Doxolem

Doxorrubicina

Liofilizado para preparação de uma solução para administração intravascular e intravascular

Carcinoma Da Mama Adjuvante

O cloridrato de Doxolem está indicado como um componente da quimioterapia adjuvante multi-agentes para o tratamento de mulheres com envolvimento dos gânglios linfáticos axilares após ressecção do cancro primário da mama.

Outros Cancros

O cloridrato de Doxolem está indicado para o tratamento de

• leucemia linfoblástica aguda
• leucemia mieloblástica aguda
• Linfoma de Hodgkin
• linfoma não-Hodgkin (NHL)))
• cancro da mama metastizado
• tumor do Wilms metastático
• neuroblastoma metastático
• sarcoma metastático dos tecidos moles
• sarcoma ósseo metastático
• carcinoma do ovário metastático
• carcinoma metastático de células transitórias da bexiga
• carcinoma metastático da tiróide
• carcinoma gástrico metastizado
• carcinoma broncogénico metastático

dose

Carcinoma Da Mama Adjuvante

A dose recomendada de cloridrato de Doxolem é de 60 mg/m administrada em bólus intravenoso no dia 1 de cada ciclo de tratamento de 21 dias, em associação com ciclofosfamida, durante um total de quatro ciclos.

Doença Metastática, Leucemia Ou Linfoma

• A dose recomendada de cloridrato de doxolem quando utilizado em monoterápia é de 60 a 75 mg/m por via intravenosa, de 21 em 21 dias.
• A dose recomendada de cloridrato de doxolem, quando administrado em associação com outros cármacos de quimioterápia, é de 40 a 75 mg / m² a dada 21 a 28 dias por via intravenosa.
• Considerar a utilização da dose mais baixa de Doxolem no intervalo de doses recomendado uo intervalos mais longos entre ciclos em doentes com tratamento prévio intenso, doentes idosos uo doentes obesos.
• Doses cumulativas superiores a 550 mg / m estão associadas a um risco aumentado de cardiomiopatia.

Alterações Da Dose

Insuficiência Cardíaca

Interromper o tratamento com Doxolem em doentes que desenvolvam sinais ou sintomas de cardiomiopatia.

hepatica

A cloridrato de Doxolem está contra-indicada em doentes com compromisso hepático grave (Classe C De Child-Pugh ou bilirrubina sérica >5, 0 mg/dL).

Diminuir a dose de cloridrato de Doxolem em doentes com concentrações séricas totais elevadas de bilirrubina, como se segue::

Preparação E Administração

Preparação do cloridrato de Doxolem para injecção

Reconstituir o cloridrato de Doxolem para injecção com solução injectável de cloreto de sódio a 0, 9%, USP para obter uma concentração final de 2 mg por mL, como se segue::

• 5 mL Solução injectável de cloreto de sódio a 0, 9%, USP para reconstituição do fracasso para injectáveis de 10 mg de HCl Doxolem
• 10 mL Solução injectável de vestuário a 0, 9%, USP para reconstituição do fracasso para injectáveis de 20 mg de HCl Doxolem
• 25 mL Solução injectável de vestuário a 0, 9%, USP para reconstituição do fracasso para injectáveis de 50 mg de HCl Doxolem
• 75 mL Solução injectável de cloreto de sódio a 0, 9%, USP para reconstituição de frasco para injectáveis de 150 mg de HCl Doxolem

Agite suavemente o frasco até que o conteúdo se dissolva.

Proteger a solução reconstituída da luz.

Preparação Para Perfusão Intravenosa Contínua

Diluir a solução de cloridrato de Doxolem ou a solução reconstituída em solução injectável de cloreto de sódio a 0, 9%, USP ou de Dextrose a 5%, USP. Proteger da luz após a preparação até ao final da perfusão.

Administracao

Inspeccione visualmente os medicamentos para uso parentérico para detecção de partículas ou descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente o permitam. Rejeitar se a solução estiver descolorada, turva ou contiver partículas.

A conservação de frascos para injectáveis de Doxolem HCl injectável ou Doxolem HCl para injecção após reconstituição em condições refrigeradas pode resultar na formação de um produto com gel. Colocar o produto com gel à temperatura ambiente [15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F)] durante 2 a 4 horas para devolver o produto a uma solução móvel ligeiramente viscosa.

