Gladium

Adultos

Tratamento de pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar, classificados como classes funcionais II e III da OMS, para melhorar a capacidade de treinamento. A eficácia foi demonstrada na hipertensão pulmonar primária e hipertensão pulmonar em conexão com distúrbios do tecido conjuntivo.

População pediátrica

Tratamento de pacientes pediátricos com idades entre 1 ano e 17 anos com hipertensão arterial pulmonar. Na hipertensão pulmonar primária e hipertensão pulmonar em conexão com doenças cardíacas congênitas, foi demonstrada uma eficácia na melhoria da resiliência ou hemodinâmica pulmonar.

O gládio é indicado em homens adultos com disfunção erétil, que é a incapacidade de atingir ou manter uma ereção do pênis suficiente para um desempenho sexual satisfatório.

é necessária estimulação sexual para que o gladium seja eficaz.

O tratamento deve ser iniciado e monitorado apenas por um médico com experiência no tratamento da hipertensão arterial pulmonar. No caso de agravamento clínico, apesar do tratamento com gladium, terapias alternativas devem ser consideradas.

Posologia

Adultos

A dose recomendada é de 20 mg três vezes ao dia (TID). Os médicos devem aconselhar os pacientes que esquecerem de tomar Gladium para tomar uma dose o mais rápido possível e depois continuar com a dose normal. Os pacientes não devem tomar uma dose a dobrar para compensar a dose que se esqueceu de tomar.

População pediátrica (1 ano a 17 anos)

Para pacientes pediátricos com idades entre 1 ano e 17 anos, a dose recomendada em pacientes <¤ 20 kg é de 10 mg (1 ml de suspensão reconstituída) três vezes ao dia e para pacientes> 20 kg é de 20 mg (2 ml de suspensão reconstituída) três vezes por dia. 1).

Pacientes com outros medicamentos

Em geral, qualquer ajuste de dose deve ser administrado somente após uma cuidadosa avaliação de risco de uso. Podem ser necessários ajustes de dose para o sildenafil quando administrado com indutores do CYP3A4.

Populações especiais

Mais velho (> 65 anos)

Ajustes de dose não são necessários em idosos. A eficácia clínica, medida pela distância de 6 minutos a pé, pode ser menor em idosos.

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal, incluindo compromisso renal grave (depuração da creatinina <30 ml / min). um ajuste da dose até 20 mg duas vezes ao dia só deve ser considerado após um risco cuidadoso se a terapia não for bem tolerada.

disfunção hepática

Não são necessários ajustes iniciais da dose em pacientes com disfunção hepática (classes A e B de Child-Pugh). Um ajuste da dose até 20 mg duas vezes ao dia só deve ser considerado após uma cuidadosa avaliação do risco de uso se a terapia não for bem tolerada.

O gládio é contra-indicado em pacientes com disfunção hepática grave (classe C de Child-Pugh).

População pediátrica

A segurança e eficácia do Gladium em crianças menores de 1 ano de idade não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Interrupção do tratamento

Dados limitados indicam que a descontinuação abrupta de gladium não está associada ao agravamento da hipertensão arterial pulmonar. No entanto, para evitar o possível agravamento clínico repentino durante a retirada, deve-se considerar uma redução gradual da dose. Recomenda-se um aumento no monitoramento durante o período de retirada.

Método de aplicação

O pó de gládio para suspensão por ingestão destina-se apenas a uso oral. A suspensão constituída para a tomada (uma suspensão para a tomada com um sabor de uva branca) deve ser tomada em intervalos de cerca de 6 a 8 horas com ou sem alimentos.

Antes de tomar a dose necessária, agite o frasco vigorosamente por pelo menos 10 segundos.

Posologia

Use em adultos

A dose recomendada é de 50 mg, que é tomada aproximadamente uma hora antes da atividade sexual, conforme necessário. Com base na eficácia e tolerabilidade, a dose pode ser aumentada para 100 mg ou reduzida para 25 mg. A dose máxima recomendada é de 100 mg. A frequência máxima de dosagem recomendada é uma vez ao dia. Se o gladium for tomado com alimentos, o início da atividade poderá ser atrasado em comparação com o estado sóbrio.

Populações especiais

Mais velho

Ajustes de dose não são necessários em idosos (> 65 anos).

Compromisso renal

As recomendações posológicas descritas em "Uso em adultos" aplicam-se a pacientes com insuficiência renal leve a moderada (depuração da creatinina = 30-80 mL / min).

Como a depuração do sildenafil é reduzida em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min), uma dose de 25 mg deve ser considerada. Com base na eficácia e tolerabilidade, a dose pode ser aumentada gradualmente para 50 mg até 100 mg.

disfunção hepática

Uma vez que a depuração do sildenafil é reduzida em doentes com compromisso hepático (por exemplo,. cirrose), uma dose de 25 mg deve ser considerada. Com base na eficácia e tolerabilidade, a dose pode ser aumentada gradualmente para 50 mg até 100 mg.

População pediátrica

O gladium não é indicado para pessoas com menos de 18 anos.

Use em pacientes que tomam outros medicamentos

Com exceção do ritonavir, que não recomenda o uso concomitante com sildenafil, uma dose inicial de 25 mg deve ser considerada em pacientes tratados com inibidores do CYP3A4.

Para minimizar o risco de hipotensão postural em pacientes recebendo tratamento com bloqueadores alfa, os pacientes devem ser estabilizados com terapia com bloqueadores alfa antes de iniciar o tratamento com sildenafil. Além disso, deve ser considerado o início do sildenafil na dose de 25 mg.

Método de aplicação

Para uso oral.

Administração simultânea com doadores de óxido de nitrogênio (como nitrito de amila) ou nitratos de qualquer forma devido ao efeito hipotensor dos nitratos.

O uso concomitante de inibidores da PDE5, incluindo o sildenafil, com estimuladores da guanilato ciclase, como o riociguat, é contra-indicado, pois isso pode levar a hipotensão sintomática.

Combinação com o mais forte dos inibidores do CYP3A4 (por exemplo,. cetoconazol, itraconazol, ritonavir).

Pacientes com perda de visão em um olho devido a neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NAION), independentemente de esse episódio ter sido em conjunto com uma exposição anterior ao inibidor de PDE5 ou não.

A segurança do sildenafil não foi estudada nos seguintes subgrupos de pacientes e, portanto, seu uso é contra-indicado

Disfunção hepática grave

História recente de acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio

Hipotensão grave (pressão arterial <90/50 mmHg) no início.

De acordo com seus efeitos conhecidos na rota óxido de nitrogênio / guanosina monofosfato cíclico (cGMP), foi demonstrado que o sildenafil potencializa os efeitos hipotensores dos nitratos e sua administração simultânea com doadores de óxido de nitrogênio (como nitrito de amila) ou nitratos de qualquer forma é, portanto, contra-indicado.

O uso concomitante de inibidores da PDE5, incluindo o sildenafil, com estimuladores da guanilato ciclase, como o riociguat, é contra-indicado, pois isso pode levar a hipotensão sintomática.

Agentes de tratamento da disfunção erétil, incluindo sildenafil, não devem ser usados em homens que não têm atividade sexual (por exemplo,. pacientes com doenças cardiovasculares graves, como angina instável ou insuficiência cardíaca grave).

O gládio é contra-indicado em pacientes com perda da visão ocular devido a neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NAION), independentemente de este episódio estar em conjunto com uma exposição anterior ao inibidor da PDE5 ou não.

A segurança do sildenafil não foi estudada nos seguintes subgrupos de pacientes e, portanto, seu uso é contra-indicado: disfunção hepática grave, hipotensão (pressão arterial <90/50 mmHg), acidente vascular cerebral recente ou histórico de infarto do miocárdio e doenças da retina degenerativa hereditárias conhecidas como retinite pigmentosa (uma minoria desses pacientes tem distúrbios genéticos das fosfodiesteras da retina).

A eficácia do gladium não foi estabelecida em pacientes com hipertensão arterial pulmonar grave (classe funcional IV). Se a situação clínica piorar, devem ser consideradas terapias recomendadas no estágio grave da doença (por exemplo,. epoprostenol). A relação benefício-risco do sildenafil não foi estabelecida em pacientes com hipertensão arterial pulmonar na classe funcional I da OMS

Estudos com sildenafil foram realizados em formas de hipertensão arterial pulmonar associadas a distúrbios primários (idiopáticos), do tecido conjuntivo ou doença cardíaca congênita associada à HAP. O uso de sildenafil em outras formas de HAP não é recomendado.

No estudo de prolongamento pediátrico a longo prazo, foi observado um aumento nas mortes em pacientes que receberam doses acima da dose recomendada de Lagen.1).

Retinite pigmentosa

A segurança do sildenafil tem sido usada em pacientes com doenças da retina degenerativas hereditárias conhecidas, como retinite pigmentosa (uma minoria desses pacientes não estudou distúrbios genéticos das fosfodiesteras da retina) e, portanto, seu uso não é recomendado.

