Devirs

Devirs está indicado em associação com outros medicamentos para o tratamento da hepatite C crónica (CHC) em adultos.

Devirs encontra-se indicado em associação com outros medicamentos para o tratamento da hepatite C crónica (CCH) em doentes pediátricos (crianças com 3 uo mais anos de idade e adolescentes) não submetidos a um tratamento prévio e sem descompensação hepática.

Devirs encontra-se indicado em associação com outros medicamentos para o tratamento da hepatite C crónica (CCH) em doentes pediátricos (crianças com 3 uo mais anos de idade e adolescentes) não submetidos a um tratamento prévio e sem descompensação hepática.

Devirs (ribavirina) encontra-se indicado nenhum tratamento de lactentes e crianças jovens hospitalizados com infecções graves fazer tracto respiratório inferior devidas ao vírus sincicial respiratório. O tratamento no início do curso de infecção grave do tracto respiratório inferior pode ser necessário para atingir a eficácia.

Apenas sepulturas do tracto respiratório inferior devem ser tratadas com Devirs (ribavirina). A grande maioria dos lactentes E Criancas com infecciosidade por RSV tem uma doença ligeira, auto-limitada e não requer hospitalização uo tratamento antiviral. Muitas crianças com envolvimento ligeiro fazer o tracto respiratório inferior necessitarão de hospitalização mais curta do que seria necessário para um curso completo de aerossol Devir (ribavirina) (3 a 7 dias) e não devem ser tratadas com o medicamento. Assim, a decisão de tratar com Devirs (ribavirina) deve ser baseada na gravidade da infecção pelo RSV. A presente de uma condição imposta, tais como a prematura, a imediata ou a força cardiopulmonar, pode aumentar a gravidade das manifestações clínicas e complicações da infecção por RSV

O uso de aerossol Devirs (ribavirina) em pacientes que necessitam de ventilador mecânico assistência deve ser realizada apenas por médicos e pessoal de apoio familiarizado com este modo de administração e o ventilador está a ser utilizado (ver AVISO, e DATA E ADMINISTRAÇÃO).

Diagnóstico

A infecção pelo RSV deve ser documentada por um método de diagnóstico rápido, como demonstração do antigénio viral nas secreções do tracto respiratório por imunofluorescência.³ ELISA⁵ antes ou durante as primeiras 24 horas de tratamento. O tratamento pode ser iniciado enquanto se aguarda os resultados dos testes de diagnóstico rápido. No entanto, o tratamento não deve ser continuado sem documentação de infecção por RSV. As técnicas de detecção de antigénios não Cultura podem ter resultados falsos positivos ou falsos negativos. A avaliação da situação clínica, a época do ano e outros parâmetros podem justificar uma reavaliação do diagnóstico laboratorial.

Devirs está indicado em associação com outros medicamentos para o tratamento da hepatite C crónica (CC).

O tratamento deve ser afectado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento da hepatite C crónica.

Posologia

Consultar também o resumo das características do medicamento (SmPC) correspondente dos medicamentos utilizados em associação com devir para obter informações adicionais sobre a prescrição, em particular, desse medicamento, e para outras recomendações posológicas sobre a co-administração com Devirs.

As cápsulas de Devirs devem ser administradas por via oral todos os dias em duas doses divididas (de manhã e à noite) com os alimentos.

Adultos

A dose recomendada e a duração dos Devirs dependem do peso do doente e do medicamento utilizado em associação. Consultar o SmPC correspondente dos medicamentos utilizados em combinação com Devirs.

Nos casos em que não é feita uma recomendação de dose específica, deve ser utilizada a seguinte dose: Peso do doente: < 75 kg =1, 000 mg e > 75 kg = 1. 200 mg.

População pediátrica

Não existem dados disponíveis em campanhas com menos de 3 anos de vida.

Nota: para doenças com um peso inferior a 47 kg ou que não conseguem conservar cápsulas, consulta o SmPC para a solução oral de Devirs 40 mg/mL.

A posologia de devir para criar e adolescentes é determinada pelo peso corporal do doente. Por exemplo, a posologia em peso corporal utilizada em associação com o interferão alfa-2b é apresentada no quadro 1. Por favor consulte o SmPC correspondente dos medicamentos utilizados em associação com Devir, uma vez que alguns regimes de associação não cumprem como orientações posológicas dos Devirs apresentadas na Tabela 1.

a: 1 de manhã, 2 à noite

b: 2 de manhã, 2 à noite

Alteração da Dose para reacções adversas

Alteração da Dose para adultos

A redução da Dose de Devir depende da posologia inicial de Devir, que depende do tratamento utilizado em associação com Devirs.

Se um doente tiver uma reacção adversa grave potencialmente relacionada com Devirs, a dose deve ser modificada uo descontinuada, se apropriado, até que a reacção adversa diminua uo diminua na gravidade.

A tabela 2 fornecia orientações para alterações da dose e contínua com base na concentração de hemoglobina do doente, estado cardíaco e concentração indirecta de bilirrubina.

* Para doentes a receber uma dose de 1000 mg (<75 kg) ou 1. 200 mg (> 75 kg), uma dose de Devirs deve ser reduzida para 600 mg/dia (administrada como uma cápsula de 200 mg de manhã e duas cápsulas de 200 mg à noite). Se a anomalia for revertida, o devir pode ser reiniciado com 600 mg por dia e aumentado para 800 mg por dia, de acordo com o critério do médico assistente. No entanto, não se recomenda o regresso a doses mais elevadas. .

Para os doentes tratados com uma dose de 800 mg (< 65 kg) - 1000 mg (65-80 kg) - 1. 200 mg (81-105 kg) ou 1. 400 mg (> 105 kg), a primeira redução da dose de Devirs é de 200 mg/dia (excepto nos doentes tratados com 1. 400 mg, a redução da dose deve ser de 400 mg/dia). Se necessário, a 2ª dose de redução dos Devirs é de 200 mg/dia adicionais. Os doentes cuja dose de Devirs é reduzida para 600 mg diários recebem uma cápsula de 200 mg de manhã e duas cápsulas de 200 mg à noite.

Em caso de reacção adversa grave potencialmente relacionados aos medicamentos utilizados em combinação com Devirs, consulte o correspondente SmPC destes medicamentos como alguns regimes de combinação não respeitem os Devirs modificação da dose e/ou a descontinuação diretrizes, descritas na Tabela 2.

Alteração da Dose em doentes pediátricos

Uma redução da Dose em doentes pediátricos sem doença cardíaca como segue mesmas directrizes que em doentes adultos sem doença cardíaca, no que respeita aos níveis de hemoglobina (Quadro 2).

Não existem dados para doentes pediátricos com a identidade cardíaca.

A tabela 3 fornece orientações para a continuação com base na concentração indirecta de bilirrubina do doente.

Populações especiais

Idosos (>65 anos de idade)

Não parece existir um efeito significativo relacionado com a identidade na farmacocinética dos Devirs. No entanto, tal como nos dias mais jovens, a função renal deve ser determinada antes da administração de Devirs.

Doenças infantis (crianças com 3 ou mais anos de vida e adolescentes)))

Devirs pode ser utilizado em associação com interferão alfa-2b. a selecção da formulação Devirs baseia-se nas características individuais do doente.

A segurança e eficácia dos Devirs utilizados em associação com anti-virais de acção directa nestes doentes não foi estabelecida. Não existem dados disponíveis.

Por favor consulte o SmPC correspondente dos medicamentos utilizados em associação com Devirs para outras recomendações posológicas sobre a co-administração.

Compromisso Renal

A farmacocinética dos Devirs é alterada em doentes com insuficiência renal devida à redução da depuração aparenta da creatina nestes doentes. Assim, recomenda-se que a função renal seja avaliada em todos os agentes antes do início do tratamento com Devirs. Doentes adultos com compromisso renal moderado (depuração da creatina de 30-50 mL / minuto) devem ser administradas doses diárias de 200 mg e 400 mg. Doentes adultos com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 mL/minuto) e doentes com doença Renal em fase terminal (IRCT) ou em hemodiálise devem ser administrados Devirs 200 mg / dia. O quadro 4 fornece orientações para a alteração da dose em doentes com doença renal. Os doentes com compromisso renal devem ser mais cuidadosamente monitorizados no que diz respeito ao desenvolvimento da anemia. Não estão disponíveis dados relativos à alteração da dose em doentes pediátricos com insuficiência renal.

Hepatica: Não existe interacção farmacocinética entre os Devirs e a função hepática. Para utilização em doentes com cirrose comprometida, ver o SmPC correspondente dos medicamentos utilizados em associação com Devirs.

Modo de administração

Devirs deve ser administrado por via oral com alimentos.

O tratamento deve ser afectado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento da hepatite C crónica.

Posologia

Consultar o resumo das características do medicamento (SmPC) correspondente dos medicamentos utilizados em associação com Devirs para obter informações adicionais sobre a prescrição, em particular, desse medicamento, e para outras recomendações posológicas sobre a co-administração com Devirs.

Devirs solução oral é fornecida numa concentração de 40 mg / mL.

Devirs solução oral é administrada por via oral em duas doses divididas (de manhã e à noite) com alimentos.

População pediátrica

Não existem dados disponíveis em campanhas com menos de 3 anos de vida.

A posologia de devir para criar e adolescentes é determinada pelo peso corporal do doente. Por exemplo, uma dose de peso corporal utilizada em associação com o interferão alfa-2b ou o peginterferão alfa-2b é Quadro 1. Por favor consulte o SmPC correspondente dos medicamentos utilizados em associação com Devir, uma vez que alguns regimes de associação não cumprem como orientações posológicas dos Devirs fornecidas em Quadro 1.

Em estudos clínicos realizados nesta população, Devirs foi utilizado em doses de 15 mg / kg / dia. (Quadro 1).

Os doentes que pesam > 47 kg e são capazes de engolir cápsulas podem tomar uma dose equivalente das cápsulas de 200 mg de ribavirina em duas doses divididas (ver por favor o SmPC para as cápsulas de Devirs).

Alteração da Dose para reacções adversas

A redução da Dose de Devir depende da posologia inicial de Devir, que depende do tratamento utilizado em associação com Devirs.

Se um doente tiver uma reacção adversa grave potencialmente relacionada com Devirs, a dose deve ser modificada uo descontinuada, se apropriado, até que a reacção adversa diminua uo diminua na gravidade.

Quadro 2 fornece orientações para alterações da dose e continuação com base na concentração de hemoglobina do doente e na concentração indirecta de bilirrubina.

Não existem dados para doentes pediátricos com a identidade cardíaca.

* Em crianças e adolescentes tratados com Devirs e peginterferão alfa-2b, 1^m a redução da dose de Devir é de 12 mg/kg / dia, 2^nd a redução da dose de Devirs é de 8 mg/kg / dia.

Em crianças e adolescentes tratados com Devirs mais interferão alfa-2b, uma dose de Devirs deve ser reduzida para 7, 5 mg/kg/dia.

Em caso de reacção adversa grave potencialmente relacionados aos medicamentos utilizados em combinação com Devirs, por favor, consulte o correspondente SmPC destes medicamentos como alguns regimes de combinação não respeitem os Devirs modificação da dose e/ou a descontinuação diretrizes, conforme descrito não Quadro 2.

Populações especiais

Doenças infantis (crianças com 3 ou mais anos de vida e adolescentes)))

Devirs pode ser utilizado em associação com o peginterferão alfa-2b ou o interferão alfa-2b. uma selecção da formulação Devirs baseia-se-se-se nas características individuais do doente.

Não foi estabelecida a segurança e eficácia da ribavirina utilizada em associação com anti-viris de acção directa nestes doentes. Não existem dados disponíveis.

Por favor consulte o SmPC correspondente dos medicamentos utilizados em associação com Devirs para outras recomendações posológicas sobre a co-administração.

Compromisso Renal

A farmacocinética do Devirs é alterada em doentes com financiamento renal devido à redução da prestação aparenta da creatina nestes doentes. Assim, recomenda-se que a função renal seja avaliada em todos os agentes antes do início do tratamento com Devir. Doentes adultos com compromisso renal moderado (depuração da creatina 30 - 50 mL/minuto) devem ser administradas doses diárias de 200 mg e 400 mg. Os doentes adultos com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 mL/minuto) e os doentes com doença Renal terminal (DRT) ou em hemodiálise devem ser administrados ao Devirs 200 mg/dia. Quadro 3 fornece orientações para a alteração da dose em doentes com doença renal. Os doentes com compromisso da função renal devem ser mais cuidadosamente monitorizados no que diz respeito ao desenvolvimento da anemia. Não estão disponíveis dados relativos à alteração da dose em doentes pediátricos com insuficiência renal.

Hepatica

Não existe interacção farmacocinética entre os Devirs e a função hepática. Para utilização em doentes com cirrose comprometida, ver o SmPC correspondente de medicamentos utilizados em associação com Devirs.

Modo de administração

Devirs deve ser administrado por via oral com alimentos.

ANTES DE UTILIZAR, LEIA CUIDADOSAMENTE O MANUAL DO OPERADOR SPAG-2 PARA PEQUENAS INSTRUÇÕES DE FUNCIONAMENTO DO GERADOR DE AEROSSÓIS DE PARTES. Devirs AEROSSOLIZADOS (ribavirina) não deve ser administrado com qualquer outro operador de aerossóis.

O regime terapêutico recomendado é de 20 mg/mL de Devirs (ribavirina) como solução inicial no Reserva do farmaco da unidade SPAG-2, com administração contínua de aerossol durante 12-18 horas por dia durante 3 a 7 dias. Utilizando uma concentração recomendada de 20 mg/mL, a concentração média de aerossol durante um período de administração de 12 horas seria de 190 microgramas/litro de ar. Os Devirs aerossolizados (ribavirina) não devem ser administrados numa mistura para aerossolização combinada uo simultaneamente com outras medicações aerossolizadas.

Lactentes não ventilados mecanicamente

Devirs (ribavirina) deve ser administrado a um componente de oxigénio da

Gerador de aerossol SPAG-2. A administração por máscara facial ou venda de oxigénio pode ser necessária se não for possível utilizar um capuz (ver Manual do SPAG-2). No entanto, a área de volume e condensação é maior em uma venda e isso pode alterar a dinâmica de entrega da droga.

Lactentes Ventilados Mecanicamente

Dose recomendada e o esquema de administração para lactentes que necessitam de ventilação mecânica são os mesmos que para os que não necessitam de ventilação mecânica. Pode utilizar - se um ventilador de ciclo de impressão ou de volume em conjunto com o SPAG-2. Em ambos os casos, os doentes devem ter os seus tubos endotraqueais chupados a cada 1-2 horas, e as suas pressões pulmonares monitorizadas frequentemente (cada 2-4 horas).). Para ventiladores de pressão e volume, tubos conectivos aquecidos de fio e filtros bacterianos em série nenhum membro expiratório do sistema (que deve ser alterado frequentemente, ue.e., a cada 4 horas) deve ser utilizada para minimizar o risco de precipitação de Devirs (ribavirina) no sistema e o risco subsequente de disfunção fazer ventilador. Como válvulas de libertação de pressão da coluna de água devem ser utilizadas sem circuito do ventilador para ventiladores ciclados por pressão e podem ser utilizadas com ventiladores ciclados por volume (ver MANUAL SPAG - 2 PARA INSTRUÇÕES PORMENORIZADAS).

Método de Preparação

A marca Devirs da ribavirina é fornecida sob a forma de 6 gramas de pó liofilizado por frasco para injectáveis de 100 mL apenas para a administração de aerossol. Por técnica estéril, reconstituir o cármaco com um mínimo de 75 mL de água Esterel USP para informação ou inovação no fracasso de vida de 100 mL original. Agitar bem. Transferir para o reserva SPAG-2 Limpo e esterilizado de 500 mL e diluir para um volume final de 300 mL com água Esterel para injecção, USP uo inalação. A concentração final deve ser de 20 mg / mL. Importante: Esta água não deve ter tido nenhum agente antimicrobiano ou outra estrutura criada. Antes da administração, a solução deve ser examinada para detecção de Partes e descrição. Como soluções que tenham sido colocadas na unidade SPAG-2 devem ser eliminadas pelo menos de 24 em 24 horas e quando o nível líquido para baixo antes de adicionar a solução reconstituída de novo.

O tratamento deve ser afectado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento da hepatite C crónica.

Consultar também o MCR dos medicamentos que são utilizados em associação com Devirs para o tratamento da hepatite C.

Modo de Administração

Os comprimidos revestidos por película de Devirs são administrados por via oral em duas doses divididas com alimentos (de manhã e à noite). Devido ao potencial teratogénico da ribavirina, os comprimidos não devem ser partidos ou esmagados.

Posologia

Dose a

A dose de Devir é baseada no peso corporal do doente., genótipo viral e medicamento utilizado em associação (ver Quadro 1). Devirs comprimidos deve ser administrado por via oral todos os dias em duas doses divididas (de manhã e à noite) com alimentos.

Duração do tratamento

Uma duração fazer tratamento depende de medicamentos com os quais encontra-se a ser combinado e pode depender de vários doentes uo características fazer vírus, incluindo genótipo, estado de co-infecção, história prévia de tratamento, resposta durante o tratamento.

Consultar o MCR do medicamento utilizado em associação com o Devirs.

Alteração dos dados para reacções adversas

A modificação da Dose dos Devirs depende de medicamentos com os quais está a ser combinada.

Se um doente tiver uma reacção adversa grave potencialmente relacionada com a ribavirina, uma dose de ribavirina deve ser modificada uo descontinuada, se apropriado, até que a reacção adversa diminua uo diminua a gravidade. A tabela 2 fornece como normas orientadoras para alterações da dose e contínua com base na concentração de hemoglobina e estado cardíaco do doente.

[1] para os doentes que recebem uma dose de 1000 mg (<75 kg) ou 1200 mg (>75 kg), uma dose de Devirs deve ser reduzida para 600 mg/dia (administrada como um um um comprimido de 200 mg de manhã e dois comprimidos de 200 mg uó um um um comprimido de 400 mg à noite). Se a anomalia for revertida, o devir pode ser reiniciado com 600 mg por dia e aumentado para 800 mg por dia, de acordo com o critério do médico assistente. No entanto, não se recomenda o regresso a doses mais elevadas.

[2]Para os pacientes que recebem um 800mg (<65kg)-1000mg (65-80kg)-1200mg (81-105kg) ou 1400mg (>105kg) dose 1ª dose de redução de Devirs é de 200 mg/dia (excepto em doentes a receber um 1400 mg, uma redução da dose deve ser de 400 mg/dia). Se necessário, a 2ª dose de redução dos Devirs é de 200 mg/dia adicionais. Os doentes cuja dose de Devirs é reduzida para 600 mg diários recebem uma cápsula de 200 mg de manhã e duas cápsulas de 200 mg à noite.

Consultar os MCR fazer peginterferão alfa uo interferão alfa para alteração da dose e/ou suspensão em caso de reacção adversa grave potencial relacionada com estes cármacos.a€

Populações especiais

Utilização no compromisso renal: Os regimes posológicos recomendados (ajudos pelo corte de peso corpóreo de 75 kg) da ribavirina dão origem a um número considerável das substâncias plasmáticas de ribavirina em dentes com compromisso renal.).

