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Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 18.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Monoterapia e terapia combinada
Incresync é indicado como um complemento à dieta e exercício para melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes mellitus tipo 2 quando o tratamento com alogliptina e pioglitazona é apropriado.
Limitações importantes de uso
Incresync não está indicado no tratamento de diabetes mellitus tipo 1 ou cetoacidose diabética, pois não seria eficaz nessas configurações.
Recomendações para todos os pacientes
Incresync deve ser tomado uma vez ao dia e pode ser tomado com ou sem alimentos. Os comprimidos não devem ser divididos antes de engolir.
A dose inicial recomendada para Incresync (alogliptina e pioglitazona) :
- para pacientes inadequadamente controlados com dieta e exercício é de 25 mg / 15 mg ou 25 mg / 30 mg,
- para pacientes inadequadamente controlados com metformina em monoterapia é de 25 mg / 15 mg ou 25 mg / 30 mg
- para pacientes em alogliptina que necessitam de controle glicêmico adicional é de 25 mg / 15 mg ou 25 mg / 30 mg
- para pacientes em pioglitazona que necessitam de controle glicêmico adicional é de 25 mg / 15 mg, 25 mg / 30 mg ou 25 mg / 45 mg, conforme apropriado, com base na terapia atual
- para pacientes que mudam de alogliptina co-administrada com pioglitazona, o Incresync pode ser iniciado na dose de alogliptina e pioglitazona com base na terapia atual
- para pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (classe I ou II da NYHA) é de 25 mg / 15 mg.
A dose de Incresync pode ser titulada até um máximo de 25 mg / 45 mg uma vez ao dia, com base na resposta glicêmica, conforme determinado pela hemoglobina A1c (A1C).
Após o início do Incresync ou com o aumento da dose, monitore cuidadosamente os pacientes quanto a reações adversas relacionadas à retenção de líquidos, como foi observado com a pioglitazona (por exemplo,., ganho de peso, edema e sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva).
Pacientes com deficiência renal
Não é necessário ajuste da dose de Incresync em pacientes com insuficiência renal leve (depuração da creatinina [CrCl] ≥60 mL / min).
A dose de Incresync é de 12,5 mg / 15 mg, 12,5 mg / 30 mg ou 12,5 mg / 45 mg uma vez ao dia para pacientes com insuficiência renal moderada (CrCl ≥30 a <60 mL / min).
Incresync não é recomendado em pacientes com insuficiência renal grave ou DRT. A administração concomitante de pioglitazona e alogliptina 6,25 mg uma vez ao dia, com base em requisitos individuais, pode ser considerada nesses pacientes.
Como é necessário um ajuste da dose com base na função renal, recomenda-se a avaliação da função renal antes do início da terapia com Incresync e periodicamente a partir de então.
Co-administração com inibidores fortes do CYP2C8
A administração concomitante de pioglitazona e gemfibrozil, um forte inibidor do CYP2C8, aumenta a exposição à pioglitazona aproximadamente três vezes. Portanto, a dose máxima recomendada de Incresync é de 25 mg / 15 mg por dia quando usada em combinação com gemfibrozil ou outros inibidores fortes do CYP2C8.
História de uma reação de hipersensibilidade grave à alogliptina ou pioglitazona, componentes da incresinc, como anafilaxia, angioedema ou reações adversas cutâneas graves.
Não inicie em pacientes com insuficiência cardíaca classe III ou IV da NYHA.
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Considere os riscos e benefícios do Incresync antes de iniciar o tratamento em pacientes em risco de insuficiência cardíaca, como aqueles com histórico prévio de insuficiência cardíaca e histórico de insuficiência renal, e observe esses pacientes quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva. Os pacientes devem ser avisados dos sintomas característicos da insuficiência cardíaca congestiva e devem ser instruídos a relatar imediatamente esses sintomas. Se ocorrer insuficiência cardíaca congestiva, ela deve ser gerenciada de acordo com os padrões atuais de atendimento e considerar a descontinuação do Incresync.
Alogliptina
No estudo EXAMINE, que envolveu pacientes com diabetes tipo 2 e síndrome coronariana aguda recente, 106 (3,9%) dos pacientes tratados com alogliptina e 89 (3,3%) dos pacientes tratados com placebo foram hospitalizados por insuficiência cardíaca congestiva.
Pioglitazona
A pioglitazona, como outras tiazolidinedionas, pode causar retenção de líquidos relacionada à dose quando usada sozinha ou em combinação com outros medicamentos antidiabéticos e é mais comum quando a pioglitazona é usada em combinação com insulina. A retenção de líquidos pode levar ou exacerbar a insuficiência cardíaca congestiva.
Pancreatite
Pancreatite aguda foi relatada no cenário pós-comercialização e em ensaios clínicos randomizados. Em ensaios de controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2, foi relatada pancreatite aguda em seis (0,2%) pacientes tratados com alogliptina 25 mg e dois (<0,1%) pacientes tratados com comparadores ativos ou placebo. No estudo EXAMINE (um estudo de resultados cardiovasculares de pacientes com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular (CV)), foi relatada pancreatite aguda em dez (0,4%) pacientes tratados com alogliptina e em sete (0,3%) pacientes tratados com placebo.
Não se sabe se pacientes com histórico de pancreatite têm um risco aumentado de pancreatite enquanto usam Incresync.
Após o início do Incresync, os pacientes devem ser observados quanto a sinais e sintomas de pancreatite. Se houver suspeita de pancreatite, o Incresync deve ser imediatamente interrompido e o gerenciamento apropriado deve ser iniciado.
Reações de hipersensibilidade
Houve relatos pós-comercialização de reações graves de hipersensibilidade em pacientes tratados com alogliptina. Essas reações incluem anafilaxia, angioedema e reações adversas cutâneas graves, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson. Se houver suspeita de uma reação de hipersensibilidade grave, interrompa o Incresync, avalie outras causas potenciais para o evento e institua tratamento alternativo para diabetes. Tenha cuidado em pacientes com histórico de angioedema com outro inibidor da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), porque não se sabe se esses pacientes serão predispostos ao angioedema com Incresync.
Efeitos hepáticos
Houve relatos pós-comercialização de insuficiência hepática fatal e não fatal em pacientes em uso de pioglitazona ou alogliptina, embora alguns dos relatórios contenham informações insuficientes necessárias para estabelecer a causa provável.
Em ensaios de controle glicêmico de alogliptina em pacientes com diabetes tipo 2, foram relatadas elevações séricas de alanina aminotransferase (ALT) superiores a três vezes o limite superior do normal (LSN) em 1,3% dos pacientes tratados com alogliptina 25 mg e 1,7% dos pacientes tratados com comparadores ativos ou placebo. No julgamento EXAMINE (um estudo de resultados cardiovasculares de pacientes com diabetes tipo 2 e alto nível cardiovascular (CV) risco) aumentos na alanina aminotransferase sérica três vezes o limite superior do intervalo de referência ocorreu em 2,4% dos pacientes tratados com alogliptina e em 1,8% dos pacientes tratados com placebo.
Pacientes com diabetes tipo 2 podem ter doença hepática gordurosa ou doença cardíaca com insuficiência cardíaca congestiva episódica, os quais podem causar anormalidades nos testes hepáticos e também podem ter outras formas de doença hepática, muitas das quais podem ser tratadas ou gerenciadas. Portanto, recomenda-se a obtenção de um painel de teste hepático (ALT, aspartato aminotransferase [AST], fosfatase alcalina e bilirrubina total) e a avaliação do paciente antes de iniciar o tratamento com Incresync. Em pacientes com testes hepáticos anormais, o Incresync deve ser iniciado com cautela.
Meça os testes hepáticos prontamente em pacientes que relatam sintomas que podem indicar lesão hepática, incluindo fadiga, anorexia, desconforto abdominal superior direito, urina escura ou icterícia. Nesse contexto clínico, se for constatado que o paciente possui testes hepáticos anormais (ALT maior que três vezes o limite superior da faixa de referência), o tratamento com Incresync deve ser interrompido e uma investigação deve ser feita para estabelecer a causa provável. O incresync não deve ser reiniciado nesses pacientes sem outra explicação para as anormalidades nos testes hepáticos.
