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Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 10.04.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Alogliptina E Pioglitazona
Alogliptina, Cloridrato De Pioglitazona
Injecção, Solução, Gotas, Comprimidos
Monoterapia e terapêutica combinada
A alogliptina e a pioglitazona estão indicadas como suplementos à dieta e ao exercício para melhorar o controlo do açúcar no sangue em adultos com diabetes mellitus tipo 2, quando o tratamento com alogliptina e pioglitazona é adequado.
Restrições importantes à aplicação
Alogliptina e pioglitazona não estão indicados para o tratamento da diabetes mellitus tipo 1 ou cetoacidose diabética, uma vez que isto não seria eficaz nestas situações.
Recomendações Para Todos Os Doentes
A alogliptina e a pioglitazona devem ser tomadas uma vez por dia e podem ser tomadas com ou sem alimentos. Os comprimidos não devem ser divididos antes de engolir.
maximo.
A dose de alogliptina e pioglitazona pode ser titulada uma vez por dia até um máximo de 25 mg/45 mg com base na resposta glicémica determinada pela hemoglobina A1c (A1C).
Após iniciar o tratamento com alogliptina e pioglitazona ou aumentar a dose, deve monitorizar-se cuidadosamente os doentes quanto aos efeitos secundários associados à retenção de líquidos, como foi o caso da pioglitazona (por exemplo, aumento de peso, edema e sinais e sintomas de insuficiência cardíaca).
Doentes com compromisso renal
Não é necessário ajuste posológico da alogliptina e pioglitazona em doentes com insuficiência renal ligeira (depuração da creatinina [ClCr] ≥60 mL/min).
A dose de alogliptina e pioglitazona é de 12, 5 mg/15 mg, 12, 5 mg/30 mg ou 12, 5 mg / 45 mg uma vez por dia em doentes com compromisso renal moderado (ClCr ≥30 a <60 mL / min).
A aloglipina e a pioglitazona não são recomendadas em doentes com insuficiência renal grave ou doença renal terminal. A administração concomitante de pioglitazona e alogliptina 6,25 mg uma vez por dia, com base em necessidades individuais, pode ser considerada nestes doentes.
Uma vez que é necessário um ajuste da dose com base na função renal, recomenda-se uma avaliação da função renal antes de se iniciar a terapêutica com alogliptina e pioglitazona e, posteriormente, periodicamente.
Co-administração com fortes inibidores da CYP2C8
A administração concomitante de pioglitazona e gemfibrozil, um inibidor potente do CYP2C8, aumenta a exposição à pioglitazona três vezes. Assim, a dose máxima recomendada de alogliptina e pioglitazona é de 25 mg/15 mg por dia em combinação com gemfibrozil ou com outros fortes inibidores da CYP2C8.
Antecedentes de uma reacção de hipersensibilidade grave à alogliptina ou pioglitazona, Componentes da alogliptina e pioglitazona, tais como anafilaxia, angioedema ou reacções adversas cutâneas graves.
não iniciar em doentes com insuficiência cardíaca das classes III ou IV da NYHA.
AVISOS DA IMAGEM
Incluído como parte da cautelar Seccao.
cautelar
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Considerar os riscos e benefícios da alogliptina e pioglitazona antes de iniciar o tratamento em doentes em risco de insuficiência cardíaca, E. B. Doentes com insuficiência cardíaca na história e disfunção renal na história, e atenção a estes doentes para sinais e sintomas de insuficiência cardíaca. Os doentes devem ser avisados dos sintomas característicos da insuficiência cardíaca e instruídos para comunicarem esses sintomas imediatamente. . Se se desenvolver insuficiência cardíaca congestiva, esta deve ser tratada de acordo com os padrões de cuidados actuais e deve ser considerada a descontinuação da aloglipina e da pioglitazona.
Alogliptina
No ESTUDO, que analisou pacientes com diabetes tipo 2 e, recentemente, síndrome coronariana aguda, 106 (3.9%) dos pacientes tratados com alogliptin e 89 (3.3%) dos pacientes tratados com placebo foram hospitalizados por insuficiência cardíaca congestiva.
Pioglitazona
A pioglitazona, tal como outras tiazolidinedionas, pode causar retenção de líquidos relacionada com a dose quando utilizada isoladamente ou em combinação com outros agentes antidiabéticos, e é mais frequente quando utilizada em combinação com insulina. A retenção de líquidos pode levar a ou exacerbar insuficiência cardíaca congestiva.
Pancreatite
Foi notificada pancreatite aguda no ambiente pós-comercialização e em ensaios clínicos aleatorizados. . Em estudos de controlo glicémico em doentes com diabetes tipo 2, foi notificada pancreatite aguda em seis (0, 2%) doentes tratados com alogliptina 25 mg e dois (<0, 1%) doentes tratados com comparadores activos ou placebo. No estudo (um estudo de resultados cardiovasculares em doentes com diabetes tipo 2 e risco cardiovascular elevado (CV)), foi notificada pancreatite aguda em dez (0, 4%) doentes tratados com alogliptina e sete (0, 3%) doentes tratados com placebo (0, 3%).
Desconhece-se se os doentes com antecedentes de pancreatite apresentam um risco aumentado de pancreatite durante o tratamento com alogliptina e pioglitazona.
Após o início da alogliptina e pioglitazona, os doentes devem ser monitorizados relativamente a sinais e sintomas de pancreatite. Se se suspeitar de pancreatite, a alogliptina e a pioglitazona devem ser imediatamente interrompidas e deve ser iniciado um tratamento apropriado.
reacções de hipersensibilidade
Na pós-comercialização foram notificadas reacções de hipersensibilidade graves em doentes tratados com alogliptina. Estas reacções incluem anafilaxia, angioedema e efeitos secundários graves cutâneas, incluindo síndrome de Stevens-Johnson. Caso se suspeite de uma reacção de hipersensibilidade grave, descontinuar a alogliptina e pioglitazona, procurar outras causas possíveis para o acontecimento e iniciar um tratamento alternativo para a diabetes. Precaução em doentes com história de angioedema com outro inibidor da dipeptidil peptidase-4 (DPP - 4), uma vez que não se sabe se estes doentes estão predispostos a angioedema com alogliptina e pioglitazona
Efeitos Hepáticos
Houve notificações pós-comercialização de falência hepática fatal e não fatal em doentes a tomar Pioglitazona ou alogliptina, embora alguns dos relatórios contenham informação insuficiente necessária para determinar a causa provável.
No controle glicêmico de ensaios com alogliptin em pacientes com diabetes tipo 2, as elevações dos níveis séricos de alanina aminotransferase (ALT) acima de três vezes o limite superior do normal (LSN) foram relatados em 1,3% dos pacientes tratados com alogliptin 25 mg e 1,7% dos pacientes tratados com o comparadores ou placebo. No ensaio clínico [um ensaio cardiovascular outcomes em doentes com diabetes tipo 2 e risco cardiovascular elevado (CV)], 2, 4% dos doentes tratados com alogliptina e 1, 8% dos doentes tratados com placebo apresentaram um aumento triplo da alanina aminotransferase sérica.
Os doentes com diabetes tipo 2 podem ter doença hepática gorda ou doença cardíaca com insuficiência cardíaca episódica, ambas as quais podem causar disfunção hepática, e também podem ter outras formas de doença hepática, muitas das quais podem ser tratadas ou controladas. Assim, recomenda-se a administração de um painel de testes hepáticos (ALT, aspartato aminotransferase [AST], fosfatase alcalina e bilirrubina total) antes de iniciar a terapêutica com alogliptina e pioglitazona e avaliar o doente. Em doentes com testes hepáticos anómalos, a terapêutica com alogliptina e pioglitazona deve ser iniciada com precaução.
Medir imediatamente os testes hepáticos em doentes que relatem sintomas que possam indicar lesões hepáticas, incluindo fadiga, anorexia, desconforto abdominal superior direito, urina escura ou icterícia. Neste contexto clínico, o tratamento com alogliptin e a pioglitazona deve ser interrompido e uma investigação realizada para determinar a causa provável se testes anormais do fígado são detectados no paciente (ALT maior que três vezes o limite superior do intervalo de referência). Alogliptina e pioglitazona não devem ser reiniciados nestes doentes sem outra explicação para anomalias dos testes hepáticos
Edema
Pioglitazona
Em ensaios clínicos controlados, o edema foi notificado mais frequentemente em doentes tratados com pioglitazona do que em doentes tratados com placebo e é dependente da dose. Na experiência pós-comercialização, foram recebidas notificações de um novo início ou agravamento do edema.