Efeito vasodilatador

Ao prescrever sildenafil, os médicos devem considerar cuidadosamente se pacientes com certas doenças subjacentes podem ser afetados pelos efeitos vasodilatadores leves a moderados do sildenafil, p. pacientes com hipotensão, pacientes com deficiência de líquidos, obstrução grave da saída do ventrículo esquerdo ou disfunção autonômica.

Fatores de risco cardiovascular

Experiência pós-comercialização com sildenafil para disfunção erétil masculina, eventos cardiovasculares graves, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, morte cardíaca súbita, arritmia ventricular, sangramento cerebrovascular, ataque isquêmico temporário, hipertensão e hipotensão foram relatadas em conexão temporal com o uso de sildenafil. A maioria desses pacientes, mas não todos, apresentava fatores de risco cardiovasculares pré-existentes. Muitos eventos ocorreram durante ou logo após a relação sexual, e alguns foram relatados como ocorrendo logo após o uso de sildenafil sem atividade sexual. Não é possível determinar se esses eventos estão diretamente relacionados a esses ou outros fatores.

Priapismo

O sildenafil deve ser usado com cautela em pacientes com deformação anatômica do pênis (como angulação, fibrose cavernosa ou doença peyrony) ou em pacientes com doenças que podem predispor você ao priapismo (como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia).

Ereções e priapismo estendidos foram relatados com sildenafil na experiência pós-comercialização. No caso de uma ereção que dure mais de 4 horas, o paciente deve procurar imediatamente ajuda médica. Se o priapismo não for tratado imediatamente, pode resultar em danos no tecido do pênis e perda permanente de potência.

Crises vaso-oclusivas em pacientes com anemia falciforme

Sildenafil não deve ser utilizado em doentes com hipertensão pulmonar após anemia falciforme. Em um ensaio clínico, eventos de crises vaso-oclusivas que requerem hospitalização foram relatados com mais frequência por pacientes que receberam Gladium do que por pacientes que receberam placebo, o que levou ao término prematuro deste estudo.

Eventos visuais

Casos de defeitos de visão foram relatados espontaneamente em conexão com o uso de sildenafil e outros inibidores da PDE5. Casos de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica, uma doença rara, foram relatados espontaneamente e em um estudo de observação relacionado ao uso de sildenafil e outros inibidores da PDE5. No caso de um erro repentino de visão, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e o tratamento alternativo considerado.

Bloqueador alfa

Deve-se ter cuidado quando o sildenafil é administrado a pacientes que tomam um bloqueador alfa, pois a administração concomitante em pessoas suscetíveis pode levar a hipotensão sintomática. Para minimizar o potencial de desenvolvimento de hipotensão pós-audiência, os pacientes devem ser hemodinamicamente estáveis antes de iniciar o tratamento com sildenafil com terapia com bloqueadores alfa. Os médicos devem aconselhar os pacientes sobre o que fazer com os sintomas hipotensos posturais.

Distúrbios hemorrágicos

Estudos com plaquetas humanas mostram que o sildenafil tem os efeitos anti-agregatórios do nitroprussido de sódio in vitro potenciada. Não há informações de segurança sobre a administração de sildenafil em pacientes com distúrbios hemorrágicos ou úlceras estomacais ativas. Portanto, o sildenafil só deve ser administrado a esses pacientes após uma cuidadosa avaliação do risco de uso.

Antagonistas da vitamina K

Pacientes com hipertensão arterial pulmonar podem ter um risco aumentado de sangramento se o sildenafil for introduzido em pacientes que já estão tomando antagonistas da vitamina K, especialmente em pacientes com hipertensão arterial pulmonar devido a doença do tecido conjuntivo.

Doença veno-oclusiva

Não há dados com sildenafil em pacientes com hipertensão pulmonar associada à doença veno-oclusiva pulmonar. No entanto, foram relatados casos de edema pulmonar com risco de vida com vasodilatadores (principalmente prostaciclina) nesses pacientes. Portanto, se sinais de edema pulmonar aparecerem em pacientes com hipertensão pulmonar, deve-se considerar a possibilidade de uma doença veno-oclusiva associada.

Intolerância à frutose

O pó contém sorbitol. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento.

Uso de sildenafil com bosentano

A eficácia do sildenafil em pacientes que já receberam terapia com bosentano não foi demonstrada conclusivamente.

Uso simultâneo com outros inibidores da PDE5

A segurança e eficácia do sildenafil quando usado com outros produtos inibidores da PDE5, incluindo Viagra, não foram estudadas em pacientes com HAP e esse uso concomitante não é recomendado.

Um histórico médico e exame físico devem ser realizados para diagnosticar a disfunção erétil e determinar possíveis causas subjacentes antes de considerar o tratamento farmacológico.

Fatores de risco cardiovascular

Antes de iniciar o tratamento da disfunção erétil, os médicos devem considerar o status cardiovascular de seus pacientes, pois há um certo risco cardíaco associado à atividade sexual. O sildenafil possui propriedades vasodilatadoras, o que leva a reduções leves e temporárias da pressão arterial. Antes de prescrever o sildenafil, os médicos devem considerar cuidadosamente se seus pacientes com certas doenças subjacentes podem ser afetados por esses efeitos vasodilatadores, especialmente em combinação com a atividade sexual. Pacientes com maior suscetibilidade a vasodilatadores incluem pacientes com obstrução da vazão do ventrículo esquerdo (por exemplo,.Estenose aórtica, cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica) ou com síndrome rara de sistematrofia múltipla, que se manifestam como controle autônomo da pressão arterial gravemente prejudicado.

O gládio potencializa os efeitos hipotensores dos nitratos.

Eventos cardiovasculares graves, incluindo infarto do miocárdio, angina de peito instável, morte cardíaca súbita, arritmia ventricular, sangramento cerebrovascular, convulsão isquêmica temporária, pressão alta e hipotensão, foram relatados com o uso de gladium após serem colocados no mercado. A maioria desses pacientes, mas não todos, apresentava fatores de risco cardiovasculares pré-existentes. Muitos eventos ocorreram durante ou logo após a relação sexual, e alguns foram relatados como tendo ocorrido logo após o uso do Gladium sem atividade sexual. Não é possível determinar se esses eventos estão diretamente relacionados a esses ou outros fatores.

Priapismo

Os agentes de tratamento da disfunção erétil, incluindo o sildenafil, devem ser usados com cautela em pacientes com deformação anatômica do pênis (como angulação, fibrose cavernosa ou doença peyrony) ou em pacientes com condições que possam predispor você, priapismo (como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia).

Ereções e priapismo estendidos foram relatados com sildenafil na experiência pós-comercialização. No caso de uma ereção que dure mais de 4 horas, o paciente deve procurar imediatamente ajuda médica. Se o priapismo não for tratado imediatamente, pode resultar em danos no tecido do pênis e perda permanente de potência.

Uso simultâneo com outros inibidores da PDE5 ou outros tratamentos para disfunção erétil

A segurança e eficácia de combinações de sildenafil com outros inibidores da PDE5 ou outros tratamentos com hipertensão arterial pulmonar (HAP) contendo sildenafil (REVATIO) ou outros tratamentos para disfunção erétil não foram estudados. Portanto, o uso de tais combinações não é recomendado.

Efeitos na visão

Casos de defeitos de visão foram relatados espontaneamente em conexão com o uso de sildenafil e outros inibidores da PDE5. Casos de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica, uma doença rara, foram relatados espontaneamente e em um estudo de observação relacionado ao uso de sildenafil e outros inibidores da PDE5. Os pacientes devem ser avisados de que, se houver um defeito visual repentino, pare de tomar Gladium e consulte um médico imediatamente.

Uso simultâneo com ritonavir

O uso concomitante de sildenafil com ritonavir não é recomendado.

Uso simultâneo com bloqueadores alfa

Deve-se ter cuidado quando o sildenafil é administrado a pacientes que tomam um bloqueador alfa, pois a administração concomitante em alguns indivíduos suscetíveis pode levar a hipotensão sintomática. Provavelmente ocorrerá dentro de 4 horas após a dosagem de sildenafil. Para minimizar o potencial de desenvolvimento de hipotensão postural, os pacientes devem ser hemodinamicamente estáveis antes de iniciar o tratamento com sildenafil com terapia com bloqueadores alfa. O início do sildenafil na dose de 25 mg deve ser considerado. Além disso, os médicos devem aconselhar o que fazer com os sintomas hipotensos posturais.

Efeito no sangramento

Estudos com plaquetas humanas mostram que o sildenafil tem os efeitos anti-agregatórios do nitroprussido de sódio in vitro potenciada. Não há informações de segurança sobre a administração de sildenafil em pacientes com distúrbios hemorrágicos ou úlceras estomacais ativas. Portanto, o sildenafil só deve ser administrado a esses pacientes após uma cuidadosa avaliação do risco de uso.

