Cisen

Cisen (ticlopidina hcl) é indicado

• reduzir o risco de acidente vascular cerebral trombótico (fatal ou não fatal) em pacientes que sofreram precursores de acidente vascular cerebral e em pacientes que tiveram um acidente vascular cerebral trombótico completo. Porque o ciseno (ticlopidina hcl) está associado a um risco de discrasias sanguíneas com risco de vida, incluindo púrpura trombocitopênica trombótica (TTP), neutropenia / agranulocitose e anemia aplástica (ver AVISO CAIXADO e AVISO), Cisen (ticlopidina hcl) deve ser reservado para pacientes intolerantes ou alérgicos à terapia com aspirina ou que falharam na terapia com aspirina.
• como terapia adjuvante com aspirina para reduzir a incidência de trombose por stent subaguda em pacientes submetidos a implantação bem-sucedida de stent coronário (ver Ensaios Clínicos).

Acidente vascular cerebral: A dose recomendada de Cisen (ticlopidina hcl) é de 250 mg bid tomados com alimentos. Outras doses não foram estudadas em ensaios controlados para essas indicações.

Sotaque da artéria coronária : A dose recomendada de Cisen (ticlopidina hcl) é de 250 mg bid tomados com alimentos, juntamente com doses antiplaquetárias de aspirina por até 30 dias de terapia após implantação bem-sucedida de stent.

O uso de Cisen (ticlopidina hcl) é contra-indicado nas seguintes condições :

• Hipersensibilidade à droga
• Presença de distúrbios hematopoiéticos, como neutropenia e trombocitopenia ou histórico passado de TTP ou anemia aplástica
• Presença de um distúrbio hemostático ou sangramento patológico ativo (como úlcera péptica hemorrágica ou sangramento intracraniano)
• Pacientes com insuficiência hepática grave

AVISO

Reações adversas hematológicas : Neutropenia : Neutropenia pode ocorrer repentinamente. O exame da medula óssea geralmente mostra uma redução nos precursores dos glóbulos brancos. Após a retirada da ticlopidina, a contagem de neutrófilos geralmente aumenta para !1200 / mm³ dentro de 1 a 3 semanas.

Trombocitopenia: Raramente, trombocitopenia pode ocorrer isoladamente ou em conjunto com neutropenia.

Púrpura trombocitopênica trombótica (TTP) : O TTP é caracterizado por trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática (esquistócitos [LHARs fragmentadas] observados no esfregaço periférico), achados neurológicos, disfunção renal e febre. Os sinais e sintomas podem ocorrer em qualquer ordem, em particular, os sintomas clínicos podem preceder os achados laboratoriais em horas ou dias. Com prompt tratamento (geralmente incluindo plasmaférese), 70% a 80% dos pacientes sobreviverão com sequelas mínimas ou inexistentes. Como as transfusões de plaquetas podem acelerar a trombose em pacientes com TTP em ticlopidina, elas devem, se possível, ser evitadas.

Anemia aplástica: A anemia aplástica é caracterizada por anemia, trombocitopenia e neutropenia, juntamente com um exame da medula óssea que mostra reduções nas células precursoras dos glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas. Os pacientes podem apresentar sinais ou sintomas sugestivos de infecção, em associação com baixa contagem de glóbulos brancos e plaquetas. Prompt o tratamento, que pode incluir o uso de drogas para estimular a medula óssea, pode minimizar a mortalidade associada à anemia aplástica.

Monitoramento de reações adversas hematológicas : Começando pouco antes de iniciar o tratamento e continuando o terceiro mês de terapia, os pacientes que recebem Cisen (ticlopidina hcl) devem ser monitorados a cada 2 semanas. Devido à interrupção, a ticlopidina durante esse período de três meses deve continuar a ser monitorada por 2 semanas após a descontinuação. Monitoramento mais frequente, e monitoramento após os primeiros 3 meses de terapia, é necessário apenas em pacientes com sinais clínicos (por exemplo, sinais ou sintomas sugestivos de infecção) ou sinais de laboratório (por exemplo, os neutrófilos contam menos de 70% da contagem da linha de base, diminuição da contagem de hematócrito ou plaquetas) que sugerem reações adversas hematológicas incipientes.

