Doxorubicin-Teva

Doxorrubicina-Teva

Doxorrubicina

Liofilizado para preparação de uma solução para administração intravascular e intravascular

Carcinoma Da Mama Adjuvante

A doxorrubicina-Teva HCl está indicada como um componente da quimioterapia adjuvante multi-agente para o tratamento de mulheres com envolvimento dos gânglios linfáticos axilares após ressecção do cancro primário da mama.

Outros Cancros

A doxorrubicina-Teva HCl está indicada no tratamento de

• leucemia linfoblástica aguda
• leucemia mieloblástica aguda
• Linfoma de Hodgkin
• linfoma não-Hodgkin (NHL)))
• cancro da mama metastizado
• tumor do Wilms metastático
• neuroblastoma metastático
• sarcoma metastático dos tecidos moles
• sarcoma ósseo metastático
• carcinoma do ovário metastático
• carcinoma metastático de células transitórias da bexiga
• carcinoma metastático da tiróide
• carcinoma gástrico metastizado
• carcinoma broncogénico metastático

dose

Carcinoma Da Mama Adjuvante

A dose recomendada de cloridrato de doxorrubicina-Teva é de 60 mg/m administrada em bólus intravenoso no dia 1 de cada ciclo de tratamento de 21 dias, em associação com ciclofosfamida, durante um total de quatro ciclos.

Doença Metastática, Leucemia Ou Linfoma

• A dose recomendada de cloridrato de doxorrubicina-Teva, quando utilizado em monoterapia, é de 60 a 75 mg/m por via intravenosa, de 21 em 21 dias.
• A dose recomendada de doxorrrubicina-Teva HCl, quando administrada em associação com outros cármacos de quimioterápia, é de 40 a 75 mg / m² a dada 21 a 28 dias por via intravenosa.
• Deve considerar-se a utilização da dose mais baixa de doxorrubicina-Teva no intervalo de doses recomendado uo intervalos mais longos entre ciclos em doentes com tratamento prévio intenso, doentes idosos uo doentes obesos.
• Doses cumulativas superiores a 550 mg / m estão associadas a um risco aumentado de cardiomiopatia.

Alterações Da Dose

Insuficiência Cardíaca

Interromper o tratamento com doxorrubicina-Teva em doentes que desenvolvam sinais ou sintomas de cardiomiopatia.

hepatica

A doxorrubicina-Teva HCl está contra-indicada em doentes com compromisso hepático grave (Classe C De Child-Pugh ou bilirrubina sérica >5, 0 mg/dL).

Diminuição da dose de doxorrubicina-Teva HCl em doentes com concentrações séricas elevadas de bilirrubina total, da seguinte forma::

Preparação E Administração

Preparação de doxorrubicina-Teva HCl para injecção

Reconstituir o cloridrato de doxorrubicina-Teva para injecção com solução injectável de cloreto de sódio a 0, 9%, USP para obter uma concentração final de 2 mg por mL, como se segue::

• 5 mL Solução injectável de cloreto de sódio a 0, 9%, USP para reconstituição de frasco para injectáveis de 10 mg de doxorrubicina-Teva HCl
• 10 mL Solução injectável de vestuário a 0, 9%, USP para reconstituição de frasco para injectáveis de 20 mg de doxorrubicina-Teva HCl
• 25 mL Solução injectável de vestuário a 0, 9%, USP para reconstituição de frasco para injectáveis de 50 mg de doxorrubicina-Teva HCl
• 75 mL Solução injectável de cloreto de sódio 0, 9%, USP para reconstituição de frasco para injectáveis de 150 mg de doxorrubicina-Teva HCl

Agite suavemente o frasco até que o conteúdo se dissolva.

Proteger a solução reconstituída da luz.

Preparação Para Perfusão Intravenosa Contínua

Diluir a solução de doxorrubicina-Teva HCl ou a solução reconstituída em solução injectável de cloreto de sódio a 0, 9%, USP ou Solução injectável de Dextrose a 5%, USP. Proteger da luz após a preparação até ao final da perfusão.

Administracao

Inspeccione visualmente os medicamentos para uso parentérico para detecção de partículas ou descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente o permitam. Rejeitar se a solução estiver descolorada, turva ou contiver partículas.