O revestimento do comprimido contém lactose. O gladium não deve ser administrado a homens com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose.

Mulheres

Gládio não é indicado para mulheres.

O gladium tem uma influência moderada na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Como foram relatadas tonturas e distúrbios visuais em ensaios clínicos com sildenafil, os pacientes devem estar cientes de como podem ser afetados pelo Gladium antes de dirigir ou usar máquinas.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos no acionamento e na operacionalidade das máquinas.

Como foram relatadas tonturas e distúrbios visuais em ensaios clínicos com sildenafil, os pacientes devem estar cientes de como reagir ao Gladium antes de dirigir ou operar máquinas.

Resumo do perfil de segurança

No estudo central controlado por placebo de gladium na hipertensão arterial pulmonar, um total de 207 pacientes foram randomizados e tratados com doses de 20 mg, 40 mg OU 80 mg TID de gladium e 70 pacientes placebo randomizado. A duração da fraude de tratamento 12 semanas. A frequência geral de descontinuação em pacientes tratados com sildenafil em doses de 20 mg, 40 mg e 80 mg de fraude TID foi de 2,9%, 3,0% e 8,5% e. comparado a 2,9% para o placebo. Dos 277 indivíduos tratados no estudo principal, 259 entraram em um estudo de extensão a longo prazo. Foram administradas doses até 80 mg três vezes ao dia (4 vezes a dose recomendada de 20 mg três vezes ao dia) e após 3 anos 87% dos 183 pacientes em tratamento receberam Gladium 80 mg TID

Num estudo controlado por placebo com gladium como complemento ao epoprostenol intravenoso na hipertensão arterial pulmonar, um total de 134 pacientes com gladium foram (tolerado em uma titulação fixa de 20 mg a 40 mg e depois 80 mg três vezes ao dia) e epoprostenol tratado, e 131 pacientes foram tratados com placebo e epoprostenol.. A duração do tratamento foi de 16 semanas. A frequência geral de abortos em pacientes tratados com sildenafil / epoprostenol devido a eventos adversos foi de 5,2% em comparação com 10,7% dos pacientes tratados com placebo / epoprostenol. Os efeitos colaterais relatados recentemente, que eram mais comuns no grupo sildenafil / epoprostenol, foram hiperemia ocular, visão turva, congestão nasal, suores noturnos, dor nas costas e boca seca. Os efeitos colaterais conhecidos da dor de cabeça, rubor, dor nas extremidades e edema foram mais comuns em pacientes tratados com sildenafil / epoprostenol em comparação com pacientes tratados com placebo / epoprostenol. Dos sujeitos que concluíram o primeiro estudo, 242 participaram de um estudo de extensão de longo prazo. Doses de até 80 mg de DID foram administradas e após 3 anos 68% dos 133 pacientes em estudo Gladium receberam 80 mg de DID

Nos dois estudos controlados por placebo, os eventos adversos foram geralmente leves a moderados. Os efeitos colaterais mais comumente relatados (maiores ou iguais a 10%) no Gladium em comparação ao placebo foram dor de cabeça, rubor, dispepsia, diarréia e dor extrema.

Lista tabular de efeitos colaterais

Efeitos colaterais, que ocorreram em> 1% dos pacientes tratados com gladium e eram mais comuns (> 1% de diferença) no gladium no estudo principal ou no conjunto de dados combinados de gladium de ambos os estudos controlados por placebo na hipertensão arterial pulmonar, em doses de 20, 40 ou 80 mg de DID estão listados na tabela a seguir por classe e grupo de frequências (muito comum (> 1/10) Comum (> 1/100 a <1/10) incomum (> 1/1000 a â ‰ ¤ 1/100) e desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequências, os efeitos colaterais são mostrados na ordem de diminuição grave.

Relatórios da experiência pós-comercialização são escritos em itálico.

* Esses efeitos colaterais foram relatados em pacientes recebendo sildenafil para o tratamento da disfunção erétil masculina (MED).

População pediátrica

No estudo controlado por placebo de Gladium em pacientes de 1 a 17 anos com hipertensão arterial pulmonar, um total de 174 pacientes estavam baixos três vezes ao dia (10 mg em pacientes> 20 kg; nenhum paciente recebeu a dose baixa) Médio (10 mg em pacientes> 8-20 kg; 20 mg em pacientes> 20-45 kg; 40 mg em pacientes> 45 kg) ou dose alta (20 mg em pacientes> 8-20 kg; 40 mg em pacientes> 20-45 kg; 80 mg em pacientes> 45 kg) Terapias de Gladium e 60 foram tratadas com placebo.

O perfil de efeitos colaterais observado neste estudo pediátrico foi geralmente o mesmo que em adultos (veja a tabela acima). Os efeitos colaterais mais comuns, isso em pacientes com gládio (latas combinadas) e ocorreu com uma frequência> 1% (com uma frequência> 1%)> 1% dos pacientes com placebo eram pirexia, Infecção do trato respiratório superior (11,5% cada) Vômito (10,9%) Ereção aumentada (incluindo ereções penianas espontâneas em indivíduos do sexo masculino) (9,0%) náusea, bronquite (4,6% cada) faringite (4,0%) Rinorréia (3,4%) e pneumonia, rinite (2,9% cada).

Dos 234 indivíduos pediátricos tratados no estudo de curto prazo, controlado por placebo, 220 indivíduos entraram no estudo de extensão de longo prazo. Os indivíduos com terapia ativa com sildenafil continuaram o mesmo regime de tratamento, enquanto os do grupo placebo foram aleatoriamente designados para o tratamento com sildenafil no estudo de curto prazo.

Os efeitos colaterais mais comuns relatados durante toda a duração dos estudos de curto e longo prazo foram geralmente semelhantes aos observados no estudo de curto prazo. Os efeitos colaterais relatados em> 10% dos 229 indivíduos tratados com sildenafil (grupo de doses combinadas, incluindo 9 pacientes que não continuaram o estudo a longo prazo) foram infecções do trato respiratório superior (31%), dor de cabeça (26%), vômito ( 22%), bronquite (20%), faringite (18%), pirex. A maioria desses efeitos colaterais foi classificada como leve a moderada.

Eventos adversos graves foram relatados em 94 (41%) dos 229 pacientes que receberam sildenafil. Dos 94 indivíduos que relataram um evento adverso grave, 14/55 (25,5%) indivíduos estavam no grupo de baixa dose, 35/74 (47,3%) no grupo de dose média e 45/100 (45%) no grupo de altas doses . Os efeitos colaterais graves mais comuns, que ocorreu em pacientes com sildenafil com uma frequência> 1% (latas combinadas) eram pneumonia (7,4%) Insuficiência cardíaca, hipertensão pulmonar (5,2% cada) Infecção do trato respiratório superior (3,1%) falha ventricular direita, gastroenterite (2,6% cada) Síncope, bronquite, Broncopneumonia, hipertensão arterial pulmonar (2,2% cada) Dor no peito, Cárie dentária (1,7% cada) e choque cardiogênico, gastroenterite viral, Infecção do trato urinário (1,3% cada).

Os seguintes eventos adversos graves foram considerados relacionados ao tratamento: enterocolite, cãibras, hipersensibilidade, estridor, hipóxia, dormência neurossensorial e arritmia ventricular.

Notificação de efeitos colaterais suspeitos

É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos através do sistema Yellow Card em www.mhra.gov.uk/yellowcard ou pesquisem o MHRA Yellow Card no Google Play ou na Apple App Store.

Resumo do perfil de segurança

O perfil de segurança da Gladium é baseado em 9.570 pacientes em 74 ensaios clínicos duplo-cegos controlados por placebo. Os efeitos colaterais mais comumente relatados em ensaios clínicos em pacientes tratados com sildenafil foram dor de cabeça, rubor, dispepsia, congestão nasal, tontura, náusea, ondas de calor, problemas de visão, cianopsia e visão turva.

Os efeitos colaterais da vigilância pós-comercialização foram coletados durante um período estimado de> 10 anos. Como nem todos os efeitos colaterais são relatados ao titular da autorização de introdução no mercado e incluídos no banco de dados de segurança, a frequência dessas reações não pode ser determinada com segurança.

Lista tabular de efeitos colaterais

A tabela a seguir lista todos os efeitos colaterais medicamente importantes que ocorreram em estudos clínicos com incidência maior que o placebo, por classe e frequência de órgãos do sistema (muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/1, 000 a <1/100), raro (> 1/10. 000 a 1/1. 000).

Os efeitos adversos são mostrados na ordem de diminuição grave em cada grupo de frequências.

Tabela 1: Efeitos colaterais medicamente importantes relatados em estudos clínicos controlados com maior incidência que o placebo e efeitos colaterais medicamente importantes relatados pela vigilância pós-comercialização

* relatado apenas durante a vigilância pós-mercado

** Distorções visuais de cores: cloropsia, cromatopsia, cianopsia, eritropsia e xanthopsia

*** Distúrbios do fluxo lacrimogêneo: olho seco, fluxo lacrimogêneo e fluxo lacrimogêneo aumentados

Notificação de efeitos colaterais suspeitos

É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento.

