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Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 14.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Dosage Forms And Strengths
- 25 mg/15 mg tablets are yellow, round, biconvex, and film-coated, with both “A/P” and “25/15” printed on one side.
- 25 mg/30 mg tablets are peach, round, biconvex, and film-coated, with both “A/P” and “25/30” printed on one side.
- 25 mg/45 mg tablets are red, round, biconvex, and film-coated, with both “A/P” and “25/45” printed on one side.
- 12.5 mg/15 mg tablets are pale yellow, round, biconvex, and film-coated, with both “A/P” and “12.5/15” printed on one side.
- 12.5 mg/30 mg tablets are pale peach, round, biconvex, and film-coated, with both “A/P” and “12.5/30” printed on one side.
- 12.5 mg/45 mg tablets are pale red, round, biconvex, and film-coated, with both “A/P” and “12.5/45” printed on one side.
Storage And Handling
OSENI tablets are available in the following strengths and packages:
25 mg/15 mg tablet: yellow, round, biconvex and film-coated with both “A/P” and “25/15” printed on one side, available in:
NDC 64764-251-03 Bottles of 30 tablets
NDC 64764-251-04 Bottles of 90 tablets
NDC 64764-251-05 Bottles of 500 tablets
25 mg/30 mg tablet: peach, round, biconvex and film-coated with both “A/P” and “25/30” printed on one side, available in:
NDC 64764-253-03 Bottles of 30 tablets
NDC 64764-253-04 Bottles of 90 tablets
NDC 64764-253-05 Bottles of 500 tablets
25 mg/45 mg tablet: red, round, biconvex, film-coated and with both “A/P” and “25/45” printed on one side, available in:
NDC 64764-254-03 Bottles of 30 tablets
NDC 64764-254-04 Bottles of 90 tablets
NDC 64764-254-05 Bottles of 500 tablets
12.5 mg/15 mg tablet: pale yellow, round, biconvex and film-coated with both “A/P” and “12.5/15” printed on one side, available in:
NDC 64764-121-03 Bottles of 30 tablets
NDC 64764-121-04 Bottles of 90 tablets
NDC 64764-121-05 Bottles of 500 tablets
12.5 mg/30 mg tablet: pale peach, round, biconvex and film-coated with both “A/P” and “12.5/30” printed on one side, available in:
NDC 64764-123-03 Bottles of 30 tablets
NDC 64764-123-04 Bottles of 90 tablets
NDC 64764-123-05 Bottles of 500 tablets
12.5 mg/45 mg tablet: pale red, round, biconvex and film-coated with both “A/P” and “12.5/45” printed on one side, available in:
NDC 64764-124-03 Bottles of 30 tablets
NDC 64764-124-04 Bottles of 90 tablets
NDC 64764-124-05 Bottles of 500 tablets
Storage
Store at 25°C (77°F); excursions permitted to 15° to 30°C (59° to 86°F). Keep container tightly closed and protect from moisture and humidity.
Distributed by Takeda Pharmaceuticals America, Inc. Deerfield, IL 60015. Revised: Dec 2017
Monoterapia e terapia combinada
OSENI é indicado como um complemento à dieta e exercício melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes mellitus tipo 2 durante o tratamento com alogliptina e pioglitazona é apropriado.
Limitações importantes de uso
OSENI não está indicado no tratamento do tipo 1 diabetes mellitus ou cetoacidose diabética, pois não seria eficaz essas configurações.
Recomendações para todos os pacientes
OSENI deve ser tomado uma vez ao dia e pode ser tomado com ou sem comida. Os comprimidos não devem ser divididos antes de engolir.
A dose inicial recomendada para OSENI (alogliptina e pioglitazona):
- para pacientes inadequadamente controlados com dieta e exercício é 25 mg / 15 mg ou 25 mg / 30 mg
- para pacientes inadequadamente controlados com metformina a monoterapia é de 25 mg / 15 mg ou 25 mg / 30 mg
- para pacientes em alogliptina que necessitam de mais o controle glicêmico é de 25 mg / 15 mg ou 25 mg / 30 mg
- para pacientes em pioglitazona que necessitam de mais o controle glicêmico é de 25 mg / 15 mg, 25 mg / 30 mg ou 25 mg / 45 mg, conforme apropriado com base na terapia atual
- para pacientes que mudaram de alogliptina co-administrada com pioglitazona, OSENI pode ser iniciado na dose de alogliptina e pioglitazona com base na terapia atual
- para pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (classe I. da NYHA ou II) é de 25 mg / 15 mg.
A dose de OSENI pode ser titulada até um máximo de 25 mg / 45 mg uma vez ao dia com base na resposta glicêmica, conforme determinado pela hemoglobina A1c (A1C).
Após o início da OSENI ou com aumento da dose, monitore pacientes cuidadosamente para reações adversas relacionadas à retenção de líquidos, como tem sido visto com pioglitazona (por exemplo,., ganho de peso, edema e sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva).
Pacientes com deficiência renal
Nenhum ajuste da dose de OSENI é necessário para os pacientes com insuficiência renal leve (depuração da creatinina [CrCl] ≥60 mL / min).
A dose de OSENI é de 12,5 mg / 15 mg, 12,5 mg / 30 mg ou 12,5 mg / 45 mg uma vez ao dia para pacientes com insuficiência renal moderada (CrCl ≥30 a <60 mL / min).
OSENI não é recomendado em pacientes com insuficiência renal grave comprometimento ou DRT. Co-administração de pioglitazona e alogliptina 6,25 mg uma vez diariamente, com base em requisitos individuais, pode ser considerado nesses pacientes.
Porque é necessário um ajuste da dose com base função renal, recomenda-se a avaliação da função renal antes do início da terapia OSENI e periodicamente a partir de então.
Co-administração com inibidores fortes do CYP2C8
Co-administração de pioglitazona e gemfibrozil, a inibidor forte do CYP2C8, aumenta aproximadamente a exposição à pioglitazona três vezes. Portanto, a dose máxima recomendada de OSENI é de 25 mg / 15 mg diariamente quando usado em combinação com gemfibrozil ou outro CYP2C8 forte inibidores.
História de uma reação de hipersensibilidade grave a alogliptina ou pioglitazona, componentes da OSENI, como anafilaxia, angioedema ou reações adversas cutâneas graves.
Não inicie em pacientes com NYHA Classe III ou IV insuficiência cardíaca.