Edema
Pioglitazona
Em ensaios clínicos controlados, o edema foi relatado com mais frequência em pacientes tratados com pioglitazona do que em pacientes tratados com placebo e está relacionado à dose. Na experiência pós-comercialização, foram recebidos relatos de novo início ou agravamento do edema.
Incresync deve ser usado com cautela em pacientes com edema. Como as tiazolidinedionas, incluindo a pioglitazona, podem causar retenção de líquidos, o que pode exacerbar ou levar a insuficiência cardíaca congestiva, o Incresync deve ser usado com cautela em pacientes em risco de insuficiência cardíaca congestiva. Os pacientes tratados com Incresync devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva.
Fraturas
Pioglitazona
No PROactive (o Prospective Pioglitazone Clinical Trial em Macrovascular Events), 5238 pacientes com diabetes tipo 2 e um histórico de doença macrovascular foram randomizados para pioglitazona (N = 2605), com força titulada até 45 mg por dia ou placebo (N = 2633) além do padrão de atendimento. Durante um acompanhamento médio de 34,5 meses, a incidência de fratura óssea em mulheres foi de 5,1% (44/870) para pioglitazona versus 2,5% (23/905) para placebo. Essa diferença foi observada após o primeiro ano de tratamento e persistiu durante o curso do estudo. A maioria das fraturas observadas em pacientes do sexo feminino foram fraturas não vertebrais, incluindo membro inferior e membro superior distal. Não foi observado aumento na incidência de fratura em homens tratados com pioglitazona (1,7%) versus placebo (2,1%). O risco de fratura deve ser considerado no atendimento de pacientes, especialmente pacientes do sexo feminino, tratados com pioglitazona e deve-se prestar atenção à avaliação e manutenção da saúde óssea de acordo com os padrões atuais de atendimento.
Tumores da bexiga urinária
Pioglitazona
Tumores foram observados na bexiga urinária de ratos machos no estudo de carcinogenicidade de dois anos. Além disso, durante os três anos de ensaio clínico PROactive, 14 pacientes em 2605 (0,54%) randomizados para pioglitazona e 5 em 2633 (0,19%) randomizados para placebo foram diagnosticados com câncer de bexiga. Depois de excluir pacientes nos quais a exposição ao medicamento em estudo foi inferior a um ano no momento do diagnóstico de câncer de bexiga, houve 6 (0,23%) casos de pioglitazona e dois (0,08%) casos de placebo. Após a conclusão do estudo, um grande subconjunto de pacientes foi observado por até 10 anos adicionais, com pouca exposição adicional à pioglitazona. Durante os 13 anos de acompanhamento PROativo e observacional, a ocorrência de câncer de bexiga não diferiu entre pacientes randomizados para pioglitazona ou placebo (HR = 1,00; [IC 95%: 0,59–1,72]).
As descobertas sobre o risco de câncer de bexiga em pacientes expostos à pioglitazona variam entre os estudos observacionais; alguns não encontraram um risco aumentado de câncer de bexiga associado à pioglitazona, enquanto outros o fizeram.
Um grande estudo de coorte observacional de 10 anos, realizado nos Estados Unidos, não encontrou aumento estatisticamente significativo no risco de câncer de bexiga em pacientes diabéticos já expostos à pioglitazona, em comparação com aqueles nunca expostos à pioglitazona (HR = 1,06 [IC 95% 0,89–1,26]) .
Um estudo retrospectivo de coorte realizado com dados do Reino Unido encontrou uma associação estatisticamente significativa entre a exposição constante ao câncer de pioglitazona e bexiga (HR: 1,63; [IC 95%: 1,22–2,19]).
Associações entre dose cumulativa ou duração cumulativa da exposição ao pioglitazona e câncer de bexiga não foram detectadas em alguns estudos, incluindo o estudo observacional de 10 anos nos EUA, mas ocorreram em outros. Achados e limitações inconsistentes inerentes a esses e outros estudos impedem interpretações conclusivas dos dados observacionais.
A pioglitazona pode estar associada a um aumento no risco de tumores na bexiga urinária. Não existem dados suficientes para determinar se a pioglitazona é um promotor de tumores para tumores da bexiga urinária.
Consequentemente, Incresync não deve ser usado em pacientes com câncer de bexiga ativo e os benefícios do controle glicêmico versus riscos desconhecidos de recorrência do câncer com Incresync devem ser considerados em pacientes com histórico prévio de câncer de bexiga.
Use com medicamentos conhecidos para causar hipoglicemia
Sabe-se que os secretagogos de insulina e insulina, como as sulfonilureias, causam hipoglicemia. Portanto, pode ser necessária uma dose mais baixa de insulina ou secretagoga de insulina para minimizar o risco de hipoglicemia quando usado em combinação com Incresync.
Edema macular
Pioglitazona
Edema macular foi relatado na experiência pós-comercialização em pacientes diabéticos que estavam tomando pioglitazona ou outra tiazolidinediona. Alguns pacientes apresentaram visão turva ou diminuição da acuidade visual, mas outros foram diagnosticados no exame oftalmológico de rotina.
A maioria dos pacientes apresentava edema periférico no momento em que o edema macular foi diagnosticado. Alguns pacientes tiveram melhora no edema macular após a descontinuação da tiazolidinediona.
Pacientes com diabetes devem fazer exames oftalmológicos regulares por um oftalmologista, de acordo com os padrões atuais de atendimento. Pacientes com diabetes que relatam sintomas visuais devem ser encaminhados prontamente a um oftalmologista, independentemente dos medicamentos subjacentes do paciente ou de outros achados físicos.
Artralgia grave e incapacitante
Houve relatos pós-comercialização de artralgia grave e incapacitante em pacientes que tomam inibidores da DPP-4. O tempo para o início dos sintomas após o início da terapia medicamentosa variou de um dia a anos. Os pacientes apresentaram alívio dos sintomas após a descontinuação do medicamento. Um subconjunto de pacientes apresentou recorrência dos sintomas ao reiniciar o mesmo medicamento ou um inibidor de DPP-4 diferente. Considere os inibidores da DPP-4 como uma possível causa de dor nas articulações intensa e interrompa o medicamento, se apropriado.
Pemphigoid bolhoso
Casos pós-comercialização de pemphigóide bolhoso que requerem hospitalização foram relatados com o uso de inibidores da DPP-4. Nos casos relatados, os pacientes geralmente se recuperam com tratamento imunossupressor tópico ou sistêmico e descontinuação do inibidor da DPP-4. Diga aos pacientes para relatar o desenvolvimento de bolhas ou erosões enquanto estiver recebendo Incresync. Se houver suspeita de pemphigoid bolhoso, o Incresync deve ser descontinuado e o encaminhamento para um dermatologista deve ser considerado para diagnóstico e tratamento adequado.
Resultados Macrovasculares
Não houve estudos clínicos estabelecendo evidências conclusivas de redução de risco macrovascular com Incresync.
Informações de aconselhamento ao paciente
Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (Guia de Medicamentos).
Informe os pacientes sobre os riscos e benefícios potenciais do Incresync.
Os pacientes devem ser informados dos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca. Pacientes que experimentam um aumento incomumente rápido de peso ou edema ou que desenvolvem falta de ar ou outros sintomas de insuficiência cardíaca durante o Incresync devem relatar imediatamente esses sintomas ao médico. Antes de iniciar o Incresync, os pacientes devem ser questionados sobre um histórico de insuficiência cardíaca ou outros fatores de risco para insuficiência cardíaca, incluindo insuficiência renal moderada a grave.
Os pacientes devem ser informados de que a pancreatite aguda foi relatada durante o uso de alogliptina. Os pacientes devem ser informados de que a dor abdominal persistente e intensa, às vezes irradiando para as costas, que pode ou não ser acompanhada de vômito, é o sintoma marcante da pancreatite aguda. Os pacientes devem ser instruídos a interromper imediatamente o Incresync e entrar em contato com seu médico se ocorrer dor abdominal intensa e persistente.
Os pacientes devem ser informados de que foram relatadas reações alérgicas durante o uso de alogliptina e pioglitazona. Se ocorrerem sintomas de reações alérgicas (incluindo erupção cutânea, urticária e inchaço da face, lábios, língua e garganta que possam causar dificuldade em respirar ou engolir), os pacientes devem ser instruídos a interromper o Incresync e procurar aconselhamento médico imediatamente.