Reino Unido

Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos através do sistema Yellow Card para relatar www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlanda

Os profissionais de saúde são incentivados a relatar quaisquer efeitos colaterais suspeitos que possam afetar a Farmacovigilância HPRA, Earlsfort Terrace IRL - Dublin 2, Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517. Local na rede Internet: www.hpra.ie; E-mail: medsafety@hpra.ie.

estudos voluntários em dose única com doses de até 800 mg tiveram efeitos colaterais semelhantes a doses mais baixas, mas as taxas de incidência e os níveis de gravidade aumentaram. Em doses únicas de 200 mg, a frequência dos efeitos colaterais (dor de cabeça, rubor, tontura, dispepsia, congestão nasal e problemas de visão) aumentou.

em caso de sobredosagem, devem ser tomadas as medidas de apoio padrão, conforme necessário. Não é esperado que a diálise renal acelere a depuração porque o sildenafil está fortemente ligado às proteínas plasmáticas e não é excretado na urina.

Em estudos voluntários em dose única com doses de até 800 mg, os efeitos colaterais foram semelhantes a doses mais baixas, mas as taxas de incidência e os níveis de gravidade aumentaram. Doses de 200 mg não aumentaram a eficácia, mas a frequência de efeitos colaterais (dor de cabeça, rubor, tontura, dispepsia, congestão nasal, distúrbios visuais) aumentou.

No caso de uma overdose, medidas de suporte padrão devem ser tomadas conforme necessário. Não é esperado que a diálise renal acelere a depuração porque o sildenafil está fortemente ligado às proteínas plasmáticas e não é excretado na urina.

Grupo farmacoterapêutico: medicamentos urológicos, medicamentos usados para tratar a disfunção erétil, código ATC: G04BE03

Mecanismo de ação

O sildenafil é um inibidor potente e seletivo da fosfodiesterase específica de guanosina monofosfato cíclico (cGMP) tipo 5 (PDE5), a enzima responsável pela quebra do cGMP. Além da presença dessa enzima no corpo cavernoso do pênis, o PDE5 também está no sistema de vasos pulmonaresdisponível. O sildenafil, portanto, aumenta o cGMP nas células do músculo pulmonar liso, o que leva ao relaxamento. Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, isso pode levar à vasodilatação do leito do vaso pulmonar e, em menor grau, à vasodilatação na circulação sistêmica.

Efeitos farmacodinâmicos

Estudos in vitro demonstraram que o sildenafil é seletivo para o PDE5. Seu efeito é mais forte no PDE5 do que em outras fosfodiesteras conhecidas. Existe uma seletividade A10 vezes em relação ao PDE6, que está envolvida no caminho de fototransdução na retina. Há 80 vezes a seletividade em relação ao PDE1 e mais de 700 vezes em comparação com o PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. Em particular, o sildenafil possui mais de 4.000 vezes a seletividade para o PDE5 em comparação com o PDE3, a isoforma de fosfodiesterase específica do cAMP, envolvida no controle da contratilidade cardíaca.

O sildenafil causa uma ligeira e temporária diminuição da pressão arterial sistêmica, que na maioria dos casos não se traduz em efeitos clínicos. Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia em pacientes com hipertensão sistêmica, a alteração média na pressão arterial sistólica e diastólica em comparação com o valor inicial foi uma diminuição de 9,4 mm Hg e 9,1 mm Hg ou.. Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, foram observados menos efeitos ao diminuir a pressão arterial (uma redução na pressão sistólica e diastólica de 2 mm Hg). Não foi observada redução na pressão sistólica ou diastólica na dose recomendada de 20 mg três vezes ao dia.

Doses orais individuais de sildenafil até 100 mg em voluntários saudáveis não mostraram efeitos clinicamente relevantes no ECG. Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, não foram relatados efeitos clinicamente relevantes no ECG.

Em um estudo dos efeitos hemodinâmicos de uma dose oral única de 100 mg de sildenafil em 14 pacientes com doença arterial coronariana grave (CAD) (> 70% de estenose de pelo menos uma artéria coronária), a pressão arterial sistólica e diastólica adormecida média comparada à linha de base em 7% ou. A pressão arterial sistólica pulmonar média diminuiu 9%. O sildenafil não teve influência no débito cardíaco e não afetou o fluxo sanguíneo através das artérias coronárias estenosadas.

Diferenças leves e temporárias na discriminação de cores (azul / verde) foram encontradas em alguns indivíduos que usaram o teste de cores Farnsworth-Munsell 100 após 1 hora após uma dose de 100 mg sem efeitos após 2 horas após o reconhecimento da dose. O mecanismo postulado para essa mudança na discriminação de cores está relacionado à inibição do PDE6, que está envolvido na cascata de fototransdução da retina. O sildenafil não afeta a acuidade visual ou a sensibilidade ao contraste. Em um pequeno estudo controlado por placebo com pacientes com degeneração macular relacionada à idade precoce documentada (n = 9), o sildenafil (dose única, 100 mg) não mostrou alterações significativas nos testes oculares realizados (acuidade visual, grade Amsler, discriminação de cores , semáforos, perímetro de Humphrey e fotoestresse).

Eficácia e segurança clínicas

Eficácia em adultos Pacientes com hipertensão arterial pulmonar (HAP)

Um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo foi realizado em 278 pacientes com hipertensão pulmonar primária, HAP em conexão com distúrbios do tecido conjuntivo e HAP após reparo cirúrgico de lesões cardíacas congênitas. Os pacientes foram randomizados para um dos quatro grupos de tratamento: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg ou sildenafil 80 mg, três vezes ao dia. Dos 278 pacientes randomizados, 277 pacientes receberam pelo menos 1 dose do medicamento do estudo. A população do estudo incluiu 68 (25%) homens e 209 (75%) mulheres com idade média de 49 anos (variação: 18-81 anos) e distância inicial de 6 minutos de teste de caminhada entre 100 e 450 metros inclusive (média: 344 metros). A hipertensão pulmonar primária foi diagnosticada em 175 pacientes inscritos (63%), a HAP foi diagnosticada em 84 (30%) em conexão com distúrbios do tecido conjuntivo e a HAP foi diagnosticada em 18 (7%) dos pacientes após reparo cirúrgico de lesões cardíacas congênitas . A maioria dos pacientes era da classe funcional II da OMS (107/277, 39%) ou III (160/277, 58%), com uma linha de base média de 6 minutos a pé de 378 metros e 326 metros cada; menos pacientes eram da classe I (1/277, 0,4%) ou IV (9/277, 3. Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo <45% ou fração de redução do ventrículo esquerdo <0,2 não foram estudados.

O sildenafil (ou placebo) foi adicionado à terapia de fundo de pacientes que poderiam incluir uma combinação de anticoagulação, digoxina, bloqueadores dos canais de cálcio, diuréticos ou oxigênio. O uso de prostaciclina, análogos de prostaciclina e antagonistas dos receptores de endotelina não foi permitido como terapia adicional e também sem suplemento de arginina. Pacientes que haviam falhado anteriormente na terapia com bosentano foram excluídos do estudo.

O objetivo primário da eficácia foi a alteração da linha de base na semana 12, a uma distância de 6 minutos a pé (6MWD). Foi observado um aumento estatisticamente significativo na 6MWD em todos os 3 grupos de doses de sildenafil em comparação com o placebo. Os aumentos corrigidos por placebo em 6MWD foram de 45 metros (p <0,0001), 46 metros (p <0,0001) e 50 metros (p <0,0001) para sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg TID, respectivamente.. Não houve diferença significativa no efeito entre as doses de sildenafil. Para pacientes com 6MWD basal, foi observada uma eficácia aprimorada em doses mais altas (melhorias corrigidas por placebo de 58 m, 65 me 87 m para 20 mg, 40 mg ou.).

Ao analisar de acordo com a classe de função da OMS, foi observado um aumento estatisticamente significativo de 6MWD no grupo de doses de 20 mg. Para as classes II e III, aumentos corrigidos por placebo de 49 metros (p = 0,0007) ou. 45 metros (p = 0,0031) observados.

A melhora no 6MWD ficou evidente após 4 semanas de tratamento e esse efeito foi mantido nas semanas 8 e 12. Os resultados foram geralmente consistentes em subgrupos de acordo com a etiologia (HAP associado ao tecido primário e conjuntivo), A classe funcional, gênero, raça, localização, meu PAP e PVRI .