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Considere os riscos e benefícios da OSENI antes de iniciar tratamento em pacientes em risco de insuficiência cardíaca, como aqueles com histórico prévio de insuficiência cardíaca e histórico de insuficiência renal e observação esses pacientes quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva. Pacientes deve ser avisado dos sintomas característicos da insuficiência cardíaca congestiva e deve ser instruído a relatar imediatamente esses sintomas. Se congestivo a insuficiência cardíaca se desenvolve, deve ser gerenciada de acordo com os padrões atuais de cuidado e considere a descontinuação da OSENI .
Alogliptina
No estudo EXAMINE, que envolveu pacientes com tipo 2 diabetes e síndrome coronariana aguda recente, 106 (3,9%) dos pacientes tratados com alogliptina e 89 (3,3%) dos pacientes tratados com placebo foram hospitalizado por insuficiência cardíaca congestiva.
Pioglitazona
A pioglitazona, como outras tiazolidinedionas, pode causar retenção de líquidos relacionados à dose quando usado sozinho ou em combinação com outros medicamentos antidiabéticos e é mais comum quando a pioglitazona é usada combinação com insulina. A retenção de líquidos pode levar ou exacerbar congestivos insuficiência cardíaca.
Pancreatite
Pancreatite aguda foi relatada no pós-comercialização cenário e em ensaios clínicos randomizados. Em ensaios de controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2, pancreatite aguda foi relatada em seis (0,2%) pacientes tratados com alogliptina 25 mg e dois (<0,1%) pacientes tratados comparadores ativos ou placebo. No estudo EXAMINE (resultados cardiovasculares estudo de pacientes com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular (CV)) pancreatite aguda foi relatada em dez (0,4%) pacientes tratados com alogliptina e em sete (0,3%) pacientes tratados com placebo.
Não se sabe se pacientes com histórico de pancreatite tem um risco aumentado de pancreatite enquanto usa OSENI
Após o início da OSENI, os pacientes devem ser observados para sinais e sintomas de pancreatite. Se houver suspeita de pancreatite, OSENI deve ser prontamente descontinuado e o gerenciamento apropriado deve ser iniciado.
Reações de hipersensibilidade
Houve relatos pós-comercialização de graves reações de hipersensibilidade em pacientes tratados com alogliptina. Essas reações incluem anafilaxia, angioedema e reações adversas cutâneas graves incluindo a síndrome de Stevens-Johnson. Se for uma reação de hipersensibilidade grave suspeito, interrompa a OSENI, avalie outras causas potenciais para o evento e instituir tratamento alternativo para diabetes. Tenha cuidado em pacientes com histórico de angioedema com outro dipeptidil inibidor da peptidase-4 (DPP-4) porque não se sabe se esses pacientes o farão estar predisposto ao angioedema com OSENI
Efeitos hepáticos
Houve relatos pós-comercialização de fatais e insuficiência hepática não fatal em doentes a tomar pioglitazona ou alogliptina embora alguns dos relatórios contenham informações insuficientes necessárias estabelecer a causa provável.
Em ensaios de controle glicêmico de alogliptina em pacientes com diabetes tipo 2, elevações séricas de alanina aminotransferase (ALT) maiores que três vezes o limite superior do normal (LSN) foi relatado em 1,3% dos pacientes tratados com alogliptina 25 mg e 1,7% dos pacientes tratados com ativo comparadores ou placebo. No estudo EXAMINE (um estudo de resultados cardiovasculares de pacientes com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular (CV)), aumenta na alanina aminotransferase sérica três vezes o limite superior da referência O intervalo ocorreu em 2,4% dos pacientes tratados com alogliptina e em 1,8% dos pacientes tratados com placebo.
Pacientes com diabetes tipo 2 podem ter fígado gorduroso doença ou doença cardíaca com insuficiência cardíaca congestiva episódica, ambas que podem causar anormalidades nos testes hepáticos e também podem ter outras formas de doença hepática, muitas das quais podem ser tratadas ou gerenciadas. Portanto, obtendo um painel de teste hepático (ALT, aspartato aminotransferase [AST], fosfatase alcalina e bilirrubina total) e a avaliação do paciente são recomendadas antes do início Terapia OSENI. Em pacientes com testes hepáticos anormais, OSENI deve ser iniciado com cautela.
Meça os testes hepáticos prontamente nos pacientes que relatam sintomas que podem indicar lesão hepática, incluindo fadiga, anorexia, certo desconforto abdominal superior, urina escura ou icterícia. Neste contexto clínico, se for constatado que o paciente tem testes hepáticos anormais (ALT maior que três vezes o limite superior do intervalo de referência), o tratamento com OSENI deve ser interrompido e uma investigação feita para estabelecer a causa provável. OSENI não deve ser reiniciado nesses pacientes sem outra explicação para o anormalidades nos testes hepáticos.
Edema
Pioglitazona
Em ensaios clínicos controlados, foi relatado mais edema frequentemente em doentes tratados com pioglitazona do que em tratados com placebo pacientes e está relacionado à dose. No pós-comercialização experiência, foram recebidos relatos de novo início ou agravamento do edema.
OSENI deve ser usado com cautela em pacientes com edema. Porque as tiazolidinedionas, incluindo a pioglitazona, podem causar retenção de líquidos que pode exacerbar ou levar a insuficiência cardíaca congestiva, OSENI deve ser usado com cautela em pacientes em risco de insuficiência cardíaca congestiva. Pacientes tratados com OSENI deve ser monitorado quanto a sinais e sintomas de coração congestivo falha.
Fraturas
Pioglitazona
In PROactive (o ensaio clínico prospectivo de pioglitazona em eventos macrovasculares), 5238 pacientes com diabetes tipo 2 e uma história de doença macrovascular foi randomizada para pioglitazona (N = 2605), titulada à força até 45 mg por dia ou placebo (N = 2633), além do padrão de atendimento. Durante um acompanhamento médio de 34,5 meses, foi a incidência de fratura óssea nas mulheres 5,1% (44/870) para pioglitazona versus 2,5% (23/905) para placebo. Este a diferença foi observada após o primeiro ano de tratamento e persistiu durante o curso do estudo. A maioria das fraturas observadas em pacientes do sexo feminino foi fraturas não vertebrais, incluindo membro inferior e membro superior distal. Nenhum aumento em a incidência de fratura foi observada em homens tratados com pioglitazona (1,7%) versus placebo (2,1%). O risco de fratura deve ser considerado no tratamento de pacientes, especialmente pacientes do sexo feminino, tratados com pioglitazona e atenção deve ser dado para avaliar e manter a saúde óssea de acordo com a corrente padrões de atendimento.