Os pacientes devem ser informados de que foram relatados relatos pós-comercialização de lesão hepática, às vezes fatais, durante o uso de alogliptina e pioglitazona. Se ocorrerem sinais ou sintomas de lesão hepática (por exemplo,., náusea inexplicável, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia ou urina escura), os pacientes devem ser instruídos a interromper o Incresync e procurar aconselhamento médico imediatamente.
Diga aos pacientes para relatar prontamente qualquer sinal de hematúria macroscópica ou outros sintomas, como disúria ou urgência urinária que se desenvolvam ou aumentam durante o tratamento, pois podem ser causados por câncer de bexiga.
Informe os pacientes que a hipoglicemia pode ocorrer, principalmente quando um secretago de insulina ou insulina é usado em combinação com o Incresync. Explique os riscos, sintomas e gerenciamento apropriado da hipoglicemia.
Informe as pacientes do sexo feminino que o tratamento com pioglitazona, como outras tiazolidinedionas, pode resultar em uma gravidez não intencional em algumas fêmeas anovulatórias na pré-menopausa devido ao seu efeito na ovulação.
Informe os pacientes que podem ocorrer dores nas articulações graves e incapacitantes com essa classe de medicamentos. O tempo para o início dos sintomas pode variar de um dia a anos. Instrua os pacientes a procurar aconselhamento médico se ocorrer dor nas articulações intensa.
Informe os pacientes que o pemphigóide bolhoso pode ocorrer com essa classe de medicamentos. Instrua os pacientes a procurar aconselhamento médico se ocorrerem bolhas ou erosões.
Instrua os pacientes a tomar Incresync apenas conforme prescrito diariamente. Incresync pode ser tomado com ou sem refeições. Se faltar uma dose, aconselhe os pacientes a não dobrar sua próxima dose. Os pacientes devem ser informados de que os comprimidos nunca devem ser divididos.
Instrua os pacientes a ler o Guia de Medicamentos antes de iniciar o tratamento com Incresync e a reler cada vez que a prescrição for recarregada. Instrua os pacientes a informar seu médico se um sintoma incomum se desenvolver ou se um sintoma persistir ou piorar.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Alogliptina e pioglitazona
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade, mutagenicidade ou comprometimento da fertilidade com o Incresync. Os dados a seguir são baseados em descobertas em estudos realizados com alogliptina ou pioglitazona individualmente.
Alogliptina
Os ratos receberam doses orais de 75, 400 e 800 mg / kg de alogliptina por dois anos. Não foram observados tumores relacionados a medicamentos até 75 mg / kg ou aproximadamente 32 vezes a dose clínica máxima recomendada de 25 mg, com base na área sob a exposição da curva de concentração plasmática (AUC). Em doses mais altas (aproximadamente 308 vezes a dose clínica máxima recomendada de 25 mg), uma combinação de adenomas e carcinomas de células C da tireóide aumentou em ratos machos, mas não fêmeas. Não foram observados tumores relacionados a medicamentos em camundongos após a administração de 50, 150 ou 300 mg / kg de alogliptina por dois anos ou até aproximadamente 51 vezes a dose clínica máxima recomendada de 25 mg, com base na exposição à AUC.
A alogliptina não foi mutagênica ou clastogênica, com e sem ativação metabólica, no teste de Ames com S. typhimurium e E. coli ou no ensaio citogenético em células de linfoma de camundongo. A alogliptina foi negativa no estudo de micronúcleos de camundongos in vivo.
Em um estudo de fertilidade em ratos, a alogliptina não teve efeitos adversos no desenvolvimento embrionário precoce, acasalamento ou fertilidade em doses de até 500 mg / kg, ou aproximadamente 172 vezes a dose clínica com base na exposição plasmática a medicamentos (AUC).
Pioglitazona
Foi realizado um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos machos e fêmeas em doses orais de até 63 mg / kg (aproximadamente 14 vezes o MRHD de 45 mg com base em mg / m²). Tumores induzidos por drogas não foram observados em nenhum órgão, exceto na bexiga urinária. Neoplasias celulares transitórias benignas e / ou malignas foram observadas em ratos machos a 4 mg / kg e acima (aproximadamente igual ao MRHD com base em mg / m²). Foi realizado um estudo de carcinogenicidade de dois anos em camundongos machos e fêmeas em doses orais de até 100 mg / kg (aproximadamente 11 vezes o MRHD com base em mg / m²). Não foram observados tumores induzidos por drogas em nenhum órgão.
A pioglitazona não foi mutagênica em uma bateria de estudos de toxicologia genética, incluindo o ensaio bacteriano de Ames, um ensaio de mutação genética para a frente de células de mamíferos (CHO / HPRT e AS52 / XPRT), um ensaio de citogenética in vitro usando células CHL, um ensaio de síntese de DNA não programado e um ensaio de micronúcleo in vivo.
Não foram observados efeitos adversos na fertilidade em ratos machos e fêmeas em doses orais de até 40 mg / kg de pioglitazona diariamente antes e durante o acasalamento e gestação (aproximadamente nove vezes o MRHD com base em mg / m²).
Use em populações específicas
Gravidez
Resumo do risco
Dados limitados com Incresync em mulheres grávidas não são suficientes para informar um risco associado a medicamentos para grandes defeitos congênitos ou aborto espontâneo. Existem riscos para a mãe e o feto associados a diabetes mal controlado na gravidez.
Em estudos de reprodução animal, não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento quando a pioglitazona foi administrada a ratos e coelhos prenhes durante a organogênese em exposições de até 5 e 35 vezes a dose clínica de 45 mg, respectivamente, com base na área da superfície corporal. Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento quando a alogliptina foi administrada a ratos e coelhos prenhes durante a organogênese nas exposições 180 e 149 vezes a dose clínica de 25 mg, respectivamente, com base na exposição plasmática a medicamentos (AUC).
O risco estimado de antecedentes de defeitos congênitos graves é de 6 a 10% em mulheres com diabetes pré-gestacional com um HbA1c> 7 e foi relatado que é de 20 a 25% em mulheres com um HbA1c> 10. O risco estimado de aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.
Considerações clínicas
Risco materno e / ou embrionário / fetal associado à doença
O diabetes mal controlado na gravidez aumenta o risco materno de cetoacidose diabética, pré-eclâmpsia, abortos espontâneos, parto prematuro, complicações ainda de nascimento e parto. O diabetes mal controlado aumenta o risco fetal de grandes defeitos congênitos, natimorto e morbidade relacionada à macrossomia.
Dados
Dados de animais
Alogliptina e pioglitazona
Co-administração de 100 mg / kg de alogliptina e 40 mg / kg de pioglitazona (39 e 10 vezes as doses clínicas de 25 mg e 45 mg, respectivamente, com base na área da superfície corporal) a ratos prenhes durante a organogênese, efeitos fetais relacionados à pioglitazona, ligeiramente aumentados, de atraso no desenvolvimento e redução de pesos fetais, mas não resultaram em mortalidade ou teratogenicidade embrionária.
Alogliptina
A alogliptina administrada a coelhos e ratos prenhes durante o período de organogênese não causou efeitos adversos no desenvolvimento em doses de até 200 mg / kg e 500 mg / kg, ou 149 vezes e 180 vezes, a dose clínica de 25 mg, respectivamente, com base em exposição plasmática a medicamentos (AUC). Foi observada transferência placentária de alogliptina para o feto após administração oral em ratos prenhes.
Não foram observados resultados adversos no desenvolvimento na prole quando a alogliptina foi administrada a ratos grávidas durante a gestação e lactação em doses de até 250 mg / kg (~ 95 vezes a dose clínica de 25 mg, com base na AUC).
