 mg / kg / dia) e ratos (em doses de até 640 mg / kg / dia). As doses mais altas nesses estudos produziram exposições sistêmicas nessas espécies comparáveis ou ligeiramente maiores que a exposição humana. Não foram observadas alterações externas, viscerais ou esqueléticas relacionadas ao tratamento em coelhos ou cães. Não foram observadas alterações externas ou viscerais relacionadas ao tratamento em ratos. Aumentos relacionados ao tratamento sobre controles na incidência de costelas supranumerárias (em exposições iguais ou inferiores às dos seres humanos) e de costelas cervicais (em exposições comparáveis ou ligeiramente maiores que as dos seres humanos) foram observados em ratos. Nas três espécies, não foram observados efeitos relacionados ao tratamento na sobrevida embrionária / fetal ou nos pesos fetais.

Nos coelhos, na dose materna de 240 mg / kg / dia, nenhum medicamento foi detectado no plasma fetal 1 hora após a administração. Os níveis de fármaco no plasma fetal 2 horas após a administração foram de aproximadamente 3% dos níveis maternos de drogas no plasma. Em cães, na dose materna de 80 mg / kg / dia, os níveis plasmáticos fetais de medicamentos foram aproximadamente 50% dos níveis plasmáticos maternos de medicamentos 1 e 2 horas após a administração. Em ratos, em doses maternas de 40 e 640 mg / kg / dia, os níveis plasmáticos fetais foram de aproximadamente 10 a 15% e 10 a 20% dos níveis plasmáticos maternos de 1 e 2 horas após a administração, respectivamente.

O indinavir foi administrado a macacos Rhesus durante o terceiro trimestre de gravidez (em doses de até 160 mg / kg duas vezes ao dia) e a macacos Rhesus neonatais (em doses de até 160 mg / kg duas vezes ao dia). Quando administrado a neonatos, o indinavir causou uma exacerbação da hiperbilirrubinemia fisiológica transitória observada nesta espécie após o nascimento; os valores séricos de bilirrubina foram aproximadamente quatro vezes acima dos controles a 160 mg / kg duas vezes ao dia. Uma exacerbação semelhante não ocorreu em neonatos após a exposição do útero ao indinavir durante o terceiro trimestre de gravidez. Nos macacos Rhesus, os níveis plasmáticos de fármaco fetal foram de aproximadamente 1 a 2% dos níveis plasmáticos maternos de drogas aproximadamente 1 hora após a administração materna em 40, 80 ou 160 mg / kg duas vezes ao dia.

Ocorreu hiperbilirrubinemia durante o tratamento com Indinavir Stada (ver PRECAUÇÕES e REAÇÕES ADVERSAS). Não se sabe se o Indinavir Stada administrado à mãe no período perinatal exacerbará a hiperbilirrubinemia fisiológica em neonatos.

Não há estudos adequados e bem controlados em pacientes grávidas. O Indinavir Stada deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Uma dose de Indinavir Stada de 800 mg a cada 8 horas (com zidovudina 200 mg a cada 8 horas e lamivudina 150 mg duas vezes ao dia) foi estudada em 16 pacientes grávidas infectadas pelo HIV com 14 a 28 semanas de gestação na inscrição (estudo PACTG 358) . Dadas as exposições antepartum substancialmente mais baixas observadas e os dados limitados nessa população de pacientes, o uso de indinavir não é recomendado em pacientes grávidas infectadas pelo HIV (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Pacientes grávidas).

Registro de Gravidez Anti-retroviral

Para monitorar os resultados materno-fetais de pacientes grávidas expostas ao Indinavir Stada, foi estabelecido um Registro de Gravidez Anti-retroviral. Os médicos são incentivados a registrar pacientes ligando para 1-800-258-4263.