Tumores da bexiga urinária
Pioglitazona
Tumores foram observados na bexiga urinária de ratos machos no estudo de carcinogenicidade de dois anos. No adição, durante o ensaio clínico PROactive de três anos, 14 pacientes fora de 2605 (0,54%) randomizado para pioglitazona e 5 de 2633 (0,19%) randomizado para placebo foram diagnosticados com câncer de bexiga. Depois de excluir pacientes em quem a exposição ao medicamento do estudo foi inferior a um ano no momento do diagnóstico de câncer de bexiga, houve 6 (0,23%) casos de pioglitazona e dois (0,08%) casos com placebo. Após a conclusão do estudo, um grande subconjunto de pacientes foi observado por até 10 anos adicionais, com pouca exposição adicional a pioglitazona. Durante os 13 anos de PROactive e observacional acompanhamento, a ocorrência de câncer de bexiga não diferiu entre os pacientes randomizado para pioglitazona ou placebo (HR = 1,00; [IC 95%: 0,59–1,72]).
Constatações sobre o risco de câncer de bexiga em pacientes expostos à pioglitazona variam entre estudos observacionais; alguns não encontraram um aumento do risco de câncer de bexiga associado à pioglitazona, enquanto outros fez.
Um grande estudo de coorte observacional prospectivo de 10 anos realizado nos Estados Unidos, não encontrou aumento estatisticamente significativo em o risco de câncer de bexiga em pacientes diabéticos já expostos à pioglitazona em comparação com aqueles nunca expostos à pioglitazona (HR = 1,06 [IC 95% 0,89–1,26]).
Um estudo retrospectivo de coorte realizado com dados do O Reino Unido encontrou uma associação estatisticamente significativa entre sempre exposição ao câncer de pioglitazona e bexiga (HR: 1,63; [IC 95%: 1,22–2,19]).
Associações entre dose cumulativa ou cumulativa a duração da exposição ao pioglitazona e ao câncer de bexiga não foi detectada alguns estudos, incluindo o estudo observacional de 10 anos nos EUA, mas foram realizados outras. Achados e limitações inconsistentes inerentes a esses e outros estudos impedem interpretações conclusivas dos dados observacionais.
A pioglitazona pode estar associada a um aumento no risco de tumores da bexiga urinária. Não há dados suficientes para determinar se a pioglitazona é um promotor de tumores para tumores da bexiga urinária.
Consequentemente, OSENI não deve ser utilizado em doentes com câncer de bexiga ativo e os benefícios do controle glicêmico versus riscos desconhecidos para recorrência de câncer com OSENI deve ser considerado em pacientes com um prior história de câncer de bexiga.
Use com medicamentos conhecidos para causar hipoglicemia
Secretagogos de insulina e insulina, como sulfonilureias, são conhecidos por causar hipoglicemia. Portanto, uma dose mais baixa de insulina ou insulina pode ser necessário um secretagogo para minimizar o risco de hipoglicemia quando usado combinação com OSENI .
Edema macular
Pioglitazona
Edema macular foi relatado no pós-comercialização experiência em pacientes diabéticos que estavam tomando pioglitazona ou outro tiazolidinediona. Alguns pacientes apresentaram visão turva ou diminuíram acuidade visual, mas outros foram diagnosticados no exame oftalmológico de rotina.
A maioria dos pacientes apresentava edema periférico na época macular edema foi diagnosticado. Alguns pacientes tiveram melhora no edema macular após descontinuação da tiazolidinediona.
Pacientes com diabetes devem fazer exames oftalmológicos regulares um oftalmologista de acordo com os padrões atuais de atendimento. Pacientes com o diabetes que relatar qualquer sintoma visual deve ser imediatamente encaminhado para um oftalmologista, independentemente dos medicamentos subjacentes do paciente ou de outros efeitos físicos descobertas.
Artralgia grave e incapacitante
Houve relatos pós-comercialização de graves e artralgia incapacitante em pacientes que tomam inibidores da DPP-4. A hora de iniciar os sintomas após o início da terapia medicamentosa variaram de um dia para anos. Os pacientes apresentaram alívio dos sintomas após a descontinuação do medicamento. Um subconjunto de pacientes apresentou recorrência dos sintomas ao reiniciar o mesmo medicamento ou um inibidor de DPP-4 diferente. Considere os inibidores de DPP-4 como a possível causa de dor nas articulações intensa e descontinuar o medicamento, se apropriado.
Pemphigoid bolhoso
Casos pós-comercialização de exigência de pemphigoid bolhoso hospitalização foi relatada com o uso de inibidores de DPP-4. Nos casos relatados pacientes normalmente recuperados com imunossupressores tópicos ou sistêmicos tratamento e descontinuação do inibidor de DPP-4. Diga aos pacientes para relatar desenvolvimento de bolhas ou erosões ao receber OSENI. Se bolhoso suspeita-se de pemphigoid, OSENI deve ser descontinuado e encaminhado para a dermatologista deve ser considerado para diagnóstico e tratamento adequado.
Resultados Macrovasculares
Não houve estudos clínicos estabelecendo evidência conclusiva de redução de risco macrovascular com OSENI
Informações de aconselhamento ao paciente
Aconselhe o paciente a ler o paciente aprovado pela FDA rotulagem (Guia de Medicamentos).
Informe os pacientes sobre os riscos e benefícios potenciais de OSENI .
Os pacientes devem ser informados dos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca. Pacientes que experimentam um aumento incomumente rápido de peso ou edema ou que desenvolvem falta de ar ou outros sintomas de insuficiência cardíaca enquanto estiver no OSENI, deve relatar imediatamente esses sintomas ao médico. Antes de iniciar a OSENI, os pacientes devem ser questionados sobre uma história de coração falha ou outros fatores de risco para insuficiência cardíaca, incluindo moderada a grave insuficiência renal.
Os pacientes devem ser informados de que a pancreatite aguda tem foi relatado durante o uso de alogliptina. Os pacientes devem ser informados de que persistentes dor abdominal intensa, às vezes irradiando para trás, que pode ou não ser acompanhado de vômito, é o sintoma marcante da pancreatite aguda. Os pacientes devem ser instruídos a interromper imediatamente a OSENI e entrar em contato com a deles médico se ocorrer dor abdominal intensa persistente.
Os pacientes devem ser informados de que as reações alérgicas têm foi relatado durante o uso de alogliptina e pioglitazona. Se sintomas de reações alérgicas (incluindo erupção cutânea, urticária e inchaço da face, lábios, língua e garganta que podem causar dificuldade em respirar ou engolir) ocorrem os pacientes devem ser instruídos a interromper a OSENI e procurar aconselhamento médico prontamente.