A alogliptina e a pioglitazona devem ser utilizadas com precaução em doentes com edema. Uma vez que as tiazolidinedionas, incluindo a pioglitazona, podem causar retenção de líquidos que pode levar a ou exacerbar insuficiência cardíaca congestiva, alogliptina e pioglitazona devem ser utilizados com precaução em doentes em risco de insuficiência cardíaca. Os doentes tratados com alogliptina e pioglitazona devem ser monitorizados relativamente a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca.
Fractura
Pioglitazona
No proactive (estudo clínico prospectivo com pioglitazona em acontecimentos vasculares macro) foram 5238 doentes com diabetes tipo 2 e um historial de doença macrovascular foram randomizados para pioglitazona (N=2605), titulados à força até 45 mg por dia ou placebo (n=2633) para além dos cuidados de saúde padrão.. Durante um seguimento médio de 34.5 meses, a incidência de fracturas ósseas em mulheres foi de 5.1% (44 /70) de pioglitazona versus 2.5% (23 / 905) para o placebo. Esta diferença foi observada após o primeiro ano de tratamento e persistiu ao longo do curso do estudo.. A maioria das fracturas observadas em doentes do sexo feminino foram fracturas não vertebrais incluindo membros inferiores e Membros Superiores distais. Não se observou um aumento na incidência de fracturas em homens tratados com pioglitazona (1.7%) versus placebo (2.1%). O risco de fractura deve ser tido em consideração no tratamento de doentes, especialmente doentes do sexo feminino tratados com pioglitazona, e deve ter-se o cuidado de avaliar e manter a saúde óssea de acordo com os padrões de cuidados actuais.
Tumores da bexiga
Pioglitazona
No estudo de carcinogenicidade de dois anos, foram observados tumores na bexiga urinária de ratos machos.. Além disso, durante o ensaio clínico proactivo de três anos, 14 doentes de 2605 (0,.54%) aleatorizados para pioglitazona e 5 em 2633 (0.19%) aleatorizados para placebo foram diagnosticados com cancro da bexiga. Após a exclusão de pacientes em que a exposição ao medicamento foi inferior a um ano no momento do diagnóstico de câncer de bexiga, houve 6 (0.23%) casos de pioglitazona e dois (0.08%) casos com placebo. Após a conclusão do estudo, foi observado um grande subgrupo de doentes durante até 10 anos adicionais, com pouca exposição adicional à pioglitazona.. Durante os 13 anos de seguimento proactivo e observacional, a incidência de cancro da bexiga não diferiu entre doentes randomizados para pioglitazona ou placebo (HR =1.00, [95%]: 0.59– 1.72])
Os resultados relativos ao risco de cancro da bexiga em doentes expostos à pioglitazona variam entre estudos de observação, alguns não encontraram um risco aumentado de cancro da bexiga associado à pioglitazona, enquanto outros o fizeram.
Um grande potencial de 10 anos observacional de coorte estudo realizado nos Estados Unidos, não apresentaram um aumento estatisticamente significativo do risco de câncer de bexiga em diabéticos que nunca foram expostos à pioglitazona em comparação com aqueles que nunca foram expostos à pioglitazona (HR =1.06 [IC 95% 0.89-1.26]).
Um estudo retrospectivo de coorte realizado com dados do Reino Unido revelou uma associação estatisticamente significativa entre a exposição à pioglitazona e ao cancro da bexiga (HR: 1, 63, [95% IC: 1, 22-2, 19]).
Não foram encontradas associações entre a dose cumulativa ou a duração da exposição à pioglitazona e ao cancro da bexiga em alguns estudos, incluindo o estudo de observação de 10 anos nos EUA, mas noutros. Achados e limitações inconsistentes inerentes a estes e outros estudos impedem a interpretação conclusiva dos dados observacionais.
A pioglitazona pode estar associada a um aumento do risco de tumores na bexiga. Não existem dados suficientes disponíveis para determinar se a pioglitazona é um promotor de tumores na bexiga.
Consequentemente, a alogliptina e a pioglitazona não devem ser utilizadas em doentes com cancro da bexiga activo, e os benefícios do controlo da glucose sanguínea sobre riscos desconhecidos de recorrência do cancro com alogliptina e pioglitazona devem ser considerados em doentes com história de cancro da bexiga.
Uso com medicamentos conhecidos por causar hipoglicemia
Sabe-se que a insulina e os secretagogos de insulina, como as sulfonilureias, causam hipoglicemia. Assim, pode ser necessária uma dose mais baixa de insulina ou de insulina secretagogo para minimizar o risco de hipoglicemia em combinação com alogliptina e pioglitazona.
Edema Macular
Pioglitazona
Foi notificado edema Macular em experiências pós-comercialização em diabéticos que tomaram pioglitazona ou outra tiazolidinediona. Alguns doentes apresentaram visão turva ou diminuição da acuidade visual, mas outros foram diagnosticados durante um exame oftalmológico de rotina.
A maioria dos pacientes tinha edema periférico no momento do diagnóstico de edema macular. Alguns doentes apresentaram uma melhoria no seu edema macular após interrupção da terapêutica com tiazolidinediona.
Os doentes diabéticos devem ser regularmente submetidos a exames oftalmológicos, de acordo com os actuais padrões de cuidados. Pacientes com diabetes que relatam sintomas visuais devem ser encaminhados imediatamente a um oftalmologista, independentemente da medicação subjacente ou outros achados físicos do paciente.
Artralgia grave e incapacitante
Após comercialização foram notificados casos de artralgia grave e incapacitante em doentes a tomar inibidores da DPP-4. O tempo para o início dos sintomas após o início da terapia medicamentosa variou de um dia a anos. Os doentes apresentaram alívio dos sintomas após a descontinuação do medicamento. Num subgrupo de doentes, os sintomas reapareceram quando o mesmo fármaco ou outro inibidor da DPP-4 foi reiniciado. Considerar os inibidores da DPP-4 como uma possível causa de dor articular grave e descontinuar o medicamento, se necessário.
Bolhosas Buloso
Foram notificados casos pós-comercialização de pemphigóide bulhoso que necessitou de hospitalização com inibidor da DPP-4. Em casos notificados, os doentes recuperaram normalmente com tratamento imunossupressor tópico ou sistémico e interromperam o inibidor da DPP-4. Instruir os doentes a notificarem o desenvolvimento de bolhas ou erosões durante o tratamento com alogliptina e pioglitazona. Se se suspeitar de pemphigóide bullous, a alogliptina e a pioglitazona devem ser interrompidas e encaminhadas a um dermatologista para diagnóstico e tratamento adequado.
Resultados Macrovasculares
Não foram realizados estudos clínicos que demonstrem evidência conclusiva de redução do risco macrovascular com alogliptina e pioglitazona.
Informação Do Aconselhamento Do Doente
Aconselhar o paciente a ler o rótulo aprovado pela FDA (Guia de medicina ).
Informe os doentes sobre os potenciais riscos e benefícios da aloglipina e da pioglitazona.
Os doentes devem ser informados dos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca. Os doentes que apresentem um aumento de peso ou edema invulgarmente rápidos durante o tratamento com alogliptina e pioglitazona, ou que sofram de falta de ar ou outros sintomas de insuficiência cardíaca, devem comunicar imediatamente estes sintomas ao seu médico. Antes de iniciar o tratamento com alogliptina e pioglitazona, os doentes devem ser entrevistados para história de insuficiência cardíaca ou outros factores de risco de insuficiência cardíaca, incluindo insuficiência renal moderada a grave.
Os doentes devem ser informados de que foi notificada pancreatite aguda durante a utilização de aloglipina. Os doentes devem ser informados de que a dor abdominal persistente e grave, que por vezes irradia para as costas e pode ou não estar associada a vómitos, é o sintoma característico da pancreatite aguda. Os doentes devem ser instruídos a descontinuar imediatamente a alogliptina e a pioglitazona e a contactar o seu médico caso ocorra dor abdominal grave persistente.