A terapêutica deve ser iniciada uo continuada se se desenvolver compromisso renal durante o tratamento) com extrema precaução e deve ser utilizada uma monitorização intensiva das concentrações de hemoglobina, com medidas correctivas, conforme necessário, durante todo o período de tratamento.

Se revelarem reacções adversas graves ou anomalias laboratórios, os Devirs devem ser interompidos, se necessário, até que as reacções adversas diminuam ou diminuam a gravidade. Se a intolerância persista após o reinício dos Devir, a terapêutica com Devir deve ser inter rompida. Não existem dados disponíveis para fins clínicos com dificuldade renal.

Utilização no compromisso hepático: A função hepática não afecta a farmacocinética da ribavirina. Assim, não é necessário justificar uma dose de devir em doentes com compromisso hepático. Utilização em dias idosos com mais de 65 anos: Não parece existir um efeito significativo relacionado com a identidade na farmacocinética da ribavirina. No entanto, tal como nos dias mais jovens, a função renal deve ser determinada antes da administração de Devirs.

Utilização em dias com menos de 18 anos de vida: O tratamento com Devirs não é recomendado para utilização em crianças e adolescentes (<18 anos) devido a dados insuficientes de segurança e eficácia em combinação com outros medicamentos para o tratamento da hepatite C. Somente limitada de dados de segurança e eficácia estão disponíveis em crianças e adolescentes (6-18 anos) em combinação com o interferão alfa-2a. É necessária uma avaliação caso a caso da relação benéfica / risco no que respeita à utilização de Devirs em críticas. .

-

- Gravidez. Em dias do sexo feminino em idade fértil, o tratamento com Devir não deve ser prejudicado até que tenha sido obtido um relacionamento de um teste de gravidez negativa imediatamente antes do início da terapêutica.

- Amamentacao.

- Antecedentes de doença cardíaca grave preexistente, incluindo doença cardíaca instável ou não

- Hemoglobinopatias (por exemplo, talassemia, anemia falciforme).

- Gravidez. Em dias do sexo feminino em idade fértil, o tratamento com Devir não deve ser prejudicado até que tenha sido obtido um relacionamento de um teste de gravidez negativa imediatamente antes do início da terapêutica.

- Amamentacao.

- Antecedentes de doença cardíaca grave preexistente, incluindo doença cardíaca instável ou não

- Hemoglobinopatias (por exemplo, talassemia, anemia falciforme).

Consultar o SmPC correspondente dos medicamentos utilizados em combinação com o dever para contra-indicações específicas destes medicamentos.

Devirs (ribavirina) está contra-indicado em indívidos que tenham demonstrado hipersensibilidade ao medicamento uo aos seus componentes, e em mulheres que estão uo podem vir a estar semanas durante uma exposição ao medicamento. Um ribavirina demonstrou um potencial teratogénico e/ou embriocal significativo em todas as espécies animais em que foram realizados estudos adequados (roedores e coelhos). Assim, embora não tenham sido realizados estudos clínicos, deve assumir-se que Devir (ribavirina) pode causar danos fetais nenhum ser humano. Estudos nos quais o fármaco foi administrado por via sistémica demonstram que a ribavirina encontra-se concentrada nos glóbulos vermelhos e persiste durante toda a vida dos eritrócitos.

- gravida. Devirs não deve ser afectado até que um relatório de um teste de gravidez negativo tenha sido obtido imediatamente antes do início da terapia.

- mulheres a amamentar.

- antecedentes de doença cardíaca grave preexistente, incluindo doença cardíaca instável ou não

- hemoglobinopatias (por exemplo, talassemia, anemia falciforme).

Consultar também o SmPC dos medicamentos que são utilizados em combinação com o dever para contra-indicações relacionadas com esses medicamentos.

Devirs deve ser utilizado em associação com outros medicamentos.

Consultar o RCM fazer interferão alfa (peg)para mais pormenores sobre as recomendações de monitorização e controlo relativamente às reacções adversas listadas abaixo antes de iniciar o tratamento e outras precauções associadas ao interferão alfa (peg).

Existem várias reacções adversas graves associadas à terapêutica combinada de Devirs com interferão alfa (peg).

Estesincluem::

- Psiquiátricas graves e efeitos no sistema nervoso central (tais como depressão, ideação suicida, tentativa de suicídio e comportamento agressivo, etc.)

- Informação do crescimento em Campanhas e adolescentes que podem ser irreversíveis em alguns doentes

- Aumento da hormona estimulante da tiróide (TSH) em crianças e adolescentes

- Afecçöes oculares graves

- Afecções dentais e periodontais.

População pediátrica

Ao decidir não diferir o tratamento combinado com o peginterferão alfa-2b ou o interferão alfa-2b até à idade adulta, é importante considerar que esta terapêutica combinada induziu uma inibição fazer de crescimento que pode ser irreversível em alguns doentes. A decisão de tratar deve ser tomada caso a caso.

Hemolise:

Em ensaios clínicos, observou-se uma diminuição dos níveis de hemoglobina para < 10 g/dl em até 14% dos doentes adultos e em 7% das crianças e adolescentes tratados com Devirs em associação com o peginterferão alfa-2b ou o interferão alfa-2b. Embora Devirs não tenha efeitos cardiovasculares administração, uma anemia associada aos Devirs pode resultar na deterioração da função cardíaca, ou na exacerbação dos sintomas da doença coronária, ou ambos. Assim, Devirs deve ser administrado com precaução a doentes com doença cardíaca preexistente. . A função cardíaca deve ser avaliada antes do início da terapêutica e monitorada clinicamente durante uma terapêutica, caso ocorra qualquer deterioração, a terapêutica deve ser interompida

Cardiovascular:

Deve proceder-se a uma vigilância cuidada dos doentes com antecedentes de fraude cardíaca congestiva, enfarte fazer miocárdio e/ou arritmias anteriores uo actuais. Recomendações-se que os problemas com perturbações cardíacas preexistentes sejam submetidos a electrocardiogramas antes e no momento do tratamento. As arritmias cardíacas (principalmente supraventriculares) respondem geralmente à terapêutica convencional, mas podem requisitar a interrupção da terapêutica. Não existem dados em Campanhas e adolescentes com antecedentes de daença cardíaca.

Risco teratogénico

Antes do início fazer tratamento com Devirs o médico deve informar de forma abrangente, tanto fazer sexo masculino e feminino, pacientes não-teratogênicos risco de Devirs, a necessidade de constante e eficaz de contracepção, uma possibilidade de que os métodos contraceptivos podem falhar e as possíveis consequências da gravidez deve ocorrer durante uo após o tratamento com Devirs. Para monitorização laboratorial da gravidez, por favor consulta testa laboratórios.

Hipersensibilidade aguda:

Se se desvolver uma reacção de hibersensibilidad aguda (por ex., urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia), Devir deve ser interrompido imediatamente e instituida uma terapia apropriada. Os casos de exantema transitório não justificam a interrupção do tratamento.

Hepatica:

Qualquer dúvida que suscite alterações significativas da função hepática durante o tratamento deve ser cuidadosamente monitorizado. Por favor consulte o SmPC correspondente dos medicamentos utilizados em associação com Devirs para recomendações de interrupção ou modificação da dose.

Compromisso Renal

A farmacocinética do Devirs é alterada em doentes com financiamento renal devido à redução da prestação aparente nestes doentes. Assim, recomenda-se que a função renal seja avaliada em todos os agentes antes do início do tratamento com Devir. Devido a aumentos substanciais das concentrações plasmáticas de devir em doentes com compromisso renal moderado e grave, recomenda-se o ajuste da dose de devir em doentes adultos com depuração da creatinina < 50 mL/minuto. Não estão disponíveis dados relativos à alteração da dose em doentes pediátricos com insuficiência renal.

Como realizações de hemoglobina devem ser cuidadamente monitoradas durante o tratamento e devem ser tomadas como medidas corretivas necessárias.

Potencial para exacterbar a imunossupressão:

Tem sido notificada pancitopenia e supressão da medula óssea na literatura a ocorrência de nenhum período de 3 a 7 semanas após a administração concomitante de peginterferão e Devirs com azatioprina. Esta mielotoxicidade foi reversível nenhum período de 4 a 6 semanas após a suspensão da terapêutica antivírica fazer CCS e da azatioprina concomitante e não reapareceu após a reintrodução de qualquer dos tratamentos isoladamente.

Co-infecção VHC / VIH:

Toxicidade mitocondrial e acidose láctica:

Deve ter-se precaução em indivíduos VIH-positivos co-infectados com CCS que recebem tratamento com análogos nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (ITRN) (especialmente ddI e d4T) e tratamento associado com interferão alfa-2b/Devirs.

Compatibilidade hepática em doentes co-infectados com VHC / VIH com cirrose avançada:

Doentes Co-infectados com cirrose avançada que recebem terapêutica anti-retroviral combinada (TARC) podem ter um risco maior de descompensação hepática e morte. Outros factores basais em doenças co-infectados que podem estar associados a um risco maior de redução hepática, incluindo o tratamento com didanosina e realizações elevadas de bilirrubina.

Os doentes Co-infectados que recebem os tratamentos anti-retrovirais (ARV) e anti-hepatite devem ser cuidadosamente vigiados, avaliando a sua pontuação de Child-Pugh durante o tratamento. Por favor consulte o SmPC correspondente dos medicamentos utilizados em associação com Devirs para recomendações de interrupção ou modificação da dose.Os dentes que progredirem para compensação hepática devem suspender imediatamente o tratamento anti-hepática e o tratamento ARV deve ser re-avalizado.

Alterações hematológicas em doenças co-infectadas com VHC / VIH

Os doentes tratados com devir e zidovudina apresentam maior risco de desenvolver anemia, pelo que não é recomendada a utilização concomitante de Devir com zidovudina.

Doentes com contagens CD4 baixas:

Em doentes co-infectados com VHC/VIH, estão disponíveis dados limitados de eficácia e segurança (n = 25) em doentes com contágio CD4 inferiores a 200 células/µl. Consequentemente, é necessária precaução no tratamento de doentes com contágio CD4 baixas.

Por favor, consulte a respectiva SmPC dos medicamentos anti-retrovirais que são para ser tomado concomitantemente com o CCS terapia para a sensibilização e gestão de toxicidade específico para cada produto e o potencial de sobreposição de toxicidade com.

Exame: Devem ser realizados exames hematológicos e análises bioquímicas padrão (hemograma completo [CBC] e diferencial, Contagem de plaquetas, electrólitos, creatinina sérica, testes da função hepática, ácido úrico) e testes de gravidez em todas as doentes antes do início da terapêutica. Valores basais aceitam que podem ser considerados como uma directriz antes do início da terapia com Devirs:

Como avaliações laboratoriais devem ser efectuadas nas semanas 2 e 4 da terapeutica e, em seguida, periodicamente conforme estritamente apropriado. O ARN-VHC deve ser determinado periodicamente durante o tratamento.

O ácido úrico pode aumentar com Devir devido a hemólise, pelo que o potencial de desenvolvimento de gota deve ser cuidadosamente monitorizado em doentes pré-eliminados.

Informação sobre os excipientes

Dada cápsula de Devir contém 40 mg de lactose.

Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Devirs deve ser utilizado em associação com outros medicamentos.

Consultar o RCM fazer interferão alfa (peg)para mais pormenores sobre as recomendações de monitorização e controlo relativamente às reacções adversas listadas abaixo antes de iniciar o tratamento e outras precauções associadas ao interferão alfa (peg).

Existem várias reacções adversas graves associadas à terapêutica combinada de Devirs com interferão alfa (peg). Estesincluem::

- Psiquiátricas graves e efeitos no sistema nervoso central (tais como depressão, ideação suicida, tentativa de suicídio e comportamento agressivo, etc.)

- Informação do crescimento em Campanhas e adolescentes que podem ser irreversíveis em alguns doentes

- Aumento da hormona estimulante da tiróide (TSH) em crianças e adolescentes

- Afecçöes oculares graves

- Afecções dentais e periodontais.

População pediátrica

Ao decidir não diferir o tratamento combinado com o peginterferão alfa-2b ou o interferão alfa-2b até à idade adulta, é importante considerar que esta terapêutica combinada induziu uma inibição fazer de crescimento que pode ser irreversível em alguns doentes. A decisão de tratar deve ser tomada caso a caso.

Hemolise

Em ensaios clínicos, observou-se uma diminuição dos níveis de hemoglobina para < 10 g/dL em até 14% dos doentes adultos e em 7% das crianças e adolescentes tratados com Devirs em associação com o peginterferão alfa-2b ou o interferão alfa-2b. Embora Devirs não tenha efeitos cardiovasculares administração, uma anemia associada aos Devirs pode resultar na deterioração da função cardíaca, ou na exacerbação dos sintomas da doença coronária uo ambos. Assim, Devirs deve ser administrado com precaução a doentes com doença cardíaca preexistente. . A função cardíaca deve ser avaliada antes do início da terapêutica e monitorada clinicamente durante uma terapêutica, caso ocorra qualquer deterioração, a terapêutica deve ser interompida

Cardiovascular

Deve proceder-se a uma vigilância cuidada dos doentes com antecedentes de fraude cardíaca congestiva, enfarte fazer miocárdio e/ou arritmias anteriores uo actuais. Recomendações-se que os problemas com perturbações cardíacas preexistentes sejam submetidos a electrocardiogramas antes e no momento do tratamento. As arritmias cardíacas (principalmente supraventriculares) respondem geralmente à terapêutica convencional, mas podem requisitar a interrupção da terapêutica. Não existem dados em Campanhas e adolescentes com antecedentes de daença cardíaca.

Risco teratogénico

Antes do início fazer tratamento com Devirs o médico deve informar de forma abrangente, tanto fazer sexo masculino e feminino, pacientes não-teratogênicos risco de Devirs, a necessidade de constante e eficaz de contracepção, uma possibilidade de que os métodos contraceptivos podem falhar e as possíveis consequências da gravidez deve ocorrer durante uo após o tratamento com Devirs. Para monitorização laboratorial da gravidez, por favor consulta testa laboratórios.

Hipersensibilidade aguda

Se se desvolver uma reacção de hibersensibilidad aguda (por ex., urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia), Devir deve ser interrompido imediatamente e instituida uma terapia apropriada. Os casos de exantema transitório não justificam a interrupção do tratamento.

Hepatica

Qualquer dúvida que suscite alterações significativas da função hepática durante o tratamento deve ser cuidadosamente monitorizado. Por favor consulte o SmPC correspondente dos medicamentos utilizados em associação com Devirs para recomendações de interrupção ou modificação da dose.

Compromisso Renal

A farmacocinética do Devirs é alterada em doentes com financiamento renal devido à redução da prestação aparente nestes doentes. Assim, recomenda-se que a função renal seja avaliada em todos os agentes antes do início do tratamento com Devir. Devido a aumentos substanciais das concentrações plasmáticas de ribavirina em doentes com compromisso renal moderado e grave, recomenda-se o ajuste da dose de devir em doentes adultos com depuração da creatinina < 50 mL/minuto. Não estão disponíveis dados relativos à alteração da dose em doentes pediátricos com insuficiência renal.

Como realizações de hemoglobina devem ser cuidadamente monitoradas durante o tratamento e devem ser tomadas como medidas corretivas necessárias.

Potencial para exacterbar a imunossupressão

Tem sido notificada pancitopenia e supressão da medula óssea na literatura a ocorrência de nenhum período de 3 a 7 semanas após a administração concomitante de peginterferão e Devirs com azatioprina. Esta mielotoxicidade foi reversível nenhum período de 4 a 6 semanas após a suspensão da terapêutica antivírica fazer CCS e da azatioprina concomitante e não reapareceu após a reintrodução de qualquer dos tratamentos isoladamente.

Co-infecção VHC / VIH

Toxicidade mitocondrial e acidose láctica:

Deve ter-se precaução em indivíduos VIH-positivos co-infectados com CCS que recebem tratamento com análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa (ITRN) (especialmente ddI e d4T) e tratamento associado com interferão alfa/ribavirina.

Compatibilidade hepática em doentes co-infectados com VHC / VIH com cirrose avançada

Doentes Co-infectados com cirrose avançada que recebem terapêutica anti-retroviral combinada (TARC) podem ter um risco maior de descompensação hepática e morte. Outros factores basais em doenças co-infectados que podem estar associados a um risco maior de redução hepática, incluindo o tratamento com didanosina e realizações elevadas de bilirrubina.

Os doentes Co-infectados que recebem os tratamentos anti-retrovirais (ARV) e anti-hepatite devem ser cuidadosamente vigiados, avaliando a sua pontuação de Child-Pugh durante o tratamento. Por favor consulte o SmPC correspondente dos medicamentos utilizados em associação com Devirs para recomendações de interrupção ou modificação da dose. Os dentes que progredirem para compensação hepática devem suspender imediatamente o tratamento anti-hepática e o tratamento ARV deve ser re-avalizado.

Alterações hematológicas em doenças co-infectadas com VHC / VIH ).

Os doentes tratados com devir e zidovudina apresentam maior risco de desenvolver anemia, pelo que não é recomendada a utilização concomitante de Devir com zidovudina.

Doentes com contagens CD4 baixas

Em doentes co-infectados com VHC/VIH, estão disponíveis dados limitados de eficácia e segurança (n=25) em doentes com contágio CD4 inferiores a 200 células/µl. Consequentemente, é necessária precaução no tratamento de doentes com contágio CD4 baixas.

Por favor, consulte o correspondente SmPC dos medicamentos anti-retrovirais que são para ser tomado concomitantemente com o CCS terapia para a sensibilização e gestão de toxicidade específico para cada produto e o potencial de sobreposição de toxicidade com Devirs.

Exame

Devem ser realizados exames hematológicos padrão, análises bioquímicas (hemograma completo [CBC] e diferencial, Contagem de plaquetas, electrólitos, creatinina sérica, testes da função hepática, ácido úrico) e testes de gravidez em todas as doentes antes do início da terapêutica. Valores basais aceitam que podem ser considerados como uma directriz antes do início da terapia com Devirs em crianças e adolescentes:

- Hemoglobina > 11 g / dL (do sexo feminino), > 12 g / dL (do sexo masculino)))

Como avaliações laboratoriais devem ser efectuadas nas semanas 2 e 4 da terapeutica e, em seguida, periodicamente conforme estritamente apropriado. O ARN-VHC deve ser determinado periodicamente durante o tratamento.

O ácido úrico pode aumentar com Devir devido a hemólise, pelo que o potencial de desenvolvimento de gota deve ser cuidadosamente monitorizado em doentes pré-eliminados.

Informação sobre os excipientes

Este produto contém sacarose e sorbitol. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, síndrome de malabsorção de glucose-galactose uo insuficiência de sacarose-isomaltase não devem tomar este medicamento.

AVISO

Uma deterioração súbita da função respiratória tem sido associada ao início da utilização de Devirs AEROSSOLIZADOS (ribavirina) em lactentes.. A função respiratória deve ser cuidadosamente monitorizada durante o tratamento. Se o início a fazer tratamento com Devirs aerossolizados (ribavirina) parecer produzir uma deterioração súbita da função respiratória, o tratamento deve ser interrompido e reinstituído apenas com extrema precaução, monitorização contínua e consideração da administração concomitante de broncodilatadores.