Administração Por Injecção Intravenosa:

• Administrar Doxolem HCl como uma injeção intravenosa através de uma linha intravenosa central uo um seguro e um livre circulação venosa periférica linha que contém Sódio a 0,9% de Cloreto de Injeção, USP, de 0,45% de Cloreto de Sódio Injeção, USP, ou Dextrose a 5% de Injeção, USP.
• Administrar cloridrato de Doxolem por via intravenosa durante 3 a 10 minutos. Diminuir a velocidade de administração de cloridrato de Doxolem se ocorrerem estrias eritematosas ao longo da veia proximal ao local de perfusão uo rubor facial.

Administração Por Perfusão Intravenosa Contínua:

• Infusão apenas agravés de um cateter central. Diminuir a velocidade de administração de cloridrato de Doxolem se ocorrerem estrias eritematosas ao longo da veia proximal ao local de perfusão uo rubor facial.
• Protecter da luz da preparação para perfusão até à conclusão da perfusão.

Gestão De Suspeitas De Extravasamento

Descontinuar o cloridrato de Doxolem para a sensação de ardor ou picadas ou outras provas que indiquem infiltração periovenosa ou extravasamento. Gerir a extravasação confirmada ou suspeita como se segue:

• Não retire a resposta até se tentar aspirar o líquido extravasado.
• Não descarte a linha.
• Evite aplicação pressão no local.
• Aplicar gelo no local de forma intermédia durante 15 min 4 dias por dia durante 3 dias.
• Se o extravasamento estiver numa extremidade, elevar a extremidade.
• Em adultos, considere a administração de dexrazoxano.

Incompatibilidade Com Outros Medicamentos

Não misture o cloridrato de Doxolem com outros medicamentos. Se o HCl doxolem for misturado com heparina ou fluorouracilo pode formar-se um precipitado. Evitar o contacto com soluções alcalinas que possam conduzir à hidrólise do cloridrato de Doxolem.

Procedimentos De Manuseamento E Eliminação Adequados

Manusear e eliminar o cloridrato de Doxolem, de acordo com as recomendações para o manuseamento e Eliminação de medicamentos perigosos.¹ Tratar imediatamente o contacto acidental com a pele ou os olhos através de lavagem abundante com água, ou água e sabão ou solução de bicarbonato de sódio.

Não abrade a pele usando uma escova de esfoliação. Medicar.

A Doxolem HCl está contra-indicada em doentes com::

• Insuficiência miocárdica grave
• Enfarte do miocárdio recente (ocorrido nas últimas 4-6 semanas)
• Mielossupressão grave persistente induzida por cármacos
• Compromisso hepático grave (definido como Nível de bilirrubina série superior a 5 mg / dL de Child Pugh Classe C ou nivel de bilirrubina série superior a 5 mg / dL)
• Reacção de hipersensibilidad grave ao cloridrato de doxolem incluindo anafilaxia

AVISO

Incluído como parte da "PRECAUCAO" Seccao

PRECAUCAO

Cardiomiopatia E Arritmias

Cardiomiopatia

O cloridrato de Doxolem pode causar danos no miocárdio, incluindo insuficiência ventricular esquerda aguda. O risco de cardiomiopatia é geralmente proporcional à exposição cumulativa. Incluir as doses anteriores de outras antraciclinas ou antracenodionas nos cálculos da dosagem cumulativa total para o cloridrato de Doxolem. A cardiomiopatia pode desenvolver-se durante o tratamento ou até vários anos após a conclusão do tratamento e pode incluir diminuição da FEVE e sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Estima-se que a probabilidade de desenvolvimento de cardiomiopatia seja de 1 a 2% com uma dose cumulativa total de 300 mg/m² de Doxolem HCl, 3 a 5% numa dose de 400 mg / m² , 5 a 8% com uma dose de 450 mg / m² , e 6 a 20% com uma dose de 500 mg / m² , quando o cloridrato de Doxolem é administrado de 3 em 3 semanas. Existe um aumento aditivo ou potencialmente sinérgico no risco de cardiomiopatia em doentes que receberam radioterapia para o mediastino ou terapêutica concomitante com outros agentes cardiotóxicos conhecidos, tais como ciclofosfamida e trastuzumab.