Clinicamente, a febre pode sugerir neutropenia, TTP ou anemia aplástica; O TTP também pode ser sugerido por fraqueza, palidez, petéquias ou púrpura, urina escura (devido a sangue, pigmentos biliares ou hemoglobina) ou icterícia ou alterações neurológicas. Os pacientes devem ser instruídos a interromper o ciseno (ticlopidina hcl) e entrar em contato com o médico imediatamente após a ocorrência de qualquer um desses achados.

O monitoramento laboratorial deve incluir um hemograma completo, com atenção especial à contagem absoluta de neutrófilos (leucócitos x%), contagem de plaquetas e aparência do esfregaço periférico. A ticlopidina é ocasionalmente associada a trombocitopenia não relacionada ao TTP ou anemia aplástica. Qualquer redução aguda e inexplicável em hemoglobina ou a contagem de plaquetas deve levar a uma investigação mais aprofundada para um diagnóstico de TTP e o aparecimento de esquistócitos (RBCs fragmentadas) no esfregaço devem ser tratadas como evidência presuntiva de TTP. Uma diminuição simultânea na contagem de plaquetas e na contagem de leucócitos deve levar a uma investigação mais aprofundada sobre o diagnóstico de anemia aplástica. Se houver sinais laboratoriais de TTP ou anemia aplástica, ou se a contagem de neutrófilos for confirmada como <1200 / mm³, o Cisen (ticlopidina hcl) deve ser interrompido imediatamente.

Outros efeitos hematológicos : Casos raros de agranulocitose, pancitopenia ou leucemia foram relatados na experiência pós-comercialização, alguns dos quais foram fatais. Todas as formas de reações adversas hematológicas são potencialmente fatais.

Elevação do colesterol: A terapia com ciseno (ticlopidina hcl) causa aumento do colesterol sérico e triglicerídeos. Os níveis séricos de colesterol total aumentam 8% a 10% dentro de 1 mês após a terapia e persistem nesse nível. As proporções das subfrações de lipoproteínas permanecem inalteradas.

Drogas anticoagulantes: A tolerância e a segurança a longo prazo da administração concomitante de ciseno (ticlopidina hcl) com heparina, anticoagulantes orais ou agentes fibrinolíticos não foram estabelecidas. Nos ensaios de stent cardíaco, os pacientes receberam heparina e ciseno (ticlopidina hcl) concomitantemente por aproximadamente 12 horas. Se um paciente for transferido de um medicamento anticoagulante ou fibrinolítico para o Cisen (ticlopidina hcl), o medicamento anterior deve ser descontinuado antes da administração de Cisen (ticlopidina hcl).

PRECAUÇÕES

Geral: O ciseno (ticlopidina hcl) deve ser usado com cautela em pacientes que podem estar em risco de aumento do sangramento por trauma, cirurgia ou condições patológicas. Se for desejado eliminar os efeitos antiplaquetários de Cisen (ticlopidina hcl) antes da cirurgia eletiva, o medicamento deve ser descontinuado 10 a 14 dias antes da cirurgia. Vários estudos clínicos controlados descobriram aumento da perda cirúrgica de sangue em pacientes submetidos a cirurgia durante o tratamento com ticlopidina. No TASS e no CATS, foi recomendado que os pacientes tivessem ticlopidina descontinuada antes da cirurgia eletiva. Várias centenas de pacientes foram submetidos a cirurgia durante os ensaios e nenhum sangramento cirúrgico excessivo foi relatado.

O tempo de sangramento prolongado é normalizado dentro de 2 horas após a administração de 20 mg de metilprednisolona IV. Transfusões de plaquetas também podem ser usadas para reverter o efeito de Cisen (ticlopidina hcl) no sangramento. Como as transfusões de plaquetas podem acelerar a trombose em pacientes com TTP em ticlopidina, elas devem, se possível, ser evitadas.

Sangramento GI: O ciseno (ticlopidina hcl) prolonga o tempo de sangramento do modelo. O medicamento deve ser usado com cautela em pacientes com lesões com propensão a sangrar (como úlceras). Drogas que possam induzir tais lesões devem ser usadas com cautela em pacientes em uso de Cisen (ver CONTRA-INDICAÇÕES).