Os doentes devem ser informados de que foram notificadas reacções alérgicas durante a utilização de alogliptina e pioglitazona. Se ocorrerem sintomas de reacções alérgicas (incluindo erupção cutânea, urticária e inchaço da face, lábios, língua e garganta que possam causar dificuldade em respirar ou engolir), os doentes devem ser instruídos a interromper a terapêutica com alogliptina e pioglitazona e a procurar cuidados médicos imediatos.
Os doentes devem ser informados de que, após comercialização, foram notificadas lesões hepáticas, por vezes fatais, durante a utilização de alogliptina e pioglitazona. Se ocorrerem sinais ou sintomas de lesão hepática (por exemplo, náuseas inexplicadas, vómitos, dor abdominal, fadiga, anorexia ou urina escura), os doentes devem ser instruídos a descontinuar a alogliptina e a pioglitazona e a procurar cuidados médicos imediatos.
Instruir os doentes a comunicarem imediatamente sinais de hematúria macroscópica ou outros sintomas tais como disúria ou micção que se desenvolvem ou se intensificam durante o tratamento, uma vez que estes podem ser devidos a cancro da bexiga.
Informe os doentes que pode ocorrer hipoglicemia, especialmente se a secreção de insulina ou a insulina for utilizada em combinação com alogliptina e pioglitazona. Explique os riscos, sintomas e gestão adequada da hipoglicemia.
Informe as doentes do sexo feminino que o tratamento com pioglitazona, tal como outras tiazolidinedionas, pode conduzir a gravidez não intencional em algumas mulheres anovulatórias pré-menopáusicas devido ao seu efeito na ovulação.
Informe os doentes que pode ocorrer dor articular grave e incapacitante nesta classe de medicamentos. O tempo para o início dos sintomas pode variar de um dia a anos. Instrua os doentes a procurarem aconselhamento médico em caso de dor articular grave.
Informe os pacientes que o pemphigóide bullous pode ocorrer nesta classe de medicamentos. Instrua os doentes a procurarem aconselhamento médico caso ocorram bolhas ou erosões.
Instruir os doentes a tomarem alogliptina e pioglitazona apenas como prescrito diariamente. A alogliptina e a pioglitazona podem ser tomadas com ou sem refeições. Caso se omita uma dose, aconselhe os doentes a não duplicar a dose seguinte. Os doentes devem ser informados de que os comprimidos nunca devem ser divididos.
Instrua os doentes para que leiam o Guia da medicação antes de iniciarem a terapêutica com alogliptina e pioglitazona, e re-leia-o sempre que a receita for reenchida. Instrua os doentes para que informem o seu médico se se desenvolver um sintoma invulgar, ou se um sintoma persistir ou piorar.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogénese, mutagénese, diminuição da fertilidade
Alogliptina E Pioglitazona
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade, Mutagenicidade ou fertilidade com alogliptina e pioglitazona. Os seguintes dados baseiam-se em resultados de estudos realizados individualmente com alogliptina ou pioglitazona.
Alogliptina
Os ratos receberam doses orais de 75, 400 e 800 mg / kg de alogliptina durante dois anos.. Não foram observados tumores relacionados com o fármaco até 75 mg/kg ou aproximadamente 32 vezes a dose clínica máxima recomendada de 25 mg, com base na área sob a curva da concentração plasmática (AUC).). Com doses mais elevadas (aproximadamente 308 vezes a dose clínica máxima recomendada de 25 mg), uma combinação de adenomas e carcinomas das células da tiróide C aumentou em ratos machos, mas não fêmeas.. Não se observaram tumores relacionados com o fármaco em ratinhos após administração de 50, 150 ou 300 mg / kg de alogliptina durante um período de dois anos ou até aproximadamente 51 vezes a dose clínica máxima recomendada de 25 mg com base na exposição à AUC
O alogliptina não foi mutagénico nem clastogénico no teste de Ames de S. typhimurium e E. coli nem no ensaio citogenético em células de linfoma no ratinho, com e sem activação metabólica. O alogliptina foi negativo no estudo in vivo do micronúcleo de ratinho.
Num estudo de fertilidade em ratos, a alogliptina não teve efeitos adversos no desenvolvimento embrionário precoce, acasalamento ou fertilidade em doses até 500 mg/kg, ou cerca de 172 vezes a dose clínica com base na exposição plasmática ao fármaco (AUC).
Pioglitazona
Foi realizado um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos macho e fêmea com doses orais até 63 mg / kg (aproximadamente 14 vezes a dose de MRHD de 45 mg com base em mg/m2).). Não foram observados tumores induzidos pelo fármaco em nenhum órgão excepto na bexiga.. Foram observadas neoplasias celulares benignas e/ou malignas em ratos machos com doses iguais ou superiores a 4 mg / kg (aproximadamente iguais à DMRH com base em mg / m2). Foi realizado um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratinhos macho e fêmea em doses orais até 100 mg / kg (aproximadamente 11 vezes a dose MRHD com base em mg/m2).). Não foram observados tumores induzidos pelo fármaco em nenhum órgão.
A pioglitazona não foi mutagénica em vários estudos toxicológicos genéticos, incluindo o ensaio de Ames bacteriano, um ensaio de mutação genética em mamíferos (CHO/HPRT e AS52/XPRT), um ensaio citogenético in vitro utilizando células CL, um ensaio de síntese de ADN não programado e um ensaio de micronúcleos in vivo.
Não se observaram efeitos adversos na fertilidade em ratos machos e fêmeas com doses orais até 40 mg/kg de pioglitazona diariamente antes e durante o acasalamento e a gravidez (aproximadamente nove vezes a DMR com base em mg/m2).
Utilização em certas populações
Gravidez
Visão geral do risco
Dados limitados sobre a aloglipina e a pioglitazona em mulheres grávidas não são suficientes para determinar o risco de ocorrência de defeitos congénitos graves ou de abortos espontâneos. Existem riscos para a mãe e para o feto associados a diabetes mal controlada durante a gravidez.
Não se observaram efeitos adversos no desenvolvimento em estudos de reprodução animal quando a pioglitazona foi administrada a ratos e coelhos grávidas durante a organogénese, com exposições até 5 e 35 vezes a dose clínica de 45 mg, dependendo da área de superfície corporal. Não se observaram efeitos adversos no desenvolvimento quando a alogliptina foi administrada a ratos e coelhos grávidas durante a organogénese, com exposições 180 e 149 vezes a dose clínica de 25 mg, com base na exposição plasmática ao fármaco (AUC), respectivamente.
O risco de antecedentes estimado de defeitos à nascença graves é de 6-10% em mulheres com diabetes gestacional com HbA1c >7 e tem sido referido como sendo tão elevado como 20-25% em mulheres com HbA1c >10. Desconhece-se o risco de ocorrência de abortos espontâneos para a população em causa. Na população geral dos EUA, o risco de fundo estimado para defeitos de nascença graves e abortos em gravidezes clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 5%, respectivamente.
Considerações Clínicas
Risco material e / ou embrionário / fetal associado à data
Diabetes mal controlada durante a gravidez aumenta o risco materno para cetoacidose diabética, pré-eclampsia, aborto espontâneo, nascimento prematuro, natalidade morta e complicações no nascimento. A diabetes mal controlada aumenta o risco fetal de defeitos congénitos graves, nados-mortos e morbilidade relacionada com macrosomia.
Dado
Animal
Alogliptina E Pioglitazona
A Co-administração de 100 mg / kg alogliptin e 40 mg/kg de pioglitazona (39 e 10 vezes o clínico doses de 25 mg e 45 mg, respectivamente, em relação à superfície do corpo) a ratas prenhes durante a organogénese aumentou ligeiramente a pioglitazona relacionados fetal efeitos do retardo de desenvolvimento e redução fetal PESOS, mas não resultaram em embryofoetal mortalidade ou teratogenicidade.
Alogliptina
O alogliptina foi administrado a coelhos grávidas e ratos durante a organogénese, causando efeitos adversos no desenvolvimento em doses até 200 mg/kg e 500 mg/kg ou 149 vezes e 180 vezes a dose clínica de 25 mg, com base na exposição plasmática ao fármaco (AUC). Após administração oral a ratos fêmeas grávidas, observou-se uma transferência placentária de alogliptina para o feto.
Não se observaram resultados adversos no desenvolvimento da descendência quando a aloglipina foi administrada a fêmeas grávidas durante a gravidez e aleitamento em doses até 250 mg/kg (~95 vezes a dose clínica de 25 mg com base na AUC).