O armazenamento de frascos para injectáveis de doxorrubicina-Teva HCl injectável ou doxorrubicina-Teva HCl para injecção após reconstituição em condições refrigeradas pode resultar na formação de um medicamento com gel. Colocar o produto com gel à temperatura ambiente [15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F)] durante 2 a 4 horas para devolver o produto a uma solução móvel ligeiramente viscosa.

Administração Por Injecção Intravenosa:

• Administrar um Doxorrubicina-Teva HCl como uma injeção intravenosa através de uma linha intravenosa central uo um seguro e um livre circulação venosa periférica linha que contém Sódio a 0,9% de Cloreto de Injeção, USP, de 0,45% de Cloreto de Sódio Injeção, USP, ou Dextrose a 5% de Injeção, USP.
• Administrar doxorrrubicina-Teva HCl por via intravenosa durante 3 a 10 minutos. Diminua a taxa de administração de doxorrubicina-Teva HCl se ocorrerem estrias eritematosas ao longo da veia proximal ao local de perfusão uo rubor facial.

Administração Por Perfusão Intravenosa Contínua:

• Infusão apenas agravés de um cateter central. Diminua a taxa de administração de doxorrubicina-Teva HCl se ocorrerem estrias eritematosas ao longo da veia proximal ao local de perfusão uo rubor facial.
• Protecter da luz da preparação para perfusão até à conclusão da perfusão.

Gestão De Suspeitas De Extravasamento

Interromper o tratamento com doxorrubicina-Teva HCl para sensação de ardor ou picadas ou qualquer outra evidência que indique infiltração periovenosa ou extravasação. Gerir a extravasação confirmada ou suspeita como se segue:

• Não retire a resposta até se tentar aspirar o líquido extravasado.
• Não descarte a linha.
• Evite aplicação pressão no local.
• Aplicar gelo no local de forma intermédia durante 15 min 4 dias por dia durante 3 dias.
• Se o extravasamento estiver numa extremidade, elevar a extremidade.
• Em adultos, considere a administração de dexrazoxano.

Incompatibilidade Com Outros Medicamentos

Não misture a doxorrubicina-Teva HCl com outros medicamentos. Se a doxorrubicina-Teva HCl for misturada com heparina ou fluorouracilo pode formar-se um precipitado. Evitar o contacto com soluções alcalinas que possam conduzir à hidrólise de doxorrubicina-Teva HCl.

Procedimentos De Manuseamento E Eliminação Adequados

Manusear e eliminar a doxorrubicina-Teva HCl, de acordo com as recomendações para o manuseamento e Eliminação de medicamentos perigosos.¹ Tratar imediatamente o contacto acidental com a pele ou os olhos através de lavagem abundante com água, ou água e sabão ou solução de bicarbonato de sódio.

Não abrade a pele usando uma escova de esfoliação. Medicar.

A doxorrubicina-Teva HCl está contra-indicada em doentes com::

• Insuficiência miocárdica grave
• Enfarte do miocárdio recente (ocorrido nas últimas 4-6 semanas)
• Mielossupressão grave persistente induzida por cármacos
• Compromisso hepático grave (definido como Nível de bilirrubina série superior a 5 mg / dL de Child Pugh Classe C ou nivel de bilirrubina série superior a 5 mg / dL)
• Reacção de hipersensibilidad grave à doxorrubicina-Teva HCl incluindo anafilaxia

AVISO

Incluído como parte da "PRECAUCAO" Seccao

PRECAUCAO

Cardiomiopatia E Arritmias

Cardiomiopatia

A doxorrubicina-Teva HCl pode provocar lesões do miocárdio, incluindo insuficiência ventricular esquerda aguda. O risco de cardiomiopatia é geralmente proporcional à exposição cumulativa. Incluir doses prévias de outras antraciclinas ou antracenedionas nos cálculos da dosagem cumulativa total para o cloridrato de doxorrubicina-Teva. A cardiomiopatia pode desenvolver-se durante o tratamento ou até vários anos após a conclusão do tratamento e pode incluir diminuição da FEVE e sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Estima-se que a probabilidade de desenvolvimento de cardiomiopatia seja de 1 a 2% com uma dose cumulativa total de 300 mg/m² de doxorrubicina-Teva HCl, 3 a 5% numa dose de 400 mg / m² , 5 a 8% com uma dose de 450 mg / m² , e 6 a 20% com uma dose de 500 mg / m² , quando a doxorrubicina-Teva é administrada de 3 em 3 semanas. Existe um aumento aditivo ou potencialmente sinérgico no risco de cardiomiopatia em doentes que receberam radioterapia para o mediastino ou terapêutica concomitante com outros agentes cardiotóxicos conhecidos, tais como ciclofosfamida e trastuzumab.