Use em pacientes com deficiência hepática : Uma vez que a ticlopidina é metabolizada pelo fígado, a administração de Cisen (ticlopidina hcl) ou outros medicamentos metabolizados no fígado pode exigir ajustes ao iniciar ou interromper a terapia concomitante. Devido à experiência limitada em pacientes com doença hepática grave, que podem ter diáteses hemorrágicas, o uso de Cisen (ticlopidina hcl) não é recomendado nesta população (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA e CONTRA-INDICAÇÕES).

Uso em pacientes com insuficiência renal : Há experiência limitada em pacientes com insuficiência renal. Pode ocorrer diminuição da depuração plasmática, aumento dos valores da AUC e tempos de sangramento prolongado em pacientes com insuficiência renal. Em ensaios clínicos controlados, não foram encontrados problemas inesperados em pacientes com insuficiência renal leve e não há experiência com o ajuste da dose em pacientes com maiores graus de insuficiência renal. No entanto, para pacientes com insuficiência renal, pode ser necessário reduzir a dose de ticlopidina ou interrompê-la completamente se forem encontrados problemas hemorrágicos ou hematopoiéticos (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA).

Informações para o paciente

(Veja Folheto do Paciente) Os pacientes devem ser informados de que pode ocorrer uma diminuição no número de glóbulos brancos (neutropenia) ou plaquetas (trombocitopenia) com Cisen (ticlopidina hcl), especialmente durante os primeiros 3 meses de tratamento e que a neutropenia, se for grave, pode resultar em um risco aumentado de infecção. Eles devem ser informados de que é extremamente importante obter os exames de sangue programados para detectar neutropenia ou trombocitopenia. Os pacientes também devem ser lembrados para entrar em contato com seus médicos se sentirem alguma indicação de infecção, como febre, calafrios ou dor de garganta, qualquer uma das quais pode ser uma conseqüência da neutropenia. Trombocitopenia pode fazer parte de uma síndrome chamada TTP. Sintomas e sinais de TTP, como febre, fraqueza, dificuldade em falar, convulsões, amarelecimento da pele ou dos olhos, urina escura ou com sangue, palidez ou petéquias (pontos hemorrágicos pontiagudos na pele), devem ser relatados imediatamente.

Todos os pacientes devem ser informados de que pode levar mais tempo do que o habitual para parar o sangramento quando tomam Cisen (ticlopidina hcl) e que devem relatar qualquer sangramento incomum ao médico. Os pacientes devem informar aos médicos e dentistas que estão tomando Cisen (ticlopidina hcl) antes de qualquer cirurgia ser agendada e antes que qualquer novo medicamento seja prescrito.

Os pacientes devem ser instruídos a relatar prontamente os efeitos colaterais de Cisen (ticlopidina hcl), como diarréia grave ou persistente, erupções cutâneas ou sangramento subcutâneo ou qualquer sinal de colestase, como pele ou esclera amarela, urina escura ou fezes de cor clara.

Os pacientes devem ser instruídos a tomar Cisen (ticlopidina hcl) com alimentos ou logo após a ingestão, a fim de minimizar o desconforto gastrointestinal.

Testes de laboratório : Função hepática : A terapia com ciseno (ticlopidina hcl) tem sido associada a elevações da fosfatase alcalina, bilirrubina e transaminases, que geralmente ocorreram dentro de 1 a 4 meses após o início da terapia. Em ensaios clínicos controlados em pacientes com AVC, a incidência de fosfatase alcalina elevada (maior que duas vezes o limite superior do normal) foi de 7,6% em pacientes com ticlopidina, 6% em pacientes com placebo e 2,5% em pacientes com aspirina. A incidência de AST elevado (SGOT) (maior que duas vezes o limite superior do normal) foi de 3,1% em pacientes com ticlopidina, 4% em pacientes com placebo e 2,1% em pacientes com aspirina. Não foram observados aumentos progressivos em ensaios clínicos monitorados de perto (por exemplo, não foi observada transaminase superior a 10 vezes o limite superior do normal), mas a maioria dos pacientes com essas anormalidades interrompeu a terapia. Ocasionalmente, os pacientes desenvolviam pequenas elevações na bilirrubina.