Pioglitazona
A pioglitazona administrada a ratos grávidas durante a organogénese não provocou efeitos adversos no desenvolvimento numa dose de 20 mg/kg (~5 vezes a dose clínica de 45 mg), mas retardou o nascimento e diminuiu a viabilidade embrionária em 40 e 80 mg / kg ou ≥9 vezes a dose clínica de 45 mg após a área de superfície corporal. Em coelhos grávidas dada a pioglitazona durante a organogénese, sem efeitos adversos de desenvolvimento foram observados em 80 mg / kg (~35 vezes o clínico dose de 45 mg), mas reduziu a viabilidade do embrião no 160 mg / kg ou ~ 69 vezes o clínico dose de 45 mg após superfície do corpo. Quando as fêmeas grávidas receberam pioglitazona durante a gestação e lactação tardias, ocorreu atraso no desenvolvimento pós-natal devido a diminuição do peso corporal em crias com doses maternas iguais ou superiores a 10 mg/kg, ou ≥2 vezes a dose clínica de 45 mg, de acordo com a área de superfície corporal
Lactacao
Visão geral do risco
Não há informação sobre a presença de pioglitazona ou alogliptina no leite humano, os efeitos na criança amamentada ou os efeitos na produção de leite . A pioglitazona e a alogliptina estão presentes no leite de rato, mas devido a diferenças específicas da espécie na fisiologia do aleitamento, os dados em animais não podem prever de forma fiável os níveis de fármaco no leite materno. . Os benefícios para o desenvolvimento e a saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de alogliptina e pioglitazona e os possíveis efeitos adversos na criança amamentada pela alogliptina e pioglitazona ou pela condição materna subjacente
Mulheres e homens com potencial reprodutor
Discuta o potencial de gravidez não intencional com mulheres pré-menopáusicas, uma vez que a terapêutica com pioglitazona, tal como outras tiazolidinedionas, pode levar à ovulação em algumas mulheres anovulatórias.
Uso pediátrico
Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia de alogliptina e pioglitazona em doentes pediátricos.
A alogliptina e pioglitazona não são recomendadas para utilização em doentes pediátricos devido aos efeitos secundários observados em adultos, incluindo retenção de líquidos e insuficiência cardíaca, fracturas e tumores da bexiga.
Aplicação Geriátrica
Alogliptina E Pioglitazona
Do número total de doentes (N=1533) em estudos de segurança e eficácia clínica tratados com alogliptina e pioglitazona, 248 (16, 2%) doentes tinham 65 anos ou mais e 15 (1%) doentes tinham 75 anos ou mais. Não se observaram diferenças gerais de segurança ou eficácia entre estes doentes e os doentes mais jovens. Embora estas e outras experiências clínicas notificadas não tenham encontrado quaisquer diferenças nas respostas entre os doentes mais velhos e os mais jovens, não pode ser excluída uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos.
Alogliptina
Do número total de pacientes (N=9052) em clínica de segurança e estudos de eficácia tratados com alogliptin, 2257 (24.9%) pacientes tinham 65 anos de idade e 386 (4.3%) pacientes tinham 75 anos de idade. Não se observaram diferenças gerais de segurança ou eficácia entre doentes com idade igual ou inferior a 65 anos.
Pioglitazona
Total 92 doentes (15.2%) que foram tratados com pioglitazona nos três ensaios agrupados, 16 a 26 semanas de dupla ocultação, controlados com placebo em monoterapia, tinham 65 anos de idade e dois doentes (0.3%) tinham ≥75 anos. Nos dois estudos combinados de 16 a 24 semanas com adição a sulfonilureia, 201 doentes (18.7%) foram tratados com pioglitazona ≥65 anos de idade e 19 (1.8%) tinham ≥75 anos. Nos dois estudos conjuntos de adições de 16 a 24 semanas à metformina, 155 doentes (15.5%) foram tratados com pioglitazona ≥65 anos de idade e 19 (1.9%) tinham ≥75 anos. Nos dois estudos conjuntos de adições de 16 a 24 semanas a insulina, 272 doentes (25.4%) foram tratados com pioglitazona ≥65 anos de idade e 22 (2.1%) tinham ≥75 anos
Em Proactive, 1068 doentes (41%) tratados com pioglitazona tinham ≥65 anos de idade e 42 (1, 6%) tinham ≥75 anos de idade.
Nos estudos farmacocinéticos com pioglitazona não se observaram diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos entre doentes mais velhos e mais jovens. Estas experiências clínicas não revelaram quaisquer diferenças de eficácia e segurança entre pessoas mais velhas (≥65 anos) e doentes mais jovens, embora pequenas amostras para doentes com idade ≥75 anos.
Disfunção Renal
Alogliptina
Um total de 602 doentes com compromisso renal moderado (eGFR - ≥30 e < 60 mL / min / 1, 73 m
No estudo com doentes diabéticos de alto risco do tipo 2, 694 doentes apresentaram compromisso renal moderado no início do estudo e 78 doentes apresentaram compromisso renal grave ou doença renal terminal. A incidência global de efeitos secundários, Efeitos secundários graves e efeitos secundários que levaram à interrupção do fármaco foi geralmente semelhante entre os grupos de tratamento.
Disfunção hepática
Alogliptina
Em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (grau A e B De Child-Pugh), não são necessários ajustes de dose com base numa alteração insignificante na exposição sistémica (P.ex., AUC) comparativamente a doentes com função hepática normal num estudo farmacocinético. O alogliptina não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave (grau C De Child-Pugh). Precaução ao administrar alogliptina a doentes com doença hepática.
Pioglitazona
Em doentes com compromisso hepático (grau B E C De Child-Pugh), não são necessários ajustes de dose com base numa alteração insignificante na exposição sistémica (P.ex., AUC) comparativamente a doentes com função hepática normal num estudo farmacocinético. Contudo, utilizar com precaução em doentes com doença hepática.
Os seguintes efeitos secundários graves são descritos a seguir ou em qualquer outra parte da informação sobre prescrição::
- Insuficiência Cardíaca Congestiva
- Pancreatite
- Reacções de hipersensibilidadecomment
- Efeitos hepáticos
- Artralgia grave e incapacitante
- Bolhosas Buloso
em ensaios clínicos
Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito diferentes, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas observadas nos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática.
Alogliptina E Pioglitazona
Mais de 1500 doentes com diabetes tipo 2 co-administraram alogliptina com pioglitazona em quatro ensaios clínicos controlados, de grande dimensão, randomizados, duplamente cegos. A exposição média à alogliptina e à pioglitazona foi de 29 semanas em mais de 100 indivíduos tratados durante mais de um ano. Os estudos consistiram em dois estudos controlados com placebo com a duração de 16 a 26 semanas e dois estudos controlados activamente com a duração de 26 semanas e 52 semanas. Nos braços de alogliptina e pioglitazona, a duração média da diabetes foi de aproximadamente seis anos, o índice médio de Massa Corporal (IMC) foi de 31 kg / m
Numa análise conjunta destes quatro ensaios clínicos controlados, a incidência global de acontecimentos adversos foi de 65% em doentes tratados com alogliptina e pioglitazona, comparativamente com 57% tratados com placebo. A interrupção global da terapêutica devido a acontecimentos adversos foi de 2, 5% com alogliptina e pioglitazona em comparação com 2, 0% de placebo foi de 3, 7% com pioglitazona, ou 1, 3% com alogliptina.
As reacções adversas notificadas em ≥4% de doentes tratados com alogliptina e pioglitazona e mais frequentemente do que nos doentes tratados com alogliptina, pioglitazona ou placebo estão resumidas na Tabela 1.
Tabela 1: Reacções adversas em ≥4% de doentes tratados com alogliptina e pioglitazona e mais frequente mente do que em doentes tratados com alogliptina, pioglitazona uo placebo
Número de doentes (%) | ||||
Alogliptina E Pioglitazona* N = 1533 | Alogliptina† N = 446 | Pioglitazona‡ N = 949 | Placebo N = 153 | |
Nasofaringite | 75 (4.9) | 21 (4.7) | 37 (3.9) | 6 (3.9) |
Costas | 64 (4.2) | 9 (2.0) | 32 (3.4) | 5 (3.3) |
Infecção do tracto respiratório superior | 63 (4.1) | 19 (4.3) | 26 (2.7) | 5 (3.3) |
* Alogliptina e pioglitazona-contém dados para dentes que tomam alogliptina 25 mg e 12, 5 mg combinados com pioglitazona 15 mg, 30 mg, 45 mg |
Alogliptina Terapêutica Adjuvante De Uma Tiazolidinediona
Além disso, em uma de 26 semanas, placebo-controlado, duplo-cego, estudo, os pacientes inadequadamente controlados com um thiazolidinedione sozinho ou em combinação com metformina ou sulfoniluréia foram tratados com adicional alogliptin terapia ou placebo, os eventos adversos relatados em ≥5% dos pacientes e com mais freqüência do que em doentes que receberam o placebo foram influenza (alogliptin, de 5,5%, placebo, 4.1%).