Pacientes com todas as doses de sildenafil alcançaram uma redução estatisticamente significativa na pressão arterial pulmonar média (mPAP) e resistência vascular pulmonar (RVP) em comparação com pacientes com placebo. Os efeitos do tratamento corrigido por placebo com mPAP foram -2,7 mmHg (p = 0,04), -3,0 mm Hg (p = 0,01) e -5,1 mm Hg (p <0,0001) para sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg TID ou.. Os efeitos do tratamento com correção placebo com PVR foram de -178 dyne.sec/cm₅ (p = 0, 0051), -195 dyne.sec / cm₅ (p = 0, 0,0017) e -320 dyne.sec / cm₅ (p <0,0001) para sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg TID, respectivamente.. A redução percentual após 12 semanas) para sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg TID PVR (11,2%, 12,9%, 23,3%) foi proporcionalmente maior que a redução da resistência vascular sistêmica (RVS) (7,2%, 5,9%, 14,4% . O efeito do sildenafil na mortalidade é desconhecido.

Uma porcentagem maior de pacientes em cada dose de sildenafil (ou seja, 28%, 36% e 42% dos indivíduos que sildenafil 20 mg, 40 mg ou. Doses de 80 mg de DID) mostraram uma melhora de pelo menos uma classe de função da OMS na semana 12 em comparação com o placebo (7%). Os respectivos índices de chances foram 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) e 5,75 (p <0,0001).

Dados de sobrevivência a longo prazo em população ingênua

Os pacientes que foram incluídos no estudo relevante para aprovação tiveram o direito de participar de um estudo de extensão de rótulo aberto a longo prazo. Após 3 anos, 87% dos pacientes receberam uma dose de 80 mg TID. Um total de 207 pacientes foram tratados com Gladium no estudo principal e seu status de sobrevida a longo prazo foi avaliado por um período mínimo de 3 anos. Nesta população, a estimativa de Kaplan-Meier de sobrevida em 1, 2 e 3 anos foi de 96%, 91% e. Sobrevivência em pacientes da classe funcional II da OMS no início do estudo após 1, 2 e 3 anos de fraude 99%, 91% e. 84% e em pacientes da OMS funcionam classe III no início do estudo 94%, 90% e.

Eficácia em adultos Pacientes com HAP (em combinação com epoprostenol)

Um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo foi realizado em 267 pacientes com HAP que foram estabilizados com epoprostenol intravenoso. Os pacientes com HAP incluíram pacientes com hipertensão arterial pulmonar primária (212/267, 79%) e HAP relacionados a distúrbios do tecido conjuntivo (55/267, 21%). A maioria dos pacientes era da classe funcional II da OMS (68/267, 26%) ou III (175/267, 66%); menos pacientes eram da classe I (3/267, 1%) ou IV (16/267, 6%) na linha de base; em algumas classes de pacientes (5/267, 2%) a OMS era desconhecida. Os pacientes foram randomizados para placebo ou sildenafil (em uma titulação fixa de 20 mg a 40 mg e depois 80 mg, tolerada três vezes ao dia) quando usados em combinação com epoprostenol intravenoso.

O objetivo primário da eficácia foi a alteração da linha de base na semana 16, a uma distância de 6 minutos a pé. Havia uma vantagem estatisticamente significativa do sildenafil em comparação com o placebo a uma distância de 6 minutos a pé. Foi observado um aumento médio corrigido por placebo na distância a pé de 26 metros em favor do sildenafil (IC 95%: 10,8, 41,2) (p = 0, 0009). Em pacientes com uma distância inicial> 325 metros, o efeito do tratamento foi de 38,4 metros a favor do sildenafil; para pacientes com uma linha de base a uma curta distância <325 metros, o efeito do tratamento foi 2. Três metros para o placebo. Em pacientes com HAP primária, o efeito do tratamento foi de 31,1 metros em comparação com 7,7. para pacientes com HAP em conexão com doenças do tecido conjuntivo. A diferença nos resultados entre esses subgrupos de randomização pode ter ocorrido aleatoriamente devido ao tamanho limitado da amostra.

Pacientes em sildenafil alcançaram uma redução estatisticamente significativa na pressão arterial pulmonar média (mPAP) em comparação com pacientes que receberam placebo. Foi observado um efeito médio de tratamento corrigido por placebo de -3,9 mmHg em favor do sildenafil (IC 95%: -5,7, -2,1) (p = 0, 00003). O tempo para piora clínica foi um desfecho secundário, definido como o tempo entre a randomização e a primeira ocorrência de um evento de agravamento clínico (morte, transplante de pulmão, início da terapia com bosentano ou agravamento clínico que requer uma alteração na terapia com epoprostenol). O tratamento com sildenafil atrasou significativamente o tempo para agravamento clínico da HAP em comparação com o placebo (p = 0,0074). 23 indivíduos apresentaram eventos de piora clínica no grupo placebo (17,6%) em comparação com 8 indivíduos no grupo sildenafil (6,0%).

Dados de sobrevida a longo prazo no estudo de epoprostenol em segundo plano

Os pacientes inscritos no estudo de terapia adicional com epoprostenol foram elegíveis para participar de um estudo de extensão de rótulo aberto a longo prazo. Após 3 anos, 68% dos pacientes receberam uma dose de 80 mg TID. Um total de 134 pacientes foram tratados com Gladium no primeiro estudo e seu status de sobrevida a longo prazo foi avaliado por um período mínimo de 3 anos. Nesta população, Kaplan-Meier estimou a sobrevivência de 1, 2 e 3 anos para 92%, 81% e.

Eficácia e segurança em adultos Pacientes com HAP (em combinação com bosentano)

Um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo foi realizado em 103 indivíduos clinicamente estáveis com HAP (OMS FC II e III) que receberam terapia com bosentano por pelo menos três meses. Pacientes com HAP incluíram pacientes com HAP primária e HAP associados a distúrbios do tecido conjuntivo. Os pacientes foram randomizados para placebo ou sildenafil (20 mg três vezes ao dia) em combinação com bosentano (62,5-125 mg duas vezes ao dia). O objetivo primário da eficácia foi a alteração da linha de base na semana 12 para 6MWD. Mostre os resultados, isso entre sildenafil (20 mg três vezes ao dia) e placebo (13)) não há diferença significativa na mudança média em comparação com o valor inicial em 6MWD. 62 m (95%): -3,89 a 31,12) e 14,08 m (95%): -1,78 a 29,95) ou.).

Foram observadas diferenças na 6MWD entre pacientes com HAP primária e HAP em conexão com distúrbios do tecido conjuntivo. Em indivíduos com HAP primário (67 indivíduos), a alteração média em comparação com o valor inicial foi de 26,39 m (IC 95%: 10,70 a 42,08) e 11,84 m (IC 95%: -8,83 a 32,52) para o sildenafil ou. Em indivíduos com HAP em conexão com doenças do tecido conjuntivo (36 indivíduos), no entanto, a alteração média em comparação com o valor inicial foi de -18,32 m (IC 95%: -65,66 a 29,02) e 17,50 m (IC 95%: -9, 41 a 44,41) para o sildenafil ou.

No geral, os efeitos colaterais entre os dois grupos de tratamento foram geralmente semelhantes (sildenafil mais bosentan vs. bosentano sozinho) e correspondeu ao conhecido perfil de segurança do sildenafil quando usado em monoterapia.

População pediátrica

Um total de 234 indivíduos de 1 a 17 anos foram tratados em um estudo paralelo randomizado, duplo-cego, multicêntrico e controlado por placebo, que varia a dose. Os indivíduos (38% do sexo masculino e 62% do sexo feminino) tinham peso corporal> 8 kg e hipertensão pulmonar primária (HPP) [33%] ou HAP como resultado de doença cardíaca congênita [turto sistêmico a pulmonar 37%, reparo cirúrgico 30%]. Neste estudo, 63 de 234 (27%) Pacientes com menos de 7 anos de idade (Sildenafil em dose baixa = 2; dose média = 17; dose alta = 28; placebo = 16) e 171 de 234 (73%) Os pacientes tinham 7 anos ou mais (dose baixa de sildenafil = 40; dose média = 38; e dose alta = 49; placebo = 44). A maioria dos indivíduos era da classe I da função da OMS (75/234, 32%) ou II (120/234, 51%) no início do estudo; menos pacientes eram da classe III (35/234, 15%) ou IV (1/234, 0,4%); para alguns pacientes (3/234, 1.

Os pacientes foram ingênuos para terapia específica com HAP e o uso de prostaciclina, análogos de prostaciclina e antagonistas dos receptores de endotelina não foi permitido no estudo, nem suplementação de arginina, nitratos, bloqueadores alfa e inibidores potentes do CYP450 3A4.

O objetivo principal do estudo foi avaliar a eficácia de 16 semanas de tratamento crônico com sildenafil oral em indivíduos pediátricos para melhorar a capacidade de treinamento, medida pelo teste de estresse cardiopulmonar (CPET) em indivíduos que realizaram o teste de maneira viável, n = 115). Os desfechos secundários incluíram monitoramento hemodinâmico, avaliação de sintomas, classe de função da OMS, alterações no tratamento de fundo e medições da qualidade de vida.