Utilização com ventiladores mecânicos

A utilização de Devirs AEROSSOLIZADOS (ribavirina) em doentes que necessitem de assistência mecânica de ventilação só deve ser efectuada por médicos e pessoal de apoio familiarizados com este modo de administração e com o ventilador específico a ser utilizado Deve prestar-se uma atenção rigorosa aos procedimentos que têm sido demonstrados para minimizar a acumulação de precipitado fazer fármaco, o que pode resultar em disfunção mecânica fazer ventilador e aumento das pressões pulmonares associadas. Estes procedimentos incluem a utilização em série de filtros de bactérias nenhum membro expiratório fazer o circuito do ventilador com alterações frequentes( a cada 4 horas), válvulas de libertação de pressão da coluna de água para indicar pressões elevadas fazer ventilador, monitorização frequente destes dispositivos e verificação de que os cristais de ribavirina não se acumularam nenhum circuito do ventilador, e sucção e monitorização frequentes do doente (ver clinico).

Como pessoas que administram Devirs aerossolizados (ribavirina) em conjunto com a utilização de ventilador mecânico devem estar completamente familiarizadas com descrições detalhadas destes procedimentos, tal como descrito nenhum manual SPAG-2.

PRECAUCAO

Geral

Os doentes com infecção grave fazer tracto respiratório inferior devido ao vírus sincicial respiratório requerem monitorização óptima e atenção ao estado respiratório e fluido (Ver Manual SPAG-2).

Carcinogénese e mutagénese

Ribavirina, aumentou a incidência de célula transformações e mutações fazer camundongo Balb/c 3T3 (fibroblastos) e L5178Y (linfoma) células em concentrações de 0.015 e 0,03-5,0 mg/mL, respectivamente (sem ativação metabólica). Observaram-se aumentos modestos nas taxas de mutação (3-4x) em concentrações entre 3, 75-10, 0 mg / mL em células L5178Y in vitro com a adição de uma fracção de actividade metabólica. No ensaio de micronúcleos no ratinho, a ribavirina foi clastogénica em doses intravenosas de 20-200 mg/kg (equivalente humano estimado de 1, 67-16, 7 mg/kg, com base no ajuste da superfície corporal para um adulto de 60 kg). A ribavirina não foi mutagênica em uma dominante letal ensaio em ratos em intraperitoneal doses entre 50 e 200 mg/kg, quando administrada durante 5 dias (estimada equivalente 7.14-28.6 mg/kg, com base na área de superfície corporal de ajuste, ver Farmacocinética).

In vivo os estudos de carcinogenidade com a ribavirina estão incompletos. No entanto, os resultados de um estudo crónico de alimentação, com ribavirina em ratos, em doses de 16-100 mg / kg / dia (equivalente humano estimado em 2.3-14.3 mg/kg/dia, com base nenhum ajuste da área de superfície corporal para o adulto), sugerem que a ribavirina pode induzir tumores mamários, pancreáticos, pituitários e supra-renais benignos. Resultados preliminares de 2 Estudos de oncogenidade por Ronda gástrica oral no ratinho e no rato (18-24 meses, doses de 20-75 e 10-40 mg / kg / dia, respectivamente [equivalente humano estimado de 1.67-6.25 e 1.43-5.71 mg / kg / dia, respeitosamente, com base nenhum argumento, da área corporal para o adulto]) são inconclusivos quanto ao potencial cancerígeno da ribavirina (ver Farmacocinética). No entanto, estes estudos demonstraram uma relação entre a exposição crónica à ribavirina e o aumento da incidência de lesões vasculares (microscópicas hemorragias em ratinhos) e degeneração da retina (em ratos).

Diminuição da fertilização

A fertilização de animais tratados com ribavirina (machos ou fêmeas) não foi completamente investigada. No entanto, no ratinho, a administração de ribavirina em doses entre 35-150 mg / kg / dia (equivalente humano estimado em 2.92-12.5 mg / kg / dia, com base nenhum ajuste da área corporal para o adulto) resultou em atrofia significativa fazer túbulo seminífero, diminuição das concentrações de esperma e aumento do número de espermatozóides com morfologia anormal. A recuperação parcial da produção de esperma foi aparentemente 3-6 meses após interrupção da dose. Em vários estudos toxicológicos espaço, um ribavirina demonstrou causar lesões testiculares( atrofia tubular) em ratos adultos com doses orais tão baixas como 16 mg / kg / dia (estimativa fazer equivalente humano de 2.29 mg / kg / dia, com base no ajuste da área de superfície corporal, ver Farmacocinética). Não foram testadas doses mais baixas. A capacidade reprodutora dos animais machos tratados não foi estudada.

Gravidez: Categoria X

Um ribavirina demonstrou um potencial teratogénico e/ou embriocal significativo em todas as espécies animais em que foram realizados estudos adequados. Foram evidentes efeitos teratogénicos após doses orais únicas de 2.5 mg / kg ou mais no hamster e doses de orais diárias de 0.3 e 1.0 mg / kg no coelho e no rato, respectivamente (doses humanas equivalentes estimadas de 0.12 e 0.14 mg / kg, com base no justo da área corporal para o adulto). Observaram-se malformações no crânio, paladar, olho, maxilar, membros, esqueleto e tracto gastrointestinal. A incidência e gravidade dos efeitos teratogénicos aumentaram com o aumento da dose do farmaco. A sobrevivência dos fetos e descendentes foi reduzida. A ribavirina provocou letalidade embrionária no coelho em doses diário mas tão baixas como 1 mg / kg. Não foram observados efeitos teratogénicos no coelho e no rato em doses orais diários de 0.1 e 0.3 mg / kg, respectivamente, com doses humanas equivalentes estimadas de 0.01 e 0.04 mg / kg, com base no ajuste da área de superfície corporal (ver Farmacocinética). Considera-se que estas doses definem o "nível sem efeitos teratógenos observáveis" (NOTEL) para a ribavirina no coelho e no rato.

Após administração oral de ribavirina em grávidas fazer rat (1,0 mg/kg) e coelho (0,3 mg/kg), média de níveis plasmáticos da droga variou de 0.104.20 µM[0.024-0.049 u/mL] em 1 hora após a administração, para níveis indetectáveis em até 24 horas. Em 1 hora após a administração de 0,3 uo: 0,1 mg/kg, rato e coelho (NOTEL), respectivamente, a média dos níveis plasmáticos da droga em ambas as espécies estavam perto de vários lugares uo abaixo do limite de detecção (0,05 µM, consulte Farmacocinética).

SESAR de não terem sido realizados estudos clínicos, Devirs (ribavirina) pode causar danos fetais no ser humano. Tal como referido anteriormente, a ribavirina está concentrada nos glóbulos vermelos e persiste durante toda a vida da célula. Assim, a semi-vida terminal para a eliminação estatística da ribavirina é essencial a da semi-vida dos erros circulantes. Desconhece-se o valor mínimo após a exposição a Devir (ribavirina) antes do início de uma gravidez com segurança (ver secção 4. 4). CONTRA, AVISO, e Informação do pessoal de saúde).

mae

Demonstrou-se que o Devirs (ribavirina) é tóxico para os animais em lactação e para as suas crias. Desconhece-se se Devirs (ribavirina) é excretado no leite humano.

Informação do pessoal de saúde

Os profissionais de saúde que prestam cuidados directamente aos doentes que recebem Devirs aerossolizados devem estar cientes de que a ribavirina demonstrou ser teratogénica em todas as espécies animais em que foram realizados estudos adequados (roedores e coelhos). Embora não tenham sido confirmados casos de teratogénese na descendência de mães expostas a uma Devirs aerossolizados (ribavirina) durante a gravidez, não foram realizados estudos controlados em mulheres grávidas. Estudos de exposição ambiental em ambientes de tratamento demonstraram que o medicamento pode dispersar-se na área imediatamente ao lado da cama durante, como actividades de cuidados de rotina do doente, com níveis ambientais mais elevados mais próximos do doente e níveis extremamente baixos fora da área imediatamente ao lado da cama. As reacções adversas resultam da exposição profissional real em adultos são descritas a seguir (ver Acontecimentos Adversários em trabalhadores da Saúde). Alguns estudos documentaram concentrações de fármacos ambientais, ao lado da cama que podem potencialmente levar a um exposições sistémicas acima das consideradas seguras para exposição durante a gravidez (1/1000 da dose de NOTEL nas espécies animais mais sensíveis).^7,8,9

Um estudo realizado em 1992 pelo Instituto Nacional de segurança e Saúde no trabalho (NIOSH) demonstrou níveis mensuráveis de ribavirina em trabalhadores de cuidados de saúde expostos a aerossóis sem decurso de cuidados administração com o doente.7 níveis mais baixos nos trabalhadores que cuidam de crianças que recebem Devirs aerossolizados (ribavirina) com ventilação mecânica e mais elevados nos que cuidam dos doentes que estão a ser administrados o medicamento através de uma tenda de oxigénio uo capuz. Este estudo utilizou um doseamento mais sensível para avaliar os níveis de ribavirina na urina do que estava disponível em vários estudos anteriores de exposição ambiental que não conseguiram detectar níveis mensuráveis de ribavirina em trabalhadores expostos. Os níveis de criação ajudados na urina no estudo NIOSH variaram entre menos de 0.001 a 0.140 µM de ribavirina por grama de creatina em trabalhadores expostos. No entanto, desconhece-se a relação entre os níveis urinários de ribavirina em trabalhadores expostos, os níveis plasmáticos em estudos em animais e o risco específico de teratogénese em mulheres grávidas expostas

É boa prática evitar, sempre que possível, exposições profissionais necessárias a produtos químicos. Os hospitais são incentivados a realizar programas de treinamento para minimizar a exposição ocupacional potencial aos Devirs (ribavirina). As obras gráficas devem considerar a hipótese de evitar o tratamento directo de doenças a receber Devirs aerossolizados (ribavirina). Se o contacto máximo do doente não poder ser evitado, devem ser tomadas precauções para limitar a exposição. Estes incluem a administração de Devirs (ribavirina) em salas de pressão negativa, ventilação adequada nas salas (pelo menos seis bolsas de ar por hora), a utilização de Devirs (ribavirina) dispositivos de limpeza de aerossóis, o desligamento fazer o dispositivo SPAG-2 durante 5 a 10 minutos antes de um feriado feriado prolongado contacto com o doente e a utilização de fontes fontes máscaras de respirador adequadas. As marcas comerciais não forneciam uma filtração adequada das partes de Devir (ribavirina) . Mais informações estão disponíveis sem nenhum ramo de Avaliação de riscos e Assistência Técnica da NIOSH e recomendações adicionais foram publicadas em uma declaração de consenso aerossol pela American Cuidados Respiratórios Foundation e pela American Association for Respiratory Care¹⁰

REFERÊNCIA

7. Decker, John, Shultz, Ruth A., Health Hazaid Evaluation Report: Florida Hospital, Orlando, Florida. Cincinnati OH: U. S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Centers for NIOSH Report No. HETA 91 -104-2229.*

8. Barnes, D. J. and Doursew, M. Reference dose: Description and use in health risk assessments. Exame Toxicológico. e Pharm. Volume. 8, p. 471-486, 1988.

9. Federal Register Vol. 53 No. 126 Thurs. 30 de junho de 1988, p. 2483424847.

10. American Association for Respiratory Care [1991]. Aerosol Consensus Statement-1991. Cuidados Respiratórios 36 (9): 916-921.

Devirs em monoterápia não deve ser utilizado

Terapêutica combinada de ribavirina com interferão alfa.

Existem várias reacções adversas graves associadas à terapeutica combinada de ribavirina com interferão alfa (peg).

Antes de iniciar o tratamento com ribavirina, o médico deve informar exaustivamente um doente sobre o risco teratogénico da ribavirina, a necessidade de contracepção eficaz e contínua, a possibilidade de os métodos contraceptivos poderem falhar e as possíveis consequências da gravidez caso ocorra durante o tratamento com ribavirina. Para monitorização laboratorial da gravidez, por favor consulta testa laboratórios.

Carcinogenicidade: A ribavirina é mutagénica em alguns in vivo e in vitro ensaios de genotoxicidade. Não se pode excluir um potencial efeito cancerígeno da ribavirina.

Hemolise e sistema Cardiovascular: Uma diminuição dos níveis de hemoglobina até <10 g/dl foi observada em até 15% dos pacientes tratados por 48 semanas com Devirs 1000/1200 mg em combinação com o interferão alfa-2a e 19% dos pacientes em combinação com o interferão alfa-2a. Quando o Devirs 800 mg) foi associado ao peginterferão alfa-2a, durante 24 semanas, 3% dos doentes tiveram uma quimíca uma quimíca uma diminuição nos níveis de hemoglobina para <10 g / dl. O risco de desenvolvimento anemia é maior na população feminina de. Embora a ribavirina não tenha efeitos cardiovasculares administração, uma anemia associada aos Devirs pode resultar na deterioração da função cardíaca, ou na exacerbação dos sintomas da doença coronária, ou ambos. Assim, Devirs deve ser administrado com precaução a doentes com doença cardíaca preexistente. . A função cardíaca deve ser avaliada antes do início da terapêutica e monitorizada clinicamente durante a terapêutica, se ocorrer qualquer deterioração, interromper a terapêutica. . Deve proceder-se a uma cuidada monitorização dos doentes com antecedentes de insubficiência cardíaca congestiva, enfarte fazer miocárdio e/ou arritmias anteriores uo actuais. Recomendações-se que os problemas com perturbações cardíacas preexistentes sejam submetidos a electrocardiogramas antes e no momento do tratamento. As arritmias cardíacas (principalmente supraventriculares) respondem geralmente à terapêutica convencional, mas podem requisitar a interrupção da terapêutica

Foram notificadas pancitopenia e supressão da medula óssea na literatura, que ocorreram sem período de 3 a 7 semanas após a administração de ribavirina e de um peginterferão concomitantemente com azatioprina. Esta mielotoxicidade foi reversível nenhum período de 4 a 6 semanas após a suspensão da terapêutica antivírica fazer CCS e da azatioprina concomitante e não reapareceu após a reintrodução de qualquer dos tratamentos isoladamente.

A utilização da terapêutica combinada de Devirs e peginterferão alfa-2a em doentes com hepatite C crónica que falharam o tratamento prévio não foi adequadamente estudada em doentes que interromperam a terapêutica prévia para expectativas # adversos hematológicos. Os médicos que consideram o tratamento estes dias devem ponderar cuidadosamente os riscos versus os benefícios do re-tratamento.

Hipersensibilidade aguda: Se se desvolver uma reacção de hibersensibilidad aguda (por ex. urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia), Devir deve ser imediatamente interrompido e instituída uma terapêutica médica apropriada. Os casos de exantema transitório não justificam a interrupção do tratamento.

Hepatica: Nos dentes que desvolvam evidencia de compatibilidade hepática durante o tratamento, o tratamento com Devirs em associação com outros médicos deve ser interpretado. Quando o aumento dos níveis de ALT para progressivo e clinicamente significativo, apesar da redução da dose, ou durante, acompanhado por um aumento da bilirrubina directa, a terapêutica deve ser interrompida.

Compromisso Renal: A farmacocinética da ribavirina é alterada em doentes com financiamento renal devido à redução da prestação aparente nestes doentes. Assim, recomenda-se que a função renal seja avaliada em todos os agentes antes do início fazer tratamento com Devir, de preferência através da estimativa da depuração da creatina do doente. Observaram-se aumentos substanciais das concentrações plasmáticas de ribavirina em doentes com creatinina sérica >2 mg/dl uo com depuração da creatinina <50 ml/minuto, pelo que se recomenda o ajuste da dose de Devirs nestes doentes.

As realizações de hemoglobina devem ser intensamente monitorizadas durante o tratamento e, se necessário, devem ser tomadas medidas correlativas.

Transplantacao: A segurança e eficácia do tratamento com o peginterferão-alfa-2a e Devirs não foram estabelecidas em doentes com transplante hepático ou de outro tipo. Foram notificadas rejeições de enxertos hepáticos e renais com o peginterferão alfa-2a, em monoterapia ou em associação com Devirs.

Co-infecciosidade por VIH / VHC: Por favor, consulte o respectivo Resumo das Características fazê Produto, dos medicamentos anti-retrovirais que são para ser tomado concomitantemente com o CCS terapia para a sensibilização e gestão de toxicidade específico para cada produto e o potencial de sobreposição de toxicidade com ribavirina e um outros medicamentos. Nenhum estudo NR15961, doentes concomitantemente tratados com estavudina e interferão, com ou sem ribavirina, uma incidência de pancreatite e/ou acidose láctica foi de 3% (12/398).

Os doentes com hepatite C crónica co-infectados com VIH e tratados com terapêutica anti-Retroviral de alta atividade (HAART) podem estar em maior risco de efeitos adversos graves (por exemplo, acidose láctica, neuropatia periférica, pancreatite).

Doentes Co-infectados com cirrose avançada que recebem o TARV podem também ter um risco maior de descompensação hepática e possivelmente morte, se tratados com Devirs em associação com interferões. Como variáveis basais em doentes co-infectados com cirrose que podem estar associados a uma descompensação hepática incluem: aumento da bilirrubina sérica, diminuição da hemoglobina, aumento da fosfatase alcalina uo diminuição do número de plaquetas, e tratamento com didanosina (ddI). Assim, deve ter-se precaução ao adicionar peginterferão alfa-2a e Devirs ao HAART.

Não é recomendado o uso concomitante de ribavirina com zidovudina devida a um aumento do risco de anemia.

Durante o tratamento os doentes co-infectados devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a sinais e sintomas de descompensação hepática (incluindo ascite, encefalopatia, hemorragia por varizes, compromisso da função sintética hepática, p.ex., pontuação de Child-Pugh igual ou superior a 7). Uma pontuação de Child-Pugh pode ser afectada por factores relacionados com o tratamento (isto é, hiperbilirrubinemia indirecta, diminuição da albumina) e não necessariamente atribuível a uma descompensação hepática. O tratamento com Devirs em associação com outros medicamentos deve ser interpretado de forma imediata em doentes com compensação hepática.

A administração concomitante de devir e didanosina não é recomendada devida ao risco de toxicidade mitocondrial. Além disso, a co-administração de Devirs e estavudina deve ser evitada para limitar o risco de sobreposição da toxicidade mitocondrial.

Exame: Devem ser realizados exames hematológicos e análises bioquímicas padrão (hemograma completo [CBC] e diferencial, Contagem de plaquetas, electrólitos, glicose, creatinina sérica, testes da função hepática, ácido úrico) em todos os doentes antes do início da terapêutica. Valores basais aceitam que podem ser considerados como uma directriz antes do início dos Devirs:

Hemoglobina >12 g / dl (do sexo feminino), >13 g/dl (do sexo masculino))))

Em doentes co-infectados com VHC e VIH, os dados de eficácia e segurança disponíveis em doentes com contágio CD4 inferiores a 200 células / ¼ são limitados. consequentemente, recomendação-se precaução no tratamento de doenças com contágio CD4 baixas.

Como avaliações laboratoriais devem ser efectuadas nas semanas 2 e 4 da terapeutica e, em seguida, periodicamente conforme estritamente apropriado.