A experiência pós-comercialização inclui indivíduos raros com elevações em suas transaminases e bilirrubina para> 10X acima dos limites superiores do normal. Com base na experiência pós-comercialização e em ensaios clínicos, os testes de função hepática, incluindo ALT, AST e GGT, devem ser considerados sempre que houver suspeita de disfunção hepática, principalmente durante os primeiros 4 meses de tratamento.

Carcinogênese, Mutagênese, Compromisso de Fertilidade : Num estudo de carcinogenicidade oral de 2 anos em ratos, a ticlopidina em doses diárias de até 100 mg / kg (610 mg / m²) não foi tumorigênica. Para uma pessoa de 70 kg (1,73 m² de superfície corporal), a dose representa 14 vezes a dose clínica recomendada em mg / kg e duas vezes a dose clínica na área da superfície corporal. Num estudo de carcinogenicidade oral de 78 semanas em camundongos, a ticlopidina em doses diárias de até 275 mg / kg (1180 mg / m²) não foi tumorigênica. A dose representa 40 vezes a dose clínica recomendada em mg / kg e quatro vezes a dose clínica em área da superfície corporal.

A ticlopidina não foi mutagênica in vitro no teste de Ames, no ensaio de reparo de DNA de hepatócitos de ratos ou no teste de aberração cromossômica de fibroblastos de hamster chinês; ou in vivo no teste de morfologia espermatozóide de camundongo, no teste de micronúcleo de hamster chinês ou no teste de troca de cromátides de células de ossos de medula óssea de camurdica de camurça de camurça chinesa. Verificou-se que a ticlopidina não afeta a fertilidade de ratos machos e fêmeas em doses orais de até 400 mg / kg / dia.

Gravidez:Efeitos teratogênicos : Gravidez: Categoria B. Estudos de teratologia foram realizados em camundongos (doses até 200 mg / kg / dia), ratos (doses até 400 mg / kg / dia) e coelhos (doses até 200 mg / kg / dia). Doses de 400 mg / kg em ratos, 200 mg / kg / dia em camundongos e 100 mg / kg em coelhos produziram toxicidade materna, bem como toxicidade fetal, mas não havia evidência de um potencial teratogênico de ticlopidina. No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos de uma resposta humana, este medicamento deve ser usado durante a gravidez somente se for claramente necessário.

Mães de enfermagem : Estudos em ratos demonstraram que a ticlopidina é excretada no leite. Não se sabe se este medicamento é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes da ticlopidina, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso Pediátrico : Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico : A depuração da ticlopidina é um pouco menor em pacientes idosos e os níveis mínimos aumentam. Os principais ensaios clínicos com Cisen (ticlopidina hcl) em pacientes com AVC foram realizados em uma população idosa com idade média de 64 anos. Do número total de pacientes nos ensaios terapêuticos, 45% dos pacientes tinham mais de 65 anos e 12% tinham mais de 75 anos. Não foram observadas diferenças gerais de eficácia ou segurança entre esses pacientes e pacientes mais jovens, e outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças nas respostas entre pacientes idosos e mais jovens, mas não é possível excluir uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos.

As reações adversas em pacientes com AVC foram relativamente frequentes, com mais de 50% dos pacientes relatando pelo menos um. A maioria (30% a 40%) envolveu o trato gastrointestinal. A maioria dos efeitos adversos é leve, mas 21% dos pacientes interromperam a terapia devido a um evento adverso, principalmente diarréia, erupção cutânea, náusea, vômito, dor gastrointestinal e neutropenia. A maioria dos efeitos adversos ocorre no início do tratamento, mas um novo início de efeitos adversos pode ocorrer após vários meses.

As taxas de incidência de eventos adversos listados na tabela a seguir foram derivadas de ensaios clínicos controlados por multicêntricos em pacientes com AVC descritos acima, comparando Cisen (ticlopidina hcl), placebo e aspirina durante períodos de estudo de até 5,8 anos. Eventos adversos considerados pelo investigador como provavelmente relacionados a medicamentos que ocorreram em pelo menos 1% dos pacientes tratados com Cisen (ticlopidina hcl) são mostrados na tabela a seguir :

Porcentagem de pacientes com eventos adversos em estudos controlados (TASS e CATS)

A incidência de descontinuação, independentemente da relação com a terapia, é mostrada entre parênteses.