Hipoglicemia
Em uma de 26 semanas, placebo-controlado factorial estudo de alogliptin em combinação com pioglitazona no fundo terapia com metformina, a incidência de pacientes que relataram hipoglicemia, 0,8%, 0% e 3,8% para alogliptin foi de 25 mg com pioglitazona 15 mg, 30 mg ou 45 mg, de 2,3% para alogliptin 25 mg, 4,7%, 0,8% e 0,8% para a pioglitazona 15 mg, 30 mg ou 45 mg, e 0,8% para o placebo.
Em uma de 26 semanas, ativo-controlado, duplo-cego, estudo com alogliptin sozinho, a pioglitazona sozinho ou alogliptin em combinação com pioglitazona em pacientes não controlados adequadamente sobre dieta e exercício, a incidência de hipoglicemia 3% para alogliptin 25 mg com pioglitazona 30 mg, 0, 6% para alogliptin de 25 mg e 1, 8% com pioglitazona 30 mg.
Em uma de 52 semanas, ativamente controlado, duplo-cego, estudo com alogliptin como terapia adjuvante para a combinação de pioglitazona 30 mg e metformina comparado com a titulação de pioglitazona 30 mg 45 mg e metformina, a incidência de indivíduos que relatam a hipoglicemia foi de 4,5% no alogliptin 25 mg com pioglitazona 30 mg e metformina grupo, em comparação com 1,5% no pioglitazona 45 mg e metformina grupo.
Alogliptina
Um total de 14.778 doentes com diabetes tipo 2 participaram em 14 ensaios clínicos randomizados, em dupla ocultação, controlados, dos quais 9052 doentes com alogliptina foram tratados 3469 doentes com placebo e 2257 com um comparador activo foram tratados. A duração média da diabetes foi de sete anos, o índice médio de Massa Corporal (IMC) foi de 31 kg/m2 (49% dos doentes tinham um IMC ≥30 kg/m2) e a Idade Média foi de 58 anos (26% dos doentes ≥65 anos).
A exposição média ao alogliptina foi de 49 semanas em 3348 indivíduos tratados durante mais de um ano.
Numa análise conjunta destes 14 ensaios clínicos controlados, a incidência global de acontecimentos adversos foi de 73% em doentes tratados com 25 mg de alogliptina, em comparação com 75% com placebo e 70% com comparador activo. A descontinuação global da terapêutica devido a acontecimentos adversos foi de 6, 8%, comparativamente com 25 mg de alogliptina, comparativamente com 8, 4% com placebo, ou 6, 2% com comparador activo.
As reacções adversas notificadas em ≥4% dos doentes tratados com alogliptina 25 mg e com maior frequência do que nos doentes tratados com placebo estão resumidas na Tabela 2.
Tabela 2: reacções adversas notificadas em ≥4% dos doentes tratados com alogliptina 25 mg e mais frequentemente do que os doentes tratados com placebo em estudos agrupados
Número de doentes (%) | |||
Alogleptina 25 mg N = 6447 | Placebo N = 3469 | Comparador Activo N = 2257 | |
Nasofaringite | 309 (4.8) | 152 (4.4) | 113 (5.0) |
Infecção do tracto respiratório superior | 287 (4.5) | 121 (3.5) | 113 (5.0) |
278 (4.3) | 101 (2.9) | 121 (5.4) |
Hipoglicemia
Eventos hipoglicêmicos foram documentados com base nos níveis de Glicose no sangue e / ou sinais clínicos e sintomas de hipoglicemia.
No estudo de monoterapia, a incidência de hipoglicemia em doentes tratados com alogliptina foi de 1, 5% em comparação com 1, 6% com placebo. O uso de alogliptina como terapêutica adjuvante ao gliburido ou insulina não aumentou a incidência de hipoglicemia em comparação com o placebo. Num estudo de monoterapia de alogliptina com sulfonilureia em doentes idosos foi comparada a incidência de hipoglicemia 5, 4% com alogliptina em comparação com 26% com glipizida.
No estudo estudado, a incidência de hipoglicemia foi de 6, 7% nos doentes que receberam alogliptina e de 6, 5% nos doentes que receberam placebo. Os efeitos secundários graves da hipoglicemia foram notificados em 0, 8% dos doentes tratados com alogliptina e em 0, 6% dos doentes tratados com placebo.
Disfunção Renal
Nos estudos de controlo glicémico em doentes com diabetes tipo 2, 3, 4% dos doentes tratados com alogliptina e 1, 3% dos doentes tratados com placebo tiveram efeitos adversos na função renal. As reacções adversas mais frequentemente notificadas foram insuficiência renal (de 0,5% para alogliptin e 0,1% para o active Comparadores ou placebo), diminuição da depuração da creatinina (de 1,6% para o alogliptin e 0,5% para o ativo Comparadores ou placebo) e aumento da creatinina no sangue (de 0,5% para alogliptin e 0,3% para o active Comparadores ou placebo).
No estudo clínico com doentes diabéticos de alto risco do tipo 2, 23% dos doentes tratados com alogliptina e 21% dos doentes tratados com placebo tiveram efeitos secundários de disfunção renal. Os efeitos secundários mais frequentemente notificados foram disfunção renal (7.7% para a alogliptina e 6.7% para o placebo), diminuição da taxa de filtração glomerular (4.9% para a alogliptina e 4.3% para o placebo), e diminuição da depuração renal (2.2% para a alogliptina e 1.8% para o placebo). Foram também avaliadas as medições laboratoriais da função renal.. A taxa de filtração glomerular estimada diminuiu 25% ou mais em 21.1% dos doentes tratados com alogliptina e 18.7% dos doentes tratados com placebo. A deterioração da fase da doença renal crónica foi observada aos 16 anos..8% dos doentes tratados com alogliptina e em 15.5% dos doentes tratados com placebo
Pioglitazona
Mais de 8. 500 doentes com diabetes tipo 2 foram tratados com pioglitazona em ensaios clínicos randomizados, duplamente cegos e controlados, incluindo 2605 doentes com diabetes tipo 2 e doença macrovascular que foram tratados com pioglitazona no ensaio clínico proactivo. Nestes estudos, mais de 6000 doentes foram tratados com pioglitazona durante seis meses ou mais,mais de 4500 doentes durante um ano ou mais com pioglitazona e mais de 3000 doentes durante pelo menos dois anos com pioglitazona.
Efeitos secundários frequentes: 16 a 26 semanas de ensino em monoterápia
No quadro 3 é apresentado um resumo da frequência e tipo de acontecimentos adversos comuns notificados em três ensaios combinados de 16 a 26 semanas controlados com placebo em monoterapia com pioglitazona. Os Termos notificados são os que ocorreram com uma incidência >5% e são mais comuns em doentes tratados com pioglitazona do que em doentes a receber placebo. Nenhum destes efeitos secundários esteve relacionado com a dose de pioglitazona.
Tabela 3: três ensaios clínicos agrupados de 16 a 26 semanas, controlados com placebo, com pioglitazona em monoterapia: incidência de expectativas # adversos notificados >5% e mais frequentemente em doentes tratados com pioglitazona do que em doentes tratados com placebo
% paciente | ||
Placebo N = 259) | Pioglitazona N = 606 | |
Infecção do tracto respiratório superior | 8.5 | 13.2 |
3 | 6.9 | 9.1 |
Inflação da sinusite | 4.6 | 6.3 |
Mialgia | 2.7 | 5.4 |
Faringite | 0.8 | 5.1 |
Congestivo
Um resumo da frequência das reações adversas associadas com a insuficiência cardíaca congestiva por 16 a 24 semanas de adicionar-se em estudos com sulfoniluréia, por 16 a 24 semanas de adicionar-se em estudos com insulina e por 16 a 24 semanas de adicionar-se em estudos com metformina resultou em (pelo menos uma insuficiência cardíaca congestiva, 0, 2% 1, 7%, a hospitalização devido a insuficiência cardíaca congestiva, 0, 2% 0, 9%). Nenhuma das reacções foi fatal.