Para mulheres em idade fértil: as doentes do sexo feminino devem realizar mensalmente um teste de gravidez de rotina durante o tratamento e durante o período de 4 meses seguinte. As parceiras sexuais de doentes do sexo masculino devem fazer mensalmente um teste de gravidez de rotina durante o tratamento e nos 7 meses seguintes.

O ácido úrico pode aumentar com Devir devido a hemólise, pelo que os dentes predispostos devem ser cuidadamente monitorados quanto ao desenvolvimento de gótica.

Os efeitos de Devirs sobre a capacidade de condensir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis. Assim, os doentes que desvolvam fadiga, sonolência ou confusão durante o tratamento devem ser Júncios para evitar ou utilizar máquinas.

Os efeitos de Devirs sobre a capacidade de condensir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis. Assim, os doentes que desvolvam fadiga, sonolência ou confusão durante o tratamento devem ser Júncios para evitar ou utilizar máquinas.

Os efeitos de Devirs sobre a capacidade de condensir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis. Contudo, o peginterferão alfa ou o interferão alfa ou outros medicamentos utilizados em associação com Devirs podem ter um efeito. Consultar o SmPC dos medicamentos que são utilizados em associação com Devirs para mais informações.

Resumo do perfil de segurança

A questão de segurança comercial do devir é a anemia hemolítica que ocorre nas primeiras semanas de tratamento. Uma anemia hemolítica associada à terapêutica com Devirs pode resultar na deterioração da função cardíaca e/ou no agravamento da doença cardíaca pré-existente. Em alguns dias observados-se tambémum aumento dos valores de ácido úrico e bilirrubina indirecta associados à hemólise.

Como reacções adversas listadas nesta secção derivam principalmente de ensaios clínicos e/ou como reacções adversas medicamentosas de notificações espontâneas quando Devirs foi utilizado em associação com interferão alfa-2b uo peginterferão alfa-2b.

Por favor consulte o SmPC correspondente dos medicamentos que são utilizados em associação com devir para obter efeitos indesejáveis adicionais notificados com estes medicamentos.

Adulto

Biterápia com peginterferão alfa-2b ou interferão alfa-2b

A segurança das cápsulas de Devirs é avaliada a partir de dados de quatro ensaios clínicos em doentes sem exposição prévia ao interferão (doentes com interferão-naÃve): dois ensaios estudaram o Devirs em associação com o interferão alfa-2b, dois estudos estudaram o Devirs em associação com o peginterferão alfa-2b.

Os doentes que são tratados com interferão alfa-2b e devir após recidiva anterior da terapêutica com interferão uo que são tratados por um período mais curto podem ter um perfil de segurança melhorado do que o abaixo descrito.

Lista Tabela de reacções adversas para adultos

As reacções adversas listadas em Quadro 5 são baseados na experiência de sistemas clínicos em doentes adultos na mãe tratados durante 1 ano e pós-comercialização. Um certo número de reacções adversas, geralmente atribuídas à terapêutica com interferão, mas que têm sido notificadas no contexto da terapêutica com hepatite C (em associação com Devir), também estão listadas para referência sem estudo. Quadro 5. Consultar também os MCR fazer peginterferão alfa-2b e do interferão alfa-2b relativamente a reacções adversas que podem ser atribuídas ao interferão em monoterápia. Dentro das classes de sistemas de órgãos, como reacções adversas são listadas de acordo com a frequência, utilizando como seguintes categorias: muito frequentes (>1/10), comum (>1/100, <1/10), incomum (>1/1 .000, <1 / 100), raros (> 1 / 10 .000, <1/1 .000), muito raros (<1/10,000), não é relativo. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

* Desde Devirs é sempre prescrita com um interferão alfa produto, e o listado de reações adversas a medicamentos incluídos refletindo a experiência pós-comercialização não permitem uma marca marca precisa quantificação de frequência, uma frequência relatada acima é de ensaios clínicos com Devirs em combinação com o interferão alfa-2b (peguilado uo não-peguilado).

Descrição das reacções adversas seleccionadas

Uma redução nas concentrações de hemoglobina por > 4 g/dl) foi observada em 30 % dos pacientes tratados com Devirs e peginterferão alfa-2b e 37 % dos pacientes tratados com Devirs e interferon alfa-2b. Níveis de hemoglobina caiu abaixo de 10 g/dl em 14% dos pacientes adultos e em 7 % das crianças e adolescentes tratados com Devirs em combinação com o interferão alfa-2b uo interferão alfa-2b.

A maioria dos casos de anemia, neutropenia e trombocitopenia foram ligeiros (graus 1 ou 2 da OMS). Ocorreram alguns casos de neutropenia mais grave em doentes tratados com Devir cápsulas em associação com o peginterferão alfa-2b (grau 3: 39 da OMS de 186 [21%] e grau 4: 13 da OMS de 186 [7%]), tendo também sido notificada leucopenia de grau 3 da OMS em 7% deste grupo de tratamento.

Em ensaios clínicos, observou-se um aumento dos valores de ácido úrico e bilirrubina indirecta associados à hemólise em alguns doentes tratados com Devirs utilizados em associação com o peginterferão alfa-2b ou o interferão alfa-2b, mas os valores voltaram aos níveis basais quatro semanas após o final da terapêutica. Entre os dentes com os niveis elevados de ácido úrico, muito poucos tratados com a associação desenvolvida clínica, nenhum dos quais requeria Alteração do tratamento ou interrupção dos sistemas clínicos.

Co-infectados com VHC / VIH:

Para HCV/HIV, pacientes co-infectados receber Devirs em combinação com o interferão alfa-2b, outras reações adversas (que não foram relatados em mono-infectados pacientes) que têm sido relatados em estudos com uma frequência > 5 % foram: candidíase oral (14 %), lipodistrofia adquirida (13 %), linfócitos CD4 reduzida (8 %), apetite diminuído (8 %), vasco da gama-glutamyltransferase maior (9 %), dor nas costas (5 %), sangue amilase aumentada (6 %), sangue ácido láctico aumento (5 %), citolíticas hepatite (6 %), lipase aumentada (6 %) e dor em membro (6 %).

Toxicidade mitocondrial

Foram notificadas toxicidade mitocondrial e acidose láctica em doentes seropositivos para o VIH a receber um regime de ITRN e Devirs associados para a co-infecção por CCS.

Valores laboratórios para os agentes co-infectados com VHC / VIH

Valores laboratoriais para os doentes co-infectados com CCS/VIH embora como toxicidades hematológicas neutropenia, trombocitopenia e anemia ocorressem mais frequentemente em doentes co-infectados com CCS / VIH, a maioria pode ser controlada pela alteração da dose e raramente foi necessária uma suspensão prematura fazer tratamento. As alterações hematológicas foram notificadas mais frequentemente em doentes a receber Devirs em associação com o peginterferão alfa-2b, quando comparadas com doentes a receber Devirs em associação com o interferão alfa-2b. ³ foi observado em 4 % (8 / 194) dos dentes e diminuição das plaquetas abaixo de 50. 000 / mm³ foi notificada anemia (hemoglobina < 9, 4 g / dl) em 12 % (23 / 194) dos doentes tratados com Devirs em associação com o peginterferão alfa-2b.

Diminuição dos linfócitos CD4

O tratamento com Devirs em associação com o peginterferão alfa-2b foi associado a diminuições nas contagens absolutas das células CD4 nas primeiras 4 semanas sem uma redução na percentagem de células CD4. A diminuição nas contas das células CD4 foi reversível após redução da dose ou cessação da terapêutica. A utilização de Devirs em associação com o peginterferão alfa-2b não teve qualquer impacto negativo observável sem controlo da virose fazer VIH durante a terapêutica e o período de acompanhamento. Estão disponíveis dados de segurança limitados (n = 25) em doentes co-infectados com contágio das células CD4 < 200/µl.

Por favor, consulte o correspondente SmPC dos medicamentos anti-retrovirais que são para ser tomado concomitantemente com o CCS terapia para a sensibilização e gestão de toxicidade específico para cada produto e o potencial de sobreposição de toxicidade com Devirs em combinação withother medicamentos.

População pediátrica

Em associação com o peginterferão alfa-2b

Num ensaio clínico com 107 crianças e adolescentes (3 a 17 anos de idade) tratados com terapêutica de associação de peginterferão alfa-2b e Devirs, foram necessárias modificações da dose em 25% dos doentes, mais frequentemente para anemia, neutropenia e perda de peso. De um modo geral, o perfil de reacções adversas em crianças e adolescentes foi semelhante ao observado nos adultos, embora exista uma preocupação pediátrica específica em relação à inibição fazer crescimento. Durante uma terapêutica combinada até 48 semanas com interferão alfa-2b, peguilado e Devirs, observou-se inibição fazer de crescimento que resultou em redução da altura em alguns doentes. Uma perda de peso e de inibição fazer de crescimento foram muito comuns durante o tratamento (no final do tratamento, diminuição média da linha de base sem peso e na altura percentis foram, de 15 de janeiro, percentis e 8 percentis, respectivamente) e a velocidade de crescimento foi inibido (< 3^o percentil em 70% dos doentes).

No final de 24 semanas de acompanhamento pós-tratamento, uma redução média dos percentis de peso e altura em relação aos valores basais foi ainda de 3% e 7%, respectivamente, e 20% das crianças continuaram a ter um crescimento inibido (velocidade de crescimento < 3^o percentil). Noventa e quatro das 107 criançasincritas no sistema de acompanhamento a longo prazo de 5 anos. Os efeitos no aumento foram inferiores nas crianças tratadas durante 24 semanas do que nas tratadas durante 48 semanas. Desde o pré-tratamento até ao fim do período de acompanhamento de longo prazo entre campanhas durante 24 ou 48 semanas, o percentil de altura e identidade diminuiu 1.3 e 9.0 percentis, respectivamente. Vinte e quatro por cento das crianças (11/46) tratadas durante 24 semanas e 40 % das crianças (19/48) tratadas durante 48 semanas tiveram uma quimíca uma quimíca uma redução não percentil > 15 da altura por idade desde o pré-tratamento até ao fim de 5 anos de acompanhamento a longo prazo em comparação com os percentis de base antes do tratamento. 11% das crianças (5/46) tratadas durante 24 semanas e 13% das crianças (6/48) tratadas durante 48 semanas observaram-se ter uma redução desde o início fazer tratamento > 30 percentis de altura por idade até ao final do período de acompanhamento de longo prazo de 5 anos. Para o peso, pré-tratamento até ao fim do período de acompanhamento de longo prazo, o percentil de peso para a identidade diminuiu 1.3 e 5.5 percentis entre as crianças tratadas durante 24 semanas ou 48 semanas, respectivamente

Sem IMC, antes do início fazer o tratamento e até ao fim do período de acompanhamento de longo prazo, os percentis de IMC para a idade diminuíram 1, 8 e 7, 5 entre as crianças tratadas durante 24 semanas uo 48 semanas, respectivamente. A redução do percentil médio de altura no primeiro ano de seguimento a longo prazo foi mais proemente em críticas em idade pré-púbere. O declínio das Pontuações altura, peso e IMC Z observado durante a fase de tratamento em comparação com uma população normativa não recuperou completamente absorvida no final do período de acompanhamento a longo prazo para crianças tratadas com 48 semanas de tratamento.

Na fase de tratamento deste estudo, como reacções adversas mais prevalentes em todos os indivíduos foram pirexia (80 %), cefaleias( 62 %), neutropenia (33 %), fadiga( 30 %), anorexia (29 %) e eritema no local de injecção (29%). %). Apenas 1 indívido inter rompeu a terapeutica como resultado de uma reacção adversa (trombocitopénia)). A maioria das reacções adversas notificadas no estudo foram de gravidade ligeira ou moderada. Foram notificadas reacções adversas graves em 7 % (8 / 107) de todos os indivíduos e incluíram dor no local de injecção( 1 %), dor nas extremidades( 1 %), cefaleias( 1 %), neutropenia (1%) e pirexia (4 %). Como reacções adversas importantes emergentes fazer o tratamento que ocorreram nesta população de doentes foram nervosismo (8 %), agressão (3 %), raiva (2 %), depressão/humor deprimido (4 %) e hipotiroidismo (3%) e 5 indivíduos receberam tratamento com levotiroxina para hipotiroidismo/TSH elevado.

Em associação com o interferão alfa-2b

Em ensaios clínicos em 118 crianças e adolescentes com idades entre os 3 e os 16 anos, tratados com terapêutica combinada de interferão alfa-2b e Devirs, 6% suspenderam uma terapêutica devido a reacções adversas. Em geral, uma reação adversa perfil limitada de crianças e adolescentes, população estudada foi semelhante ao observado em adultos, embora haja uma pediátrico específico de preocupação a respeito de inibição fazer de crescimento, como uma diminuição da altura percentil (média percentil redução de 9 percentil) e percentil de peso (média de percentil diminuição de 13 de janeiro percentil) foram observados durante o tratamento. No período de acompanhamento de 5 anos após o tratamento, as criançastiveram uma altura média de 44^para percentil inferior à mediana da população normativa e inferior à sua altura basal média (48^para percentil). Vinte (21 %) de 97 crianças tiveram uma quimíca uma quimíca uma redução não percentil > 15 não percentil de altura, das quais 10 das 20 crianças tiveram uma quimíca uma quimíca uma redução não percentil de altura > 30 desde o início fazer o tratamento até ao final do período de acompanhamento de longo prazo (até 5 anos)). A altura final do adulto estava disponível para 14 dessas crianças e demonstrou que 12 continuaram a apresentar défices de altura > 15 percentis, de 10 a 12 anos após o final do tratamento. . Durante uma terapêutica combinada até 48 semanas com interferão alfa-2b e Devirs, observou-se uma inibição fazer de crescimento que resultou em redução da altura final do adulto em alguns doentes. Em particular, a redução no percentil médio da Altura desde o início até ao final do compromisso de longo prazo foi mais proemente em campanhas em idade pré-púbere

Embora tenham sido notificados casos suicidas ou tentativas de suicídio mais frequentemente em comparação com os doentes (2, 4% vs. 1 %) durante o tratamento e durante o período de acompanhamento de 6 meses após o tratamento. Tal como em doentes adultos, as crianças e os adolescentes também têm outras reacções adversas psicológicas (p.ex. depressão, labilidadaemocional e sonolência). Adicionalmente, as alterações no local da injecção, pirexia, anorexia, vómitos e labilidade emocional ocorreram mais frequentemente em crianças e adolescentes em comparação com os doentes adultos. Foram necessárias alterações da Dose em 30% dos doentes, mais frequentemente para anemia e neutropenia

Lista tabelada de acções adversas na população pediátrica

Reacções adversas notificadas em Quadro 6 baseiam-se na experiência das duas multicêntrico de crianças e adolescentes em ensaios clínicos com Devirs com interferon alfa-2b uo interferão alfa-2b. Dentro das classes de sistemas de órgãos, como reacções adversas são listadas de acordo com a frequência, utilizando como seguintes categorias: muito frequentes (> 1/10), comum (> 1/100, < 1/10), e incomuns (> 1/1 .000, < 1/100). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Em ensaios clínicos com Devirs utilizado em combinação com o interferão alfa-2b uo interferão alfa-2b, o máximo de overdose comunicado foi uma dose total de 10 g de Devirs (50 x 200 mg cápsulas) e 39 BOLSAS de interferon alfa-2b (13 injecções subcutâneas de 3 MIU cada) tomadas em um dia por um paciente em uma tentativa de suicídio. O dia foi observado durante dias nas urgências, durante os quais não se observavam reacções adversas da sobredosagem.

Em ensaios clínicos com Devirs utilizado em combinação com interferona alfa-2b, o máximo de overdose comunicado foi uma dose total de 10 g de Devirs (50 x 200 mg cápsulas) e 39 BOLSAS de interferon alfa-2b (13 injecções subcutâneas de 3 MIU cada) tomadas em um dia por um paciente em uma tentativa de suicídio. O dia foi observado durante dias nas urgências, durante os quais não se observavam reacções adversas da sobredosagem.

Não foi notificada sobredosagem com Devirs (ribavirina) por administração de aerossol no ser humano. Uma LDM em ratinhos é de 2 g por via oral e encontra-se associada uma hipoactividade e sintomas gastrointestinais (dose equivalente estimada em seres humanos de 0, 17 g/kg, com base na conversão para fazer a conversão para fazer uma conversão para fazer a conversão da área de superfície corporal). Uma semi-vida plasmática média após a administração de Devirs aerossolizados (ribavirina) em doentes pediáticos é de 9, 5 horas. Devirs (ribavirina) está concentrada e persiste nos glóbulos vermelhos durante a vida dos eritrócitos (ver Farmacocinética).

Não foram notificados casos de sobredosagem com devir em sistemas clínicos. Observou-se, hipocalcemia e hipomagnesemia em pessoas a quem foram administradas doses Superioras a quatro vezes superiores às doses recomendadas. Em muitos destes casos, uma ribavirina foi administrada por via intravenosa. Devido ao grande volume de distribuição da ribavirina, quantidades significativas de ribavirina não são removidas com eficácia por hemodiálise.

Grupo farmacoterapêutico: antivíricos para uso sistémico, nucleósidos e nucleótidos, expt.inibidores da transcriptase reversa, código ATC: J05AB04.

Mecanismo de Acção

O Devirs é um análogo nucleósido sintético que demonstrou in vitro actividade contra alguns vírus RNA e ADN. Desconhece-se o mecanismo pelo qual o devir em associação com outros medicamentos exerce os seus efeitos contra o VHC. Como formulações orais de Devirs em monoterapia foram investigadas como terapêutica para a hepatite C crónica em vários ensaios clínicos. Os resultados destas investigações mostraram que a monoterapia com Devirs não teve efeito na eliminação fazer vírus da hepatite (ARN-CAC) ou na melhoria da histologia hepática após 6 a 12 meses de terapêutica e 6 meses de acompanhamento.

Eficácia clínica e segurança

Devirs em combinação com um agente Antiviral directo (DAA)):

Consulta o SmPC do DAA correspondente para uma descrição completa dos dados clínicos com essa associação.

Observações a descrição da utilização de Devirs do desenvolvimento original com interferão alfa-2b é detectada na actual CMPC:

Biterapia com interferão alfa-2b:

A utilização de Devirs em tratamento combinado com interferão alfa-2b foi avaliada em vários ensaios clínicos. Os doentes elegíveis para estes ensaios sofriam de hepatite C crónica confirmada através de um ensaio por reacção de polimerase em cadeia positivo para ARN-CCS (PCR) (> 30 UI/ml), uma biópsia hepática consistente com um diagnóstico histológico de hepatite crónica sem qualquer outra causa para hepatite crónica e níveis séricos alterados de ALT.

Doentes não tratados

Três ensaios examinaram a utilização de interferão em doentes com naÃve, dois com devirs interferão alfa-2b (C95-132 e I95-143) e um com Devirs peginterferão alfa-2b (c/I98-580). Em todos os casos,o tratamento foi de um ano com um compromisso de seis meses. Uma resposta mantida no final do período de acompanhamento foi significativa pela dose de Devirs ao interferão alfa-2b (41% vs 16 %, p < 0, 001).