Hematológico: Neutropenia / trombocitopenia, TTP, anemia aplástica (ver AVISO CAIXADO e AVISO), leucemia, agranulocitose, eosinofilia, pancitopenia, trombocitose e depressão da medula óssea foram relatadas.

Gastrointestinal: A terapia com ciseno (ticlopidina hcl) tem sido associada a uma variedade de queixas gastrointestinais, incluindo diarréia e náusea. A maioria dos casos é leve, mas cerca de 13% dos pacientes interromperam a terapia por causa disso. Eles geralmente ocorrem dentro de 3 meses após o início da terapia e geralmente são resolvidos dentro de 1 a 2 semanas sem a descontinuação da terapia. Se o efeito for grave ou persistente, a terapia deve ser descontinuada. Em alguns casos de diarréia grave ou com sangue, a colite foi diagnosticada mais tarde.

Hemorrágica: O ciseno (ticlopidina hcl) tem sido associado a aumento do sangramento, sangramento pós-traumático espontâneo e sangramento perioperatório, incluindo, entre outros, sangramento gastrointestinal. Também foi associado a várias complicações hemorrágicas, como equimose, epistaxe, hematúria e hemorragia conjuntival.

O sangramento intracerebral foi raro em ensaios clínicos em pacientes com AVC com Cisen (ticlopidina hcl), com uma incidência não superior à observada com agentes comparadores (ticlopidina a 0,5%, aspirina a 0,6%, placebo a 0,75%). Também foi relatado pós-comercialização.

Erupção cutânea: A ticlopidina tem sido associada a uma erupção maculopapular ou urticária (geralmente com prurido). A erupção cutânea geralmente ocorre dentro de 3 meses após o início da terapia, com um tempo médio de início de 11 dias. Se o medicamento for descontinuado, a recuperação ocorre dentro de vários dias. Muitas erupções cutâneas não se repetem no re-desafio das drogas. Houve raros relatos de erupções cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme e dermatite esfoliativa.

Reações adversas menos frequentes (provavelmente relacionadas) : As experiências adversas clínicas que ocorrem em 0,5% a 1,0% dos pacientes com AVC em ensaios controlados incluem: Sistema Digestivo: plenitude gastrointestinal

Pele e apêndices: urticária

Sistema Nervoso : dor de cabeça

Corpo como um todo : astenia, dor

Sistema hemostático : epistaxe

Sentidos especiais : zumbido

Além disso, mais raro, eventos relativamente graves e potencialmente fatais associados ao uso de Cisen (ticlopidina hcl) também foram relatados a partir da experiência pós-comercialização: anemia hemolítica com reticulocitose, trombocitopenia imune, hepatite, icterícia hepatocelular, icterícia colestática, necrose hepática, insuficiência hepática, úlcera péptica, insuficiência renal, síndrome nefrótica, hiponatremia, vasculite, sepse, reações alérgicas (incluindo angioedema, pneumonite alérgica, e anafilaxia) lúpus sistêmico (ANA positivo) neuropatia periférica, doença sérica, artropatia e miosite.

Um caso de superdosagem deliberada com Cisen (ticlopidina hcl) foi relatado por um programa de vigilância de pós-comercialização no exterior. Um homem de 38 anos tomou uma dose única de 6000 mg de Cisen (ticlopidina hcl) (equivalente a 24 comprimidos padrão de 250 mg). As únicas anormalidades relatadas foram aumento do tempo de sangramento e aumento do SGPT. Nenhuma terapia especial foi instituída e o paciente se recuperou sem sequelas.

Doses orais únicas de ticlopidina a 1600 mg / kg e 500 mg / kg foram letais para ratos e camundongos, respectivamente. Os sintomas de toxicidade aguda foram hemorragia GI, convulsões, hipotermia, dispnéia, perda de equilíbrio e marcha anormal.