Os indivíduos foram designados para um dos três grupos de tratamento com sildenafil com esquemas de gladium baixos (10 mg), médios (10-40 mg) ou altos (20-80 mg) administrados três vezes ao dia ou placebo. As doses realmente administradas dentro de um grupo dependiam do peso corporal. A proporção de indivíduos que receberam medicamentos de apoio no início do estudo (anticoagulantes, digoxina, bloqueadores dos canais de cálcio, diuréticos e / ou oxigênio) foi semelhante no grupo de tratamento combinado com sildenafil (47, 7%) e no grupo de tratamento com placebo (41 , 7%).

O endpoint primário foi a variação percentual corrigida por placebo no VO de pico₂ da linha de partida à semana 16, que foi avaliada pelo CPET nos grupos de doses combinadas (Tabela 2). Um total de 106 dos 234 (45%) indivíduos foram avaliados para o CPET, incluindo crianças com mais de 7 anos e capazes de realizar o teste psicologicamente. Crianças <7 anos (dose combinada de sildenafil = 47; placebo = 16) só poderiam ser avaliadas para os desfechos secundários. Volume médio de pico basal de oxigênio consumido (VO₂) Os valores foram comparáveis aos grupos de tratamento com sildenafil (17,37 a 18,03 ml / kg / min) e um pouco mais altos para o grupo de tratamento com placebo (20,02 ml / kg / min). Os resultados da análise principal (grupos de doses combinadas versus placebo) não foram estatisticamente significativos (p = 0,056) (ver Tabela 2). A diferença estimada entre a dose média de sildenafil e a fraude com placebo 11,33% (95%): 1,72 a 20,94) (ver Tabela 2).

Tabela 2: Alteração da% de correção do placebo em relação à linha de base no VO de pico₂ por grupo de tratamento ativo

n = 29 para o grupo placebo

Estimativas baseadas em ANCOVA com ajustes para o VO de pico da linha de base covariada₂, etiologia e grupo de peso

Melhorias relacionadas à dose foram observadas com o índice de resistência vascular pulmonar (PVRI) e a pressão arterial pulmonar média (mPAP)). O grupo de sildenafil médio e alto teor de doses mostrou reduções de PVRI em comparação com placebo de 18% (IC95%: 2% a 32%) e. 27% (IC 95%: 14% a 39%); enquanto o grupo de baixa dose não mostrou diferença significativa em relação ao placebo (diferença de 2% a%). O grupo sildenafil com dose média e alta mostrou alterações no mPAP em comparação com o valor inicial em comparação com o placebo de -3,5 mmHg (95%): -8,9, 1,9) e -7,3 mmHg (95%): -12,4, -2,1), enquanto o grupo de doses baixas mostrou pouca diferença em relação ao placebo (diferença de 1. Melhorias foram observadas com o índice cardíaco nos três grupos sildenafil em comparação com o placebo, 10%, 4% e 15% para os grupos de doses baixa, média e alta.

Melhorias significativas na classe funcional foram mostradas apenas em pacientes com uma dose alta de sildenafil em comparação ao placebo. As taxas de chances para os grupos de doses baixa, média e alta de sildenafil em comparação com o placebo foram de 0,6 (IC 95%: 0,18, 2,01), 2,25 (IC 95%: 0,75, 6,69) e 4,52 (IC 95%: 1,56, respectivamente.

dados de expansão a longo prazo

Dos 234 indivíduos pediátricos tratados no estudo de curto prazo, controlado por placebo, 220 indivíduos entraram no estudo de extensão de longo prazo. Os indivíduos estavam no grupo placebo do estudo de curto prazo receberam tratamento aleatoriamente com sildenafil; Indivíduos com peso de 20 kg entraram, os grupos de doses média ou alta (1: 1), enquanto os indivíduos pesando> 20 kg nos grupos de doses baixa, média ou alta (1: 1: 1). Dos 229 indivíduos que receberam sildenafil, houve 55, 74 e 100 indivíduos nos grupos de doses baixa, média e alta. Nos estudos de curto e longo prazo, a duração total do tratamento desde o início da dupla cegueira para indivíduos foi entre 3 e 3129 dias. No grupo de tratamento com sildenafil, a duração média do tratamento com sildenafil foi de 1696 dias (com exceção dos 5 indivíduos que receberam um placebo duplo-cego e não foram tratados no estudo de extensão a longo prazo).

As estimativas de sobrevida de Kaplan-Meier em 3 anos em pacientes> 20 kg de peso no início do estudo foram de 94%, 93% e 85% no mínimo, grupos de doses médias e altas; para pacientes <20 kg de peso no início do estudo, as estimativas de sobrevida foram de 94% e 93% para indivíduos nos grupos de doses médias e altas.

Um total de 42 mortes foram relatadas durante o estudo, independentemente de terem sido tratadas ou relatadas como parte da perseguição de sobrevivência. 37 mortes ocorreram antes de uma decisão do Comitê de Monitoramento de Dados de reduzir os indivíduos a uma dose mais baixa com base em um desequilíbrio de mortalidade observado com o aumento da sildafildose. Entre essas 37 mortes, o número (%) de mortes foi de 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) e 22/100 (22%) no grupo sildenafil com doses baixas, médias e altas. Outras 5 mortes foram relatadas mais tarde. As causas da morte estavam relacionadas ao HAP. Doses superiores às recomendadas não devem ser usadas em pacientes pediátricos com HAP

VO de pico₂ foi avaliado 1 ano após o início do estudo controlado por placebo. Desses indivíduos tratados com sildenafil que foram capazes de realizar o CPET, 59/114 indivíduos (52%) não pioraram o pico de VO desde o início do tratamento com sildenafil₂ mostrado. Da mesma forma, 191 dos 229 indivíduos (83%) que receberam sildenafil mantiveram ou melhoraram sua classe de função da OMS após uma avaliação de um ano.

Grupo farmacoterapêutico: medicamentos urológicos; Medicamentos para disfunção erétil. Código ATC: G04B E03.

Mecanismo de ação

O sildenafil é uma terapia oral para disfunção erétil. No ambiente natural, D.H. na estimulação sexual, restaura a função erétil prejudicada, aumentando o fluxo sanguíneo para o pênis.

O mecanismo fisiológico responsável pela ereção do pênis inclui a liberação de óxido de nitrogênio (NO) no corpo cavernoso durante a estimulação sexual. O monóxido de nitrogênio ativa a enzima guanilato ciclase, o que leva a um aumento do conteúdo de guanosina monofosfato cíclico (cGMP), o que leva ao relaxamento muscular suave no corpo cavernoso e permite o fluxo sanguíneo.

O sildenafil é um inibidor potente e seletivo da fosfodiesterase específica de cGMP tipo 5 (PDE5) no corpo cavernoso, onde o PDE5 é responsável pela quebra do cGMP. O sildenafil possui um local periférico para ereções. O sildenafil não tem efeito relaxante direto no corpo humano isolado cavernoso, mas aumenta muito o efeito relaxante do NO nesse tecido. Se o caminho do NO / cGMP for ativado, como é o caso da estimulação sexual, a inibição do PDE5 pelo sildenafil leva ao aumento dos níveis de cGMP do corpo cavernoso. A estimulação sexual é, portanto, necessária para que o sildenafil possa desenvolver seus efeitos farmacológicos benéficos pretendidos.

Efeitos farmacodinâmicos

Estudos in vitro demonstraram que o sildenafil é seletivo para o PDE5, que está envolvido no processo de ereção. Seu efeito é mais forte no PDE5 do que em outras fosfodiesteras conhecidas. Há uma seletividade de 10 vezes em relação ao PDE6, que está envolvida no caminho de fototransdução na retina. Nas doses máximas recomendadas, há 80 vezes a seletividade em comparação com o PDE1 e mais de 700 vezes em comparação com o PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. Em particular, o sildenafil possui mais de 4.000 vezes a seletividade para o PDE5 em comparação com o PDE3, a isoforma de fosfodiesterase específica do cAMP, envolvida no controle da contratilidade cardíaca.

Eficácia e segurança clínicas

Dois estudos clínicos foram desenvolvidos especialmente para avaliar a janela de tempo após a administração, na qual o sildenafil pode causar uma ereção em resposta à estimulação sexual. Em um estudo de penispletismografia (RigiScan) em pacientes em jejum, o tempo médio para começar foi de 25 minutos (variação de 12 a 37 minutos) com sildenafil para aqueles que receberam ereções de 60% de rigidez (suficiente para a relação sexual). Em um estudo separado do RigiScan, o sildenafil ainda foi capaz de produzir uma ereção em resposta à estimulação sexual 4-5 horas após a dose.