Em ensaios clínicos C95-132 e I95-143, de uma terapêutica combinada de interferão alfa-2b com Devirs demonstrou ser significativamente mais eficaz do que a monoterapia com interferão alfa-2b (duplicação da resposta mantida). A terapeutica de associação tambor diminuiu a taxa de recuperação. Isto era verdade para todos os genótipos de VHC.

No ensaio clínico C / I98-580, 1. 530 doentes naães foram tratados durante um ano com um dos seguintes regimes de associação::

- Devirs (800 mg/dia) peginterferão alfa-2b (1, 5 microgramas/kg/semana) (n = 511).

- Devirs (1,000/a 1.200 mg/dia) peginterferão alfa-2b (1,5 microgramas/kg/semana durante um mês seguido de 0,5 microgramas/kg/semana por 11 meses) (n = 514).

- Devirs (1000 / 1. 200 mg / dia) interferão alfa-2b (3 MUI três vezes por semana) (n = 505).

Neste ensaio, uma associação de Devirs e peginterferão alfa-2b (1, 5 microgramas/kg/semana) foi significativamente mais eficaz do que uma associação de Devirs e interferão alfa-2b, particularmente em doentes infectados com o genotipo 1. A resposta mantida foi avaliada pela taxa de resposta registada seis meses após a suspensão do tratamento.

O genotipo do VHC e a carga viral basal são factores de prognóstico que afectam, principalmente, as taxas de resposta. No entanto, como a taxa de resposta neste estudo mostraram ser dependentes também na dose de Devirs administrado em combinação com o interferão alfa-2b uo interferão alfa-2b. Naqueles pacientes que receberam > de 10,6 mg/kg Devirs (800 mg em dose típica de 75 kg paciente), empregatício fazer genótipo ou da carga viral, como taxas de resposta foram significativamente maiores do que aqueles pacientes que receberam 10, 6 mg / kg Devirs (Quadro 7), enquanto que as taxas de resposta nos doentes que recebem > 13, 2 mg/kg de Devirs foram ainda mais elevadas.

P1. 5 / R Devirs (800 mg) peginterferão alfa-2b (1, 5 microgramas / kg)

P0. 5 / R Devirs (1. 000/de 1. 200 mg) peginterferão alfa-2b (1,5 a 0,5 microgramas / kg)

I / R Devirs (1. 000 / 1. 200 mg) interferão alfa-2b (3 MUI)

Co-infectados com VHC / VIH

Foram realizados dois sistemas em dois co-infectados com VIH e VHC. A resposta ao tratamento em ambos estes sistemas é apresentada em Quadro 7 O estudo 1 (RIBAVIC, P01017), um estudo multicêntrico, aleatorizado envolveu 412 doentes adultos com hepatite C crónica, não submetidos a uma terapêutica prévia e que estavam co-infectados com HIV. Os doentes procuram aleatorizados para receber Devirs (800 mg/dia) mais peginterferão alfa-2b (1.5 µg/kg / semana) ou Devirs (800 mg/dia) mais interferão alfa-2b (3 MUI, três vezes por semana) durante 48 semanas com um período de acompanhamento de 6 meses. O estudo 2 (P02080) foi um estudo aleatorizado, monocêntrico, que incluiu 95 doentes adultos com hepatite C crónica sem tratamento prévio que estavam co-infectados com VIH. Os pacientes foram randomizados para receber Devirs (800-1,200 mg/dia com base sem peso), além de peginterferon alfa-2b (100 uo 150 µg/semana, com base em peso) ou Devirs (800-1,200 mg/dia com base sem peso), além de interferon alfa-2b (3 MIU TIW). A duração do tratamento foi de 48 semanas com um período de seguimento de 6 meses, exceto para pacientes infectados com genótipos 2 ou 3 e carga viral < de 800.000 UI / ml (Amplicor) que foram tratados por 24 semanas, com 6 meses de acompanhamento

MUI = milhões de unidades internacionais, TIW = três vezes por semana.

a: valor de P baseado no teste do quadro de Cochran-Mantel Haenszel Chi.

b: valor de P baseado no teste Qui-quadrado.

c: os indivíduos < 75 kg receberam 100 µg/semana de peginterferão alfa-2b e os indivíduos > 75 kg receberam 150 µg / semana de peginterferão alfa-2b.

d: dose de uma de Devirs foi de 800 mg para dentes < 60 kg, de 1. 000 mg para doentes 60-75 kg e de 1, 200 mg para doentes > 75 kg.

¹Carrat F, Bani-Sadr F, Pol s et al. JAMA 2004, 292 (23): 2839-2848.

² Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al. AIDS 2004, 18 (13): F27-F36.

Resposta histórica

Foram obtidas biopsias hepáticas antes e após o tratamento no estudo 1 e estavam disponíveis para 210 dos 412 índios (51 %). Tanto a ponderação Metavir como o grau Ishak diminuirão entre os indivíduos tratados com devir em associação com o peginterferão alfa-2b. Esta diminuição foi significativa entre os respondedores (-0.3 para o Metavir e-1.2 para Ishak) e estável (-0.1 Para Metavir e -0.2 para Ishak) entre os não respondidos. Em termos de actividade, cerca de um terço dos respondedores mantidos demonstravam melhor e nenhum demonstrou agravamento. Não foi observada melhor em termos de fibrose neste estudo. A estatose foi significativa mente melhorada em doenças infectadas com VHC do genotipo 3.

- Repetição do tratamento de doenças que dizem respeito à utilização e tratamento combinado com interferão alfa-2b

Dois ensaios examinaram a utilização da Associação de Devirs e interferão alfa-2b em doentes que recidivaram (C95-144 e I95-145), 345 doentes com hepatite crónica que tiveram uma quimíca uma quimíca uma recaída após tratamento prévio com interferão foram tratados durante seis meses com um acompanhamento de seis meses. Uma terapêutica de associação com Devirs e interferão alfa-2b resultou numa resposta virológica mantida dez vezes superior à obtida com interferão alfa-2b isoladamente (49% vs. 5 %, p < 0, 0001). Este beneficio manteve-se independente dos indicadores padrão de resposta ao interferão alfa-2b, tais como nível do vírus, genotipo do VHC e Estadio histórico.

Dados de eficácia a longo prazo-adultos

Dois grandes estudos de seguimento a longo prazo incluiram 1. 071 doentes e 567 doentes após o tratamento em estudos anteriores com interferão alfa-2b não peguilado (com ou sem Devirs) e interferão alfa-2b, peguilado (com ou sem Devirs), respectivamente. O objectivo dos estudos foi o de avaliar a viabilidade da resposta virológica mantida (RVM) e o impacto da negociação prolongada nos resultados clínicos. Pelo menos 5 anos de acompanhamento a longo prazo foram concluídos após o tratamento em 462 doentes e 327 doentes, respectivamente. 12 em 492 doentes com resposta mantida e apenas 3 em 366 doentes com resposta mantida, sofreram reincidência, respectivamente, nos estudos

Uma estimativa de Kaplan-Meier para a resposta mantida prolongada durante 5 anos é de 97 % (95% IC: 95-99 %) para doentes a receber interferão alfa-2b não peguilado (com ou sem Devirs), e de 99 % (95% IC: 98-100 %) para doentes a receber interferão alfa-2b, peguilado (com ou sem Devirs).

Um RVM após o tratamento da CCS crónica com interferão alfa-2b (peguilado e não peguilado,com ou sem Devirs) resulta numa eliminação fazer vírus a longo prazo, proporcionando uma resolução da infecção hepática e uma "cura" de uma clínica da CCS crónica. No entanto, isto não prevê a ocorrência de ácidos hepáticos em doenças com cirrose (incluindo hepatocarcinoma).

População pediátrica

Eficácia clínica e segurança

Devirs em associação com o interferão alfa-2b

Crianças e adolescentes de 3 a 16 anos de idade, com compensado de hepatite C crônica e ARN fazer CCS detectável (comentado por um laboratório central, utilizando-se de uma pesquisa baseada em RT-ensaio de PCR) foram inscritos em dois ensaios multicêntricos e recebeu Devirs 15 mg/kg por dia, mais de interferon alfa-2b 3 MIU/m² 3 labirintos por semana durante 1 ano, seguido de um período de acompanhamento de 6 meses após o tratamento. Foram incluídos 118 doentes: 57 % do sexo masculino, 80 % caucasianos e 78% do genotipo 1, 64% de idade. A populaçãoincluida consensia maioritária em Criancas com hepatia c ligeira a moderada. Nos dois sistemas multicêntricos, as taxas de resposta virológica mantida em críticas e adolescentes procuram semelhantes aos dos adultos. Devido à ausência de dados nestes dois ensaios multicêntricos em crianças com progressão grave da doença e ao potencial para efeitos indesejáveis, o benefício / risco da Associação de Devirs e interferão alfa-2b necessita de ser cuidadosamente considerado nesta população

Os resultados do estudo estão resumidos em: Quadro 9.

* Número ( % ) de doentes

A. definido como ARN fazer CCS abaixo do limite de detecção utilizando um ensaio de RT-PCR investigacional no final do tratamento e durante o período de acompanhamento.

Dados de eficácia a longo prazo

Devirs em associação com o interferão alfa-2b

Um estudo de acompanhamento, de longa duração e observacionais, com duração de cinco anos, envolveu 97 doentes pediátricos com hepatite C crónica, após tratamento em dois ensaios multicêntricos previamente mencionados. Noventa por cento (68 / 97) de todos os doentes incluídos completamente este estudo, dos quais 75% (42 / 56) responderam com resposta mantida. O objetivo do estudo foi avaliar anualmente a durabilidade da resposta virológica sustentada (SVR) e avaliar o impacto da continuação de o fazer viral negatividade sobre os resultados clínicos de pacientes que foram apoiados respondentes 24 semanas pós-tratamento de 48 semanas com interferão alfa-2b e Devirs tratamento. Todos os doentes pediátricos, com excepção de um, permaneceram com resposta virológica mantida durante um acompanhamento de longo prazo após conclusão fazer tratamento com interferão alfa-2b mais Devirs. Uma estimativa de Kaplan-Meier para a resposta mantida prolongada durante 5 anos é de 98% [95 % IC: 95 %, 100 %] para doentes pediátricos tratados com interferão alfa-2b e Devirs. Além disso, 98% (51 / 52) com niveis normais de ALT no seguimento da semana 24 mantiveram níveis normais de ALT na última visita

Um RVM após o tratamento da CCS crónica com interferão alfa-2b não peguilado com Devirs resulta numa eliminação fazer vírus a longo prazo, proporcionando uma resolução da infecção hepática e uma "cura" de uma clínica da CCS crónica. No entanto, isto não prevê a ocorrência de ácidos hepáticos em doenças com cirrose (incluindo hepatocarcinoma).

Grupo farmacoterapêutico: antivíricos para uso sistémico, nucleósidos e nucleótidos, expt. inibidores da transcriptase reversa, código ATC: J05A B04.

Mecanismo de Acção

A ribavirina (Devirs) é um análogo nucleósido sintético que demonstrou in vitro actividade contra alguns vírus RNA e ADN. Desconhece-se o mecanismo pelo qual o devir em associação com outros medicamentos exerce os seus efeitos contra o VHC. Como formulações orais de Devirs em monoterapia foram investigadas como terapêutica para a hepatite C crónica em vários ensaios clínicos. Os resultados destas investigações mostraram que a monoterapia com Devirs não teve efeito na eliminação fazer vírus da hepatite (ARN-CAC) ou na melhoria da histologia hepática após 6 a 12 meses de terapêutica e 6 meses de acompanhamento.

Eficácia clínica e segurança

Apenas a descrição da utilização de Devirs do desenvolvimento original com interferão alfa-2b (peg)é detectada no MCR real.

População pediátrica

Devirs em associação com o peginterferão alfa-2b

Crianças e adolescentes com idades entre os 3 e os 17 anos com hepatite C crónica compensada e ARN fazer CCS detectável foram incluídos num ensaio multicêntrico, e tratados com Devirs 15 mg / kg por dia mais interferão alfa-2b, peguilado 60 µg / m² uma vez por semana, durante 24 ou 48 semanas, com base no genotipo do VHC e na carga viral basal. Todos os dias foram seguros durante 24 semanas após o tratamento. Um total de 107 doentes receberam tratamento, dos quais 52% eram do sexo feminino, 89% caucasianas, 67% com genotipo 1 do VHC e 63 % < 12 anos de identidade. Uma população incluída consistia maioritariamente em crianças com hepatite C ligeira a moderada, devido à ausência de dados em crianças com progressão grave da doença e ao potencial para efeitos indesejáveis., o benefício / risco da Associação de Devirs e interferência alfa-2b posto deve ser cuidadosamente considerado nesta população.Os resultados do estudo estão resumidos em: Quadro 6

a: a resposta ao tratamento foi definida como ARN-VHC não detectável às 24 semanas pós-tratamento, limite de detecção inferior = 125 UI/mL.

b: n = Número de respondedores/número de indivíduos com o genótipo indicado e duração do tratamento atribuído.

c: os doentes com genótipo 3, com baixa carga viral (< 600.000 UI/mL), deveriam receber 24 semanas de tratamento, enquanto os doentes com genotipo 3 e elevada carga viral (> 600. 000 UI / mL) deveriam receber 48 semanas de tratamento.

Devirs em associação com o interferão alfa-2b

Crianças e adolescentes de 3 a 16 anos de idade, com compensado de hepatite C crônica e ARN fazer CCS detectável (comentado por um laboratório central, utilizando-se de uma pesquisa baseada em RT-ensaio de PCR) foram inscritos em dois ensaios multicêntricos e recebeu Devirs 15 mg/kg por dia, mais de interferon alfa-2b 3 MIU/m² três meses por semana durante um ano, seguido de um período de acompanhamento de 6 meses após o tratamento. Foram incluídos 118 doentes: 57% do sexo masculino, 80% caucasianos e 78% do genotipo 1, 64% de idade. Uma população inscritos consistiu, essencialmente, em crianças com da leve a moderada de hepatite C. Uma população inscritos consistiu, essencialmente, em crianças com da leve a moderada de hepatite C. Nos dois ensaios multicêntricos, taxas de resposta virológica sustentada em crianças e adolescentes foram semelhantes aos adultos (ver Quadro 7). Devido à ausência de dados nestes dois ensaios multicêntricos em crianças com progressão grave da doença e ao potencial para efeitos indesejáveis, o benefício/risco da Associação de Devirs e interferão alfa-2b necessita de ser cuidadosamente considerado nesta população. Os resultados do estudo estão resumidos em: Quadro 7.

* Número ( % ) de doentes

A. definido como ARN fazer CCS abaixo do limite de detecção utilizando um ensaio de RT-PCR investigacional no final do tratamento e durante o período de acompanhamento

Dados de eficácia a longo prazo

Devirs em associação com o peginterferão alfa-2b

Um estudo de acompanhamento, de longa duração e observacionais, com duração de cinco anos, envolveu 94 doentes pediátricos com hepatite C crónica após tratamento num ensaio multicêntrico, sem ocultação, controlado com placebo. Destes, 63 responderam com resposta mantida. O objetivo do estudo foi avaliar anualmente a durabilidade da resposta virológica sustentada (SVR) e avaliar o impacto da continuação de o fazer viral negatividade sobre os resultados clínicos de pacientes que foram apoiados respondentes 24 semanas pós-tratamento com 24 uo 48 semanas de peginterferon alfa-2b e ribavirina tratamento. Ao fim de 5 anos, 85% (80 / 94) de todos os indíviduos incluídos e 86% (54 / 63) dos respondidos mantidos completaram o estudo. Nhum daente pediátrico com RVM recidivou durante os 5 anos de acompanhamento

Devirs em associação com o interferão alfa-2b

Um estudo de acompanhamento, de longa duração e observacionais, com duração de cinco anos, envolveu 97 doentes pediátricos com hepatite C crónica, após tratamento em dois ensaios multicêntricos previamente mencionados. Noventa por cento (68 / 97) de todos os doentes incluídos completamente este estudo, dos quais 75% (42 / 56) responderam com resposta mantida. O objetivo do estudo foi avaliar anualmente a durabilidade da resposta virológica sustentada (SVR) e avaliar o impacto da continuação de o fazer viral negatividade sobre os resultados clínicos de pacientes que foram apoiados respondentes 24 semanas pós-tratamento de 48 semanas com interferão alfa-2b e ribavirina tratamento. Todos os doentes pediátricos, com excepção de um, permaneceram com uma resposta virológica mantida durante um acompanhamento de longo prazo após conclusão fazer tratamento com interferão alfa-2b mais ribavirina. Uma estimativa de Kaplan-Meier para a resposta mantida prolongada durante 5 anos é de 98% [95% IC: 95 %, 100 %] para doentes pediátricos tratados com interferão alfa-2b e ribavirina. Além disso, 98% (51 / 52) com niveis normais de ALT no seguimento da semana 24 mantiveram níveis normais de ALT na última visita

Um RVM após o tratamento da CCS crónica com interferão alfa-2b não peguilado com Devirs resulta numa eliminação fazer vírus a longo prazo, proporcionando uma resolução da infecção hepática e uma "cura" de uma clínica da CCS crónica. No entanto, isto não prevê a ocorrência de ácidos hepáticos em doenças com cirrose (incluindo hepatocarcinoma).

Grupo farmacêutico: nucleósidos e nucleótidos (expt. inibidores da transcriptase reversa), código ATC: J05A B04.

Mecanismo de Acção: A ribavirina é um análogo de nucleósido sintético que revela in vitro actividade contra alguns vírus RNA e ADN. Desconhece-se o mecanismo pelo qual a ribavirina exerce os seus efeitos sobre o VHC.

ARN fazer CCS níveis de declínio bifásica maneira de responder pacientes com hepatite C que receberam tratamento com 180 µg peginterferon alfa-2a. A primeira fase de declínio ocorre de 24 a 36 horas após a primeira dose de interferão alfa-2a e é seguido por uma segunda fase de declínio, que continua nos próximos 4 a 16 semanas, em pacientes que conseguem uma resposta mantida. O Devirs não teve efeito significativo na cinética viral inicial, durante as primeiras 4 a 6 semanas em doentes tratados com uma associação de Devirs e interferão alfa-2a peguilado uo interferão alfa.

Em vários ensaios clínicos, foram investigadas formulações orais de ribavirina em monoterapia como terapêutica para a hepatite C crónica. Os resultados destas investigações demonstraram que a monoterapia com ribavirina, não teve efeito na eliminação fazer vírus da hepatite (ARN-CAC), nem na melhoria da histologia hepática após 6 a 12 meses de terapêutica e 6 meses de acompanhamento.

Eficácia clínica e segurança

Devirs em combinação com DAA

Por favor consulte o SmPC do correspondente agência antiviral directo para uma descrição completa dos dados clínicos com esta associação. Apenas a descrição da utilização de Devirs com interferência (peg)é pormenorizada no MCR real

Devirs em associação com o peginterferão alfa-2a

Prevenção da resposta

Por favor consulta o peginterferão alfa-2a SmPC.