Pioglitazona
A pioglitazona administrada a ratos prenhes durante a organogênese não causou efeitos adversos no desenvolvimento na dose de 20 mg / kg (~ 5 vezes a dose clínica de 45 mg), mas atrasou o parto e reduziu a viabilidade embrionária em 40 e 80 mg / kg, ou ≥9 vezes a dose clínica de 45 mg, por área da superfície corporal. Em coelhos prenhes administrados pioglitazona durante a organogênese, não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento em 80 mg / kg (~ 35 vezes a dose clínica de 45 mg), mas reduziram a viabilidade embrionária em 160 mg / kg ou ~ 69 vezes a dose clínica de 45 mg , por área da superfície corporal. Quando ratos prenhes receberam pioglitazona durante gestação e lactação tardias, ocorreu um atraso no desenvolvimento pós-natal, atribuído à diminuição do peso corporal, na prole em doses maternas de 10 mg / kg e acima ou ≥2 vezes a dose clínica de 45 mg, por área da superfície corporal.
Aleitamento
Resumo do risco
Não há informações sobre a presença de pioglitazona ou alogliptina no leite humano, os efeitos no bebê amamentado ou os efeitos na produção de leite. Pioglitazona e alogliptina estão presentes no leite de rato; no entanto, devido a diferenças específicas da espécie na fisiologia da lactação, os dados em animais podem não prever com segurança os níveis de drogas no leite humano. Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de Incresync e quaisquer efeitos adversos potenciais no bebê amamentado de Incresync ou da condição materna subjacente.
Mulheres e machos com potencial reprodutivo
Discuta o potencial de gravidez não intencional com mulheres na pré-menopausa, pois a terapia com pioglitazona, como outras tiazolidinedionas, pode resultar em ovulação em algumas mulheres anovulatórias.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia do Incresync em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Incresync não é recomendado para uso em pacientes pediátricos com base nos efeitos adversos observados em adultos, incluindo retenção de líquidos e insuficiência cardíaca congestiva, fraturas e tumores da bexiga urinária.
Uso geriátrico
Alogliptina e pioglitazona
Do número total de pacientes (N = 1533) em estudos clínicos de segurança e eficácia tratados com alogliptina e pioglitazona, 248 (16,2%) pacientes tinham 65 anos ou mais e 15 (1%) pacientes tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses pacientes e pacientes mais jovens. Embora essa e outras experiências clínicas relatadas não tenham identificado diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens, uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser excluída.
Alogliptina
Do número total de pacientes (N = 9052) em estudos clínicos de segurança e eficácia tratados com alogliptina, 2257 (24,9%) pacientes tinham ≥65 anos e 386 (4,3%) pacientes tinham ≥75 anos. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre pacientes com idade igual ou superior a 65 anos e pacientes mais jovens.
Pioglitazona
Um total de 92 pacientes (15,2%) tratados com pioglitazona nos três ensaios combinados, de 16 a 26 semanas, em dupla ocultação, controlados por placebo, em monoterapia, tinham ≥65 anos e dois pacientes (0,3%) tinham ≥75 anos. Nos dois ensaios combinados de 16 a 24 semanas com sulfonilureia, 201 pacientes (18,7%) tratados com pioglitazona tinham ≥65 anos e 19 (1,8%) tinham ≥75 anos. Nos dois ensaios combinados de 16 a 24 semanas com metformina, 155 pacientes (15,5%) tratados com pioglitazona tinham ≥65 anos e 19 (1,9%) tinham ≥75 anos. Nos dois estudos combinados de 16 a 24 semanas com insulina, 272 pacientes (25,4%) tratados com pioglitazona tinham ≥65 anos e 22 (2,1%) tinham ≥75 anos.
No PROactive, 1068 pacientes (41%) tratados com pioglitazona tinham ≥65 anos e 42 (1,6%) tinham ≥75 anos.
Em estudos farmacocinéticos com pioglitazona, não foram observadas diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos entre pacientes idosos e mais jovens. Essas experiências clínicas não identificaram diferenças de eficácia e segurança entre idosos (≥65 anos) e pacientes mais jovens, embora pequenos tamanhos de amostra para pacientes com idade ≥75 anos limitem as conclusões.
Compromisso renal
Alogliptina
Um total de 602 pacientes com insuficiência renal moderada (eGFR ≥30 e <60 mL / min / 1,73 m²) e quatro pacientes com insuficiência renal grave / doença renal em estágio terminal (eGFR <30 mL / min / 1,73 m² ou <15 mL / min / 1,73 m², respectivamente) na linha de base foram tratados com pacientes clínicos com diabetes tipo 2. As reduções no HbA1c foram geralmente semelhantes neste subgrupo de pacientes. A incidência geral de reações adversas foi geralmente equilibrada entre os tratamentos com alogliptina e placebo neste subgrupo de pacientes.
No estudo EXAMINE de pacientes com diabetes tipo 2 de alto risco CV, 694 pacientes apresentaram insuficiência renal moderada e 78 pacientes tiveram insuficiência renal grave ou doença renal em estágio terminal no início. As incidências gerais de reações adversas, reações adversas graves e reações adversas que levaram à descontinuação do medicamento foram geralmente semelhantes entre os grupos de tratamento.
Compromisso hepático
Alogliptina
Não são necessários ajustes de dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (Child-Pugh Grade A e B) com base em alterações insignificantes nas exposições sistêmicas (por exemplo,., AUC) em comparação com indivíduos com função hepática normal em um estudo farmacocinético. A alogliptina não foi estudada em doentes com compromisso hepático grave (grau C de Child-Pugh). Tenha cuidado ao administrar alogliptina em pacientes com doença hepática.
Pioglitazona
Não são necessários ajustes de dose em pacientes com insuficiência hepática (Child-Pugh Grade B e C) com base em alterações insignificantes nas exposições sistêmicas (por exemplo,., AUC) em comparação com indivíduos com função hepática normal em um estudo farmacocinético. No entanto, use com cautela em pacientes com doença hepática.
As seguintes reações adversas graves são descritas abaixo ou em outra parte das informações prescritas :
- Insuficiência Cardíaca Congestiva
- Pancreatite
- Reações de hipersensibilidade
- Efeitos hepáticos
- Artralgia grave e incapacitante
- Pemphigoid bolhoso
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Alogliptina e pioglitazona
Mais de 1500 pacientes com diabetes tipo 2 receberam alogliptina co-administrada com pioglitazona em quatro ensaios clínicos grandes, randomizados, duplo-cegos e controlados. A exposição média ao Incresync foi de 29 semanas, com mais de 100 indivíduos tratados por mais de um ano. Os estudos consistiram em dois estudos controlados por placebo de 16 a 26 semanas de duração e dois estudos controlados por ativos de 26 semanas e 52 semanas de duração. No braço Incresync, a duração média do diabetes foi de aproximadamente seis anos, o índice médio de massa corporal (IMC) foi de 31 kg / m² (54% dos pacientes tinham IMC ≥30 kg / m²) e a idade média era de 54 anos ( 16% dos pacientes com idade ≥65 anos).
Em uma análise conjunta desses quatro estudos clínicos controlados, a incidência geral de reações adversas foi de 65% nos pacientes tratados com Incresync, em comparação com 57% tratados com placebo. A descontinuação geral da terapia devido a reações adversas foi de 2,5% com Incresync em comparação com 2,0% com placebo, 3,7% com pioglitazona ou 1,3% com alogliptina.
As reações adversas relatadas em ≥4% dos pacientes tratados com Incresync e com mais frequência do que nos pacientes que receberam alogliptina, pioglitazona ou placebo estão resumidas na Tabela 1.
Tabela 1: Reações adversas relatadas em ≥4% dos pacientes tratados com incresincronização e com mais frequência do que em pacientes que recebem alogliptina, pioglitazona ou placebo
Número de pacientes (%) | ||||
Incresync * N = 1533 | Alogliptina † N = 446 | Pioglitazona ‡ N = 949 | Placebo N = 153 | |
Nasofaringite | 75 (4,9) | 21 (4,7) | 37 (3,9) | 6 (3,9) |
Dor nas costas | 64 (4.2) | 9 (2,0) | 32 (3,4) | 5 (3,3) |
Infecção do trato respiratório superior | 63 (4.1) | 19 (4.3) | 26 (2,7) | 5 (3,3) |
* Incresync - inclui dados agrupados para pacientes que recebem alogliptina 25 mg e 12,5 mg combinados com pioglitazona 15 mg, 30 mg e 45 mg † Alogliptina - inclui dados agrupados para pacientes que recebem alogliptina 25 mg e 12,5 mg ‡ Pioglitazona - inclui dados agrupados para pacientes que recebem pioglitazona 15 mg, 30 mg e 45 mg |
Terapia adicional de alogliptina para uma tiazolidinediona
Além disso, em uma semana 26, controlado por placebo, estudo duplo-cego, pacientes inadequadamente controlados com uma tiazolidinediona isoladamente ou em combinação com metformina ou uma sulfonilureia foram tratados com terapia adicional com alogliptina ou placebo; as reações adversas relatadas em ≥5% dos pacientes e com mais frequência do que nos pacientes que receberam placebo foram influenza (alogliptina, 5,5%; placebo, 4,1%).