Também foram notificadas pericardite e miocardite durante ou após o tratamento com HCl Doxolem.

Avaliar a função cardíaca ventricular esquerda (por exemplo, MUGA ou ecocardiograma) antes do início do cloridrato de Doxolem, durante o tratamento para detectar alterações agudas e após o tratamento para detectar cardiotoxicidade retardada. Aumentar a frequência das avaliações, uma vez que a dose cumulativa excede 300 mg / m². Utilizar o mesmo método de avaliação da FEVE em todos os momentos.

Considerar a utilização de dexrazoxano para reduzir a incidência e gravidade da cardiomiopatia devido à administração de cloridrato de Doxolem em doentes que receberam uma dose cumulativa de HCl de doxolem de 300 mg / m² e quem continuará a receber HCl Doxolem.

Arritmia

O cloridrato de Doxolem pode resultar em arritmias, incluindo arritmias com risco de vida, durante ou dentro de algumas horas após a administração de cloridrato de Doxolem e em qualquer momento durante o tratamento. Podem ocorrer taquiarritmias, incluindo taquicardia sinusal, contracções ventriculares prematuras e taquicardia ventricular, bem como bradicardia. Podem também ocorrer alterações electrocardiográficas, incluindo alterações não específicas da onda ST-T, bloqueio auriculoventricular e bloqueio de ramo do feixe. Estas alterações electrocardiográficas podem ser transitórias e auto-limitadas e podem não requerer modificações da dose de cloridrato de Doxolem.

Neoplasias Secundárias

O risco de desenvolver leucemia mielóide aguda secundária (LMA) e síndrome mielodisplásica (MDS) aumenta após o tratamento com HCl Doxolem. As incidências cumulativas variaram entre 0, 2% aos cinco anos e 1, 5% aos 10 anos em dois ensaios separados envolvendo o tratamento adjuvante de mulheres com cancro da mama. Estas leucemias ocorrem geralmente nos 1 a 3 anos de tratamento.

Extravasamento E Necrose Dos Tecidos

A extravasação do cloridrato de Doxolem pode resultar em lesões locais graves nos tecidos, manifestando-se como formação de vesículas, ulceração e necrose, exigindo uma ampla excisão da área afectada e enxerto cutâneo.. Quando administrado através de uma linha venosa periférica, administrar doxolem por perfusão durante 10 minutos ou menos para minimizar o risco de trombose ou extravasamento perivenoso.. Se ocorrerem sinais ou sintomas de extravasamento, termine imediatamente a injecção ou perfusão.. O extravasamento pode estar presente em doentes que não sintam picadas ou sensação de ardor ou quando o sangue voltar após aspiração da agulha para perfusão. Se houver suspeita de extravasamento, aplicar gelo no local intermitentemente durante 15 minutos, 4 vezes por dia durante 3 dias. Se adequado, administrar dexrazoxano no local da extravasação o mais rapidamente possível e nas primeiras 6 horas após a extravasação.

Mielossupressão Grave

O cloridrato de Doxolem pode causar mielossupressão. No estudo 1, a incidência de mielossupressão grave foi: leucopenia de grau 4 (0, 3%), leucopenia de grau 3 (3%) e trombocitopenia de grau 4 (0, 1%). A neutropenia reversível, dependente da dose, é a manifestação predominante de toxicidade hematológica do cloridrato de Doxolem. Quando o cloridrato de Doxolem é administrado a cada 21 dias, a contagem de neutrófilos atinge o seu limiar 10 a 14 dias após a administração, ocorrendo normalmente a recuperação no vigésimo primeiro dia.

Obtenha uma avaliação inicial das contagens sanguíneas e monitorize cuidadosamente os doentes durante o tratamento quanto a possíveis complicações clínicas devido a mielossupressão.