Também foram notificadas pericardite e miocardite durante ou após o tratamento com HCl de doxorrubicina-Teva.

Avaliar a função cardíaca ventricular esquerda (por exemplo, MUGA ou ecocardiograma) antes de iniciar o tratamento com HCl doxorrubicina-Teva, durante o tratamento para detectar alterações agudas e após o tratamento para detectar cardiotoxicidade retardada. Aumentar a frequência das avaliações, uma vez que a dose cumulativa excede 300 mg / m². Utilizar o mesmo método de avaliação da FEVE em todos os momentos.

Considerar a utilização de dexrazoxano para reduzir a incidência e gravidade da cardiomiopatia devida à administração de HCl doxorrubicina-Teva em doentes que receberam uma dose cumulativa de doxorrubicina-Teva HCl de 300 mg / m² e que continuará a receber doxorrubicina-Teva HCl.

Arritmia

A doxorrubicina-Teva HCl pode resultar em arritmias, incluindo arritmias com risco de vida, durante ou dentro de algumas horas após a administração de doxorrubicina-Teva HCl e em qualquer momento durante o tratamento. Podem ocorrer taquiarritmias, incluindo taquicardia sinusal, contracções ventriculares prematuras e taquicardia ventricular, bem como bradicardia. Podem também ocorrer alterações electrocardiográficas, incluindo alterações não específicas da onda ST-T, bloqueio auriculoventricular e bloqueio de ramo do feixe. Estas alterações electrocardiográficas podem ser transitórias e auto-limitadas e podem não requerer modificações da dose de doxorrubicina-Teva HCl.

Neoplasias Secundárias

O risco de desenvolver leucemia mielóide aguda secundária (LMA) e síndrome mielodisplásica (MDS) aumenta após o tratamento com HCl de doxorrubicina-Teva. As incidências cumulativas variaram entre 0, 2% aos cinco anos e 1, 5% aos 10 anos em dois ensaios separados envolvendo o tratamento adjuvante de mulheres com cancro da mama. Estas leucemias ocorrem geralmente nos 1 a 3 anos de tratamento.

Extravasamento E Necrose Dos Tecidos

A extravasação da doxorrubicina-Teva HCl pode resultar em lesões tecidulares locais graves que se manifestam como formação de vesículas, ulceração e necrose, exigindo uma ampla excisão da área afectada e enxertia cutânea.. Quando administrado através de uma linha venosa periférica, administrar doxorrubicina-Teva por perfusão durante 10 minutos ou menos para minimizar o risco de trombose ou extravasamento perivenoso.. Se ocorrerem sinais ou sintomas de extravasamento, termine imediatamente a injecção ou perfusão.. O extravasamento pode estar presente em doentes que não sintam picadas ou sensação de ardor ou quando o sangue voltar após aspiração da agulha para perfusão. Se houver suspeita de extravasamento, aplicar gelo no local intermitentemente durante 15 minutos, 4 vezes por dia durante 3 dias. Se adequado, administrar dexrazoxano no local da extravasação o mais rapidamente possível e nas primeiras 6 horas após a extravasação.

Mielossupressão Grave

A doxorrubicina-Teva HCl pode causar mielossupressão. No estudo 1, a incidência de mielossupressão grave foi: leucopenia de grau 4 (0, 3%), leucopenia de grau 3 (3%) e trombocitopenia de grau 4 (0, 1%). A neutropenia reversível, dependente da dose, é a manifestação predominante de toxicidade hematológica da doxorrubicina-Teva HCl. Quando a doxorrubicina-Teva HCl é administrada a cada 21 dias, a contagem de neutrófilos atinge o seu limiar 10 a 14 dias após a administração, ocorrendo normalmente a recuperação no vigésimo primeiro dia.

Obtenha uma avaliação inicial das contagens sanguíneas e monitorize cuidadosamente os doentes durante o tratamento quanto a possíveis complicações clínicas devido a mielossupressão.