Os pacientes devem ser informados de que os relatórios pós-comercialização de lesão hepática, às vezes fatal, foi relatada durante o uso de alogliptina e pioglitazona. Se ocorrerem sinais ou sintomas de lesão hepática (por exemplo,.inexplicável náusea, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia ou urina escura), pacientes deve ser instruído a interromper a OSENI e procurar aconselhamento médico imediatamente.
Diga aos pacientes para relatar prontamente qualquer sinal de macroscópico hematúria ou outros sintomas, como disúria ou urgência urinária que se desenvolvem ou aumentar durante o tratamento, pois estes podem ser causados por câncer de bexiga.
Informe os pacientes que a hipoglicemia pode ocorrer, particularmente quando um secretago de insulina ou insulina é usado em combinação com OSENI Explique os riscos, sintomas e gerenciamento apropriado da hipoglicemia.
Informe as pacientes do sexo feminino que o tratamento com pioglitazona como outras tiazolidinedionas, pode resultar em uma gravidez não intencional em alguns fêmeas anovulatórias na pré-menopausa devido ao seu efeito na ovulação.
Informe os pacientes que podem sofrer dores nas articulações graves e incapacitantes ocorrer com esta classe de drogas. O tempo para o início dos sintomas pode variar de um dia a anos. Instrua os pacientes a procurar aconselhamento médico se houver dor nas articulações ocorre.
Informe os pacientes com os quais o pemphigóide bolhoso pode ocorrer essa classe de drogas. Instrua os pacientes a procurar aconselhamento médico se bolhas ou erosões ocorrem.
Instrua os pacientes a tomar OSENI apenas conforme prescrito diariamente. OSENI pode ser tomado com ou sem refeições. Se faltar uma dose, informe os pacientes para não dobrar sua próxima dose. Os pacientes devem ser informados de que os comprimidos nunca deve ser dividido.
Instrua os pacientes a ler o Guia de Medicamentos antes iniciando a terapia com OSENI e relendo cada vez que a prescrição é recarregada. Instrua os pacientes a informar seu médico se houver um sintoma incomum desenvolve ou se um sintoma persiste ou piora.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Alogliptina e pioglitazona
Sem carcinogenicidade, mutagenicidade ou comprometimento da fertilidade estudos foram realizados com OSENI. Os seguintes dados são baseados resultados em estudos realizados com alogliptina ou pioglitazona individualmente.
Alogliptina
Os ratos receberam doses orais de 75, 400 e 800 mg / kg de alogliptina por dois anos. Não foram observados tumores relacionados a drogas até 75 mg / kg ou aproximadamente 32 vezes a dose clínica máxima recomendada de 25 mg com base na área sob a exposição da curva de concentração plasmática (AUC). Mais alto doses (aproximadamente 308 vezes a dose clínica máxima recomendada de 25 mg) uma combinação de adenomas e carcinomas de células C da tireóide aumentou no sexo masculino, mas ratos não fêmeas. Nenhum tumor relacionado a drogas foi observado em camundongos depois administração de 50, 150 ou 300 mg / kg de alogliptina por dois anos ou até aproximadamente 51 vezes a dose clínica máxima recomendada de 25 mg, com base em Exposição à AUC.
A alogliptina não era mutagênica ou clastogênica, com e sem ativação metabólica, no teste de Ames com S. typhimurium e E. coli ou o ensaio citogenético nas células de linfoma de camundongos. A alogliptina foi negativa no in estudo de micronúcleos de camundongos vivo.
Em um estudo de fertilidade em ratos, a alogliptina não teve efeitos adversos efeitos no desenvolvimento embrionário precoce, acasalamento ou fertilidade em doses de até 500 mg / kg, ou aproximadamente 172 vezes a dose clínica com base no medicamento plasmático exposição (AUC).
Pioglitazona
Um estudo de carcinogenicidade de dois anos foi realizado em homens e ratos fêmeas em doses orais até 63 mg / kg (aproximadamente 14 vezes o MRHD de 45 mg com base em mg / m²). Tumores induzidos por drogas não foram observados em nenhum órgão exceto a bexiga urinária. Célula de transição benigna e / ou maligna neoplasias foram observadas em ratos machos a 4 mg / kg e acima (aproximadamente igual para o MRHD com base em mg / m²). Foi realizado um estudo de carcinogenicidade de dois anos camundongos machos e fêmeas em doses orais até 100 mg / kg (aproximadamente 11 vezes o MRHD com base em mg / m²). Não foram observados tumores induzidos por drogas em nenhum órgão.
A pioglitazona não foi mutagênica em uma bateria genética estudos toxicológicos, incluindo o ensaio bacteriano de Ames, uma célula de mamífero ensaio de mutação genética para a frente (CHO / HPRT e AS52 / XPRT), uma citogenética in vitro ensaio com células CHL, um ensaio de síntese de DNA não programado e um micronúcleo in vivo ensaio.
Não foram observados efeitos adversos na fertilidade no sexo masculino e ratos fêmeas em doses orais até 40 mg / kg de pioglitazona diariamente antes e durante todo o acasalamento e gestação (aproximadamente nove vezes o MRHD baseado em mg / m²).
Use em populações específicas
Gravidez
Resumo do risco
Dados limitados com OSENI em mulheres grávidas não são suficiente para informar um risco associado a medicamentos para defeitos congênitos graves ou aborto espontâneo. Existem riscos para a mãe e o feto associados a problemas diabetes controlado na gravidez.
Nos estudos de reprodução animal, não há desenvolvimento adverso foram observados efeitos quando a pioglitazona foi administrada a ratos prenhes e coelhos durante a organogênese em exposições de até 5 e 35 vezes os 45 mg dose clínica, respectivamente, com base na área da superfície corporal. Não adverso efeitos no desenvolvimento foram observados quando a alogliptina foi administrada ratos e coelhos prenhes durante a organogênese nas exposições 180 e 149 vezes a dose clínica de 25 mg, respectivamente, com base na exposição plasmática a medicamentos (AUC).
O risco estimado de fundo dos principais defeitos congênitos é 6-10% em mulheres com diabetes pré-gestacional com um HbA1c> 7 e já foi relatado ser de 20 a 25% em mulheres com um HbA1c> 10. O estimado o risco de aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Nos EUA população em geral, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e o aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20% respectivamente.
Considerações clínicas
Risco materno e / ou embrionário / fetal associado à doença
Diabetes mal controlado na gravidez aumenta a risco materno de cetoacidose diabética, pré-eclâmpsia, abortos espontâneos parto prematuro, complicações ainda de nascimento e parto. Mal controlado diabetes aumenta o risco fetal de grandes defeitos congênitos, ainda nascimento e morbidade relacionada à macrossomia.