Hipoglicemia
Em uma semana de 26, estudo fatorial controlado por placebo com alogliptina em combinação com pioglitazona em terapia de fundo com metformina, a incidência de indivíduos que relataram hipoglicemia foi de 0,8%, 0% e 3,8% para alogliptina 25 mg com pioglitazona 15 mg, 30 mg ou 45 mg, respectivamente; 2,3% para alogliptina 25 mg; 4,7%, 0,8% e 0,8% para pioglitazona 15 mg, 30 mg ou 45 mg, respectivamente; e 0,8% para placebo.
Em uma semana de 26, controlado por ativo, estudo duplo-cego apenas com alogliptina, pioglitazona isoladamente ou alogliptina co-administrada com pioglitazona em pacientes inadequadamente controlados na dieta e no exercício, a incidência de hipoglicemia foi de 3% na alogliptina 25 mg com pioglitazona 30 mg, 0,6% em alogliptina 25 mg e 1,8% em pioglitazona 30 mg.
Em uma semana de 52, controlado por ativo, estudo duplo-cego da alogliptina como terapia complementar à combinação de pioglitazona 30 mg e metformina em comparação com a titulação de pioglitazona 30 mg a 45 mg e metformina, a incidência de indivíduos que relataram hipoglicemia foi de 4,5% na alogliptina 25 mg com pioglitazona 30 mg e grupo metformina versus 1,5% no grupo pioglitazona 45 mg e metformina.
Alogliptina
Um total de 14.778 pacientes com diabetes tipo 2 participou de 14 ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados, dos quais 9052 indivíduos foram tratados com alogliptina, 3469 indivíduos foram tratados com placebo e 2257 foram tratados com um comparador ativo. A duração média do diabetes foi de sete anos, o índice médio de massa corporal (IMC) foi de 31 kg / m² (49% dos pacientes tinham IMC ≥30 kg / m²) e a idade média foi de 58 anos (26% dos pacientes ≥65 anos de idade).
A exposição média à alogliptina foi de 49 semanas, com 3348 indivíduos tratados por mais de um ano.
Em uma análise conjunta desses 14 ensaios clínicos controlados, a incidência geral de reações adversas foi de 73% em pacientes tratados com alogliptina 25 mg, em comparação com 75% com placebo e 70% com comparador ativo. A descontinuação geral da terapia devido a reações adversas foi de 6,8% com alogliptina 25 mg, em comparação com 8,4% com placebo ou 6,2% com comparador ativo.
As reações adversas relatadas em ≥4% dos pacientes tratados com alogliptina 25 mg e com mais frequência do que nos pacientes que receberam placebo estão resumidas na Tabela 2.
Tabela 2: Reações adversas relatadas em pacientes com ≥4% tratados com alogliptina 25 mg e com mais frequência do que em pacientes que receberam placebo em estudos combinados
Número de pacientes (%) | |||
Alogliptina 25 mg N = 6447 | Placebo N = 3469 | Comparador ativo N = 2257 | |
Nasofaringite | 309 (4,8) | 152 (4,4) | 113 (5,0) |
Infecção do trato respiratório superior | 287 (4,5) | 121 (3,5) | 113 (5,0) |
Dor de cabeça | 278 (4,3) | 101 (2,9) | 121 (5,4) |
Hipoglicemia
Eventos hipoglicêmicos foram documentados com base no valor da glicose no sangue e / ou sinais e sintomas clínicos de hipoglicemia.
No estudo de monoterapia, a incidência de hipoglicemia foi de 1,5% nos pacientes tratados com alogliptina em comparação com 1,6% no placebo. O uso de alogliptina como terapia complementar à gliburida ou insulina não aumentou a incidência de hipoglicemia em comparação ao placebo. Em um estudo em monoterapia comparando alogliptina a sulfonilureia em pacientes idosos, a incidência de hipoglicemia foi de 5,4% com alogliptina em comparação com 26% com glipizida.
No estudo EXAMINE, a incidência de hipoglicemia relatada pelo investigador foi de 6,7% em pacientes recebendo alogliptina e 6,5% em pacientes recebendo placebo. Foram relatadas reações adversas graves de hipoglicemia em 0,8% dos pacientes tratados com alogliptina e em 0,6% dos pacientes tratados com placebo.
Compromisso renal
Em ensaios de controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2, 3,4% dos pacientes tratados com alogliptina e 1,3% dos pacientes tratados com placebo tiveram reações adversas à função renal. As reações adversas mais comumente relatadas foram insuficiência renal (0,5% para alogliptina e 0,1% para comparadores ativos ou placebo), diminuição da depuração da creatinina (1,6% para alogliptina e 0,5% para comparadores ativos ou placebo) e aumento da creatinina no sangue (0,5% para alogliptina e 0,3% para comparadores ativos ou placebo).
No estudo EXAMINE de pacientes com diabetes tipo 2 de alto risco CV, 23% dos pacientes tratados com alogliptina e 21% dos pacientes tratados com placebo tiveram um investigador que relatou reação adversa à insuficiência renal. As reações adversas mais comumente relatadas foram insuficiência renal (7,7% para alogliptina e 6,7% para placebo), diminuição da taxa de filtração glomerular (4,9% para alogliptina e 4,3% para placebo) e diminuição da depuração renal (2,2% para alogliptina e 1,8% para placebo). Medidas laboratoriais da função renal também foram avaliadas. A taxa estimada de filtração glomerular diminuiu 25% ou mais em 21,1% dos pacientes tratados com alogliptina e 18,7% dos pacientes tratados com placebo. O agravamento do estágio da doença renal crônica foi observado em 16,8% dos pacientes tratados com alogliptina e em 15,5% dos pacientes tratados com placebo.
Pioglitazona
Mais de 8500 pacientes com diabetes tipo 2 foram tratados com pioglitazona em ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados, incluindo 2605 pacientes com diabetes tipo 2 e doença macrovascular tratados com pioglitazona no ensaio clínico PROactive. Nestes ensaios, mais de 6000 pacientes foram tratados com pioglitazona por seis meses ou mais, mais de 4500 pacientes foram tratados com pioglitazona por um ano ou mais e mais de 3000 pacientes foram tratados com pioglitazona por pelo menos dois anos.
Reações adversas comuns: ensaios de monoterapia de 16 a 26 semanas
Um resumo da incidência e tipo de reações adversas comuns relatadas em três ensaios combinados de monoterapia com 16 a 26 semanas, controlados por placebo, de pioglitazona é fornecido na Tabela 3. Os termos relatados representam aqueles que ocorreram com uma incidência> 5% e mais comumente em pacientes tratados com pioglitazona do que em pacientes que receberam placebo. Nenhuma dessas reações adversas foi relacionada à dose de pioglitazona.
Tabela 3: Três ensaios clínicos combinados de 16 a 26 semanas com placebo de monoterapia com pioglitazona: reações adversas relatadas em uma incidência> 5% e mais comumente em pacientes tratados com pioglitazona do que em pacientes tratados com placebo
% de pacientes | ||
Placebo N = 259 | Pioglitazona N = 606 | |
Infecção do trato respiratório superior | 8.5 | 13.2 |
Dor de cabeça | 6.9 | 9.1 |
Sinusite | 4.6 | 6.3 |
Mialgia | 2.7 | 5.4 |
Faringite | 0,8 | 5.1 |
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Um resumo da incidência de reações adversas relacionadas à insuficiência cardíaca congestiva para o complemento de 16 a 24 semanas aos ensaios de sulfonilureia, para o complemento de 16 a 24 semanas para ensaios de insulina, e para o complemento de 16 a 24 semanas aos ensaios de metformina foram (pelo menos uma insuficiência cardíaca congestiva, 0,2% a 1,7%; hospitalizado devido a insuficiência cardíaca congestiva, 0,2% a 0,9%). Nenhuma das reações foi fatal.
Pacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência cardíaca congestiva classe II ou classe III precoce foram randomizados para receber 24 semanas de tratamento duplo-cego com pioglitazona em doses diárias de 30 mg a 45 mg (N = 262) ou gliburida em doses diárias de 10 mg a 15 mg (N = 256). Um resumo da incidência de reações adversas relacionadas à insuficiência cardíaca congestiva relatadas neste estudo é fornecido na Tabela 4.
Tabela 4: Reações adversas emergentes do tratamento de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva de classe II ou III da NYHA tratados com pioglitazona ou gliburida
Número (%) de sujeitos | ||
Pioglitazona N = 262 | Glyburide N = 256 | |
Morte por causas cardiovasculares (adjudicadas) | 5 (1,9%) | 6 (2,3%) |
Hospitalização durante a noite por piora da ICC (adjudicada) | 26 (9,9%) | 12 (4,7%) |
Visita de emergência para CHF (adjudicada) | 4 (1,5%) | 3 (1,2%) |
Pacientes com progressão de ICC durante o estudo | 35 (13,4%) | 21 (8,2%) |
Eventos congestivos de insuficiência cardíaca que levaram à hospitalização que ocorreram durante o estudo PROactive estão resumidos na Tabela 5.
Tabela 5: Reações adversas emergentes do tratamento de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) no estudo PROactive
Número (%) de pacientes | ||
Placebo N = 2633 | Pioglitazona N = 2605 | |
Pelo menos um evento de insuficiência cardíaca congestiva hospitalizada | 108 (4,1%) | 149 (5,7%) |
Fatal | 22 (0,8%) | 25 (1%) |
Hospitalizado, não fatal | 86 (3,3%) | 124 (4,7%) |
Segurança Cardiovascular
No estudo PROactive, 5238 pacientes com diabetes tipo 2 e histórico de doença macrovascular foram randomizados para pioglitazona (N = 2605), com força titulada até 45 mg por dia ou placebo (N = 2633), além do padrão de atendimento. Quase todos os pacientes (95%) estavam recebendo medicamentos cardiovasculares (bloqueadores beta, inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II, bloqueadores dos canais de cálcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas e fibratos). No início, os pacientes tinham idade média de 62 anos, duração média do diabetes de 9,5 anos e A1C média de 8,1%. A duração média do acompanhamento foi de 34,5 meses.
O objetivo principal deste estudo foi examinar o efeito da pioglitazona na mortalidade e morbidade macrovascular em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 que apresentavam alto risco de eventos macrovasculares. A variável de eficácia primária foi o tempo para a primeira ocorrência de qualquer evento em um endpoint composto cardiovascular que incluiu mortalidade por todas as causas, infarto do miocárdio não fatal (MI) incluindo MI silencioso, derrame, síndrome coronariana aguda, intervenção cardíaca, incluindo enxerto de revascularização do miocárdio ou intervenção percutânea, amputação da perna principal acima da cirurgia do tornozelo e do desvio ou revascularização na perna. Um total de 514 (19,7%) pacientes tratados com pioglitazona e 572 (21,7%) pacientes tratados com placebo apresentaram pelo menos um evento do endpoint composto primário (taxa de risco 0,90; intervalo de confiança de 95%: 0,80, 1,02; p = 0,10).
Embora não tenha havido diferença estatisticamente significativa entre pioglitazona e placebo na incidência de três anos de um primeiro evento dentro desse composto, não houve aumento na mortalidade ou no total de eventos macrovasculares com pioglitazona. O número de primeiras ocorrências e eventos individuais totais que contribuem para o endpoint composto primário é mostrado na Tabela 6.
Tabela 6: PROativo: Número de eventos primeiro e total para cada componente dentro do endpoint composto cardiovascular
Eventos cardiovasculares | Placebo N = 2633 | Pioglitazona N = 2605 | ||
Primeiros eventos n (%) | Total de eventos n | Primeiros eventos n (%) | Total de eventos n | |
Qualquer evento | 572 (21,7) | 900 | 514 (19,7) | 803 |
Mortalidade por toda a causa | 122 (4,6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
Infarto do miocárdio não fatal (IM) | 118 (4,5) | 157 | 105 (4) | 131 |
Acidente vascular cerebral | 96 (3,6) | 119 | 76 (2,9) | 92 |
Síndrome Coronariana Aguda | 63 (2,4) | 78 | 42 (1,6) | 65 |
Intervenção Cardíaca (CABG / PCI) | 101 (3,8) | 240 | 101 (3,9) | 195 |
Amputação das pernas principais | 15 (0,6) | 28 | 9 (0,3) | 28 |
Revascularização da perna | 57 (2,2) | 92 | 71 (2,7) | 115 |
CABG = revascularização do miocárdio; PCI = intervenção percutânea |
Ganho de peso
O ganho de peso relacionado à dose ocorre quando a pioglitazona é usada isoladamente ou em combinação com outros medicamentos antidiabéticos. O mecanismo de ganho de peso não é claro, mas provavelmente envolve uma combinação de retenção de líquidos e acúmulo de gordura.
Edema
O edema induzido a tomar pioglitazona é reversível quando a pioglitazona é descontinuada. O edema geralmente não requer hospitalização, a menos que haja insuficiência cardíaca congestiva coexistente.
Efeitos hepáticos
Não houve evidência de hepatotoxicidade induzida por pioglitazona no banco de dados de ensaios clínicos controlados por pioglitazona até o momento. Um randomizado, duplo-cego, um estudo de três anos comparando pioglitazona com gliburida como complemento à metformina e terapia com insulina foi projetado especificamente para avaliar a incidência de elevação sérica da ALT para mais de três vezes o limite superior da faixa de referência, medido a cada oito semanas nas primeiras 48 semanas do julgamento e depois a cada 12 semanas. Um total de 3/1051 (0,3%) pacientes tratados com pioglitazona e 9/1046 (0,9%) pacientes tratados com gliburida desenvolveram valores de ALT superiores a três vezes o limite superior da faixa de referência. Até o momento, nenhum dos pacientes tratados com pioglitazona no banco de dados de ensaios clínicos controlados por pioglitazona teve um ALT sérico superior a três vezes o limite superior do intervalo de referência e uma bilirrubina total correspondente superior a duas vezes o limite superior do intervalo de referência, uma combinação preditiva do potencial de lesão hepática grave induzida por drogas.
Hipoglicemia
Nos ensaios clínicos de pioglitazona, foram relatadas reações adversas de hipoglicemia com base no julgamento clínico dos pesquisadores e não exigiram confirmação com o teste de glicose com palito de dedo. No período de 16 semanas para o estudo com sulfonilureia, a incidência de hipoglicemia relatada foi de 3,7% com pioglitazona 30 mg e 0,5% com placebo. No período de 16 semanas para o estudo com insulina, a incidência de hipoglicemia relatada foi de 7,9% com pioglitazona 15 mg, 15,4% com pioglitazona 30 mg e 4,8% com placebo. A incidência de hipoglicemia relatada foi maior com pioglitazona 45 mg em comparação com pioglitazona 30 mg no período de 24 semanas para o estudo com sulfonilureia (15,7% versus 13,4%) e no período de 24 semanas para o estudo com insulina (47,8% versus 43,5%). Três pacientes nesses quatro ensaios foram hospitalizados devido à hipoglicemia. Todos os três pacientes estavam recebendo pioglitazona 30 mg (0,9%) no período de 24 semanas para o estudo com insulina. Outros 14 pacientes relataram hipoglicemia grave (definida como causando considerável interferência nas atividades habituais do paciente) que não necessitaram de hospitalização. Esses pacientes estavam recebendo pioglitazona 45 mg em combinação com sulfonilureia (N = 2) ou pioglitazona 30 mg ou 45 mg em combinação com insulina (N = 12).