Os doentes com diabetes tipo 2 e insuficiência cardíaca congestiva classe II ou classe III precoce foram aleatorizados para receber tratamento em dupla ocultação de 24 semanas com pioglitazona em doses diárias de 30 mg a 45 mg (N=262) ou gliburida em doses diárias de 10 mg a 15 mg (N=256). No quadro 4 é apresentado um resumo da frequência dos acontecimentos adversos relacionados com insuficiência cardíaca congestiva notificados neste estudo.
Tabela 4: efeitos secundários do tratamento da insinuação cardíaca congestiva (ICC) em doentes com insufficiência cardíaca congestiva das classes II ou III da NYHA tratados com pioglitazona ou gliburida
Número ( % ) de índios | ||
Pioglitazona N = 262 | Gliburida N = 256 | |
Morte devida a causas cardiovasculares () | 5 (1.9%) | 6 (2.3%) |
Hospitalização durante a noite devida à deterioração da ICC (adjudicada) | 26 (9.9%) | 12 (4.7%) |
Visita às urgências da CHF (cerca de de de) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
Doentes com progresso da ICC durante o estudo | 35 (13.4%) | 21 (8.2%) |
Os acontecimentos de insuficiência cardíaca congestiva que levaram à hospitalização durante o estudo proactivo estão resumidos na Tabela 5.
Quadro 5: efeitos secundários do tratamento da insinuação cardíaca congestiva (ICC) no estudo Proactive
Número ( % ) de doentes | ||
Placebo N = 2633 | Pioglitazona N = 2605 | |
pelo menos um caso de insinuação cardíaca congestiva no hospital | 108 (4.1%) | 149 (5.7%) |
Fatal | 22 (0.8%) | 25 (1%) |
Hospital, não - | 86 (3.3%) | 124 (4.7%) |
Segurança Cardiovascular
No estudo Proactive, 5. 238 doentes com diabetes tipo 2 e história de doença macrovascular foram randomizados para pioglitazona (n=2605), com ajuste de dose até 45 mg por dia ou placebo (n=2633) para além dos cuidados de saúde padrão.. Quase todos os doentes (95%) receberam medicamentos cardiovasculares (beta-bloqueadores, inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II, bloqueadores dos canais de cálcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas e fibratos).). No início do estudo, os doentes tinham uma idade média de 62 anos, uma duração média de diabetes de 9, 5 anos e um valor A1C de 8, 1%. A duração média de seguimento foi de 34, 5 meses.
O objectivo principal deste estudo foi investigar o efeito da pioglitazona na mortalidade e morbilidade macrovascular em doentes com diabetes mellitus tipo 2 com elevado risco de acontecimentos macrovasculares.. A variável de eficácia primária foi a tempo para a primeira ocorrência de um evento em um sistema circulatório composto de ponto de extremidade de mortalidade por todas as causas, não-atalen infarto do miocárdio (im), incluindo silent MI, acidente vascular cerebral, síndrome coronariana aguda, doenças cardíacas intervenção, incluindo a cirurgia de revascularização do miocárdio ou intervenção percutânea, maior a amputação da perna acima do tornozelo, e a cirurgia de revascularização do miocárdio ou revascularização na perna perna perna incluído. Total 514 (19.7%) doentes tratados com pioglitazona e 572 (21.7%) Os doentes tratados com placebo tiveram pelo menos um acontecimento a partir do objectivo primário composto (taxa de risco 0.Intervalo De Confiança De 90, 95%: 0.80, 1.02, p=0,.10)
Embora não tenha havido diferença estatisticamente significativa entre a pioglitazona e o placebo para a incidência de um primeiro acontecimento de três anos nesta associação, não houve aumento da mortalidade ou acontecimentos macrovasculares globais com pioglitazona. O número de primeiras ocorrências e de eventos individuais totais que contribuem para o objectivo primário composto é apresentado na Tabela 6.
Quadro 6: proactivo: número de eventos oficiais e totais para cada componente no ponto final composto cardiovascular
acontecimentos cardiovasculares | Placebo N = 2633 | Pioglitazona N = 2605 | ||
Eventos Primários proximo (%) | Total dos eventos proximo | td > | eventos primários Proximo (%) | Total dos eventos Proximo |
todos os eventos | 572 (21.7) | 900 | 514 (19.7) | 803 |
Morte de todas as causas | 122 (4.6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
Enfarte do miocárdio Fatal (em)) | 118 (4.5) | 157 | 105 (4) | 131 |
157 | 96 (3.6) | 119 | 76 (2.9) | 92 |
Sondrome Coronária Aguda | 63 (2.4) | 78 | 42 (1.6) | 65 |
Intervenção cardíaca (CABG / PCI) | 101 (3.8) | 240 | 101 (3.9) | 195 |
amputação grave da perna | 15 (0.6) | 28 | 9 (0.3) | 28 |
Revascularização Das Pernas | 57 (2.2) | 92 | 71 (2.7) | 115 |
CABG = anexo de bypass arterial coronário, PCI = intervenção percutânea |
Peso
O aumento de peso relacionado com a Dose ocorre quando a pioglitazona é utilizada isoladamente ou em combinação com outros agentes antidiabéticos. O mecanismo de aumento de peso não é claro, mas provavelmente envolve uma combinação de retenção de fluidos e acumulação de gordura.
Edema
Edema causado pela administração de pioglitazona, é reversível quando a pioglitazona é interrompida. O edema geralmente não requer hospitalização, a menos que haja insuficiência cardíaca congestiva.
Efeitos Hepáticos
Até à data, não houve evidência de hepatotoxicidade induzida pela pioglitazona na base de dados de ensaios clínicos controlados com pioglitazona. . Um estudo randomizado, duplo-cego, estudo de três anos, comparando a pioglitazona com gliburida, como adjuvante da metformina e insulina terapia foi projetado especificamente para avaliar a incidência da ALT sérica de elevação para mais do que três vezes o limite superior do intervalo de referência, medido a cada oito semanas para as primeiras 48 semanas de estudo e a cada 12 semanas. Um total de 3/1051 (0.3%) doentes tratados com pioglitazona e 9 / 1046 (0) .9%) Os doentes tratados com gliburida desenvolveram valores de ALT superiores a três vezes o limite superior do intervalo de referência. . Nenhum dos doentes tratados com pioglitazona na base de dados de ensaios clínicos controlados com pioglitazona se verificou ter uma ALT sérica superior a três vezes o limite superior do intervalo de referência e a bilirrubina total correspondente superior a duas vezes o limite superior do intervalo de referência, uma combinação que prevê o potencial para lesões hepáticas graves induzidas pelo fármaco
Hipoglicemia
Em ensaios clínicos com pioglitazona, os efeitos secundários da hipoglicemia foram notificados com base nos julgamentos clínicos dos investigadores e não requereram confirmação através de testes de glucose com o dedo. No estudo adicional de 16 semanas sobre sulfonilureia, a incidência de hipoglicemia relatada foi de 3.7% com pioglitazona 30 mg e 0,.5% com placebo. No estudo de adição de insulina de 16 semanas, a incidência de hipoglicémia relatada foi de 7.9% com pioglitazona 15 mg, 15.4% com pioglitazona 30 mg e 4.8% com placebo. A incidência de hipoglicémia relatada na pioglitazona foi 45 mg superior à da pioglitazona 30 mg nos estudos de administração e sulfonilureia de 24 semanas (15.7% em comparação com 13.4%) e no estudo suplementar de 24 semanas sobre a insulina (47.8% em comparação com 43.5%). Três pacientes nestes quatro estudos foram hospitalizados por hipoglicemia.. Os três doentes receberam pioglitazona 30 mg (0.9%) no estudo suplementar de 24 semanas sobre a insulina. Outros 14 pacientes relataram hipoglicemia grave (definida como interrupção significativa das atividades habituais do paciente) que não requereram hospitalização. Estes doentes receberam pioglitazona 45 mg em combinação com sulfonilureia (N=2) ou pioglitazona 30 mg ou 45 mg em combinação com insulina (n = 12)
Tumores da bexiga
No estudo de carcinogenicidade de dois anos, foram observados tumores na bexiga urinária de ratos machos.. Durante o ensaio clínico de três anos Proactive, 14 de 2605 doentes (0.54%) aleatorizados para pioglitazona e 5 em 2633 (0.19%) aleatorizados para placebo foram diagnosticados com cancro da bexiga. Após a exclusão de pacientes em que a exposição ao medicamento foi inferior a um ano no momento do diagnóstico de câncer de bexiga, houve 6 (0.23%) casos de pioglitazona e dois (0.08%) casos com placebo. Após a conclusão do estudo, foi observado um grande subgrupo de doentes durante até 10 anos adicionais, com pouca exposição adicional à pioglitazona.. Durante os 13 anos de seguimento proactivo e observacional, a incidência de cancro da bexiga não diferiu entre doentes randomizados para pioglitazona ou placebo (HR =1.00, 95% IC: 0.59-1.72)
Alterações laboratoriais
Pioglitazona
Efeitos hematológicos
A pioglitazona pode levar a uma diminuição na hemoglobina e hematócrito. Nos ensaios de monoterapia controlados com placebo, os níveis médios de hemoglobina nos doentes tratados com pioglitazona diminuíram 2% a 4%, comparativamente com as alterações médias de hemoglobina de-1% a 1% nos doentes tratados com placebo.. Estas alterações ocorreram principalmente nas primeiras quatro a 12 semanas de tratamento e mantiveram-se relativamente constantes a partir daí.. Estas alterações podem estar relacionadas com o aumento do volume plasmático associado à terapêutica com pioglitazona e não são susceptíveis de estar associadas a efeitos hematológicos clinicamente significativos.