Utilização Em Doentes Com Compromisso Hepático

A depuração do Doxolem é diminuída em doentes com bilirrubina sérica elevada com risco aumentado de toxicidade. Reduzir a dose de cloridrato de Doxolem em doentes com níveis séricos de bilirrubina de 1, 2–5, 0 mg/dL. O Doxolem está contra-indicado em doentes com compromisso hepático grave (definido como Nível de bilirrubina sérica C De Child Pugh superior a 5 mg/dL). Obter testes hepáticos incluindo SGOT, SGPT, fosfatase alcalina e bilirrubina antes e durante o tratamento com Doxolem HCl.

Síndrome De Lise Tumoral

O cloridrato de Doxolem pode induzir a síndrome de lise tumoral em doentes com tumores em rápido crescimento. Avaliar os níveis sanguíneos de ácido úrico, potássio, cálcio, fosfato e creatinina após o tratamento inicial. Hidratação, alcalinização urinária e profilaxia com alopurinol para prevenir hiperuricemia podem minimizar potenciais complicações da síndrome de lise tumoral.

Sensibilização À Radiação E Recolha De Radiações

O cloridrato de Doxolem pode aumentar a toxicidade induzida pela radiação para o miocárdio, mucosa, pele e fígado. Pode ocorrer recall de radiação, incluindo, mas não limitado, a toxicidade cutânea e pulmonar, em doentes que recebem HCl Doxolem após terapêutica de radiação prévia.

Toxicidade Embriofetal

O cloridrato de Doxolem pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. O cloridrato de Doxolem foi teratogénico e embriotóxico em ratos e coelhos em doses inferiores à dose humana recomendada.

Se este medicamento for utilizado durante a gravidez, ou se a doente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, informe a doente do risco potencial para o feto.

Aconselhar as doentes do sexo feminino a utilizarem contracepção altamente eficaz durante o tratamento com cloridrato de Doxolem e durante 6 meses após o tratamento. Aconselhe as doentes a contactar o seu médico se ficarem grávidas ou se houver suspeita de gravidez, enquanto estiverem a tomar Doxolem HCl.

Informação Do Aconselhamento Do Doente

Ver Rotulagem de doentes aprovada pela FDA (INFORMAÇÃO PARA O DOENTE).

Informe os doentes sobre o seguinte::

• O cloridrato de doxolem pode causar danos irreversíveis no miocárdio. Aconselhar os doentes a contactar um prestador de cuidados de saúde para detectar sintomas de insuficiência cardíaca durante uo após o tratamento com HCl Doxolem.
• Existe um risco aumentado de leucemia relacionada com o tratamento do cloridrato de Doxolem.
• O cloridrato de Doxolem pode reduzir a contaminação absoluta de neutrófilos, resultando num risco aumentado de infecção. Os produtos a contactar um prestador de cuidados de saúde para detectar novas febres ou sintomas de infecciosidade.
• O cloridrato de Doxolem pode causar danos fetais quando administrado durante a gravidez. Aconselhe as mulheres com potencial Reprodutor a utilizar contracepção eficaz durante o tratamento com HCl Doxolem e durante 6 meses após o tratamento, e um contactar o seu profissional de saúde se ficarem grávidas, ou se houver suspeita de gravidez, durante o tratamento com HCl Doxolem.
• O cloridrato de Doxolem pode induzir danos cromossómicos sem esperma, o que pode levar à perda de fertilidade e à descendência com defeitos congénitos. Aconselhar as doentes a utilizarem contracepção eficaz durante e durante 6 meses após o tratamento.
• O cloridrato de Doxolem pode causar menopausa prematura em mulheres e perda de fertilidade em homens.
• Interromper o pagamento durante o tratamento com Doxolem HCl.
• O cloridrato de doxolem pode causar náuseas, vómitos, diarreia, dor oral/oral e feridas. Aconselhar os doentes a contactar um profissional de saúde caso desenvolvem qualquer sintoma graves que os impeçam de comer e beber.
• O cloridrato de doxolem causa alopecia.
• O cloridrato de Doxolem pode causar a coloração vermelha da urina durante 1 a 2 dias após a administração.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade

O tratamento com HCl Doxolem resulta num aumento do risco de neoplasias secundárias com base em notificações pós-comercialização. O cloridrato de Doxolem foi mutagénico no teste de Ames in vitro, e clastogénico em múltiplos ensaios in vitro (ensaio de células CHO, células de hamster V79, linfoblast humano e ensaio SCE) e no ensaio in vivo de micronúcleos de ratinhos.