Mães de enfermagem

Estudos em ratos lactantes demonstraram que o indinavir é excretado no leite. Embora não se saiba se o Indinavir Stada é excretado no leite humano, existe o potencial de efeitos adversos do indinavir em lactentes. As mães devem ser instruídas a interromper a amamentação se estiverem recebendo Indinavir Stada. Isso é consistente com a recomendação dos Centros de Serviços de Saúde Pública dos EUA para Controle e Prevenção de Doenças de que as mães infectadas pelo HIV não amamentam seus bebês para evitar o risco de transmissão pós-natal do HIV

Uso pediátrico

O regime posológico ideal para o uso de indinavir em pacientes pediátricos não foi estabelecido. Uma dose de 500 mg / m² a cada oito horas foi estudada em estudos não controlados de 70 crianças, de 3 a 18 anos de idade. Os perfis farmacocinéticos do indinavir nesta dose não foram comparáveis aos perfis observados anteriormente em adultos que receberam a dose recomendada (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Pediátrico). Embora a supressão viral tenha sido observada em algumas das 32 crianças que foram seguidas nesse regime por 24 semanas, uma taxa substancialmente mais alta de nefrolitíase foi relatada quando comparada aos dados históricos de adultos (ver AVISO, Nefrolitíase / Urolitíase). Os médicos que consideram o uso de indinavir em pacientes pediátricos sem outras opções de inibidores de protease devem estar cientes dos dados limitados disponíveis nessa população e do risco aumentado de nefrolitíase.

Uso geriátrico

Os estudos clínicos do Indinavir Stada não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

Ensaios clínicos em adultos

Nefrolitíase / urolitíase, incluindo dor no flanco com ou sem hematúria (incluindo hematúria microscópica) foi relatado em aproximadamente 12,4% (301/2429; variam entre ensaios individuais: 4,7% a 34,4%) dos doentes a receber Indinavir Stada na dose recomendada em ensaios clínicos com um acompanhamento médio de 47 semanas (intervalo: 1 dia a 242 semanas; 2238 anos-paciente de acompanhamento). A frequência cumulativa de eventos de nefrolitíase aumenta com a duração da exposição ao Indinavir Stada; no entanto, o risco ao longo do tempo permanece relativamente constante. Dos pacientes tratados com Indinavir Stada que desenvolveram nefrolitíase / urolitíase em ensaios clínicos durante a fase duplo-cega, 2,8% (7/246) foram relatados para desenvolver hidronefrose e 4,5% (11/246) foram submetidos a colocação de stent. Após o episódio agudo, 4,9% (12/246) dos pacientes interromperam a terapia. (Vejo AVISO e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Nefrolitíase / Urolitíase.)

A hiperbilirrubinemia assintomática (bilirrubina total ≥ 2,5 mg / dL), relatada predominantemente como bilirrubina indireta elevada, ocorreu em aproximadamente 14% dos pacientes tratados com Indinavir Stada. Em <1%, isso foi associado a elevações no ALT ou AST

A hiperbilirrubinemia e a nefrolitíase / urolitíase ocorreram com mais frequência em doses superiores a 2,4 g / dia em comparação com doses ≤ 2,4 g / dia.

As experiências adversas clínicas relatadas em ≥ 2% dos pacientes tratados apenas com Indinavir Stada, Indinavir Stada em combinação com zidovudina ou zidovudina mais lamivudina, zidovudina isoladamente ou zidovudina mais lamivudina são apresentadas na Tabela 10.

Tabela 10: Experiências clínicas adversas relatadas em ≥ 2% dos pacientes

Nos ensaios controlados nas fases I e II, os seguintes eventos adversos foram relatados significativamente com mais frequência pelos randomizados para os braços que contêm Indinavir Stada do que pelos randomizados para análogos de nucleosídeos: erupção cutânea, infecção respiratória superior, pele seca, faringite, perversão do paladar.

Anormalidades laboratoriais selecionadas de intensidade grave ou com risco de vida relatadas em pacientes tratados apenas com Indinavir Stada, Indinavir Stada em combinação com zidovudina ou zidovudina mais lamivudina, zidovudina isoladamente ou zidovudina mais lamivudina são apresentadas na Tabela 11.

Tabela 11: Anormalidades laboratoriais selecionadas de intensidade grave ou com risco de vida relatadas nos estudos 028 e ACTG 320

Experiência pós-comercialização

Corpo como um todo : redistribuição / acumulação de gordura corporal (ver PRECAUÇÕES, Redistribuição de gordura).

Sistema Cardiovascular: distúrbios cardiovasculares, incluindo infarto do miocárdio e angina de peito; distúrbio cerebrovascular.

Sistema Digestivo: anormalidades da função hepática; hepatite, incluindo relatos de insuficiência hepática (ver AVISO); pancreatite; icterícia; distensão abdominal; dispepsia.