Dados
Dados de animais
Alogliptina e pioglitazona
Co-administração de 100 mg / kg de alogliptina e 40 mg / kg pioglitazona (39 e 10 vezes as doses clínicas de 25 mg e 45 mg, respectivamente com base na área da superfície corporal) para ratos prenhes durante a organogênese ligeiramente efeitos fetais aumentados relacionados à pioglitazona de atraso no desenvolvimento e redução pesos fetais, mas não resultaram em mortalidade embrionária ou teratogenicidade.
Alogliptina
Alogliptina administrada a coelhos e ratos prenhes durante o período de organogênese não causou efeitos adversos no desenvolvimento em doses de até 200 mg / kg e 500 mg / kg, ou 149 vezes e 180 vezes, os 25 mg dose clínica, respectivamente, com base na exposição plasmática a medicamentos (AUC). Placentário foi observada transferência de alogliptina para o feto após administração oral ratos grávidas.
Não foram observados resultados adversos no desenvolvimento filhotes quando a alogliptina foi administrada a ratos prenhes durante a gestação e lactação em doses de até 250 mg / kg (~ 95 vezes a dose clínica de 25 mg) com base na AUC).
Pioglitazona
Pioglitazona administrada a ratos prenhes durante a organogênese não causou efeitos adversos no desenvolvimento na dose de 20 mg / kg (~ 5 vezes a dose clínica de 45 mg), mas atrasou o parto e reduziu viabilidade embrionária a 40 e 80 mg / kg ou ≥9 vezes a clínica de 45 mg dose, por área de superfície corporal. Em coelhos prenhes administrados pioglitazona durante organogênese, não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento em 80 mg / kg (~ 35 vezes a dose clínica de 45 mg), mas reduziu a viabilidade embrionária em 160 mg / kg, ou ~ 69 vezes a dose clínica de 45 mg, por área de superfície corporal. Quando ratos grávidas receberam pioglitazona durante gestação e lactação tardias ocorreu atraso no desenvolvimento pós-natal, atribuído à diminuição do peso corporal filhotes em doses maternas de 10 mg / kg e acima ou ≥2 vezes os 45 mg dose clínica, por área da superfície corporal.
Aleitamento
Resumo do risco
Não há informações sobre a presença de pioglitazona ou alogliptina no leite humano, os efeitos no lactente, ou os efeitos na produção de leite. Pioglitazona e alogliptina estão presentes em leite de rato; no entanto, devido a diferenças específicas da espécie na fisiologia da lactação, os dados em animais podem não prever com segurança os níveis de drogas no leite humano. O os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados junto com a necessidade clínica da mãe de OSENI e quaisquer efeitos adversos potenciais o bebê amamentado da OSENI ou da condição materna subjacente.
Mulheres e machos com potencial reprodutivo
Discuta o potencial de gravidez não intencional com mulheres na pré-menopausa como terapia com pioglitazona, como outras tiazolidinediones, pode resultar em ovulação em algumas mulheres anovulatórias.
Uso pediátrico
Segurança e eficácia da OSENI em pacientes pediátricos não foram estabelecidos.
OSENI não é recomendado para uso em pacientes pediátricos com base nos efeitos adversos observados em adultos, incluindo retenção de líquidos e insuficiência cardíaca congestiva, fraturas e tumores da bexiga urinária.
Uso geriátrico
Alogliptina e pioglitazona
Do número total de pacientes (N = 1533) em clínica estudos de segurança e eficácia tratados com alogliptina e pioglitazona, 248 (16,2%) os pacientes tinham 65 anos ou mais e 15 (1%) os pacientes tinham 75 anos e mais velho. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre elas esses pacientes e pacientes mais jovens. Enquanto este e outros relataram clínica as experiências não identificaram diferenças nas respostas entre os idosos e pacientes mais jovens, não pode haver maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos excluído.
Alogliptina
Do número total de pacientes (N = 9052) em clínica estudos de segurança e eficácia tratados com alogliptina, 2257 (24,9%) pacientes foram ≥65 anos e 386 (4,3%) pacientes tinham ≥75 anos. Não diferenças gerais de segurança ou eficácia foram observadas entre os pacientes Pacientes com idade igual ou superior a 65 anos.
Pioglitazona
Um total de 92 pacientes (15,2%) tratados com pioglitazona nas três semanas combinadas, 16 a 26 semanas, duplo-cego, controlado por placebo os ensaios de monoterapia tinham idade igual ou superior a 65 anos e dois pacientes (0,3%) ≥75 anos. Nos dois, o complemento de 16 a 24 semanas foi combinado com a sulfonilureia ensaios, 201 pacientes (18,7%) tratados com pioglitazona tinham ≥65 anos de idade e 19 (1,8%) tinham ≥75 anos. Nos dois, o complemento reuniu 16 a 24 semanas para ensaios de metformina, foram 155 pacientes (15,5%) tratados com pioglitazona ≥65 anos e 19 (1,9%) tinham ≥75 anos. Nos dois reunidos Complemento de 16 a 24 semanas para ensaios de insulina, 272 pacientes (25,4%) tratados a pioglitazona tinha ≥65 anos e 22 (2,1%) tinham ≥75 anos.
In PROactive, 1068 pacientes (41%) tratados a pioglitazona tinha ≥65 anos e 42 (1,6%) tinham ≥75 anos.
Em estudos farmacocinéticos com pioglitazona, n diferenças significativas foram observadas nos parâmetros farmacocinéticos entre eles pacientes idosos e mais jovens. Essas experiências clínicas não foram identificadas diferenças de eficácia e segurança entre os idosos (≥65 anos) pacientes e mais jovens, embora pequenos tamanhos de amostra para pacientes ≥75 anos conclusões antigas de limite.
Compromisso renal
Alogliptina
Um total de 602 pacientes com insuficiência renal moderada (eGFR ≥30 e <60 mL / min / 1,73 m²) e quatro pacientes com insuficiência renal grave insuficiência / doença renal em estágio terminal (eGFR <30 mL / min / 1,73 m² ou <15 mL / min / 1,73 m², respectivamente) na linha de base foram tratados com alogliptina in ensaios clínicos em pacientes com diabetes tipo 2. Reduções no HbA1c foram geralmente semelhante neste subgrupo de pacientes. A incidência geral de reações adversas foram geralmente equilibradas entre alogliptina e placebo tratamentos neste subgrupo de pacientes.