O sildenafil causa uma queda leve e temporária da pressão arterial, que na maioria dos casos não se traduz em efeitos clínicos. A diminuição máxima média da pressão arterial sistólica supina após 100 mg de administração oral de fraude com sildenafil 8,4 mmHg. A alteração correspondente na pressão arterial diastólica traseira foi de 5,5 mmHg. Essas reduções da pressão arterial correspondem aos efeitos vasodilatadores do sildenafil, provavelmente devido ao aumento dos níveis de cGMP nos músculos vasculares lisos. Doses orais individuais de sildenafil até 100 mg em voluntários saudáveis não mostraram efeitos clinicamente relevantes no ECG

Em um estudo dos efeitos hemodinâmicos de uma dose oral única de 100 mg de sildenafil em 14 pacientes com doença arterial coronariana grave (CAD) (> 70% de estenose de pelo menos uma artéria coronária), a pressão arterial sistólica e diastólica adormecida média comparada à linha de base em 7% ou. A pressão arterial sistólica pulmonar média diminuiu 9%. O sildenafil não teve influência no débito cardíaco e não afetou o fluxo sanguíneo através das artérias coronárias estenosadas.

Em um estudo de estresse duplo-cego, controlado por placebo, foram examinados 144 pacientes com disfunção erétil e angina de peito cronicamente estável que recebiam regularmente medicamentos antianginais (exceto nitratos). Os resultados não mostraram diferenças clinicamente relevantes entre o sildenafil e o placebo em termos de limitação da angina.

Diferenças leves e temporárias na discriminação de cores (azul / verde) foram encontradas em alguns indivíduos que usaram o teste de cores Farnsworth-Munsell 100 após 1 hora após uma dose de 100 mg sem efeitos após 2 horas após o reconhecimento da dose. O mecanismo postulado para essa mudança na discriminação de cores está relacionado à inibição do PDE6, que está envolvido na cascata de fototransdução da retina. O sildenafil não afeta a acuidade visual ou a sensibilidade ao contraste. Em um pequeno estudo controlado por placebo com pacientes com degeneração macular relacionada à idade precoce documentada (n = 9), o sildenafil (dose única, 100 mg) não mostrou alterações significativas nos testes visuais realizados (acuidade visual, grade Amsler, discriminação de cores , semáforos, perímetro de Humphrey e fotoestresse).

Não houve influência na mobilidade ou morfologia do esperma após doses orais de 100 mg de sildenafil em voluntários saudáveis.

Saiba mais sobre ensaios clínicos

Em estudos clínicos, o sildenafil foi administrado a mais de 8.000 pacientes com idades entre 19 e 87 anos. Os seguintes grupos de pacientes foram representados: idosos (19,9%), pacientes com hipertensão (30,9%), diabetes mellitus (20,3%), doença cardíaca isquêmica (5,8%), hiperlipidemia (19,8%), lesão medular (0,6%), depressão (5,2%), transuretral. Os seguintes grupos não foram bem representados ou excluídos dos ensaios clínicos: pacientes com cirurgia pélvica, pacientes após terapia com radiação, pacientes com disfunção renal ou hepática grave e pacientes com certas doenças cardiovasculares.

Em estudos de dose fixa, a proporção de pacientes que relataram que o tratamento melhorou suas ereções foi de 62% (25 mg), 74% (50 mg) e 82% (100 mg) em comparação com 25% com o placebo. Em ensaios clínicos controlados, a taxa de evasão foi baixa devido ao sildenafil e semelhante ao placebo.

Em todos os estudos, a proporção de pacientes que relataram melhora no sildenafil foi a seguinte: disfunção erétil psicogênica (84%), disfunção erétil mista (77%), disfunção erétil orgânica (68%), idosos (67%), diabetes mellitus (59%), doença cardíaca isquêmica (69%). A segurança e eficácia do sildenafil foram mantidas em estudos de longo prazo.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos renunciou à obrigação de apresentar os resultados dos estudos com Gladium em todos os subgrupos da população pediátrica para o tratamento da disfunção erétil.

Absorção

O sildenafil é rapidamente absorvido. As concentrações plasmáticas máximas observadas são atingidas em 30 a 120 minutos (mediana 60 minutos) após administração oral no estado sóbrio. A biodisponibilidade oral absoluta média é de 41% (variação de 25 a 63%). Após a administração oral de sildenafil, AUC e C três vezes ao dia_Máx aumento proporcional à dose no intervalo de doses de 20-40 mg. Foi observado um aumento proporcional nos níveis plasmáticos de sildenafil em mais do que a dose após doses orais de 80 mg três vezes ao dia. Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, a biodisponibilidade oral do sildenafil após 80 mg três vezes ao dia foi em média 43% (IC 90%: 27% -60%) maior que nas doses mais baixas.

Quando o sildenafil é tomado com alimentos, a taxa de absorção é reduzida por um atraso médio de T_Máx de 60 minutos e uma redução média de C_Máx de 29% reduziu a extensão da absorção não foi significativamente afetada (a AUC diminuiu 11%).

Distribuição

O volume médio estacionário de distribuição (VSS) para o sildenafil é de 105 l, o que indica uma distribuição no tecido. Após doses orais de 20 mg três vezes ao dia, a concentração plasmática total máxima média de sildenafil no estado estacionário é de aproximadamente 113 ng / ml. Cerca de 96% do sildenafil e seu importante metabólito circulante de N-desmetil estão ligados às proteínas plasmáticas. A ligação às proteínas é independente das concentrações totais do medicamento.

Biotransformação

O sildenafil é liberado principalmente pelas isoenzimas microssômicas hepáticas CYP3A4 (rota principal) e CYP2C9 (próxima via). O metabolito circulante mais importante resulta da N-desmetilação do sildenafil. Este metabolito possui um perfil de seletividade da fosfodiesterase semelhante ao sildenafil e umin vitro - Potência para PDE5, que corresponde a aproximadamente 50% da do medicamento original. O metabolito N-desmetil é metabolizado ainda mais, com uma meia-vida terminal de cerca de 4 horas. Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, as concentrações plasmáticas do metabólito N-desmetil após uma dose de três dias de 20 mg são aproximadamente 72% abaixo do sildenafil (o que se reflete em uma contribuição de 36% para os efeitos farmacológicos do sildenafil). O efeito subsequente na eficácia é desconhecido.

Eliminação

A depuração corporal total do sildenafil é de 41 l / h, com uma meia-vida terminal resultante de 3-5 H. após administração oral ou intravenosa, o sildenafil como metabolitos é predominantemente nas fezes (cerca de 80% da dose oral administrada) e em menor grau na urina (cerca de 13% da dose oral administrada).

Farmacocinética em grupos especiais de pacientes

Mais velho

Voluntários mais velhos e saudáveis (65 anos ou mais) tiveram uma depuração reduzida de sildenafil, o que levou a concentrações plasmáticas aproximadamente 90% mais altas de sildenafil e o metabólito ativo de N-desmetil do que em voluntários mais jovens e saudáveis (18 a 45 anos). Devido às diferenças de idade na ligação às proteínas plasmáticas, o aumento correspondente nas concentrações plasmáticas livres de sildenafil foi de cerca de 40%.

Falha renal

Em indivíduos com insuficiência renal leve a moderada (depuração da creatinina = 30-80 ml / min), a farmacocinética do sildenafil não foi alterada após receber uma dose oral única de 50 mg. Em voluntários com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml / min), a depuração do sildenafil foi reduzida, resultando em um aumento médio na AUC e C_Máx de 100% ou.. Além disso, os valores do metabolito N-desmetil AUC e C_Máx em pacientes com insuficiência renal grave significativamente em 200% ou em comparação com pacientes com função renal normal..

Insuficiência hepática

Em voluntários com cirrose leve a moderada do fígado (classes A e B de Child-Pugh), a depuração do sildenafil foi reduzida, levando a um aumento na AUC (85%) e C_Máx (47%) em comparação com colegas sem disfunção hepática. Além disso, os valores do metabolito N-desmetil AUC e C_Máx em indivíduos cirróticos significativamente em 154% ou em indivíduos com função hepática normal. A farmacocinética do sildenafil em pacientes com insuficiência hepática grave não foi estudada.

Farmacocinética da população

Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, as concentrações médias no estado estacionário na faixa de doses examinadas de 20 a 80 mg três vezes ao dia foram 20 a 50% maiores do que em voluntários saudáveis. Foi uma duplicação do C_min comparado a indivíduos saudáveis. Ambos os resultados indicam menor depuração e / ou maior biodisponibilidade oral do sildenafil em pacientes com hipertensão arterial pulmonar em comparação com voluntários saudáveis.

População pediátrica

A análise do perfil farmacocinético do sildenafil em pacientes envolvidos em ensaios clínicos pediátricos mostrou que o peso corporal é um bom preditor da exposição a medicamentos em crianças. A meia-vida da concentração plasmática de sildenafil foi estimada em 4,2 a 4,4 horas para uma faixa de 10 a 70 kg de peso corporal e não mostrou diferenças que parecessem clinicamente relevantes. C_Máx após uma dose única de 20 mg de sildenafil administrada à OP, foram estimados 49, 104 e 165 ng / ml em pacientes com 70, 20 e 10 kg. C_Máx após uma dose única de 10 mg de sildenafil administrada à OP, foi estimado em pacientes com 70, 20 e 10 kg ON 24, 53 e 85 ng / ml. T_Máx foi estimado em aproximadamente 1 hora e era quase independente do peso corporal.