Tumores da bexiga urinária
Tumores foram observados na bexiga urinária de ratos machos no estudo de carcinogenicidade de dois anos. Durante os três anos de ensaio clínico PROactive, 14 pacientes em 2605 (0,54%) randomizados para pioglitazona e 5 em 2633 (0,19%) randomizados para placebo foram diagnosticados com câncer de bexiga. Depois de excluir pacientes nos quais a exposição ao medicamento em estudo foi inferior a um ano no momento do diagnóstico de câncer de bexiga, houve 6 (0,23%) casos de pioglitazona e dois (0,08%) casos de placebo. Após a conclusão do estudo, um grande subconjunto de pacientes foi observado por até 10 anos adicionais, com pouca exposição adicional à pioglitazona. Durante os 13 anos de acompanhamento PROativo e observacional, a ocorrência de câncer de bexiga não diferiu entre os pacientes randomizados para pioglitazona ou placebo (HR = 1,00; IC 95%: 0,59-1,72).
Anormalidades laboratoriais
Pioglitazona
Efeitos hematológicos
A pioglitazona pode causar reduções na hemoglobina e no hematócrito. Nos ensaios de monoterapia controlados por placebo, os valores médios de hemoglobina diminuíram 2% a 4% nos pacientes tratados com pioglitazona em comparação com uma alteração média na hemoglobina de -1% a + 1% nos pacientes tratados com placebo. Essas mudanças ocorreram principalmente nas primeiras quatro a 12 semanas de terapia e permaneceram relativamente constantes posteriormente. Essas alterações podem estar relacionadas ao aumento do volume plasmático associado à terapia com pioglitazona e provavelmente não estão associadas a efeitos hematológicos clinicamente significativos.
Creatina fosfoquinase
Durante a medição especificada pelo protocolo da creatina fosfoquinase sérica (CPK) em ensaios clínicos com pioglitazona, foi observada uma elevação isolada na CPK para mais de 10 vezes o limite superior da faixa de referência em nove (0,2%) pacientes tratados com pioglitazona (valores de 2150 a 11400 UI / L) e em pacientes tratados com comparador. Seis desses nove pacientes continuaram recebendo pioglitazona, dois pacientes apresentaram elevação da CPK no último dia da administração e um paciente interrompeu a pioglitazona devido à elevação. Essas elevações foram resolvidas sem sequelas clínicas aparentes. A relação desses eventos com a terapia com pioglitazona é desconhecida.
Experiência pós-comercialização
Alogliptina
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-comercialização de alogliptina. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Pancreatite aguda, reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema, erupção cutânea, urticária e reações adversas cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, elevações das enzimas hepáticas, insuficiência hepática fulminante, artralgia grave e incapacitante e pemphigóide bolhoso, diarréia, constipação, náusea e íleo.
Pioglitazona
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-comercialização de pioglitazona. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Novo início ou agravamento do edema macular diabético com diminuição da acuidade visual.
Insuficiência hepática fatal e não fatal.
Relatos pós-comercialização de insuficiência cardíaca congestiva foram relatados em pacientes tratados com pioglitazona, com e sem doença cardíaca conhecida anteriormente e com e sem administração concomitante de insulina.
Na experiência pós-comercialização, houve relatos de aumentos de peso incomumente rápidos e aumentos superiores aos geralmente observados em ensaios clínicos. Os pacientes que experimentam esses aumentos devem ser avaliados quanto ao acúmulo de líquidos e eventos relacionados ao volume, como edema excessivo e insuficiência cardíaca congestiva.
Alogliptina
As doses mais altas de alogliptina administradas em ensaios clínicos foram doses únicas de 800 mg para indivíduos saudáveis e doses de 400 mg uma vez ao dia por 14 dias para pacientes com diabetes tipo 2 (equivalente a 32 vezes e 16 vezes a dose clínica máxima recomendada de 25 mg, respectivamente). Não foram observadas reações adversas graves nessas doses.
No caso de uma overdose, é razoável instituir o monitoramento clínico e a terapia de suporte necessários, conforme ditado pelo estado clínico do paciente. Por julgamento clínico, pode ser razoável iniciar a remoção de material não absorvido do trato gastrointestinal.
A alogliptina é minimamente dializável; durante uma sessão de hemodiálise de três horas, aproximadamente 7% da droga foi removida. Portanto, é improvável que a hemodiálise seja benéfica em uma situação de overdose. Não se sabe se a alogliptina é dializável por diálise peritoneal.
Pioglitazona
Durante os ensaios clínicos controlados, foi relatado um caso de sobredosagem com pioglitazona. Um paciente do sexo masculino tomou 120 mg por dia durante quatro dias e depois 180 mg por dia durante sete dias. O paciente negou qualquer sintoma clínico durante esse período.
No caso de superdosagem, o tratamento de suporte apropriado deve ser iniciado de acordo com os sinais e sintomas clínicos do paciente.
Alogliptina e pioglitazona
Em um estudo randomizado e controlado por ativos de 26 semanas, pacientes com diabetes tipo 2 receberam alogliptina 25 mg co-administrada com pioglitazona 30 mg, alogliptina 12,5 mg co-administrada com pioglitazona 30 mg, alogliptina 25 mg isoladamente ou pioglitazona 30 mg isoladamente. Pacientes que foram randomizados para alogliptina 25 mg com pioglitazona 30 mg alcançaram uma diminuição de 26,2% nos níveis de triglicerídeos em relação a uma linha de base média de 214,2 mg / dL em comparação com uma diminuição de 11,5% apenas para alogliptina e uma redução de 21,8% apenas para pioglitazona. Além disso, também foi observado um aumento de 14,4% nos níveis de colesterol HDL a partir de uma linha de base média de 43,2 mg / dL para a alogliptina 25 mg com pioglitazona 30 mg em comparação com um aumento de 1,9% apenas para a alogliptina e um aumento de 13,2% apenas para a pioglitazona. As alterações nas medidas de colesterol LDL e colesterol total foram semelhantes entre a alogliptina 25 mg com pioglitazona 30 mg versus alogliptina isolada e a pioglitazona isolada. Um padrão semelhante de efeitos lipídicos foi observado em um estudo fatorial controlado por placebo, de 26 semanas.
Alogliptina
A administração de dose única de alogliptina em indivíduos saudáveis resultou em um pico de inibição da DPP-4 dentro de duas a três horas após a administração. O pico de inibição do DPP-4 excedeu 93% em doses de 12,5 mg a 800 mg. A inibição do DPP-4 permaneceu acima de 80% em 24 horas para doses maiores ou iguais a 25 mg. O pico e a exposição total ao longo de 24 horas ao BPL-1 ativo foram três a quatro vezes maiores com a alogliptina (em doses de 25 a 200 mg) que o placebo. Em um estudo de 16 semanas, duplo-cego, controlado por placebo, a alogliptina 25 mg demonstrou reduções no glucagon pós-prandial, enquanto aumenta os níveis de GLP-1 ativo pós-prandial em comparação com o placebo durante um período de oito horas após uma refeição padronizada. Não está claro como esses achados se relacionam com alterações no controle glicêmico geral em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Neste estudo, a alogliptina 25 mg demonstrou reduções na glicose pós-prandial de duas horas em comparação ao placebo (-30 mg / dL versus 17 mg / dL, respectivamente).
A administração de doses múltiplas de alogliptina em pacientes com diabetes tipo 2 também resultou em um pico de inibição do DPP-4 em uma a duas horas e excedeu 93% em todas as doses (25 mg, 100 mg e 400 mg) após uma dose única e após 14 dias de dosagem uma vez ao dia. Nestas doses de alogliptina, a inibição da DPP-4 permaneceu acima de 81% às 24 horas após 14 dias de administração.
Pioglitazona
Estudos clínicos demonstram que a pioglitazona melhora a sensibilidade à insulina em pacientes resistentes à insulina. A pioglitazona aumenta a capacidade de resposta celular à insulina, aumenta o descarte de glicose dependente de insulina e melhora a sensibilidade hepática à insulina. Em pacientes com diabetes tipo 2, a diminuição da resistência à insulina produzida pela pioglitazona resulta em concentrações plasmáticas mais baixas de glicose, concentrações plasmáticas mais baixas de insulina e valores mais baixos de A1C. Em ensaios clínicos controlados, a pioglitazona teve um efeito aditivo no controle glicêmico quando usada em combinação com uma sulfonilureia, metformina ou insulina. Pacientes com anormalidades lipídicas foram incluídos em ensaios clínicos com pioglitazona. No geral, os pacientes tratados com pioglitazona apresentaram reduções médias nos triglicerídeos séricos, aumentos médios no colesterol HDL e nenhuma alteração média consistente no LDL e no colesterol total. Não há evidência conclusiva de benefício macrovascular com pioglitazona.