O cloridrato de Doxolem diminuiu a fertilidade em ratos fêmea nas doses de 0, 05 e 0, 2 mg/kg/dia (aproximadamente 0, 005 e 0, 02 vezes a dose humana recomendada, com base na área de superfície corporal).

Uma única intravenosa dose de 0,1 mg/kg Doxolem HCl (cerca de 0,01 vezes a dose humana recomendada com base na área de superfície corporal) foi tóxico para os órgãos reprodutivos masculinos em estudos com animais, produção de atrofia testicular, difuso degeneração dos túbulos seminíferos, e oligospermia/hipospermia em ratos. O cloridrato de Doxolem induz lesões no ADN dos espermatozóides coelhos e mutações letais dominantes em ratinhos.

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez

Gravidez Categoria D

Resumo Do Risco

O cloridrato de Doxolem pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Doxolem HCl foi teratogênico e embryotoxic em ratos e coelhos com doses de aproximadamente 0.07 vezes (com base na área de superfície corporal) a dose humana recomendada de 60 mg/m. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, informar o paciente do perigo potencial para o feto.

animal

O cloridrato de Doxolem foi teratogénico e embriotóxico em doses de 0.8 mg / kg / dia (cerca de 0.07 vezes a dose humana recomendada com base na área de superfície corporal) quando administrada durante o período de organogénese em ratos. A teratogenicidade e a embriotoxicidade também foram observadas utilizando dados agrupados de doentes que receberam AC isoladamente durante 4 ciclos, ou que foram tratados com AC durante 4 ciclos, seguidos de 3 ciclos de períodos discretos de tratamento com CMF.. A mais susceptível foi o período de gestação de 6 a 9 dias com doses de 1.25 mg / kg / dia ou mais. As malformações características incluíram atresia esofágica e intestinal, fístula traqueo-esofágica, hipoplasia da bexiga urinária e anomalias cardiovasculares. O cloridrato de Doxolem foi embriotóxico (aumento das mortes embriofetais) e abortivo a 0.4 mg / kg / dia (cerca de 0.07 vezes a dose humana recomendada com base na área de superfície corporal) em coelhos, quando administrada durante o período de organogénese

mae

O Doxolem foi detectado no leite de pelo menos um doente em lactação. Devido ao potencial de ocorrência de reacções adversas graves em lactentes com HCl Doxolem, deve ser tomada a decisão de interromper o aleitamento ou descontinuar o medicamento, tendo em conta a importância do medicamento para a mãe.

Uso Pediátrico

Com base em notificações pós-comercialização, os doentes pediátricos tratados com HCl Doxolem estão em risco de desenvolver disfunção cardiovascular tardia. Os factores de risco incluem a idade jovem no tratamento (especialmente < 5 anos), doses cumulativas elevadas e a recepção de terapêutica combinada de modalidade. Recomenda-se monitorização cardiovascular periódica a longo prazo para todos os doentes pediátricos que receberam cloridrato de Doxolem. O cloridrato de Doxolem, como um componente de regimes de quimioterapia intensiva administrado a doentes pediátricos, pode contribuir para a falência do crescimento pré-púbere e pode também contribuir para a insuficiência gonadal, que é geralmente temporária.

Não existem ajustes de dose recomendados com base na idade. A depuração doxolem foi aumentada em doentes com idades compreendidas entre os 2 e os 20 anos em comparação com os adultos, enquanto a depuração doxolem foi semelhante em crianças com menos de 2 anos em comparação com os adultos.

Uso Geriátrico

A experiência clínica em doentes com idade igual ou superior a 65 anos que receberam regimes de quimioterapia à base de Doxolem HCl para o cancro da mama metastático não mostrou diferenças globais de segurança e eficácia em comparação com doentes mais jovens.

Mulheres E Homens Com Potencial Reprodutor

Contracepcao

Mulher

O cloridrato de Doxolem pode causar danos fetais quando administrado durante a gravidez. Aconselhar as doentes do sexo feminino a utilizarem contracepção altamente eficaz durante o tratamento com cloridrato de Doxolem e durante 6 meses após o tratamento. Aconselhe as doentes a contactar o seu médico se ficarem grávidas ou se houver suspeita de gravidez, enquanto estiverem a tomar Doxolem HCl.