Creatina fosfoquinase
Durante a medição específica do protocolo da creatina fosfoquinase sérica (CPK) em ensaios clínicos com pioglitazona, observou-se um aumento isolado da CPK para mais de 10 vezes o limite superior do intervalo de referência em nove (0) casos..2%) doentes tratados com pioglitazona (valores de 2150 a 11400 UI/ L) e doentes não tratados com comparadores. Seis destes nove doentes continuaram a receber pioglitazona, verificou-se que dois doentes tinham o aumento da CPK no último dia de administração e um doente interrompeu a pioglitazona devido ao aumento da CPK.. Estes inquéritos resolveram-se sem consequências clínicas aparentes.. A relação destes acontecimentos com a terapêutica com pioglitazona é desconhecida.
Frequente (≥1 / 10)
Alogliptina
Os seguintes efeitos secundários foram observados durante a utilização pós-comercialização de alogliptina. Uma vez que estas reacções são voluntariamente notificadas a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.
Pancreatite aguda, reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema, erupção cutânea, urticária e grave cutânea efeitos colaterais, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, elevações das enzimas hepáticas, insuficiência hepática fulminante , graves e incapacitantes, artralgia e bolhosas buloso, diarreia, prisão de ventre, náuseas e íleo.
Pioglitazona
Os seguintes efeitos secundários foram observados durante a aplicação pós-comercialização da pioglitazona. Uma vez que estas reacções são voluntariamente notificadas a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.
Edema macular diabético recentemente ocorrido ou agravamento com diminuição da acuidade visual.
Falência hepática Fatal e não fatal.
Após comercialização foram notificados casos de insuficiência cardíaca congestiva em doentes tratados com pioglitazona, quer com ou sem doença cardíaca previamente conhecida, quer com e sem administração concomitante de insulina.
Na experiência pós-comercialização, foram notificados casos de aumento de peso e aumento de peso invulgarmente rápidos que ultrapassaram os aumentos frequentemente observados em ensaios clínicos. Os doentes que apresentem tais elevações devem ser rastreados quanto à acumulação de fluidos e a acontecimentos relacionados com o volume, tais como edema excessivo e insuficiência cardíaca congestiva.
Alogliptina
As doses mais elevadas de alogliptina administradas em ensaios clínicos foram doses únicas de 800 mg para indivíduos saudáveis e doses de 400 mg uma vez por dia durante 14 dias para doentes com diabetes tipo 2 (equivalentes a 32 vezes ou não foram observados efeitos secundários graves nestas doses.
Em caso de sobredosagem, é útil iniciar a necessária monitorização clínica e terapêutica de suporte de acordo com o estado clínico do doente. Após a avaliação clínica, pode ser útil iniciar a remoção de material não absorvido do tracto gastrointestinal.
O alogliptina é minimamente dialisável, cerca de 7% do fármaco foi removido durante uma sessão de hemodiálise de três horas. Portanto, é improvável que a hemodiálise seja benéfica em uma situação de sobredosagem. Desconhece-se se o alogliptina é dialisável por diálise peritoneal.
Pioglitazona
Durante ensaios clínicos controlados, foi notificado um caso de sobredosagem com pioglitazona. Um doente do sexo masculino tomou 120 mg por dia durante quatro dias e depois 180 mg por dia durante sete dias. O paciente negou todos os sintomas clínicos durante este tempo.
Em caso de sobredosagem, deve ser iniciado um tratamento de suporte adequado de acordo com os sinais e sintomas clínicos do doente.
Alogliptina E Pioglitazona
Num ensaio aleatorizado, controlado activamente, de 26 semanas, os doentes com diabetes tipo 2 receberam 25 mg de alogliptina juntamente com 30 mg de pioglitazona, alogliptina 12.5 mg administrado com pioglitazona 30 mg, alogliptina 25 mg isoladamente ou pioglitazona 30 mg isoladamente. Os doentes aleatorizados para aloglipina 25 mg com pioglitazona 30 mg atingiram um valor de 26.Diminuição dos níveis de triglicéridos em 2% em comparação com uma linha de base média de 214.2 mg / dL.Redução de 5% para a alogliptina isolada e para a a 21.Diminuição de 8% para pioglitazona isolada. Além disso, a.Aumento de 4% no nível de colesterol HDL em comparação com um valor basal médio de 43.2 mg / dL foi também observado para a alogliptina 25 mg com pioglitazona 30 mg em comparação com a pioglitazona 1.Aumento de 9% para a alogliptina isolada e a 13.Aumento de 2% para pioglitazona isolada. As alterações nos níveis de colesterol LDL e colesterol total foram semelhantes entre a alogliptina 25 mg e a pioglitazona 30 mg em comparação com a alogliptina isolada e com pioglitazona isolada.. Foi observado um padrão semelhante de efeitos lipídicos num estudo factorial controlado com placebo, com a duração de 26 semanas.
Alogliptina
A administração de uma dose única de alogliptina a indivíduos saudáveis resultou no pico de inibição da DPP-4 nas duas a três horas seguintes à administração da dose.. A inibição máxima da DPP-4 excedeu 93% em doses de 12.5 mg a 800 mg. A inibição da DPP-4 manteve-se acima de 80% ao fim de 24 horas para doses superiores ou iguais a 25 mg. A exposição máxima e total ao longo de 24 horas ao GLP-1 activo foi três a quatro vezes superior no alogliptina (em doses de 25 a 200 mg) do que no placebo. Num estudo de 16 semanas, em dupla ocultação, controlado com placebo, o alogliptina 25 mg demonstrou uma diminuição no glucagon pós-prandial com aumento simultâneo dos níveis de GLP-1 activo pós-prandial em comparação com o placebo durante um período de oito horas após uma refeição padronizada.. Não é claro como estes resultados se relacionam com alterações no controlo global da glucose sanguínea em doentes com diabetes mellitus tipo 2.. Neste estudo, a alogliptina 25 mg demonstrou uma diminuição da glucose pós-prandial durante 2 horas comparativamente ao placebo (-30 mg / dL versus 17 mg / dL).)
A administração de doses múltiplas de alogliptina a doentes com diabetes tipo 2 também resultou no pico de inibição da DPP-4 em 1 A 2 horas, excedendo 93% em todas as doses (25 mg, 100 mg e 400 mg) após uma dose única e após 14 dias de administração uma vez por dia. Nestas doses de alogliptina, a inibição da DPP-4 manteve-se acima de 81% após 24 horas após 14 dias.