No estudo EXAMINE de diabetes tipo 2 de alto risco CV pacientes, 694 pacientes apresentaram insuficiência renal moderada e 78 pacientes tiveram gravidade insuficiência renal ou doença renal em estágio terminal no início do estudo. As incidências gerais de reações adversas, reações adversas graves e reações adversas que levam estudar a descontinuação do medicamento foi geralmente semelhante entre o tratamento grupos.
Compromisso hepático
Alogliptina
Não são necessários ajustes de dose em pacientes com leve a compromisso hepático moderado (Child-Pugh Grade A e B) com base em insignificantes mudança nas exposições sistêmicas (por exemplo,., AUC) em comparação com indivíduos com normal função hepática em um estudo farmacocinético. A alogliptina não foi estudada doentes com compromisso hepático grave (classe C de Child-Pugh). Tenha cuidado quando administração de alogliptina em pacientes com doença hepática.
Pioglitazona
Não são necessários ajustes de dose em pacientes com fígado comprometimento (Classe B e C de Child-Pugh) com base em mudanças insignificantes no sistema sistêmico exposições (por exemplo,., AUC) em comparação com indivíduos com função hepática normal em a estudo farmacocinético. No entanto, use com cautela em pacientes com doença hepática .
Co-administração de alogliptina 25 mg uma vez ao dia com a O substrato do CYP2C8, pioglitazona 45 mg uma vez ao dia por 12 dias não apresentava clinicamente efeitos significativos na farmacocinética da pioglitazona e seu ativo metabolitos.
Estudos específicos de interação medicamentosa farmacocinética com OSENI não foi realizado, embora esses estudos tenham sido realizados os componentes individuais da OSENI (alogliptina e pioglitazona).
Alogliptina
Avaliação In Vitro de Interações Medicamentosas
Estudos in vitro indicam que a alogliptina não é um indutor do CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4, nem inibidor de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 e CYP2D6 em clinicamente relevante concentrações.
Na avaliação Vivo das interações medicamentosas
Efeitos da alogliptina na farmacocinética de outros Drogas
Em estudos clínicos, a alogliptina não teve significado aumentar a exposição sistêmica aos seguintes medicamentos metabolizados por Isozimas do CYP ou excretadas inalteradas na urina (Figura 1). Nenhum ajuste de dose de a alogliptina é recomendada com base nos resultados da farmacocinética descrita estudos.
Figura 1: Efeito da alogliptina no farmacocinético
Exposição a outras drogas
* A varfarina foi administrada uma vez ao dia em uma dose estável no
intervalo de 1 mg a 10 mg. A alogliptina não teve efeito significativo na protrombina
time (PT) ou International Normalized Ratio (INR).
** Cafeína (substrato 1A2), tolbutamida (substrato 2C9), dextrometorfano (2D6
substrato), midazolam (substrato 3A4) e fexofenadina (substrato P-gp) foram
administrado como um coquetel.
Efeitos de outras drogas na farmacocinética da alogliptina
Não há mudanças clinicamente significativas no farmacocinética da alogliptina quando a alogliptina é administrada concomitantemente com os medicamentos descritos abaixo (Figura 2).
Figura 2: Efeito de outras drogas na farmacocinética
Exposição de alogliptina
Pioglitazona
Tabela 8: Efeito da co-administração de pioglitazona
Exposição sistêmica de outras drogas
Mudança na AUC †
Mudança na Cmax †
Regime de Dosagem de Pioglitazona (mg) * | Droga co-administrada | ||||||
Nome e regimes de doses | |||||||
45 mg (N = 12) | Varfarina ‡ | ||||||
Carga diária e doses de manutenção com base nos valores de PT e INR Valor rápido = 35 ± 5% | R-Warfarin | ↓ 3% | R-Warfarin | ↓ 2% | |||
S-Warfarin | ↓ 1% | S-Warfarin | ↑ 1% | ||||
45 mg (N = 12) | Digoxina | ||||||
0,200 mg duas vezes ao dia (dose de carga) e 0,250 mg por dia (dose de manutenção, 7 dias) | ↑ 15% | ↑ 17% | |||||
45 mg por dia durante 21 dias (N = 35) | Contraceptivo oral | ||||||
[Etinilestradiol (EE) 0,035 mg mais Noretindrona (NE) 1 mg] por 21 dias | EE | ↓ 11% | EE | ↓ 13% | |||
NE | ↑ 3% | NE | ↓ 7% | ||||
45 mg (N = 23) | Fexofenadina | ||||||
60 mg duas vezes ao dia por 7 dias | ↑ 30% | ↑ 37% | |||||
45 mg (N = 14) | Glipizida | ||||||
5 mg por dia durante 7 dias | ↓ 3% | ↓ 8% | |||||
45 mg por dia durante 8 dias (N = 16) | Metformina | ||||||
Dose única de 1000 mg em 8 dias | ↓ 3% | ↓ 5% | |||||
45 mg (N = 21) | Midazolam | ||||||
7,5 mg dose única no dia 15 | ↓ 26% | ↓ 26% | |||||
45 mg (N = 24) | Ranitidina | ||||||
150 mg duas vezes ao dia por 7 dias | ↑ 1% | ↓ 1% | |||||
45 mg por dia durante 4 dias (N = 24) | ER da nifedipina | ||||||
30 mg por dia durante 4 dias | ↓ 13% | ↓ 17% | |||||
45 mg (N = 25) | Atorvastatina Ca | ||||||
80 mg por dia durante 7 dias | ↓ 14% | ↓ 23% | |||||
45 mg (N = 22) | Teofilina | ||||||
400 mg duas vezes ao dia por 7 dias | ↑ 2% | ↑ 5% | |||||
* Diariamente por sete dias, salvo indicação em contrário †% de alteração (com / sem medicamento co-administrado e sem alteração = 0%); símbolos de ↑ e ↓ indicam o aumento e diminuição da exposição, respectivamente ‡ A pioglitazona não teve efeito clinicamente significativo no tempo de protrombina |
Tabela 9: Efeito dos medicamentos co-administrados
Exposição Sistêmica da Pioglitazona
Regime de drogas e dosagem co-administrado | Pioglitazona | ||
Regime de dose (mg) * | Mudança na AUC † | Mudança na Cmax † | |
Gemfibrozil 600 mg duas vezes ao dia por 2 dias (N = 12) | 30 mg dose única | ↑ 3,4 vezes ‡ | ↑ 6% |
Cetoconazol 200 mg duas vezes ao dia por 7 dias (N = 28) | 45 mg | ↑ 34% | ↑ 14% |
Rifampina 600 mg por dia durante 5 dias (N = 10) | 30 mg dose única | ↓ 54% | ↓ 5% |
Fexofenadina 60 mg duas vezes ao dia por 7 dias (N = 23) | 45 mg | ↑ 1% | 0% |
Ranitidina 150 mg duas vezes ao dia por 4 dias (N = 23) | 45 mg | ↓ 13% | ↓ 16% |
Nifedipina ER 30 mg por dia durante 7 dias (N = 23) | 45 mg | ↑ 5% | ↑ 4% |
Atorvastatina Ca 80 mg por dia durante 7 dias (N = 24) | 45 mg | ↓ 24% | ↓ 31% |
Teofilina 400 mg duas vezes ao dia por 7 dias (N = 22) | 45 mg | ↓ 4% | ↓ 2% |
Topiramato 96 mg duas vezes ao dia por 7 dias§ (N = 26) | 30 mg § | ↓ 15% ¶ | 0% |
* Diariamente por sete dias, salvo indicação em contrário † Proporção média (com / sem medicamento co-administrado e sem alteração = uma vez)% de variação (com / sem medicamento co-administrado e sem alteração = 0%); símbolos de ↑ e ↓ indicar o aumento e diminuição da exposição, respectivamente ‡ A meia-vida da pioglitazona aumentou de 6,5 horas para 15,1 horas no presença de gemfibrozil § Indica a duração da administração concomitante com a dose mais alta duas vezes ao dia do topiramato a partir do dia 14 nos 22 dias de estudo Diminuição adicional nos metabólitos ativos; 60% para M-III e 16% para M-IV |
Resumo do risco
Dados limitados com OSENI em mulheres grávidas não são suficiente para informar um risco associado a medicamentos para defeitos congênitos graves ou aborto espontâneo. Existem riscos para a mãe e o feto associados a problemas diabetes controlado na gravidez.