Hematológico: aumento do sangramento espontâneo em pacientes com hemofilia (ver PRECAUÇÕES); anemia hemolítica aguda (ver AVISO).

Endócrino / metabólico : novo início de diabetes mellitus, exacerbação do diabetes mellitus preexistente, hiperglicemia (ver AVISO).

Hipersensibilidade: reações anafilactóides; urticária; vasculite.

Sistema músculo-esquelético : artralgia, periartrite.

Sistema Nervoso / Psiquiatria : parestesia oral; depressão.

Apêndices de pele e pele : erupção cutânea incluindo eritema multiforme e síndrome de Stevens-Johnson; hiperpigmentação; alopecia; unhas encravadas e / ou paroníquia; prurido.

Sistema Urogenital : nefrolitíase / urolitíase, em alguns casos resultando em insuficiência renal ou insuficiência renal aguda, pielonefrite com ou sem bacteremia (ver AVISO); nefrite intersticial às vezes com depósitos de cristal de indinavir; em alguns pacientes, a nefrite intersticial não se resolveu após a descontinuação do Indinavir Stada; insuficiência renal; insuficiência renal; leucocitúria (ver PRECAUÇÕES), cristalúria; disúria.

Anormalidades laboratoriais

Triglicerídeos séricos aumentados; aumento do colesterol sérico.

Houve mais de 60 notificações de sobredosagem humana aguda ou crônica (até 23 vezes a dose diária total recomendada de 2400 mg) com Indinavir Stada. Os sintomas mais comumente relatados foram renais (por exemplo,., nefrolitíase / urolitíase, dor no flanco, hematúria) e gastrointestinal (por exemplo,., náusea, vômito, diarréia).

Não se sabe se o Indinavir Stada é dializável por peritoneal ou hemodiálise.

Absorção

O indinavir foi rapidamente absorvido no estado de jejum com um tempo para atingir o pico da concentração plasmática (Tmax) de 0,8 ± 0,3 horas (média ± S.D.) (n = 11). Foi observado um aumento proporcional à dose nas concentrações plasmáticas de indinavir na faixa de dose de 200-1000 mg. A um regime posológico de 800 mg a cada 8 horas, área de estado estacionário sob a curva de tempo de concentração plasmática (AUC) era 30.691 ± 11.407 nM ¢ ¬ ¢ hora (n = 16) pico da concentração plasmática (Cmax) foi de 12.617 ± 4037 nM (n = 16) e concentração plasmática oito horas após a dose (vale) foi de 251 ± 178 nM (n = 16).

Efeito dos alimentos na absorção oral

A administração de indinavir com uma refeição rica em calorias, gordura e proteína (784 kcal, 48,6 g de gordura, 31,3 g de proteína) resultou em uma redução de 77% ± 8% na AUC e uma redução de 84% ± 7% na Cmax (n = 10). Administração com refeições mais leves (por exemplo,., uma refeição de torradas secas com geléia, suco de maçã e café com leite desnatado e açúcar ou uma refeição de flocos de milho, leite desnatado e açúcar) resultou em pouca ou nenhuma alteração na concentração de AUC, Cmax ou vale.

Distribuição

O indinavir estava aproximadamente 60% ligado às proteínas plasmáticas humanas em uma faixa de concentração de 81 nM a 16.300 nM

Metabolismo

Após uma dose de 400 mg de 14C-indinavir, 83 ± 1% (n = 4) e 19 ± 3% (n = 6) da radioatividade total foram recuperados nas fezes e na urina, respectivamente; a radioatividade devido ao medicamento original nas fezes e na urina foi de 19,1% e 9,4%, respectivamente. Sete metabólitos foram identificados, um conjugado glucuronídeo e seis metabólitos oxidativos. In vitro estudos indicam que o citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) é a principal enzima responsável pela formação dos metabólitos oxidativos.

Eliminação

Menos de 20% do indinavir é excretado inalterado na urina. A excreção urinária média do medicamento inalterado foi de 10,4 ± 4,9% (n = 10) e 12,0 ± 4,9% (n = 10) após uma dose única de 700 mg e 1000 mg, respectivamente. O indinavir foi rapidamente eliminado com uma meia-vida de 1,8 ± 0,4 horas (n = 10). Acúmulo significativo não foi observado após doses múltiplas de 800 mg a cada 8 horas.