Pioglitazona
Os estudos clínicos mostram que a pioglitazona melhora a sensibilidade à insulina em doentes resistentes à insulina. A pioglitazona melhora a resposta celular à insulina, aumenta o fornecimento de glucose dependente da insulina e melhora a sensibilidade hepática à insulina. Em doentes com diabetes tipo 2, a diminuição da resistência à insulina induzida pela pioglitazona conduz a concentrações de glucose no plasma mais baixas, concentrações de insulina no plasma mais baixas e níveis de A1C mais baixos.. Em ensaios clínicos controlados, a pioglitazona teve um efeito aditivo no controlo da glicémia quando utilizada em combinação com sulfonilureia, metformina ou insulina. Foram incluídos doentes com alterações lipídicas em estudos clínicos com pioglitazona.. De um modo geral, os doentes tratados com pioglitazona tiveram uma diminuição média nos triglicéridos séricos, um aumento médio do colesterol HDL e nenhuma alteração média consistente nas LDL e no colesterol total.. Não existem provas conclusivas para benefício macrovascular com pioglitazona.
Num estudo de 26 semanas, controlado com placebo, dose-dependente em monoterapia, a média dos triglicéridos séricos nos grupos posológicos de pioglitazona de 15 mg, 30 mg e 45 mg diminuiu comparativamente com um aumento médio no grupo placebo. O colesterol HDL médio aumentou mais em doentes tratados com pioglitazona do que em doentes tratados com placebo. Não se verificaram diferenças consistentes entre as LDL e o colesterol total em doentes tratados com pioglitazona e o placebo (Tabela 7).
Quadro 7: níveis num estudo de 26 semanas, controlados com Placebo, com dose variável
Placebo | Pioglitazona 15 mg uma vez por dia | Pioglitazona 30 mg uma vez por dia | Pioglitazona 45 mg uma vez por dia | |
Triglicéridos (mg / dL)) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
Valores Basais (Média) | 263 | 284 | 261 | 260 |
variação percentual em relação ao valor basal (média ajustada*) | 4.8% | -9% | -9.6% | -9.3% |
Colesterol HDL (mg / dL)) | N = 79 | N = 79 | N = 83 | N = 77 |
Valores basais (média) | 42 | 40 | 41 | 41|
variação percentual em relação ao valor basal (média ajustada*) | 8.1% | 14.1% | 12.2% | 19.1% |
Colesterol LDL (mg / dL)) | N = 65 | N = 63 | N = 74 | N = 62 |
Valores basais (média) | 139 | 132 | 136 | 127 |
variação percentual em relação ao valor basal (média ajustada*) | 4.8% | 7.2% | 5.2% | 6% |
Total de Colesterol (mg / dL)) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
Valores Basais (Média) | 225 | 220 | 223 | 214 |
variação percentual em relação ao valor basal (média ajustada*) | 4.4% | 4.6% | 3.3% | 6.4% |
* Ajustado para a linha de base, centro geográfico e centro geográfico por intervenção terapêutica †p<0, 05 comparativamente com placebo |
Em outros dois estudos de monoterapia (16 semanas e 24 semanas), e em terapia de combinação de estudos com sulfoniluréia (16 semanas e 24 semanas), metformina (16 semanas e 24 semanas), ou a insulina (16 semanas e 24 semanas) foram consistentes com os resultados de lipídios em Geral, os dados acima.
Absorção E Biodisponibilidade
Alogliptina E Pioglitazona
Em estudos de bioequivalência com alogliptin e a pioglitazona, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) e a concentração máxima (Cmax) de ambos os alogliptin e a pioglitazona componentes após uma única dose da combinação de tablet (12,5 mg/15 mg ou 25 mg e 45 mg) foram bioequivalente ao alogliptin (12,5 mg ou 25 mg), que foi co-administrada com pioglitazona (15 mg e 25 mg, respectivamente).
A administração de alogliptina e pioglitazona 25 mg / 45 mg com alimentos não resultou em alterações significativas na exposição global de alogliptina ou pioglitazona. A alogliptina e a pioglitazona podem, portanto, ser administradas com ou sem alimentos.
Alogliptina
A biodisponibilidade absoluta do alogliptina é de cerca de 100%. A administração de aloglipina com uma refeição rica em gorduras não resulta em qualquer alteração significativa na exposição global e máxima à aloglipina. A alogliptina pode, portanto, ser administrada com ou sem alimentos.
Pioglitazona
Após administração oral de pioglitazona, foram observadas concentrações máximas de pioglitazona de cloridrato em duas horas. Os alimentos atrasam ligeiramente o tempo até ao Pico de concentração sérica (Tmax) para três a quatro horas, mas não alteram a extensão da absorção (AUC).
Distribuicao
Alogliptina
Após uma perfusão intravenosa única de 12, 5 mg de alogliptina a indivíduos saudáveis, o volume de distribuição durante a fase terminal foi de 417 L, indicando que o medicamento está bem distribuído nos tecidos.
Alogliptina liga-se 20% às proteínas plasmáticas.
Pioglitazona
A VD / F média aparente de pioglitazona após administração única é de 0, 63
Metabolismo
Alogliptina
O alogliptina não está sujeito a um metabolismo extenso e 60% a 71% da dose é excretada sob a forma de fármaco inalterado na urina.
Após administração de uma dose oral de [14C] alogliptin, N-demethylated, m-I (menos de 1% do composto original), e N-acetilado alogliptin, M-II (menos de 6% do composto original) foram detectados em dois menores metabólitos. O M-I é um metabolito activo e um inibidor da DPP-4 semelhante à molécula original, O M-II não apresenta actividade inibitória para a DPP-4 ou para outras enzimas relacionadas com a DPP. Os dados in vitro mostram que a CYP2D6 e a CYP3A4 contribuem para o metabolismo limitado da alogliptina.
Alogliptina existe predominantemente como enantiómero (R) (mais de 99%) e sofre pouca ou nenhuma transformação quiral em enantiómero in vivo. O (s) enantiómero (S) não é detectável na dose de 25 mg.
Pioglitazona
A pioglitazona é extensamente metabolizada por hidroxilação e oxidação, os metabolitos convertem-se também parcialmente em conjugados de glucuronido ou sulfato.. Os metabolitos M-III e M-IV são os metabolitos activos mais importantes em circulação no ser humano.. Após uma administração diária única de pioglitazona são atingidas no período de sete dias, as concentrações séricas de pioglitazona no estado estacionário e os seus principais metabolitos activos, M-III (cetoderivat da pioglitazona) e M-IV (derivado hidroxilo da pioglitazona).), . No estado estacionário, as concentrações séricas de M-III e M-IV são iguais ou superiores às da pioglitazona. . No estado estacionário, a pioglitazona compreende aproximadamente 30% a 50% das concentrações séricas totais de pioglitazona (pioglitazona mais metabolitos activos) e 20% a 25% da AUC total em indivíduos saudáveis e em doentes com diabetes tipo 2.
A concentração sérica máxima (Cmax), a AUC e as concentrações séricas mínimas (Cmin) para a pioglitazona e M-III e M-IV aumentaram proporcionalmente com as doses administradas de 15 mg e 30 mg por dia.
Os dados in vitro mostram que várias isoformas do CYP estão envolvidas no metabolismo da pioglitazona. As isoformas do citocromo P450 envolvidas são CYP2C8 e, em menor extensão, CYP3A4 com contribuições adicionais de uma variedade de outras isoformas, incluindo a principalmente CYP1A1 extra-hepática. Estudos In vivo com pioglitazona em combinação com gemfibrozil, um forte inibidor da CYP2C8, mostraram que a pioglitazona é um substrato da CYP2C8. Urina 6
Eliminação e eliminação
Alogliptina
A via de eliminação primária de [14C] a radioactividade derivada do alogliptina ocorre por excreção renal (76%), com recuperação de 13% nas fezes, resultando numa recuperação total de 89% da dose radioactiva administrada. A depuração Renal do alogliptina (9, 6 L/ h) indica secreção tubular renal activa e a depuração sistémica foi de 14, 0 L / H.
Pioglitazona
Após administração oral, aproximadamente 15% a 30% da dose de pioglitazona é recuperada na urina. A eliminação Renal da pioglitazona é desprezível e o fármaco é excretado principalmente sob a forma de metabolitos e seus conjugados. Suspeita-se que a maior parte da dose oral é excretada inalterada ou como metabolitos na bílis e excretada nas fezes.
A semi-vida sérica média da pioglitazona e dos seus metabolitos (M-III e M-IV) varia entre três a sete horas, e a pioglitazona tem uma depuração aparente, CL / F, calculada entre 5 e 7 L / H.