Resultados do estudo em doentes sem terapeutica prévia

Eficácia e segurança da combinação de Devirs e peginterferão alfa-2a, foram estabelecidas em dois estudos cruciais (NV15801 NV15942), incluindo um total de 2405 pacientes. A população do estudo incluiu doentes sem terapêutica prévia com interferão com CHC confirmada por níveis detectáveis de ARN fazer CCS sérico, níveis elevados de ALT e uma biópsia hepática consistente com infecção crónica por hepatite C. Não há estudo NR15961 apenas foram incluídos doentes co-infectados por CCS e VIH (Ver Tabela 13). Estes doentes olham uma doença estável do VIH e a contagem média de células T CD4 foi de cerca de 500 células/µl.

Estudo NV15801 (1121 pacientes tratados) compararam a eficácia de 48 semanas de tratamento com peginterferon alfa-2a (180 µg uma vez por semana) e Devirs (1000/1200 mg por dia) com interferão alfa-2a em monoterapia uo terapia combinada com interferon-alfa-2b e ribavirina. Uma associação de peginterferão alfa-2a e Devirs foi significativamente mais eficaz do que uma associação de interferão alfa-2b e ribavirina uo peginterferão alfa-2a em monoterapia.

O estudo NV15942 (1284 doentes tratados) comparou a eficácia de duas durações fazer tratamento (24 semanas com 48 semanas) e duas dosagens de Devirs (800 mg com 1000 / 1200 mg).

Para os doentes mono-infectados por CCS e para os doentes co-infectados por CCS e VIH, para os regimes de tratamento, a duração da terapêutica e os resultados do estudo, ver as tabelas 5, 6, 7 e 13, respectivamente. Resposta virológica foi definida como RNA fazer CCS indetectável medida pelo COBAS AMPLICORâ"¢ CCS Teste, versão 2.0 (limite de detecção de 100 cópias/ml, equivalente a 50 Unidades Internacionais/ml) e uma resposta mantida como um exemplo negativo de aproximadamente 6 meses após o final da terapia.

* IC 95% para a diferença: 3% a 16% valor de p (Teste de Cochran-Mantel-Haenszel estratificado) = 0, 003

Uma resposta virológica dos doentes mono-infectados por CCS, tratados com devir e uma terapêutica combinada de peginterferão alfa-2a, com o genótipo e a carga viral pré-tratamento e com o genótipo, uma carga viral pré-tratamento e uma resposta virológica rápida à 4ª semana estão resumidas na Tabela 6 e na Tabela 7, respectivamente. Os resultados do estudo NV15942 justificam a recomendação de regimes de tratamento com base, não genótipo, na carga viral basal e na resposta virológica à 4ª semana (ver Tabelas 1, 6 e 7).

Uma diferença entre os regimes de tratamento não foi, em geral, influenciada pela presença/ausência de cirrose, pelo que como recomendações de tratamento para os genótipos 1, 2 ou 3 são independentes desta característica inicial.

Baixa carga viral = ‰800. 1000 UI / ml, vírus elevada carga = > 800. 000 UI / ml

*Devirs 1000/1200 mg peginterferon alfa-2a 180 µg, 48 w vs. Devirs 800 mg peginterferon alfa-2a 180 µg, 48 w: Odds Ratio (95% CI) = 1.52 (1.07 para 2.17) P-valor (estratificada de Cochran-Mantel-Haenszel teste) = 0.020

†Devirs 1000/1200 mg peginterferon alfa-2a 180 µg, 48 w vs. Devirs 1000/1200 mg peginterferon alfa-2a 180 µg, 24 w: Odds Ratio (95% CI) = 2.12 (1,30 um 3.46) P-valor (estratificada de Cochran-Mantel-Haenszel teste) = 0.002

Uma possibilidade de considerar uma redução da duração fazer tratamento para 24 semanas nos doentes com genótipo 1 e 4 foi avaliada com base na resposta virológica rápida mantida observada em doentes com resposta virológica rápida à 4ª semana nos estudos NV15942 e ML17131 (Ver Tabela 7).

Baixa carga viral = ‰800. 1000 UI / ml, vírus elevada carga = > 800. 000 UI / ml

RVR = resposta viral rápida (ARN do VHC não detectável) na semana 4 e ARN do VHC não detectável na semana 24

Embora limitados, os dados indicam que o funcionamento do tratamento para 24 semanas pode estar associado a um maior risco de recidiva (Ver Tabela 8).

Uma possibilidade de encurtar a duração fazer tratamento para 16 semanas nos doentes com genótipo 2 ou 3 foi examinada com base na resposta virológica rápida mantida observada em doentes com resposta virológica rápida à 4ª semana sem estudo NV17317 (Ver Tabela 9).

Nenhum estudo NV17317 em doentes infectados com genótipo viral 2 ou 3, todos os doentes receberam peginterferão alfa-2a 180 µg sc qw e uma dose de devirs de 800 mg e foram aleatorizados para tratamento durante 16 uo 24 semanas. O tratamento global durante 16 semanas resultou numa resposta viral mantida mais baixa (65%) do que o tratamento durante 24 semanas (76%) (p < 0, 0001).

Uma resposta viral mantida alcançada com 16 semanas de tratamento e 24 semanas de tratamento foi também examinada numa análise retrospectiva de subgrupos de doentes que eram negativos para ARN fazer CCS na semana 4 e que tinham uma LVL no início (Ver Tabela 9).

Carga viral baixa=‰800. 1000 UI / ml no início, carga viral elevada = > 800. 000 UI / ml no início

RVR = resposta viral rápida (ARN do VHC negativo) na semana 4

Actualmente, não é claro se uma dose mais elevada de Devirs (p.ex. 1000/1200 mg / dia com base no peso corporal) resultou em taxas de RVM mais elevadas do que uma dose de 800 mg / dia, quando o tratamento é solicitado para 16 semanas.

Os dados indicam que o funcionamento do tratamento para 16 semanas está associado a um maior risco de reincidência (Ver Tabela 10).)

Hepatite C crónica tratamento prévio doentes que não respondem à terapeutica

Nenhum estudo MV17150, os doentes que não responderam à terapêutica prévia com interferão alfa-2b, peguilado mais ribavirina foram randomizados para quatro tratamentos diferentes.:

- peginterferão alfa-2a 360 µg / semana durante 12 semanas, seguido de 180 µg / semana durante mais 60 semanas

- peginterferão alfa-2a 360 µg / semana durante 12 semanas, seguido de 180 µg / semana durante mais 36 semanas

- peginterferão alfa-2a 180 µg / semana durante 72 semanas

- peginterferão alfa-2a 180 µg / semana durante 48 semanas

Todos os doentes receberam Devirs (1000 ou 1200 mg / dia) em associação com o peginterferão alfa-2a.

Regressão múltipla e análises agrupadas do grupo avaliando a influência da duração fazer tratamento e da utilização de doses de indução identificaram claramente uma duração fazer tratamento durante 72 semanas como o principal condutor para que consigam uma resposta virológica mantida. As diferenças na resposta virológica mantida (RVM) com base na duração do tratamento, Dados Demográficos e melhores respostas para o tratamento prévio são apresentados na Tabela 11.

Carga viral elevada = > 800. 1000 UI / ml, baixa viral de carga = â‰800. 000 UI/ml.

considerou-se que os doentes que atingiram supressão viral (RNA fazer CCS não detectável, <50 UI/ml) na semana 12 tinham uma resposta virológica na semana 12. Os doentes sem resultados de ARN do VHC na semana 12 foram excluídos da análise.

b os doentes que atingiram a supressão viral na semana 12 mas sem resultados de ARN do VHC no final do período de acompanhamento considerados como não responderam

Nenhum estudo HALT-C, doentes com hepatite C crónica e fibrose avançada uo cirrose que não responderam a um tratamento prévio com interferão alfa uo interferão alfa peguilado em monoterapia ou em terapêutica combinada com ribavirina, foram tratados com peginterferão alfa-2a 180 µg / semana e Devirs 1000 / 1200 mg por dia. Os doentes que atingiram níveis indetectáveis de RNA fazer CCS após 20 semanas de tratamento permaneceram numa terapêutica combinada de peginterferão alfa-2a, com Devir durante um total de 48 semanas e foram então seguidos durante 24 semanas após o final do tratamento. A probabilidad de resposta virológica mantida variou dependente do regime terapêutico anterior (Ver Tabela 12).)

Doenças infectadas por VHC com Alt normal

Nenhum estudo NR16071, os doentes infectados por CCS com valores normais de ALT foram aleatorizados para receber 180 µg/semana de peginterferão alfa-2a, com uma dose de 800 mg/dia de Devir durante 24 uo 48 semanas, seguida de um período de acompanhamento livre de 24 semanas de tratamento ou de um grupo de controlo não tratado durante 72 semanas. Como RVM notificadas nos braços de tratamento deste estudo foram semelhantes aos braços de tratamento correspondentes do estudo NV15942.

Crianças e adolescentes

Nenhum estudo com batata frita (estudo Pediátrico internacional para a hepatite C crónica), 65 crianças e adolescentes (6-18 anos) com infecção por CCS crónica foram tratados com peginterferão alfa-2a, 100 µg / m² sc uma vez por semana e Devirs 15 mg / kg / dia, durante 24 semanas (genotipos 2 e 3) ou 48 semanas (todos os outros genotipos). Os dados de segurança preliminares disponíveis numa base limitada e não demonstraram qualquer desvio óbvio em relação ao perfil de segurança conhecido da Associação em adultos com infecção crónica por CCS, mas, o que é importante, não foi notificado o impacto potencial sem crescimento. Os resultados de eficácia foram semelhantes aos notificados em adultos.

Agentes co-infectados com VHC e VIH

Uma resposta virológica dos doentes tratados com devir e com uma terapêutica combinada de peginterferão alfa-2a em relação ao genótipo e à carga viral antes do tratamento para os doentes co-infectados por CCS e VIH encontra-se resumida na Tabela 13.

Baixa carga viral = ‰800. 1000 UI / ml, vírus elevada carga = > 800. 000 UI / ml

* peginterferon alfa-2a 180 µg Devirs 800 mg versus Interferon alfa-2a, 3 MIU Devirs 800 mg: Odds Ratio (95% CI) = 5.40 (3.42 para 8.54), P-valor (estratificada de Cochran-Mantel-Haenszel teste) = <0.0001, peginterferon alfa-2a 180 µg Devirs 800 mg vs. peginterferon alfa-2a 180 μg: Odds Ratio ( 95% CI) = 2.89 (1.93 para 4.32), P-valor (estratificada de Cochran-Mantel-Haenszel teste) = <0.0001, Interferon alfa-2a, 3 MIU Devirs 800 mg vs. peginterferon alfa-2a 180 µg: Odds Ratio ( 95% CI) = 0.53 (de 0,33 um 0,85), P-valor (estratificada de Cochran-Mantel-Haenszel teste) = <0.0084

Um estudo subsequente (NV18209) em doentes co-infectados com CCS genótipo 1 e VIH comparou o tratamento com peginterferão alfa-2a 180 µg/semana e Devirs 800 mg uo 1000 mg (<75 kg)/1200 mg (>75 kg) por dia durante 48 semanas. O estudo não se baseou em considerações de eficácia. Os perfis de segurança em ambos os grupos de Devir foram consistentes com o perfil de segurança conhecido fazer tratamento combinado de peginterferão alfa-2a, com Devirs e não indicam quaisquer diferenças relevantes, com excepção de um ligeiro aumento da anemia sem braço de Devirs de dose elevada.

Ribavirina em associação com interferão alfa-2a

Uma eficácia terapêutica fazer interferão alfa-2a, isoladamente e em combinação com ribavirina oral foi comparado em ensaios clínicos na ingênua (não tratados previamente) e recaiu pacientes que tiveram uma quimíca uma quimíca virologically, bioquimicamente e histologicamente documentado hepatite crônica C. Seis meses após o fim do tratamento sustentado bioquímica e virológica de resposta, bem como uma melhoria histológica foram avaliados.

Um aumento estatisticamente significativo de 10 vezes (de 4% para 43%, p

Num estudo cruzado de dose única com devir em índios adultos saudáveis, como formulações da cápsula e da solução oral revelaram-se bioequivalentes.

Absorcao

Devirs é absorvido rapidamente após a administração oral de uma dose única (média_maximo= 1, 5 horas), seguidas de distribuição rápida e fases de eliminação prolongadas (como semi-vidas de absorção, distribuição e eliminação da dose única são de 0, 05, 3, 73 e 79 horas, respectivamente). A absorção é extensa, sendo excretada nas labirintos aproximadamente 10% da dose de uma marcada radioactivamente. No entanto, a biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 45% - 65%, o que parece ser devido ao metabolismo de primeira passagem. Existe uma relação linear entre a dose e a AUC_tf doses únicas de 200-1, 200 mg de Devirs. O Volume de distribuição é de aproximadamente 5. 000 L. Devirs não se liga às proteínas plasmáticas.

Distribuição

O transporte de Devirs em compartimentos não plasmáticos foi estudado de forma mais extensa nos glóbulos vermelhos, tendo sido identificado como sendo, principalmente através de um endereço de e_s- tipo de transportador nucleósido equilibrativo. Este tipo de transporte está presente em praticamente todos os tipos de células e pode ser responsável pelo elevado volume de distribuição de Devirs. Uma relação entre o sangue total:concentrações plasmáticas de Devirs é de aproximadamente 60: 1, o excesso de Devirs sem sangue total existe como nucleótidos de Devirs sequestrados nos eritrócitos.

Biotransformação

Devirs tem duas vias de metabolismo: 1) uma via de fosforilação reversível, 2) uma via de degradação envolvendo deribosilação e hidrólise fazer amido para produzir um metabolito carboxiácido triazole. Tanto o devir como os seus metabolitos triazole carboxamida e ácido carboxílico triazole são também excretados por via renal.

Devirs demonstrou produzir uma elevada a variabilidade farmacocinética inter e intra-individuais após doses orais únicas (a variabilidade intra-individual de aproximadamente 30% tanto para a AUC como para uma Cmax), a qual pode ser devida a um extenso metabolismo de primeira passagem e transferência dentro e para além do compartimento sanguíneo.

Eliminacao

Após administração múltipla, os Devir acumulam-se extensivamente no plasma, com uma relação de seis meses entre a AUC de dose múltipla e a AUC de dose única._12h. Após a administração oral de 600 mg duas vezes por dia, o estado oficial foi atingido em aproximadamente quatro semanas, com recomendações digitais no estado de máximo 2.200 ng/ml. Após a interrupção da administração, a semi-vida foi de aproximadamente 298 horas, o que demonstra uma lenta eliminação de compartimentos não plasmáticos.

Transferência para o fluido seminal

A transferência Seminal de Devirs foi estudante. A concentração de Devirs no fluido seminal é aproximadamente duas vezes superior em comparação com o soro. No entanto, uma exposição estatística de Devirs de uma parceira apenas uma relação sexual com um doente tratado foi estimada e permanente limitada em comparação com a concentração plasmática de Devirs.

Efeito dos alimentos

Um biodisponibilidad de uma dose oral única de Devirs foi aumentada pela co-administração de uma reacção rica em gorduras (AUC_tf e C_maximo ambos aumentaram 70%). É possível que o aumento da biodisponibilidade neste estado tem sido dado a um atraso no trânsito de Devir ou pH modificado. desconhece-se a relevância clínica dos resultados deste estado de dose única. Nenhum ensaio principal de eficácia clínica, os doentes foram instruídos a tomar Devirs com alimentos para se atingir a concentração plasmática máxima de Devirs.

Função Renal

Com base nos dados publicados, a farmacocinética do devir de dose única foi alterada (aumento da AUC_tf e C_maximo) em doentes com financiamento renal comparativamente com indíviduos de controlo (depuração da creatina > 90 ml/minuto). A AUCtf média foi três vezes maior em índios com emissão da criatura entre 10 e 30 mL/min, comparativamente aos índios de controlo. Em índios com emissão da creatina entre 30 e 50 mL / min, a AUC_tf foi devido maior em comparação com os sujeitos de controlo. Este facto parece ser devida à redução da prestação aparentemente nestes doentes. As realizações de Devirs são essenciais inalteradas por hemodiálise.

Função hepática

A farmacocinética de dose única de devir em doentes com segurança hepática, moderada ou grave (classificação A, B ou C De Child-Pugh) é semelhante à dos controlos normais.

Doentes idososososos (>65 anos de identidade)

Não foram realizadas avaliações de farmacocinética específicas em idososososos. No entanto, num estudo farmacocinético populacional, a identidade não foi um factor-chave na cinética dos Devir, a função renal é o factor determinante..

Análise farmacocinética populacional foram realizados utilizando valores de concentração série especial de quatro grupos clínicos controlados. O modelo de criação desenvolvida demonstra que o peso corporal, o Sexo, a identidade e a criação série são os princípios covariantes. No sexo masculino, a depuração foi aproximadamente 20% superior ao sexo feminino. A prestação aumentou em função do peso corporal e foi reduzida em idades superiores a 40 anos. Os efeitos destes co-variáveis na prestação de Serviços parecem ter um significado limitado devido à variabilidade residual substancial não controlada pelo modelo..

População pediátrica

Devirs em associação com o interferão alfa-2b

Como propriedades farmacocinéticas após dose múltipla das cápsulas de devir e do interferão alfa-2b em crianças e adolescentes com hepatite C crónica entre os 5 e 16 anos de idade estão resumidas na tabela 4. Quadro 10. As propriedades farmacocinéticas de devir e do interferão alfa-2b (normalizadas pela dose) são semelhantes em adultos e crianças ou adolescentes.

* AUC12 (ng.hr/ml) para Devirs, AUC0-24 (IU.hr/ml) para o interferão alfa-2b

Num estudo cruzado de dose única de ribavirina em índios saudáveis, como formulações da cápsula e da solução oral revelaram-se bioequivalentes.

Absorcao

A ribavirina é absorvida rapidamente após administração oral de uma dose única (média de DIC_maximo= 1, 5 horas), seguidas de distribuição rápida e fases de eliminação prolongadas (como semi-vidas de absorção, distribuição e eliminação da dose única são de 0, 05, 3, 73 e 79 horas, respectivamente). A absorção é extensa, sendo excretada nas labirintos aproximadamente 10% da dose de uma marcada radioactivamente. No entanto, a biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 45% - 65%, o que parece ser devido ao metabolismo de primeira passagem. Existe uma relação linear entre a dose e a AUC_tf doses únicas de 200-1,200 mg de ribavirina. O Volume de distribuição é de aproximadamente 5. 000 L. a ribavirina não se liga às proteínas plasmáticas.

Distribuição

O transporte da ribavirina em compartimentos não plasmáticos foi estudado de forma mais extensa nos glóbulos vermelhos, e foi identificado como sendo, principalmente através de um_s- tipo de transportador nucleósido equilibrativo. Este tipo de transporte está presente em praticamente todos os tipos de células e pode ser responsável pelo elevado volume de distribuição da ribavirina. A razão entre as concentrações plasmáticas de ribavirina sem sangue total é de aproximadamente 60: 1, o excesso de ribavirina sem sangue total existe como nucleótidos da ribavirina sequestrados nos eritrócitos.