Nos estudos de reprodução animal, não há desenvolvimento adverso foram observados efeitos quando a pioglitazona foi administrada a ratos prenhes e coelhos durante a organogênese em exposições de até 5 e 35 vezes os 45 mg dose clínica, respectivamente, com base na área da superfície corporal. Não adverso efeitos no desenvolvimento foram observados quando a alogliptina foi administrada ratos e coelhos prenhes durante a organogênese nas exposições 180 e 149 vezes a dose clínica de 25 mg, respectivamente, com base na exposição plasmática a medicamentos (AUC).
O risco estimado de fundo dos principais defeitos congênitos é 6-10% em mulheres com diabetes pré-gestacional com um HbA1c> 7 e já foi relatado ser de 20 a 25% em mulheres com um HbA1c> 10. O estimado o risco de aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Nos EUA população em geral, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e o aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20% respectivamente.
Considerações clínicas
Risco materno e / ou embrionário / fetal associado à doença
Diabetes mal controlado na gravidez aumenta a risco materno de cetoacidose diabética, pré-eclâmpsia, abortos espontâneos parto prematuro, complicações ainda de nascimento e parto. Mal controlado diabetes aumenta o risco fetal de grandes defeitos congênitos, ainda nascimento e morbidade relacionada à macrossomia.
Dados
Dados de animais
Alogliptina e pioglitazona
Co-administração de 100 mg / kg de alogliptina e 40 mg / kg pioglitazona (39 e 10 vezes as doses clínicas de 25 mg e 45 mg, respectivamente com base na área da superfície corporal) para ratos prenhes durante a organogênese ligeiramente efeitos fetais aumentados relacionados à pioglitazona de atraso no desenvolvimento e redução pesos fetais, mas não resultaram em mortalidade embrionária ou teratogenicidade.
Alogliptina
Alogliptina administrada a coelhos e ratos prenhes durante o período de organogênese não causou efeitos adversos no desenvolvimento em doses de até 200 mg / kg e 500 mg / kg, ou 149 vezes e 180 vezes, os 25 mg dose clínica, respectivamente, com base na exposição plasmática a medicamentos (AUC). Placentário foi observada transferência de alogliptina para o feto após administração oral ratos grávidas.
Não foram observados resultados adversos no desenvolvimento filhotes quando a alogliptina foi administrada a ratos prenhes durante a gestação e lactação em doses de até 250 mg / kg (~ 95 vezes a dose clínica de 25 mg) com base na AUC).
Pioglitazona
Pioglitazona administrada a ratos prenhes durante a organogênese não causou efeitos adversos no desenvolvimento na dose de 20 mg / kg (~ 5 vezes a dose clínica de 45 mg), mas atrasou o parto e reduziu viabilidade embrionária a 40 e 80 mg / kg ou ≥9 vezes a clínica de 45 mg dose, por área de superfície corporal. Em coelhos prenhes administrados pioglitazona durante organogênese, não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento em 80 mg / kg (~ 35 vezes a dose clínica de 45 mg), mas reduziu a viabilidade embrionária em 160 mg / kg, ou ~ 69 vezes a dose clínica de 45 mg, por área de superfície corporal. Quando ratos grávidas receberam pioglitazona durante gestação e lactação tardias ocorreu atraso no desenvolvimento pós-natal, atribuído à diminuição do peso corporal filhotes em doses maternas de 10 mg / kg e acima ou ≥2 vezes os 45 mg dose clínica, por área da superfície corporal.
As seguintes reações adversas graves são descritas abaixo ou em outro lugar nas informações de prescrição :
- Insuficiência Cardíaca Congestiva
- Pancreatite
- Reações de hipersensibilidade
- Efeitos hepáticos
- Artralgia grave e incapacitante
- Pemphigoid bolhoso
Experiência em ensaios clínicos
Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro droga e pode não refletir as taxas observadas na prática.
Alogliptina e pioglitazona
Mais de 1500 pacientes com diabetes tipo 2 receberam alogliptina co-administrada com pioglitazona em quatro grandes, randomizados ensaios clínicos controlados, duplo-cegos. A exposição média ao OSENI foi de 29 semanas com mais de 100 indivíduos tratados por mais de um ano. Os estudos consistiu em dois estudos controlados por placebo de 16 a 26 semanas de duração e dois estudos controlados ativos de 26 semanas e 52 semanas de duração. No Braço OSENI, a duração média do diabetes foi de aproximadamente seis anos, a média o índice de massa corporal (IMC) foi de 31 kg / m² (54% dos pacientes tinham IMC ≥30 kg / m²) e a idade média foi de 54 anos (16% dos pacientes com idade igual ou superior a 65 anos).