Utilização Em Doentes Com Compromisso Hepático

A depuração da doxorrubicina-Teva é diminuída em doentes com bilirrubina sérica elevada com risco aumentado de toxicidade. Reduzir a dose de cloridrato de doxorrubicina-Teva em doentes com níveis séricos de bilirrubina de 1, 2–5, 0 mg/dL. A doxorrubicina-Teva está contra-indicada em doentes com compromisso hepático grave (definido como Child Pugh Classe C ou nível sérico de bilirrubina superior a 5 mg/dL). Obter testes hepáticos incluindo SGOT, SGPT, fosfatase alcalina e bilirrubina antes e durante a terapêutica com doxorrubicina-Teva HCl.

Síndrome De Lise Tumoral

A doxorrubicina-Teva HCl pode induzir a síndrome de lise tumoral em doentes com tumores em rápido crescimento. Avaliar os níveis sanguíneos de ácido úrico, potássio, cálcio, fosfato e creatinina após o tratamento inicial. Hidratação, alcalinização urinária e profilaxia com alopurinol para prevenir hiperuricemia podem minimizar potenciais complicações da síndrome de lise tumoral.

Sensibilização À Radiação E Recolha De Radiações

A doxorrubicina-Teva HCl pode aumentar a toxicidade induzida pela radiação para o miocárdio, mucosa, pele e fígado. Em doentes tratados com HCl doxorrubicina-Teva, após radioterapia prévia, pode ocorrer uma recall de radiação, incluindo, mas não se limitando a toxicidade cutânea e pulmonar.

Toxicidade Embriofetal

A doxorrubicina-Teva HCl pode causar danos fetais quando administrada a uma mulher grávida. A doxorrubicina-Teva HCl foi teratogénica e embriotóxica em ratos e coelhos em doses inferiores à dose humana recomendada.

Se este medicamento for utilizado durante a gravidez, ou se a doente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, informe a doente do risco potencial para o feto.

Aconselhar as doentes do sexo feminino a utilizarem contracepção altamente eficaz durante o tratamento com doxorrubicina-Teva HCl e durante 6 meses após o tratamento. Aconselhe as doentes a contactar o seu médico se ficarem grávidas ou se houver suspeita de gravidez, enquanto estiverem a tomar doxorrubicina-Teva HCl.

Informação Do Aconselhamento Do Doente

Ver Rotulagem de doentes aprovada pela FDA (INFORMAÇÃO PARA O DOENTE).

Informe os doentes sobre o seguinte::

• A doxorrrubicina-Teva HCl pode causar lesões irreverseis do miocárdio. Aconselhar os doentes a contactar um profissional de saúde para detectar sintomas de insuficiência cardíaca durante uo após o tratamento com doxorrubicina-Teva HCl.
• Existe um risco aumentado de leucemia relacionada com o tratamento de Doxorrrubicina-Teva HCl.
• A doxorrubicina-Teva HCl pode reduzir a contaminação absoluta de neutrófilos, resultando num risco aumentado de infecção. Os produtos a contactar um prestador de cuidados de saúde para detectar novas febres ou sintomas de infecciosidade.
• A doxorrubicina-Teva HCl pode causar danos fetais quando administrada durante a gravidez. Aconselhe as mulheres com potencial Reprodutor a utilizar contracepção eficaz durante o tratamento com doxorrubicina-Teva HCl e durante 6 meses após o tratamento, e um contactar o seu profissional de saúde se ficarem grávidas ou se houver suspeita de gravidez, durante o tratamento com doxorrubicina-Teva HCl.
• Um doxorrubicina-Teva HCl pode induzir lesões cromossómicas sem esperma, o que pode levar à perda de fertilidade e descendência com defeitos congénitos. Aconselhar as doentes a utilizarem contracepção eficaz durante e durante 6 meses após o tratamento.
• A doxorrubicina-Teva HCl pode causar menopausa prematura nas mulheres e perda de fertilidade nos homens.
• Inter romper o aleitamento durante o tratamento com doxorrrubicina-Teva HCl.
• A doxorrubicina-Teva HCl pode causar náuseas, vómitos, diarreia, dor oral/oral e feridas. Aconselhar os doentes a contactar um profissional de saúde caso desenvolvem qualquer sintoma graves que os impeçam de comer e beber.
• Doxorrubicina-Teva HCl causa alopecia.
• A doxorrrubicina-Teva HCl pode causar a coloração vermelha da urina durante 1 A 2 dias após a administração.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade

O tratamento com doxorrubicina-Teva HCl resulta num risco aumentado de neoplasias secundárias, com base em notificações pós-comercialização. A doxorrubicina-Teva HCl foi mutagénica no teste de Ames in vitro, e clastogénica em múltiplos ensaios in vitro (ensaio de células CHO, células de hamster V79, linfoblast humano e testes SCE) e no ensaio in vivo de micronúcleos de ratinho.