Biotransformação

Um ribavirina tem duas vias de metabolismo: 1) uma via de fosforilação reversível, 2) uma via de degradação que envolve um deribosilação e a hidrólise fazer amido para produzir um metabolito carboxiácido triazole. Tanto a ribavirina como os seus metabolitos triazole, carboxamida e ácido carboxílico triazole são também excretados por via renal.

Um ribavirina demonstrou produzir uma elevada a variabilidade farmacocinética inter e intra-individuais após a administração de doses orais únicas (a variabilidade intra-individual de aproximadamente 30 % tanto para a AUC como Para A C_maximo), que pode ser dado ao extenso metabolismo de primeira passagem e transferência dentro e para além do comparecimento sanguíneo.

Eliminacao

Após a administração de doses múltiplas, a ribavirina acumula-se extensamente no plasma com uma relação de seis meses entre a AUC de dose múltipla e a AUC de dose única._12h. Após a administração oral de 600 mg duas vezes por dia, o estado oficial foi atingido em aproximadamente quatro semanas, com recomendações digitais no estado de máximo 2.200 ng/mL. Após a interrupção da administração, a semi-vida foi de aproximadamente 298 horas, o que demonstra uma lenta eliminação de compartimentos não plasmáticos.

Transferência para o fluido seminal

Foi interrompida a transferência Seminal de ribavirina. A concentração de ribavirina no fluido seminal é aproximadamente duas vezes superior comparativamente com o soro. Contudo, uma exposição sistémica à ribavirina, de uma parceira sexual após relação sexual com uma doente tratada foi estimada e continua a ser extremamente limitada em comparação com a concentração plasmática terapêutica da ribavirina.

Efeito dos alimentos

A biodisponibilidad de uma dose oral única de ribavirina aumentou devida à co-administração de uma reacção rica em gorduras (AUC_tf e C_maximo ambos aumentaram 70%). É possível que o aumento da biodisponibilidade neste estudo tenha sido devido a um atraso sem trânsito da ribavirina ou a uma alteração do pH. desconhece-se a relevância clínica dos resultados deste estudo de dose única. Nenhum ensaio principal de eficácia clínica, os doentes foram instruídos a tomar ribavirina com alimentos para se atingir a concentração máxima da ribavirina.

Função Renal

Com base nos dados publicados, a farmacocinética da ribavirina de dose única foi alterada (aumento da AUC_tf e C_maximo) em doentes com financiamento renal comparativamente com indíviduos de controlo (depuração da creatina > 90 mL/minuto). A AUC média_tf foi três vezes maior em indivíduos com emissão da criação entre 10 e 30 mL/min comparativamente aos índios de controlo. Em índios com emissão da creatina entre 30 e 50 mL / min, a AUC_tf foi devido maior em comparação com os sujeitos de controlo. Este facto parece ser devida à redução da prestação aparentemente nestes doentes. As realizações de ribavirina mantêm-se essenciais embaladas por hemodiálise.

Função hepática

A farmacocinética de dose única da ribavirina em doentes com insinuação hepática, moderada ou grave (classificação A, B ou C De Child-Pugh) é semelhante à dos controlos normais.

População pediátrica

Devirs em associação com o peginterferão alfa-2b

Como propriedades farmacocinéticas após dose múltipla de devir e do peginterferão alfa-2b em crianças e adolescentes com hepatite C crónica foram avaliadas durante um estudo clínico. Em críticas e adolescentes que recebem uma dose ajustada à superficie corporal de peginterferão alfa-2b a 60 µg / m²/semana, prevê-se que uma estimativa da razão de transformação logarítmica da exposição durante o intervalo posológico seja 58 % (90% IC: 141-177 %) superior à observada em adultos a receber 1, 5 µg/kg / semana. Um farmacocinética fazer devir (normalizada pela dose) neste ensaio foi semelhante à notificada num estudo prévio com o Devirs em associação com o interferão alfa-2b em crianças e adolescentes e em doentes adultos.

Devirs em associação com o interferão alfa-2b

Como propriedades farmacocinéticas após dose múltipla das cápsulas de devir e do interferão alfa-2b em crianças e adolescentes com hepatite C crónica entre os 5 e 16 anos de idade estão resumidas na tabela 4. Quadro 8. A farmacocinética do devir e do interferão alfa-2b (dose normalizada pela) é semelhante em adultos e crianças ou adolescentes.

* AUC₁₂ (ng.hr/mL) para Devirs, AUC_0-24 (IU.hr/mL) para o interferão alfa-2b

In vivo os estudos de carcinogenidade com a ribavirina estão incompletos. No entanto, os resultados de um estudo crónico de alimentação, com ribavirina em ratos, em doses de 16-100 mg / kg / dia (equivalente humano estimado em 2.3-14.3 mg/kg/dia, com base nenhum ajuste da área de superfície corporal para o adulto), sugerem que a ribavirina pode induzir tumores mamários, pancreáticos, pituitários e supra-renais benignos. Resultados preliminares de 2 Estudos de oncogenidade por Ronda gástrica oral no ratinho e no rato (18-24 meses, doses de 20-75 e 10-40 mg / kg / dia, respectivamente [equivalente humano estimado de 1.67-6.25 e 1.43-5.71 mg / kg / dia, respeitosamente, com base nenhum argumento, da área corporal para o adulto]) são inconclusivos quanto ao potencial cancerígeno da ribavirina (ver Farmacocinética). No entanto, estes estudos demonstraram uma relação entre a exposição crónica à ribavirina e o aumento da incidência de lesões vasculares (microscópicas hemorragias em ratinhos) e degeneração da retina (em ratos).

Diminuição da fertilização

A fertilização de animais tratados com ribavirina (machos ou fêmeas) não foi completamente investigada. No entanto, no ratinho, a administração de ribavirina em doses entre 35-150 mg / kg / dia (equivalente humano estimado em 2.92-12.5 mg / kg / dia, com base nenhum ajuste da área corporal para o adulto) resultou em atrofia significativa fazer túbulo seminífero, diminuição das concentrações de esperma e aumento do número de espermatozóides com morfologia anormal. A recuperação parcial da produção de esperma foi aparentemente 3-6 meses após interrupção da dose. Em vários estudos toxicológicos espaço, um ribavirina demonstrou causar lesões testiculares( atrofia tubular) em ratos adultos com doses orais tão baixas como 16 mg / kg / dia (estimativa fazer equivalente humano de 2.29 mg / kg / dia, com base no ajuste da área de superfície corporal, ver Farmacocinética). Não foram testadas doses mais baixas. A capacidade reprodutora dos animais machos tratados não foi estudada.

Gravidez: Categoria X

Um ribavirina demonstrou um potencial teratogénico e/ou embriocal significativo em todas as espécies animais em que foram realizados estudos adequados. Foram evidentes efeitos teratogénicos após doses orais únicas de 2.5 mg / kg ou mais no hamster e doses de orais diárias de 0.3 e 1.0 mg / kg no coelho e no rato, respectivamente (doses humanas equivalentes estimadas de 0.12 e 0.14 mg / kg, com base no justo da área corporal para o adulto). Observaram-se malformações no crânio, paladar, olho, maxilar, membros, esqueleto e tracto gastrointestinal. A incidência e gravidade dos efeitos teratogénicos aumentaram com o aumento da dose do farmaco. A sobrevivência dos fetos e descendentes foi reduzida. A ribavirina provocou letalidade embrionária no coelho em doses diário mas tão baixas como 1 mg / kg. Não foram observados efeitos teratogénicos no coelho e no rato em doses orais diários de 0.1 e 0.3 mg / kg, respectivamente, com doses humanas equivalentes estimadas de 0.01 e 0.04 mg / kg, com base no ajuste da área de superfície corporal (ver Farmacocinética). Considera-se que estas doses definem o "nível sem efeitos teratógenos observáveis" (NOTEL) para a ribavirina no coelho e no rato.

Após administração oral de ribavirina em grávidas fazer rat (1,0 mg/kg) e coelho (0,3 mg/kg), média de níveis plasmáticos da droga variou de 0.104.20 µM[0.024-0.049 u/mL] em 1 hora após a administração, para níveis indetectáveis em até 24 horas. Em 1 hora após a administração de 0,3 uo: 0,1 mg/kg, rato e coelho (NOTEL), respectivamente, a média dos níveis plasmáticos da droga em ambas as espécies estavam perto de vários lugares uo abaixo do limite de detecção (0,05 µM, consulte Farmacocinética).

SESAR de não terem sido realizados estudos clínicos, Devirs (ribavirina) pode causar danos fetais no ser humano. Tal como referido anteriormente, a ribavirina está concentrada nos glóbulos vermelos e persiste durante toda a vida da célula. Assim, a semi-vida terminal para a eliminação estatística da ribavirina é essencial a da semi-vida dos erros circulantes. Desconhece-se o valor mínimo após a exposição a Devir (ribavirina) antes do início de uma gravidez com segurança (ver secção 4. 4). CONTRA, AVISO, e Informação do pessoal de saúde).

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Demonstrou-se que o Devirs (ribavirina) é tóxico para os animais em lactação e para as suas crias. Desconhece-se se Devirs (ribavirina) é excretado no leite humano.

Informação do pessoal de saúde

Os profissionais de saúde que prestam cuidados directamente aos doentes que recebem Devirs aerossolizados devem estar cientes de que a ribavirina demonstrou ser teratogénica em todas as espécies animais em que foram realizados estudos adequados (roedores e coelhos). Embora não tenham sido confirmados casos de teratogénese na descendência de mães expostas a uma Devirs aerossolizados (ribavirina) durante a gravidez, não foram realizados estudos controlados em mulheres grávidas. Estudos de exposição ambiental em ambientes de tratamento demonstraram que o medicamento pode dispersar-se na área imediatamente ao lado da cama durante, como actividades de cuidados de rotina do doente, com níveis ambientais mais elevados mais próximos do doente e níveis extremamente baixos fora da área imediatamente ao lado da cama. As reacções adversas resultam da exposição profissional real em adultos são descritas a seguir (ver Acontecimentos Adversários em trabalhadores da Saúde). Alguns estudos documentaram concentrações de fármacos ambientais, ao lado da cama que podem potencialmente levar a um exposições sistémicas acima das consideradas seguras para exposição durante a gravidez (1/1000 da dose de NOTEL nas espécies animais mais sensíveis).^7,8,9

Um estudo realizado em 1992 pelo Instituto Nacional de segurança e Saúde no trabalho (NIOSH) demonstrou níveis mensuráveis de ribavirina em trabalhadores de cuidados de saúde expostos a aerossóis sem decurso de cuidados administração com o doente.7 níveis mais baixos nos trabalhadores que cuidam de crianças que recebem Devirs aerossolizados (ribavirina) com ventilação mecânica e mais elevados nos que cuidam dos doentes que estão a ser administrados o medicamento através de uma tenda de oxigénio uo capuz. Este estudo utilizou um doseamento mais sensível para avaliar os níveis de ribavirina na urina do que estava disponível em vários estudos anteriores de exposição ambiental que não conseguiram detectar níveis mensuráveis de ribavirina em trabalhadores expostos. Os níveis de criação ajudados na urina no estudo NIOSH variaram entre menos de 0.001 a 0.140 µM de ribavirina por grama de creatina em trabalhadores expostos. No entanto, desconhece-se a relação entre os níveis urinários de ribavirina em trabalhadores expostos, os níveis plasmáticos em estudos em animais e o risco específico de teratogénese em mulheres grávidas expostas

É boa prática evitar, sempre que possível, exposições profissionais necessárias a produtos químicos. Os hospitais são incentivados a realizar programas de treinamento para minimizar a exposição ocupacional potencial aos Devirs (ribavirina). As obras gráficas devem considerar a hipótese de evitar o tratamento directo de doenças a receber Devirs aerossolizados (ribavirina). Se o contacto máximo do doente não poder ser evitado, devem ser tomadas precauções para limitar a exposição. Estes incluem a administração de Devirs (ribavirina) em salas de pressão negativa, ventilação adequada nas salas (pelo menos seis bolsas de ar por hora), a utilização de Devirs (ribavirina) dispositivos de limpeza de aerossóis, o desligamento fazer o dispositivo SPAG-2 durante 5 a 10 minutos antes de um feriado feriado prolongado contacto com o doente e a utilização de fontes fontes máscaras de respirador adequadas. As marcas comerciais não forneciam uma filtração adequada das partes de Devir (ribavirina) . Mais informações estão disponíveis sem nenhum ramo de Avaliação de riscos e Assistência Técnica da NIOSH e recomendações adicionais foram publicadas em uma declaração de consenso aerossol pela American Cuidados Respiratórios Foundation e pela American Association for Respiratory Care¹⁰

REFERÊNCIA

7. Decker, John, Shultz, Ruth A., Health Hazaid Evaluation Report: Florida Hospital, Orlando, Florida. Cincinnati OH: U. S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Centers for NIOSH Report No. HETA 91 -104-2229.*

8. Barnes, D. J. and Doursew, M. Reference dose: Description and use in health risk assessments. Exame Toxicológico. e Pharm. Volume. 8, p. 471-486, 1988.

9. Federal Register Vol. 53 No. 126 Thurs. 30 de junho de 1988, p. 2483424847.

10. American Association for Respiratory Care [1991]. Aerosol Consensus Statement-1991. Cuidados Respiratórios 36 (9): 916-921.

OVERDOSE

Não foi notificada sobredosagem com Devirs (ribavirina) por administração de aerossol no ser humano. Uma LDM em ratinhos é de 2 g por via oral e encontra-se associada uma hipoactividade e sintomas gastrointestinais (dose equivalente estimada em seres humanos de 0, 17 g/kg, com base na conversão para fazer a conversão para fazer uma conversão para fazer a conversão da área de superfície corporal). Uma semi-vida plasmática média após a administração de Devirs aerossolizados (ribavirina) em doentes pediáticos é de 9, 5 horas. Devirs (ribavirina) está concentrada e persiste nos glóbulos vermelhos durante a vida dos eritrócitos (ver Farmacocinética).

CONTRA

Devirs (ribavirina) está contra-indicado em indívidos que tenham demonstrado hipersensibilidade ao medicamento uo aos seus componentes, e em mulheres que estão uo podem vir a estar semanas durante uma exposição ao medicamento. Um ribavirina demonstrou um potencial teratogénico e/ou embriocal significativo em todas as espécies animais em que foram realizados estudos adequados (roedores e coelhos). Assim, embora não tenham sido realizados estudos clínicos, deve assumir-se que Devir (ribavirina) pode causar danos fetais nenhum ser humano. Estudos nos quais o fármaco foi administrado por via sistémica demonstram que a ribavirina encontra-se concentrada nos glóbulos vermelhos e persiste durante toda a vida dos eritrócitos.

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Acção

Em culturas célulares a actividade inibitória da ribavirina para o espírito sincicial respiratório (RSV) é selectiva. Desconhece-se o mecanismo de Acção. Reversão da in vitroa actividade antivírica da guanosina ou xantosina sugere que a ribavirina pode actuar como um catálogo destina metabolitos celulares.

Microbiologia

Rfvavirina demonstrou actividade antivírica contra o RSV in vitro e em ratos de algodão infectados experimentalmente.² Vários isolados vínicos de RSV forçados quanto à susceptibilidade à ribavirina por redução da placa na cultura de tecidos. As placas foram reduzem 85-98% em 16 µg / mL, no entanto, os resultados podem variar com o sistema de teste. O desenvolvimento de resistência não foi destruído in vitro ou em ensaios clínicos.

Além do acima referido, a ribavirina tem visto para ter in vitro actividade contra os vírus influenza A E B e o vírus herpes simplex, mas o significado clínico destes dados é reconhecido.

Efeitos Imunológicos

Como respostas de anticorpos neutralizantes ao RSV diminuíram em lactentes tratados com aerossol (ribavirina) em comparação com lactentes tratados com placebo.³ Um estudo mostrou que o anticorpo IgE específico do RSV nas secretações brônquicas diminuiu em dias tratados com Devir aerossolizados. Em ratos, a administração de ribavirina resultou em atrofia linfóide do timo, baço e gânglios linfáticos. A unificação Humoral foi reduzida em cobaias e furões. A União celular tambémestava ligeiramente destituída em estudos em animais. Desconhece-se o significado clínico estas observações.

Farmacocinética

O comportamento para o Devirs (ribavirina) em materiais humanos é eficaz por um imunoensaio radielétrico que detecta um ribavirina e pelo menos um metabolito.

A marca Devirs da ribavirina, quando administrada por aerossol, é absorvida sistematicamente. Quatro pacientes pediátricos inalação Devirs (ribavirina) aerossol administrado por máscara facial para 2,5 horas cada dia, durante 3 dias tinham concentrações plasmáticas variam de 0.44 1.55 fJM, com uma concentração média de 0,76 µM. A semi-vida plasmática foi notificada em 9, 5 horas. Três pacientes pediátricos uma inalação de aerossol Devirs (ribavirina), administrado por máscara facial uo névoa tenda por 20 horas a cada dia, durante 5 dias tinham concentrações plasmáticas variando de 1,5 a 14,3 µM, com uma concentração média de 6,8 µM.

A biodisponibilidade dos Devirs aerossolizados (ribavirina) é descartada e pode depender do modo de administração do aerossol. Após o tratamento com aerossol, como concentrações plasmáticas máximas da ribavirina São 85% a 98% inferiores à concentração que reduziu a formação de placas RSV em cultura de tecidos. Após o tratamento com aerossol, é provável que as secreções do tracto respiratório contam ribavirina em concentrada muito superiores às necessidades para reduzir a formação de placas. No entanto, o RSV é um vírus intracelular e desconhece-se se como concentrações plasmáticas uo como concentrações de secreção respiratória fazer fármaco reflectem melhor como concentrações intracelulares não tracto respiratório

Nenhum homem, nenhum rato e no macaco rhesus, foi observada acumulação de ribavirina e/ou metabolitos nos glóbulos vermelhos, planificando nos glóbulos vermelhos nenhum homem em cerca de 4 dias e diminuindo gradualmente com uma semi-vida aparente de 40 dias (uma semi-vida dos eritrócitos). A extensão da acumulação de ribavirina após ter sido introduzida não está definida.