Homem

O cloridrato de Doxolem pode danificar espermatozóides e tecidos testiculares, resultando em possíveis anomalias genéticas fetais. Os machos com parceiros sexuais femininos com potencial reprodutor devem utilizar contracepção eficaz durante e durante 6 meses após o tratamento.

Infertilidade

Mulher

Em mulheres com potencial reprodutivo, o cloridrato de Doxolem pode causar infertilidade e resultar em amenorreia. Pode ocorrer menopausa prematura. A recuperação de menstruação e ovulação está relacionada com a idade no tratamento.

Homem

O cloridrato de Doxolem pode resultar em oligospermia, azoospermia e perda permanente de fertilidade. As contagens de esperma foram relatadas para retornar aos níveis normais em alguns homens. Esta situação pode ocorrer vários anos após o final do tratamento.

hepatica

A depuração do Doxolem foi reduzida em doentes com níveis séricos elevados de bilirrubina. Reduzir a dose de cloridrato de Doxolem em doentes com níveis séricos de bilirrubina superiores a 1, 2 mg/dL.

O cloridrato de Doxolem está contra-indicado em doentes com compromisso hepático grave (definido como Child Pugh Classe C ou níveis séricos de bilirrubina superiores a 5 mg/dL).

As seguintes reacções adversas são discutidas em mais detalhe noutras secções da rotulagem.

• Cardiomiopatia e arritmias
• Neoplasias Secundarias
• Extravasamento e necrose dos tecidos
• Mielossupressão Grave
• Sondrome De Lise Tumoral
• Sensibilidade à radiação e recolha de radiações

Experiência Em Ensaios Clínicos No Cancro Da Mama

Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática clínica.

Os dados de segurança abaixo foram recolhidos de 1492 mulheres que receberam HCl Doxolem numa dose de 60 mg/m e ciclofosfamida numa dose de 600 mg/m (AC) de 3 em 3 semanas durante 4 ciclos para o tratamento adjuvante do cancro da mama positivo dos gânglios linfáticos axilares. A mediana do número de ciclos recebidos foi de 4. As reacções adversas notificadas neste estudo são seleccionadas na Tabela 1. Não foram notificadas mortes relacionadas com o tratamento em doentes de ambos os braços do estudo.

Quadro 1. Reacções adversas seleccionadas em doenças com cancro da mama em fase precoce envolvendo gânglios linfáticos axilares

Frequente (≥1 / 10)

As seguintes reacções adversas foram identificadas durante a utilização pós-aprovação do cloridrato de Doxolem. Uma vez que estas reacções são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.

Cardiaco - choque cardiogénico

Cutaneo - Hiperpigmentação da pele e das unhas, oncolise, erupção cutânea, prurido, fotossensibilidade, urticária, eritema acral, eritrodisestesia palmar plantar

Gastrintestinal - Náuseas, mucosite, estomatite, colite necrosante, tiflite, erosões gástricas, hemorragia do tracto gastrointestinal, hematocezia, esofagite, anorexia, dor abdominal, desidratação, diarreia, hiperpigmentação da mucosa oral

Hipersensibilidade – Anafilaxia

Alterações Laboratoriais - Aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase

Neurologico - Neuropatia sensorial e motora periférica, convulsões, coma

Ocular - Conjuntivite, queratite, lacrimejo

Vascular - Flebosclerose, flebite/tromboflebite, afrontamentos, tromboembolismo

Restante - Mal-estar/astenia, febre, arrepios, aumento de peso

Foram descritos poucos casos de sobredosagem. Um homem de 58 anos com leucemia linfoblástica aguda recebeu 10 vezes a sobredosagem de cloridrato de Doxolem (300 mg/m ) num dia.. Foi tratado com Filtração a carvão vegetal, factor de crescimento hematopoiético (G-CSF), inibidor da bomba de protões e profilaxia antimicrobiana.. O doente sofreu taquicardia sinusal, neutropenia de grau 4 e trombocitopenia durante 11 dias, mucosite grave e sépsis. O doente recuperou completamente 26 dias após a sobredosagem.. Uma rapariga de 17 anos com sarcoma osteogénico recebeu 150 mg de cloridrato de Doxolem diariamente durante 2 dias (a dose pretendida foi de 50 mg por dia durante 3 dias).). O doente desenvolveu mucosite grave nos dias 4-7 após a sobredosagem e arrepios e pirexia no dia 7.. O doente foi tratado com antibióticos e plaquetas e recuperado 18 dias após a sobredosagem