A doxorrubicina-Teva HCl diminuiu a fertilidade em ratos fêmea nas doses de 0, 05 e 0, 2 mg/kg/dia (aproximadamente 0, 005 e 0, 02 vezes a dose humana recomendada, com base na área de superfície corporal).

Uma única intravenosa dose de 0,1 mg/kg Doxorrubicina-Teva HCl (cerca de 0,01 vezes a dose humana recomendada com base na área de superfície corporal) foi tóxico para os órgãos reprodutivos masculinos em estudos com animais, produção de atrofia testicular, difuso degeneração dos túbulos seminíferos, e oligospermia/hipospermia em ratos. A doxorrubicina-Teva HCl induz lesões no ADN dos espermatozóides dos coelhos e mutações letais dominantes nos ratinhos.

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez

Gravidez Categoria D

Resumo Do Risco

A doxorrubicina-Teva HCl pode causar danos fetais quando administrada a uma mulher grávida. A doxorrubicina-Teva HCl foi teratogênico e embryotoxic em ratos e coelhos com doses de aproximadamente 0.07 vezes (com base na área de superfície corporal) a dose humana recomendada de 60 mg/m. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, informar o paciente do perigo potencial para o feto.

animal

A doxorrubicina-Teva HCl foi teratogénica e embriotóxica em doses de 0.8 mg / kg / dia (cerca de 0.07 vezes a dose humana recomendada com base na área de superfície corporal) quando administrada durante o período de organogénese em ratos. A teratogenicidade e a embriotoxicidade também foram observadas utilizando dados agrupados de doentes que receberam AC isoladamente durante 4 ciclos, ou que foram tratados com AC durante 4 ciclos, seguidos de 3 ciclos de períodos discretos de tratamento com CMF.. A mais susceptível foi o período de gestação de 6 a 9 dias com doses de 1.25 mg / kg / dia ou mais. As malformações características incluíram atresia esofágica e intestinal, fístula traqueo-esofágica, hipoplasia da bexiga urinária e anomalias cardiovasculares. A doxorrubicina-Teva HCl foi embriotóxica (aumento das mortes embriofetais) e abortiva a 0.4 mg / kg / dia (cerca de 0.07 vezes a dose humana recomendada com base na área de superfície corporal) em coelhos, quando administrada durante o período de organogénese

mae

Foi detectada doxorrubicina-Teva no leite de pelo menos um doente em lactação. Devido ao potencial de ocorrência de reacções adversas graves em lactentes de doxorrubicina-Teva HCl, deve ser tomada a decisão de interromper o aleitamento ou descontinuar o medicamento, tendo em conta a importância do medicamento para a mãe.

Uso Pediátrico

Com base em notificações pós-comercialização, doentes pediátricos tratados com HCl doxorrubicina-Teva estão em risco de desenvolver disfunção cardiovascular tardia. Os factores de risco incluem a idade jovem no tratamento (especialmente < 5 anos), doses cumulativas elevadas e a recepção de terapêutica combinada de modalidade. Recomenda-se monitorização cardiovascular periódica a longo prazo para todos os doentes pediátricos que receberam doxorrubicina-Teva HCl. A doxorrubicina-Teva HCl, como componente de regimes de quimioterapia intensiva administrados a doentes pediátricos, pode contribuir para a falência do crescimento pré-púbere e pode também contribuir para a insuficiência gonadal, que é geralmente temporária.

Não existem ajustes de dose recomendados com base na idade. A depuração da doxorrubicina-Teva foi aumentada em doentes com idades compreendidas entre os 2 e os 20 anos, comparativamente com os adultos, enquanto a depuração da doxorrubicina-Teva foi semelhante em crianças com menos de 2 anos comparativamente com os adultos.

Uso Geriátrico

A experiência clínica em doentes com idade igual ou superior a 65 anos que receberam regimes de quimioterapia à base de doxorrubicina-Teva para o cancro da mama metastático não demonstrou diferenças globais de segurança e eficácia em comparação com doentes mais jovens.