Toxicologia Animal

Um ribavirina, quando administrada por via oral uo sob a forma de aerossol, produziu lesões cardíacas em ratinhos, ratos e macacos, quando administrada em doses iguais uo superiores de um 30,36 E F 20 mg/kg durante 4 semanas (doses humanas equivalentes estimadas de 4.8,12.3 e 111.4 mg / kg para uma criança de 5 kg, ou 2.5,5.1 e 40 mg / kg para um adulto de 60 kg, com base no ajuste da área de superfície corporal). A ribavirina aerossolizada administrada a furões em desenvolvimento a 60 mg / kg durante 10 ou 30 dias resultou em alterações inflamatórias e pós enfisematosas nos pulsões. Foram observadas alterações proliferativas nos pulsões após exposição a 131 mg / kg durante 30 dias. Desconhece-se o significado destes resultados para a administração humana

Descrição dos estudos

Lactentes Não Ventilados Mecanicamente: Em dois ensaios controlados com placebo em crianças hospitalizadas com RSV infecção das vias aéreas inferiores, em aerossol Devirs (ribavirina) tratamento teve um efeito terapêutico, conforme avaliado pela redução da gravidade das manifestações clínicas da doença por dia do tratamento 3.3, < o tratamento foi mais eficaz quando instituido nos primeiros 3 dias de início clínica. Num destes estudos originais, os títulos de vírus nas secreções respiratórias foram também significativamente reduzidos com Devirs (ribavirina).4 estudos adicionais controlados realizados desde estes ensaios iniciais de Devirs aerossolizados (ribavirina) nenhum tratamento da infecção por RSV suportaram estes dados

Infra-Estruturas Com Ventilação Mecânica: Foi efectuada uma avaliação aleatória, em dupla ocultação, controlada com placebo, dos Devirs aerossolizados (ribavirina) na dose recomendada em 28 de lactentes que necessitavam de ventilação mecânica para uma insuficiência respiratória causada por infecção por RSV documentada.A Idade Média foi 1.4 meses( DP, 1.7 meses). Estes factores têm consequências que os predisponham a infecções graves e 21 normalmente normais. O tratamento com Devirs aerossolizados (ribavirina) diminui significativamente a duração da ventilação mecânica necessária (4.9 vs. 9.9 dias, p=0.01) e duração do oxigénio complementar necessário (8.7 vs. 13.5 dias, p = 0.01). Neste estudo foram utilizadas técnicas intensivas de controlo e monitorização dos doentes. Estes incluem aspira de tubo endotraqueal a dada 1 a 2 horas, registo da impressão proximal das vias aéreas, velocidade ventilatória E F₁0₂ a dada hora, e a monitorar o sangue arterial a dada 2 a 6 horas. Para reduzir o risco de precipitação e mau funcionamento de fazer ventilador Devirs (ribavirina), tubagem aquecida de fio, dois filtros bacterianos conectados em série nenhum membro expiratório fazer ventilador (com mudanças de filtro a cada 4 horas), e válvulas de libertação de pressão da coluna de água para monitorar como pressões internas fazer ventilador foram usadas na conexão dos circuitos fazer ventilador para o SPAG-2.

Utilizando estas técnicas, não adquirem soluções técnicas com a administração de Devirs (ribavirina) durante o estudo. Então, expectativas # adversos consistiram em pneumonia bacteriana num caso, bacteremia por estafiloma num caso e dois casos de estridor pós-extubação. Nenhum foi considerado como estando relacionado com a administração de Devirs (ribavirina).

REFERÊNCIA

1. Hruska JF, Bernstein JM, Douglas Jr., RG, and Hall CB. Efeitos do Devirs (ribavirina) no vírus sincicial respectório in vitro. Agentes Antimicrob Chemother 17: 770-775, 1 1980.

2. Hruska JF, Morrow PE, Suffin SC, and Douglas Jr., RG. In vivo informação do Espírito sincicial respiratório pelo Devirs (ribavirina). Antimicrob Agents Chemother 21: 125-130, 1982.

3. Taber LH, Knight V, Gilbert BE, McClung HW et al. Devirs (ribavirina) aerossol tratamento da bronquiolite associada a infecciosidade do tracto respiratório em lactentes. Pediatria 72: 613-618, 1983.

A ribavirina é absorvida rapidamente após administração oral de uma dose única de Devirs (mediana da_maximo = 1-2 horas). A semi-vida média da fase terminal da ribavirina após a administração de doses únicas de Devirs varia entre 140 e 160 horas. Os dados da literatura sobre a ribavirina demonstram que a absorção é extensa, com aproximadamente 10% de uma dose marcada radioactivamente excretada nas fezes. No entanto, a biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 45% - 65%, o que parece ser devido ao metabolismo de primeira passagem. Existe uma relação aproximadamente linear entre a dose e a AUC_tf doses únicas de 200-1,200 mg de ribavirina. A depuração oral média aparenta da ribavirina após doses únicas de 600 mg de Devirs varia entre 22 e 29 litros/hora. O Volume de distribuição é de aproximadamente 4.500 unidades operacionais a administração de Devirs. A ribavirina não se liga às proteínas plasmáticas.

A ribavirina demonstrou produzir uma elevada variabilidade farmacocinética inter e doses intra-individuais de após (variabilidad intra-individual de â‰25% tanto para a AUC como Para A C_maximo), que pode ser dado ao extenso metabolismo de primeira passagem e transferência dentro e para além do comparecimento sanguíneo.

O transporte da ribavirina em compartimentos não plasmáticos foi estudado de forma mais extensa nos glóbulos vermelhos, e foi identificado como sendo, principalmente através de um_s- tipo de transportador nucleósido equilibrativo. Este tipo de transporte está presente em praticamente todos os tipos de células e pode ser responsável pelo elevado volume de distribuição da ribavirina. A razão entre as concentrações plasmáticas de ribavirina sem sangue total é de aproximadamente 60: 1, o excesso de ribavirina sem sangue total existe como nucleótidos da ribavirina sequestrados nos eritrócitos.

Um ribavirina tem duas vias de metabolismo: 1) uma via de fosforilação reversível, 2) uma via de degradação que envolve um deribosilação e a hidrólise fazer amido para produzir um metabolito carboxiácido triazole. A ribavirina e os seus metabolitos triazole carboxamida e ácido carboxílico triazole são excretados por via renal.

Após a administração de doses múltiplas, a ribavirina acumula-se extensamente no plasma com uma relação de seis meses entre a AUC de dose múltipla e a AUC de dose única._12h baseado em dados da literatura. Após a administração oral de 600 mg duas vezes por dia, o estado de equilíbrio foi atingido em aproximadamente 4 semanas, com concentrações plasmáticas médias nenhum estado de equilíbrio de aproximadamente 2.200 ng/ml. Após a interrupção da administração, a semi-vida foi de aproximadamente 300 horas, o que demonstra uma lenta eliminação de compartimentos não plasmáticos.

Efeito dos alimentos: A biodisponibilidad de uma dose oral única de 600 mg de Devir foi aumentada pela co-administração de uma reforma rica em gorduras. Os parâmetros de exposição à ribavirina da AUC_(0-192h) e C_maximo aumentou 42% e 66%, respectivamente, quando o Devirs foi tomado com um pequeno-almoço com elevado teor de gordura em comparação com o consumo em jejum. Desconhece-se a relevância clínica dos resultados deste estado de dose única. Uma exposição à ribavirina após a administração de doses múltiplas com alimentos foi comparável em doentes que receberam peginterferão alfa-2a e Devirs e interferão alfa-2b e ribavirina. Para atender as sugestões plasmáticas de ribavirina ideais, recomenda-se que tome ribavirina com alimentos.

Função Renal: Uma depuração aparente da ribavirina é reduzida em doentes com depuração da creatinina ½ 50 ml / min, incluindo doentes com doença renal terminal em hemodiálise crónica, exibindo aproximadamente 30% do valor "" encontrado em doentes com função renal normal. Com base em um pequeno estudo em doentes com compromisso renal moderado uo grave (depuração da creatinina ≤50 ml/min) a receber reduzido, uma dose diária de 600 mg e 400 mg de Devirs, respectivamente ribavirina exposição plasmática (AUC) foi "" encontrado para ser de 20 a 30% superior em comparação com pacientes com função renal normal (clearance de creatinina >80 ml/min) a receber o padrão Devirs dose. Em doentes com doença renal terminal em hemodiálise crónica e que receberam doses diárias de 200 mg de Devirs, verificou-se que uma exposição média à ribavirina (AUC) foi aproximadamente 20% inferior comparativamente com doentes com função renal normal que receberam uma dose diária padrão de 1000 / 1200 mg de Devirs. Plasma ribavirina é removida por hemodiálise, com uma extração proporção de aproximadamente 50%, no entanto, devido ao grande volume de distribuição de ribavirina, quantidades significativas de ribavirina, não são efetivamente removidos fazer organismo por hemodiálise. Foram observadas taxas aumentadas de reacções adversas medicamentosas em doentes com compromisso renal moderado e grave a receber como doses avaliadas neste estudo.

Com base na modelização e simulação farmacocinética, são recomendados ajustes de dose em doentes com compromisso renal significativo. Espera-se que estas doses ajustadas proporcionem exposições plasmáticas da ribavirina comparáveis às alcançadas em doentes com função renal normal que recebem uma dose padrão de Devirs. A maioria das doses recomendadas foram derivadas da modelização e simulação da farmacocinética e não foram estudadas em ensaios clínicos.

Função hepática: A farmacocinética de dose única da ribavirina em doentes com insinuação hepática, moderada ou grave (classificação A, B ou C De Child-Pugh) é semelhante à dos controlos normais.

Utilização em dias idosos com mais de 65 anos: Não foram realizadas avaliações de farmacocinética específicas em idososososos. No entanto, num estudo farmacocinético da divulgação, a identidade não foi um factor chave na cinética da ribavirina, a função renal é o factor determinante.

Doentes com idade inferior a 18 anos: Consultar o MCR dos medicamentos que estão indicados em associação com o dever para esta população.

Não foi efectuada qualquer análise farmacocinética do devir em doentes com Ido inferior a 18 anos.

Farmacocinética Populacional: Foi realizada uma análise farmacocinética populacional utilizando valores de concentração plasmática em cinco ensaios clínicos. Embora o peso corporal e a raça tenham sido covariadas estatisticamente significativas no modelo de depuração, apenas o efeito do peso corporal foi significativamente significativo. A prestação aumentou em função do peso corporal e prevê-se que varie de 17, 7 a 24, 8 L/H num valor de 44 a 155 kg. A depuração da creatinina (não baixa como 34 ml/min) não afectou a depuração da ribavirina.

Transferência para o fluido seminal: Foi interrompida a transferência Seminal de ribavirina. As realizações de ribavirina no fluido seminal são aproximadamente duas vezes mais elevadas do que no soro. Contudo, uma exposição sistémica à ribavirina, de uma parceira sexual após relação sexual com uma doente tratada foi estimada e continua a ser extremamente limitada em comparação com as concentrações plasmáticas terapêuticas de ribavirina.

Devirs

Os Devirs são embriotóxicos uo teratogénicos, ou ambos, em doses muito inferiores à dose humana recomendada em todas as espécies animais em que foram realizados estudos. Observaram-se malformações no crânio, palato, olho, maxilar, membros, esqueleto e tracto gastrointestinal. A incidência e gravidade dos efeitos teratogénicos aumentaram com o aumento da dose. A sobrevivência de fetos e crias foi reduzida.

Num estudo de toxicidade juvenil em ratos, como crias administradas desde o dia 7 até ao 63 pós-natal com 10, 25 e 50 mg/kg de Devirs demonstraram uma diminuição fazer o crescimento global relacionada com a dose, que se manifestou subsequentemente como ligeiras reduções do peso corporal, fazer comprimento da coroa e do comprimento ósseo. No final do período de recuperação, as alterações tibiais e femorais foram mínimas, embora geralmente estatisticamente significativas em comparação com os controlos nos homens em todos os níveis de dose e nas mulheres tratadas com as duas doses mais elevadas em comparação com os controlos. Não foram observados efeitos histopatológicos no osso. Não foram observados efeitos Devirs relativamente ao desenvolvimento neurocomportamental ou reprodutivo. Como soluções plasmáticas levadas nas crias de rato foram inferiores às concentraçoes plasmáticas humanas na dose terapeutica

Os factores são um ovo primário de toxicidade para os resíduos em animais. A anemia ocorre pouco tempo após o início da administração da dose, mas é rapidamente reversível após interrupção do tratamento.

Em estudos de 3 e 6 meses em ratinhos, para investigar os efeitos específicos e espermatozoides induzidos pelo Devir, ocorreram anomalias nenhum esperma com doses iguais uo superiores a 15 mg/kg. Estas doses em animais produzem exposições sistemáticas muito inferiores às doses de ser humano com doses terapêuticas. Após interrupção do tratamento, verificou-se uma recuperação essencial total da toxicidade testicular induzida pelos Devirs num ou dois ciclos espermatogénicos.

Estudos de genotoxicidade revelaram que os Devirs exercem alguma actividade genotóxica. O Devirs estava activo no Balb / 3T3 in vitro Sistema De Transformação. Foi observada actividade genotóxica no ensaio do linfoma no ratinho e em doses de 20-200 mg / kg num sistema de micronúcleo no ratinho. Um ensaio letal dominante em ratos foi negativo, indicando que, se ocorreram mutações em ratos, estas não foram transmitidas através de gâmetas masculinos.

Os estudos convencionais de carcinogenicidade em roedores com exposições baixas em comparação com a exposição humana em condições terapêuticas (fator de 0, 1 em ratos e 1 em ratinhos) não revelaram tumorigenicidade dos Devirs. Além disso, num estudo de carcinogenicidade de 26 semanas utilizando o modelo de ratinho heterozigótico p53 ( / - ), o Devirs não produziu tumores na dose máxima tolerada de 300 mg/kg (fator de exposição plasmática aproximadamente 2, 5 em comparação com a exposição humana). Estes estudos sugerem que é improvisado um potencial carcinogénico dos Devirs no ser humano.

Devirs mais interferão

Quando utilizado em associação com o peginterferão alfa-2b ou o interferão alfa-2b, os Devirs não causaram quaisquer efeitos não previamente observados com qualquer das substâncias activas isoladamente. A principal alteração relacionada com o tratamento foi uma anemia ligeira a moderada reversível, cuja gravidade foi superior à produzida por qualquer das substâncias activas isoladamente.

Ribavirina

A ribavirina é embriotóxica uo teratogénica, ou ambas, em doses muito inferiores à dose humana recomendada em todas as espécies animais em que foram realizados estudos. Observaram-se malformações no crânio, palato, olho, maxilar, membros, esqueleto e tracto gastrointestinal. A incidência e gravidade dos efeitos teratogénicos aumentaram com o aumento da dose. A sobrevivência de fetos e crias foi reduzida.

Num estudo de toxicidade juvenil em ratos, como crias administradas desde o dia 7 até 63 pós-natal com 10, 25 e 50 mg/kg de ribavirina demonstraram uma diminuição nenhum crescimento global, relacionada com a dose, que se manifestou subsequentemente como ligeiras reduções nenhum peso corporal, não comprimento da coroa e no comprimento ósseo. No final do período de recuperação, as alterações tibiais e femorais foram mínimas, embora geralmente estatisticamente significativas em comparação com os controlos nos homens em todos os níveis de dose e nas mulheres tratadas com as duas doses mais elevadas em comparação com os controlos. Não foram observados efeitos histopatológicos no osso. Não foram observados efeitos da ribavirina relativamente ao desenvolvimento neurocomportamental ou reprodutivo. Como soluções plasmáticas levadas nas crias de rato foram inferiores às concentraçoes plasmáticas humanas na dose terapeutica

Os factores são um ovo primário de toxicidade para a ribavirina em estudos em animais. A anemia ocorre pouco tempo após o início da administração da dose, mas é rapidamente reversível após interrupção do tratamento.

Em estudos de 3 e 6 meses em ratinhos para investigar os efeitos testiculares e espermatozóides induzidos pela ribavirina, ocorreram anomalias nenhum esperma com doses iguais uo superiores a 15 mg/kg. Estas doses em animais produzem exposições sistemáticas muito inferiores às doses de ser humano com doses terapêuticas. Após interrupção do tratamento, verificou-se uma recuperação essencial total da toxicidade testicular induzida pela ribavirina num ou dois ciclos espermatogénicos.

Os estudos de genotoxicidad demonstram que a ribavirina exerce alguma actividade genotóxica. A ribavirina foi activa no Balb / 3T3 in vitro sistema de transformação. Foi observada actividade genotóxica no ensaio do linfoma no ratinho e em doses de 20-200 mg / kg num sistema de micronúcleo no ratinho. Um ensaio letal dominante em ratos foi negativo, indicando que, se ocorreram mutações em ratos, estas não foram transmitidas através de gâmetas masculinos.

Os estudos convencionais de carcinogenicidade em roedores com exposições baixas em comparação com a exposição humana em condições terapêuticas (fator de 0, 1 em ratos e 1 em ratinhos) não revelaram tumorigenicidade da ribavirina. Além disso, num estudo de carcinogenicidade de 26 semanas utilizando o modelo de ratinho heterozigótico p53 ( / - ), um ribavirina não produziu tumores na dose máxima tolerada de 300 mg/kg (fator de exposição plasmática aproximadamente 2, 5 em comparação com a exposição humana). Estes estudos sugerem que é improviso um potencial cancerígeno da ribavirina no ser humano.

Ribavirina e interferão

Quando utilizado em associação com o peginterferão alfa-2b ou o interferão alfa-2b, uma ribavirina não provocou quaisquer efeitos não previamente observados com qualquer das substâncias activas isoladamente. A principal alteração relacionada com o tratamento foi uma anemia ligeira a moderada reversível, cuja gravidade foi superior à produzida por qualquer das substâncias activas isoladamente.

A ribavirina é embriotóxica e / ou teratogénica em doses muito inferiores à dose humana recomendada em todas as espécies animais em que foram realizados estudos adequados. Observaram-se malformações no crânio, palato, olho, maxilar, membros, esqueleto e tracto gastrointestinal. A incidência e gravidade dos efeitos teratogénicos aumentaram com o aumento da dose. A sobrevivência de fetos e crias é reduzida.

Os factores são um ovo primário de toxicidade para a ribavirina em estudos em animais, incluindo estudos em mães e macacos. A anemia ocorre pouco tempo após o início da administração da dose, mas é rapidamente reversível após interrupção do tratamento. No estudo subcrónico, apenas se observou anemia hipoplásica em ratos com uma dose elevada de 160 mg/kg/dia.

Redução de leucócitos e/ou contagem de linfócitos foram consistentemente observado em repetir a dose, roedores e cães estudos de toxicidade com ribavirina e transitoriamente em macacos administrado ribavirina não subcrónica estudo. Estudos de toxicidade de dose repetida sem rato mostraram depleção linfóide tímica e / ou depleção de áreas não baço dependentes fazer timo (charnecas linfóides periarteriolares, polpa branca) e do gânglio linfático mesentérico. Após administração repetida de doses de ribavirina a cães, observou - se um aumento da dilatação/necrose das críticas intestinais do duodeno, bem como inflação crónica do intestino delgado e erosão do íleo

Em estudos de dose repetida realizados em ratinhos para investigar os efeitos testiculares e espermatozóides induzidos pela ribavirina, ocorreram anomalias nenhum esperma com doses em animais muito inferiores às doses terapêuticas. Após interrupção do tratamento, verificou-se uma recuperação essencial total da toxicidade testicular induzida pela ribavirina num ou dois ciclos espermatogénicos.

Os estudos de genotoxicidad demonstram que a ribavirina exerce alguma actividade genotóxica. A ribavirina foi activa numa in vitro Sistema De Transformação. Foi observada actividade genotóxica em in vivo testes de micronúcleos de ratos. Um ensaio letal dominante em ratos foi negativo, indicando que, se ocorreram mutações em ratos, estas não foram transmitidas através de gâmetas masculinos. A ribavirina é um possível carcinogénio humano.

A administração de ribavirina e peginterferão alfa-2a em associação não produziu qualquer toxicidade detectada no macaco. A principal alteração relacionada com o tratamento foi de anemia ligeira a moderada reversível, cuja gravidade foi superior à produzida por qualquer das substâncias activas isoladas.

Não existem requisitos especiais.

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

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