Absorção

O sildenafil é rapidamente absorvido. As concentrações plasmáticas máximas observadas são atingidas dentro de 30 a 120 minutos (mediana 60 minutos) da dose oral no estado sóbrio. A biodisponibilidade oral absoluta média é de 41% (variação de 25 a 63%). Após administração oral de sildenafil auc e C_Máx aumento proporcional à dose no intervalo de doses recomendado (25-100 mg).

Quando o sildenafil é tomado com alimentos, a taxa de absorção é aumentada com um atraso médio de t_Máx de 60 minutos e uma redução média de C_Máx reduzido em 29%.

Distribuição

O volume médio de distribuição no estado estacionário (V_d) para o sildenafil é de 105 l, o que indica uma distribuição no tecido. Após uma dose oral única de 100 mg, a concentração plasmática total máxima média de sildenafil é de aproximadamente 440 ng / mL (CV 40%). Como o sildenafil (e seu metabólito N-desmetil circulante mais importante) está 96% ligado às proteínas plasmáticas, a concentração plasmática livre máxima média para o sildenafil é de 18 ng / mL (38 nM). A ligação às proteínas é independente das concentrações totais do medicamento.

Em voluntários saudáveis que receberam sildenafil (dose única de 100 mg), menos de 0,0002% (188 ng em média) da dose administrada estava presente no ejaculado 90 minutos após a administração.

Biotransformação

O sildenafil é liberado principalmente pelas isoenzimas hepáticas microssomais CYP3A4 (rota principal) e CYP2C9 (próxima via). O metabolito circulante mais importante resulta da N-desmetilação do sildenafil. Este metabolito possui um perfil de seletividade da fosfodiesterase semelhante ao sildenafil e um in vitro - Potência para PDE5, que corresponde a aproximadamente 50% da do medicamento original. As concentrações plasmáticas deste metabolito são aproximadamente 40% daquelas para o sildenafil. O metabolito N-desmetil é metabolizado ainda mais, com uma meia-vida terminal de cerca de 4 horas.

Eliminação

A depuração corporal total do sildenafil é de 41 L / h, com uma meia-vida terminal resultante de 3-5 H. após administração oral ou intravenosa, o sildenafil como metabolitos é predominantemente nas fezes (cerca de 80% da dose oral administrada) e em menor grau na urina (cerca de 13% da dose oral administrada).

Farmacocinética em grupos especiais de pacientes

Mais velho

Voluntários mais velhos e saudáveis (65 anos ou mais) tiveram uma depuração reduzida de sildenafil, o que levou a concentrações plasmáticas aproximadamente 90% mais altas de sildenafil e o metabólito ativo de N-desmetil do que em voluntários mais jovens e saudáveis (18 a 45 anos). Devido às diferenças de idade na ligação às proteínas plasmáticas, o aumento correspondente nas concentrações plasmáticas livres de sildenafil foi de cerca de 40%.

Falha renal

Em indivíduos com insuficiência renal leve a moderada (depuração da creatinina = 30-80 mL / min), a farmacocinética do sildenafil não foi alterada após receber uma dose oral única de 50 mg. A AUC e C. do meio_Máx O metabolito N-desmetil aumentou até 126% ou comparado a voluntários apropriados à idade sem insuficiência renal.. Devido à alta variabilidade entre os sujeitos, essas diferenças não foram estatisticamente significativas. Em voluntários com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min), a depuração do sildenafil foi reduzida, resultando em um aumento médio na AUC e C_Máx de 100% ou.. Além disso, os valores do metabolito N-desmetil AUC e C_Máx significativamente em 200% ou..

Insuficiência hepática

Em voluntários com cirrose leve a moderada do fígado (Child-Pugh A e B), a depuração do sildenafil foi reduzida, levando a um aumento na AUC (84%) e C_Máx (47%) em comparação com colegas sem disfunção hepática. A farmacocinética do sildenafil em pacientes com insuficiência hepática grave não foi estudada.

Dados não clínicos não mostraram risco específico para o ser humano, com base em estudos convencionais sobre farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico, toxicidade para reprodução e desenvolvimento.

Para filhotes de ratos, tratado com 60 mg / kg de sildenafil pré e pós-natal antes e após o tratamento, era um tamanho reduzido de ninhada, um peso mais baixo do filhote no dia 1 e uma sobrevida reduzida de 4 dias observada nas exposições, aproximadamente cinquenta vezes a exposição humana esperada a 20 mg três vezes ao dia. Efeitos em estudos não clínicos foram observados em exposições consideradas suficientes além da exposição máxima humana e com pouca relevância para o uso clínico.

Em animais com níveis de exposição clinicamente relevantes que não foram observados em estudos clínicos, não houve efeitos colaterais com possível relevância para o uso clínico.

Dados não clínicos não mostraram risco particular para o ser humano, com base em estudos convencionais sobre farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para reprodução e desenvolvimento.

Não aplicável.

Não aplicável.

Qualquer medicamento ou material residual não utilizado deve ser descartado de acordo com os requisitos locais.

Recomenda-se que um farmacêutico faça a suspensão de Gladium para tomar antes de entregá-lo ao paciente.

Instruções para reconstituição

Nota: um volume total de 90 ml (3 x 30 ml) de água deve ser usado para reconstituir o conteúdo do frasco, independentemente da dose a ser tomada

1. Toque no frasco para liberar o pó.

2nd. Retire a tampa.

3o. Meça 30 ml de água enchendo o copo medidor (incluído na caixa) até a linha marcada e despejando a água na garrafa. Meça outros 30 ml de água com o copo e despeje-o no frasco (Figura 1).

4o. Substitua a tampa e agite o frasco vigorosamente por pelo menos 30 segundos (Figura 2).

5). Retire a tampa.

6. Meça mais 30 ml de água com o copo e despeje-o no frasco. Você deve sempre adicionar um total de 90 ml (3 x 30 ml) de água, independentemente da dose que estiver tomando (Figura 3).

7). Substitua a tampa e agite o frasco vigorosamente por pelo menos 30 segundos (Figura 4).

8o. Retire a tampa.

9. Pressione o adaptador do frasco no gargalo do frasco (veja a Figura 5 abaixo). O adaptador é fornecido para que você possa encher a seringa de dosagem oral com medicamentos do frasco. Substitua a tampa do frasco.

10). Na composição, o pó fornece uma suspensão com um sabor de uva branca para ser tomado. Escreva a data da suspensão oral constituinte no rótulo do frasco (a data da suspensão oral constituinte é de 30 dias a partir da data da constituição). Qualquer suspensão não utilizada a ser tomada deve ser descartada após essa data ou devolvida ao seu farmacêutico.

Instruções de uso

1. Agite vigorosamente o frasco fechado da suspensão constituída por pelo menos 10 segundos antes de usar. Remova a tampa (Figura 6).

2nd. Enquanto o frasco estiver na vertical sobre uma camada de superfície, insira a ponta da seringa de dosagem oral no adaptador (Figura 7).

3o. Vire o frasco de cabeça para baixo enquanto segura a seringa de dosagem oral no lugar. Puxe lentamente o balão da seringa de dosagem oral de volta para a marca de graduação que marca a dose para você (retirar 1 ml dá uma dose de 10 mg, subtrair 2 ml dá uma dose de 20 mg). Para medir exatamente a dose, a borda superior do balão deve ser revestida com a marcação graduada apropriada na seringa de dosagem oral (Figura 8).

4o. Quando bolhas grandes são visíveis, empurre lentamente o êmbolo de volta para a seringa. Isso forçará a droga a voltar para a garrafa. Repita a etapa 3 novamente.

5). Vire o frasco de volta na vertical com a seringa de dosagem oral ainda presente. Retire a seringa para dosagem oral do frasco.

6. Coloque a ponta da seringa para dosagem oral na boca. Alinhe a ponta da seringa de dosagem oral com o interior da bochecha. Empurre o êmbolo da seringa de dosagem oral para baixo LANGSAM. Não injete o medicamento rapidamente. Se você deseja dar o remédio a uma criança, verifique se ela está sentada ou sendo mantida em pé antes de administrá-lo (Figura 9).

7). Substitua a tampa do frasco e deixe o adaptador no lugar. Lave a seringa de dosagem oral, conforme indicado abaixo.

Limpeza e armazenamento da seringa :

1. A seringa deve ser lavada após cada dose. Puxe o êmbolo para fora da seringa e lave as duas partes em água.

2nd. Seque as duas partes. Empurre o êmbolo de volta para a seringa. Armazene-o em um local limpo e seguro com o medicamento.

Após a reconstituição, a suspensão para tomar deve ser administrada apenas com a seringa doseadora fornecida com cada embalagem para ser tomada. Instruções detalhadas de uso podem ser encontradas no folheto informativo do paciente.

Não há requisitos especiais.