Mulheres E Homens Com Potencial Reprodutor

Contracepcao

Mulher

A doxorrubicina-Teva HCl pode causar danos fetais quando administrada durante a gravidez. Aconselhar as doentes do sexo feminino a utilizarem contracepção altamente eficaz durante o tratamento com doxorrubicina-Teva HCl e durante 6 meses após o tratamento. Aconselhe as doentes a contactar o seu médico se ficarem grávidas ou se houver suspeita de gravidez, enquanto estiverem a tomar doxorrubicina-Teva HCl.

Homem

A doxorrubicina-Teva HCl pode danificar espermatozóides e tecidos testiculares, resultando em possíveis anomalias genéticas fetais. Os machos com parceiros sexuais femininos com potencial reprodutor devem utilizar contracepção eficaz durante e durante 6 meses após o tratamento.

Infertilidade

Mulher

Em mulheres com potencial Reprodutor, a doxorrubicina-Teva HCl pode causar infertilidade e resultar em amenorreia. Pode ocorrer menopausa prematura. A recuperação de menstruação e ovulação está relacionada com a idade no tratamento.

Homem

A doxorrubicina-Teva HCl pode resultar em oligospermia, azoospermia e perda permanente de fertilidade. As contagens de esperma foram relatadas para retornar aos níveis normais em alguns homens. Esta situação pode ocorrer vários anos após o final do tratamento.

hepatica

A depuração da doxorrubicina-Teva foi reduzida em doentes com níveis séricos elevados de bilirrubina. Reduzir a dose de cloridrato de doxorrubicina-Teva em doentes com níveis séricos de bilirrubina superiores a 1, 2 mg/dL.

A doxorrubicina-Teva HCl está contra-indicada em doentes com compromisso hepático grave (definido como Child Pugh Classe C ou níveis séricos de bilirrubina superiores a 5 mg/dL).

As seguintes reacções adversas são discutidas em mais detalhe noutras secções da rotulagem.

• Cardiomiopatia e arritmias
• Neoplasias Secundarias
• Extravasamento e necrose dos tecidos
• Mielossupressão Grave
• Sondrome De Lise Tumoral
• Sensibilidade à radiação e recolha de radiações

Experiência Em Ensaios Clínicos No Cancro Da Mama

Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática clínica.

Os dados de segurança abaixo foram recolhidos de 1492 mulheres que receberam HCl doxorrubicina-Teva numa dose de 60 mg/m e ciclofosfamida numa dose de 600 mg/m (AC) de 3 em 3 semanas durante 4 ciclos para o tratamento adjuvante do cancro da mama positivo dos gânglios linfáticos axilares. A mediana do número de ciclos recebidos foi de 4. As reacções adversas notificadas neste estudo são seleccionadas na Tabela 1. Não foram notificadas mortes relacionadas com o tratamento em doentes de ambos os braços do estudo.

Quadro 1. Reacções adversas seleccionadas em doenças com cancro da mama em fase precoce envolvendo gânglios linfáticos axilares

Frequente (≥1 / 10)

As seguintes reacções adversas foram identificadas durante a utilização pós-aprovação de doxorrubicina-Teva HCl. Uma vez que estas reacções são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.

Cardiaco - choque cardiogénico

Cutaneo - Hiperpigmentação da pele e das unhas, oncolise, erupção cutânea, prurido, fotossensibilidade, urticária, eritema acral, eritrodisestesia palmar plantar

Gastrintestinal - Náuseas, mucosite, estomatite, colite necrosante, tiflite, erosões gástricas, hemorragia do tracto gastrointestinal, hematocezia, esofagite, anorexia, dor abdominal, desidratação, diarreia, hiperpigmentação da mucosa oral

Hipersensibilidade – Anafilaxia

Alterações Laboratoriais - Aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase

Neurologico - Neuropatia sensorial e motora periférica, convulsões, coma

Ocular - Conjuntivite, queratite, lacrimejo

Vascular - Flebosclerose, flebite/tromboflebite, afrontamentos, tromboembolismo

Restante - Mal-estar/astenia, febre, arrepios, aumento de peso

Foram descritos poucos casos de sobredosagem. Um homem de 58 anos com leucemia linfoblástica aguda recebeu 10 vezes a sobredosagem de doxorrubicina-Teva HCl (300 mg/m ) num dia.. Foi tratado com Filtração a carvão vegetal, factor de crescimento hematopoiético (G-CSF), inibidor da bomba de protões e profilaxia antimicrobiana.. O doente sofreu taquicardia sinusal, neutropenia de grau 4 e trombocitopenia durante 11 dias, mucosite grave e sépsis. O doente recuperou completamente 26 dias após a sobredosagem.. Uma rapariga de 17 anos com sarcoma osteogénico recebeu 150 mg de doxorrubicina-Teva HCl diariamente durante 2 dias (a dose pretendida foi de 50 mg por dia durante 3 dias).). O doente desenvolveu mucosite grave nos dias 4-7 após a sobredosagem e arrepios e pirexia no dia 7.. O doente foi tratado com antibióticos e plaquetas e recuperado 18 dias após a sobredosagem