Em um estudo de monoterapia, controlado por placebo e com dose de 26 semanas, os triglicerídeos séricos médios diminuíram nos grupos de dose de pioglitazona 15 mg, 30 mg e 45 mg em comparação com um aumento médio no grupo placebo. O colesterol médio do HDL aumentou em maior extensão nos pacientes tratados com pioglitazona do que nos pacientes tratados com placebo. Não houve diferenças consistentes para LDL e colesterol total em pacientes tratados com pioglitazona em comparação com placebo (Tabela 7).
Tabela 7: Lipídios em um estudo de 26 semanas, controlado por placebo, monoterapia e variação de doses
Placebo | Pioglitazona 15 mg uma vez ao dia | Pioglitazona 30 mg uma vez ao dia | Pioglitazona 45 mg uma vez ao dia | |
Triglicerídeos (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
Linha de base (média) | 263 | 284 | 261 | 260 |
Variação percentual em relação à linha de base (média ajustada *) | 4,8% | -9% † | -9,6% † | -9,3% † |
Colesterol HDL (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 83 | N = 77 |
Linha de base (média) | 42 | 40 | 41 | 41 |
Variação percentual em relação à linha de base (média ajustada *) | 8,1% | 14,1% † | 12,2% | 19,1% † |
Colesterol LDL (mg / dL) | N = 65 | N = 63 | N = 74 | N = 62 |
Linha de base (média) | 139 | 132 | 136 | 127 |
Variação percentual em relação à linha de base (média ajustada *) | 4,8% | 7,2% | 5,2% | 6% |
Colesterol total (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
Linha de base (média) | 225 | 220 | 223 | 214 |
Variação percentual em relação à linha de base (média ajustada *) | 4,4% | 4,6% | 3,3% | 6,4% |
* Ajustado para a linha de base, centro combinado e centro combinado por interação com o tratamento † p <0,05 versus placebo |
Nos outros dois estudos em monoterapia (16 semanas e 24 semanas) e em estudos de terapia combinada com sulfonilureia (16 semanas e 24 semanas), metformina (16 semanas e 24 semanas) ou insulina (16 semanas e 24 semanas), os resultados lipídicos foram geralmente consistente com os dados acima.
Absorção e biodisponibilidade
Alogliptina e pioglitazona
Em estudos de bioequivalência de Incresync, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) e concentração máxima (Cmax) do componente alogliptina e pioglitazona após uma dose única do comprimido combinado (12,5 mg / 15 mg ou 25 mg / 45 mg) eram bioequivalentes à alogliptina (12,5 mg ou 25 mg) administrado concomitantemente com pioglitazona (15 mg ou 45 mg, respectivamente) comprimidos em jejum em indivíduos saudáveis.
A administração de Incresync 25 mg / 45 mg com alimentos não resultou em alterações significativas na exposição geral de alogliptina ou pioglitazona. Incresync pode, portanto, ser administrado com ou sem alimentos.
Alogliptina
A biodisponibilidade absoluta da alogliptina é de aproximadamente 100%. A administração de alogliptina com uma refeição rica em gordura não resulta em alterações significativas na exposição total e máxima à alogliptina. A alogliptina pode, portanto, ser administrada com ou sem alimentos.
Pioglitazona
Após administração oral de cloridrato de pioglitazona, foram observadas concentrações máximas de pioglitazona em duas horas. Os alimentos atrasam levemente o tempo para atingir o pico da concentração sérica (Tmax) para três a quatro horas, mas não alteram a extensão da absorção (AUC).
Distribuição
Alogliptina
Após uma infusão intravenosa única de 12,5 mg de alogliptina em indivíduos saudáveis, o volume de distribuição durante a fase terminal foi de 417 L, indicando que o medicamento está bem distribuído nos tecidos.
A alogliptina está 20% ligada às proteínas plasmáticas.
Pioglitazona
A média aparente de Vd / F da pioglitazona após administração de dose única é de 0,63 ± 0,41 (média ± DP) L / kg de peso corporal. A pioglitazona é extensivamente ligada às proteínas (> 99%) no soro humano, principalmente à albumina sérica. A pioglitazona também se liga a outras proteínas séricas, mas com menor afinidade. Os metabólitos M-III e M-IV também estão extensivamente ligados (> 98%) à albumina sérica.
Metabolismo
Alogliptina
A alogliptina não sofre metabolismo extenso e 60% a 71% da dose é excretada como medicamento inalterado na urina.
Dois metabolitos menores foram detectados após a administração de uma dose oral de [14C] alogliptina, N-desmetilada, M-I (menos de 1% do composto original) e N-alogliptina acetilada, M-II (menos de 6% do composto original). M-I é um metabolito ativo e é um inibidor de DPP-4 semelhante à molécula original; M-II não exibe nenhuma atividade inibitória em relação ao DPP-4 ou outras enzimas relacionadas ao DPP. Dados in vitro indicam que o CYP2D6 e o CYP3A4 contribuem para o metabolismo limitado da alogliptina.
A alogliptina existe predominantemente como enantiômero (R) (mais de 99%) e sofre pouca ou nenhuma conversão quiral in vivo ao enantiômero (S). O enantiómero (S) não é detectável na dose de 25 mg.
Pioglitazona
A pioglitazona é extensamente metabolizada por hidroxilação e oxidação; os metabólitos também se convertem parcialmente em conjugados de glucuronido ou sulfato. Os metabólitos M-III e M-IV são os principais metabólitos ativos em circulação em humanos. Após administração uma vez ao dia de pioglitazona, as concentrações séricas no estado estacionário de pioglitazona e seus principais metabólitos ativos, M-III (derivado do tipo de pioglitazona) e M-IV (derivado de hidroxila da pioglitazona), são alcançadas em sete dias. No estado estacionário, M-III e M-IV atingem concentrações séricas iguais ou superiores às da pioglitazona. No estado estacionário, tanto em voluntários saudáveis quanto em pacientes com diabetes tipo 2, a pioglitazona compreende aproximadamente 30% a 50% do pico das concentrações séricas totais de pioglitazona (pioglitazona mais metabólitos ativos) e 20% a 25% da AUC total
A concentração sérica máxima (Cmax), a AUC e as concentrações séricas mínimas (Cmin) de pioglitazona e M-III e M-IV aumentaram proporcionalmente com doses administradas de 15 mg e 30 mg por dia.
Dados in vitro demonstram que várias isoformas do CYP estão envolvidas no metabolismo da pioglitazona. As isoformas do citocromo P450 envolvidas são o CYP2C8 e, em menor grau, o CYP3A4, com contribuições adicionais de uma variedade de outras isoformas, incluindo o CYP1A1 principalmente extra-hepático. Estudos in vivo de pioglitazona em combinação com gemfibrozil, um forte inibidor do CYP2C8, mostraram que a pioglitazona é um substrato do CYP2C8. As razões urinárias de 6β-hidroxicortisol / cortisol medidas em pacientes tratados com pioglitazona mostraram que a pioglitazona não é um forte indutor enzimático do CYP3A4.
Excreção e Eliminação
Alogliptina
A principal via de eliminação de [14C] a radioatividade derivada da alogliptina ocorre por excreção renal (76%), com 13% recuperados nas fezes, alcançando uma recuperação total de 89% da dose radioativa administrada. A depuração renal da alogliptina (9,6 L / h) indica que alguma secreção tubular renal ativa e a depuração sistêmica foi de 14,0 L / h.
Pioglitazona
Após administração oral, aproximadamente 15% a 30% da dose de pioglitazona é recuperada na urina. A eliminação renal da pioglitazona é insignificante e o medicamento é excretado principalmente como metabólitos e seus conjugados. Presume-se que a maior parte da dose oral seja excretada na bílis, inalterada ou como metabolitos, e eliminada nas fezes.
A meia-vida sérica média da pioglitazona e seus metabólitos (M-III e M-IV) varia de três a sete horas e 16 a 24 horas, respectivamente. A pioglitazona tem uma depuração aparente, CL / F, calculada em 5 a 7 L / h.