Estudos farmacocinéticos realizados em doentes com vários tipos de tumores demonstraram que o Doxolem segue uma disposição multifásica após injecção intravenosa. A semi-vida de distribuição é de aproximadamente 5 minutos, enquanto a semi-vida terminal é de 20 a 48 horas. Em quatro doentes, o Doxolem demonstrou uma farmacocinética independente da dose num intervalo de doses de 30 a 70 mg / m².

Distribuicao

O volume de distribuição no estado estacionário varia entre 809 e 1214 L / m². A ligação do Doxolem e do seu principal metabolito, Doxolemol, às proteínas plasmáticas é de cerca de 75% e é independente da concentração plasmática do Doxolem até 1, 1 µg/mL.

O Doxolem foi medido no leite de um doente em lactação após a terapêutica com 70 mg/m de cloridrato de Doxolem administrado por perfusão intravenosa durante 15 minutos. A concentração máxima do leite nas 24 horas após o tratamento foi 4, 4 vezes superior à concentração plasmática correspondente. O Doxolem foi detectável no leite até 72 horas.

O Doxolem não atravessa a barreira hematoencefálica.

Metabolismo

A redução enzimática na posição 7 e a clivagem do açúcar daunosamina produzem agliconas que são acompanhadas por formação de radicais livres, cuja produção local pode contribuir para a actividade cardiotóxica do cloridrato de Doxolem. A disposição do do Doxolemol em doentes é limitada à taxa de formação, sendo a semi-vida terminal do Doxolemol semelhante à Doxolem. A exposição relativa do Doxolemol, ou seja, a razão entre a AUC do Doxolemol e a AUC do Doxolem é aproximadamente 0, 5.

Excrecao

A depuração plasmática situa-se entre 324 e 809 mL/min/m² e é predominantemente por metabolismo e excreção biliar. Aproximadamente 40% da dose aparece na bílis em 5 dias, enquanto apenas 5 a 12% do fármaco e dos seus metabolitos aparecem na urina durante o mesmo período de tempo. Na urina, <3% da dose foi recuperada sob a forma de Doxolemol durante 7 dias.

A depuração sistémica do Doxolem é significativamente reduzida em mulheres obesas com peso corporal ideal superior a 130%. Verificou-se uma redução significativa na depuração sem qualquer alteração no volume de distribuição em doentes obesos quando comparados com doentes normais com menos de 115% de peso corporal ideal.

Doentes Pediátricos

Após a administração de doses que variam de 10 a 75 mg/m, de Doxolem HCl para 60 crianças e adolescentes, variando de 2 meses a 20 anos de idade, Doxolem folga média de 1443 ± 114 mL/min/m. Outras análises demonstraram que a remoção de 52 crianças com mais de 2 anos de idade (1540 mL/min/m ) foi maior em comparação com os adultos. No entanto, a depuração em lactentes com menos de 2 anos de idade (813 mL/min/m ) diminuiu em comparação com crianças mais velhas e aproximou-se do intervalo de valores de depuração determinados em adultos.

Sexo Do Doente

Não se recomenda ajuste da dose com base no sexo. Um estudo clínico publicado, envolvendo 6 homens e 21 mulheres sem terapêutica prévia com antraciclina, relatou uma depuração mediana do do Doxolem significativamente mais elevada nos homens do que nas mulheres (1088 mL/min/M versus 433 mL/min/m ). No entanto, a semi-vida terminal do Doxolem foi mais longa nos homens do que nas mulheres (54 versus 35 horas).

Doentes Com Compromisso Hepático

A depuração de Doxolem e Doxolemol foi reduzida em doentes com elevação da bilirrubina sérica.

-

-

-

-

-