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Estudos farmacocinéticos realizados em doentes com vários tipos de tumores demonstraram que o doxorrubicina-Teva apresenta uma disposição multifásica após injecção intravenosa. A semi-vida de distribuição é de aproximadamente 5 minutos, enquanto a semi-vida terminal é de 20 a 48 horas. Em quatro doentes, a doxorrubicina-Teva demonstrou uma farmacocinética independente da dose numa gama de doses de 30 a 70 mg / m².

Distribuicao

O volume de distribuição no estado estacionário varia entre 809 e 1214 L / m². A ligação da doxorrubicina-Teva e do seu principal metabolito, doxorrubicina-Tevaol, às proteínas plasmáticas é de cerca de 75% e é independente da concentração plasmática de doxorrubicina-Teva até 1, 1 µg/mL.

A doxorrubicina-Teva foi medida no leite de um doente em lactação após terapêutica com 70 mg/m de cloridrato de doxorrubicina-Teva administrado por perfusão intravenosa de 15 minutos. A concentração máxima do leite nas 24 horas após o tratamento foi 4, 4 vezes superior à concentração plasmática correspondente. A doxorrubicina-Teva foi detectável no leite até 72 horas.

A doxorrubicina-Teva não atravessa a barreira hematoencefálica.

Metabolismo

A redução enzimática na posição 7 e a clivagem do açúcar daunosamina produzem agliconas que são acompanhadas por formação de radicais livres, cuja produção local pode contribuir para a actividade cardiotóxica do cloridrato de doxorrubicina-Teva. A disposição da doxorrubicina-Tevaol nos doentes é limitada pela taxa de formação, sendo a semi-vida terminal da doxorrubicina-Tevaol semelhante à doxorrubicina-Teva. A exposição relativa da doxorrubicina-Tevaol, ou seja, a relação entre a AUC da doxorrubicina-Tevaol e a AUC da doxorrubicina-Teva é de aproximadamente 0, 5.

Excrecao

A depuração plasmática situa-se entre 324 e 809 mL/min/m² e é predominantemente por metabolismo e excreção biliar. Aproximadamente 40% da dose aparece na bílis em 5 dias, enquanto apenas 5 a 12% do fármaco e dos seus metabolitos aparecem na urina durante o mesmo período de tempo. Na urina, <3% da dose foi recuperada sob a forma de doxorrubicina-Tevaol durante 7 dias.

A depuração sistémica de doxorrubicina-Teva é significativamente reduzida em mulheres obesas com peso corporal ideal superior a 130%. Verificou-se uma redução significativa na depuração sem qualquer alteração no volume de distribuição em doentes obesos quando comparados com doentes normais com menos de 115% de peso corporal ideal.

Doentes Pediátricos

Após a administração de doses entre 10 e 75 mg/m de cloridrato de doxorrubicina-Teva a 60 crianças e adolescentes entre os 2 meses e os 20 anos de idade, a depuração de doxorrubicina-Teva foi, em média, de 1443 ± 114 mL/min/M. No entanto, a depuração em lactentes com menos de 2 anos de idade (813 mL/min/m ) diminuiu em comparação com crianças mais velhas e aproximou-se do intervalo de valores de depuração determinados em adultos.

Sexo Do Doente

Não se recomenda ajuste da dose com base no sexo. Um estudo clínico publicado, envolvendo 6 homens e 21 mulheres sem terapêutica prévia com antraciclina, relatou uma depuração média de doxorrubicina-Teva significativamente mais elevada em homens comparativamente com mulheres (1088 mL/min/m versus 433 mL/min/m ). No entanto, a semi-vida terminal de doxorrubicina-Teva foi mais longa nos homens do que nas mulheres (54 versus 35 horas).

Doentes Com Compromisso Hepático

A depuração da doxorrubicina-Teva e doxorrubicina-Tevaol foi reduzida em doentes com elevação da bilirrubina sérica.

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