Em uma análise conjunta desses quatro clínicos controlados estudos, a incidência geral de reações adversas foi de 65% nos pacientes tratados com OSENI em comparação com 57% tratados com placebo. Descontinuação geral de a terapia devido a reações adversas foi de 2,5% com OSENI em comparação com 2,0% com placebo, 3,7% com pioglitazona ou 1,3% com alogliptina.
Reações adversas relatadas em ≥4% dos pacientes tratados com OSENI e com mais frequência do que nos pacientes que receberam alogliptina, pioglitazona ou placebo estão resumidos na Tabela 1.
Tabela 1: Reações adversas relatadas em ≥4% de
Pacientes tratados com OSENI e com mais frequência do que em pacientes que recebem
Alogliptina, Pioglitazona ou Placebo
Número de pacientes (%) | ||||
OSENI * N = 1533 |
Alogliptina † N = 446 |
Pioglitazona ‡ N = 949 |
Placebo N = 153 |
|
Nasofaringite | 75 (4,9) | 21 (4,7) | 37 (3,9) | 6 (3,9) |
Dor nas costas | 64 (4.2) | 9 (2,0) | 32 (3,4) | 5 (3,3) |
Infecção do trato respiratório superior | 63 (4.1) | 19 (4.3) | 26 (2,7) | 5 (3,3) |
* OSENI - inclui dados agrupados para pacientes que recebem
alogliptina 25 mg e 12,5 mg combinados com pioglitazona 15 mg, 30 mg e 45 mg † Alogliptina - inclui dados agrupados para pacientes que recebem alogliptina 25 mg e 12,5 mg ‡ Pioglitazona - inclui dados agrupados para pacientes que recebem pioglitazona 15 mg 30 mg e 45 mg |
Terapia adicional de alogliptina para uma tiazolidinediona
Além disso, em 26 semanas, controlado por placebo estudo duplo-cego, pacientes inadequadamente controlados com tiazolidinediona isoladamente ou em combinação com metformina ou uma sulfonilureia foram tratados terapia com alogliptina adicional ou placebo; as reações adversas relatadas em ≥5% dos pacientes e com mais frequência do que nos pacientes que receberam placebo foi influenza (alogliptina, 5,5%; placebo, 4,1%).
Hipoglicemia
Em um estudo fatorial controlado por placebo de 26 semanas alogliptina em combinação com pioglitazona em terapia de fundo com metformina, a incidência de indivíduos que relataram hipoglicemia foi de 0,8%, 0% e 3,8% para alogliptina 25 mg com pioglitazona 15 mg, 30 mg ou 45 mg respectivamente; 2,3% para alogliptina 25 mg; 4,7%, 0,8% e 0,8% para pioglitazona 15 mg, 30 mg ou 45 mg, respectivamente; e 0,8% para placebo.
Em um estudo de 26 semanas, controlado por ativos e duplo-cego com alogliptina isoladamente, pioglitazona isoladamente ou alogliptina co-administrada com pioglitazona em pacientes inadequadamente controlados com dieta e exercício, o a incidência de hipoglicemia foi de 3% na alogliptina 25 mg com pioglitazona 30 mg 0,6% em alogliptina 25 mg e 1,8% em pioglitazona 30 mg.
Em um estudo de 52 semanas, controlado por ativos e duplo-cego alogliptina como terapia complementar à combinação de pioglitazona 30 mg e metformina em comparação com a titulação de pioglitazona 30 mg a 45 mg e metformina, a incidência de indivíduos que relataram hipoglicemia foi de 4,5% no alogliptina 25 mg com pioglitazona 30 mg e grupo metformina versus 1,5% no pioglitazona 45 mg e grupo metformina.
Alogliptina
Um total de 14.778 pacientes com diabetes tipo 2 participou de 14 ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados, dos quais 9052 indivíduos foram tratados com alogliptina, 3469 indivíduos foram tratados placebo e 2257 foram tratados com um comparador ativo. A duração média de o diabetes foi de sete anos, o índice médio de massa corporal (IMC) foi de 31 kg / m² (49% dos os pacientes tinham IMC ≥30 kg / m²) e a idade média era de 58 anos (26% dos pacientes com idade igual ou superior a 65 anos).
A exposição média à alogliptina foi de 49 semanas com 3348 indivíduos tratados por mais de um ano.
Em uma análise conjunta desses 14 clínicos controlados ensaios, a incidência geral de reações adversas foi de 73% nos pacientes tratados com alogliptina 25 mg em comparação com 75% com placebo e 70% com ativo comparador. A descontinuação geral da terapia devido a reações adversas foi 6,8% com alogliptina 25 mg em comparação com 8,4% com placebo ou 6,2% com ativo comparador.
Reações adversas relatadas em ≥4% dos pacientes tratados com alogliptina 25 mg e com mais frequência do que nos pacientes que receberam placebo estão resumidos na Tabela 2.
Tabela 2: Reações adversas relatadas em ≥4%
Pacientes tratados com alogliptina 25 mg e mais frequentemente do que em pacientes
Dado o placebo em estudos combinados
Número de pacientes (%) | |||
Alogliptina 25 mg N = 6447 |
Placebo N = 3469 |
Comparador ativo N = 2257 |
|
Nasofaringite | 309 (4,8) | 152 (4,4) | 113 (5.0) |
Infecção do trato respiratório superior | 287 (4,5) | 121 (3,5) | 113 (5.0) |
Dor de cabeça | 278 (4,3) | 101 (2,9) | 121 (5,4) |
Hipoglicemia
Eventos hipoglicêmicos foram documentados com base no sangue valor de glicose e / ou sinais e sintomas clínicos de hipoglicemia.
No estudo de monoterapia, a incidência de hipoglicemia foi de 1,5% em pacientes tratados com alogliptina em comparação com 1,6% com placebo. O o uso de alogliptina como terapia complementar à gliburida ou insulina não aumentou a incidência de hipoglicemia em comparação com o placebo. Em um estudo de monoterapia comparando alogliptina a uma sulfonilureia em pacientes idosos, a incidência de a hipoglicemia foi de 5,4% com alogliptina em comparação com 26% com glipizida.
No estudo EXAMINE, a incidência de investigador a hipoglicemia relatada foi de 6,7% nos pacientes que receberam alogliptina e 6,5% em pacientes recebendo placebo. Foram reações adversas graves de hipoglicemia relataram em 0,8% dos pacientes tratados com alogliptina e em 0,6% dos pacientes tratado com placebo.
Compromisso renal
Em ensaios de controle glicêmico em pacientes com tipo 2 diabetes, 3,4% dos pacientes tratados com alogliptina e 1,3% dos pacientes tratados com placebo teve reações adversas à função renal. O mais comumente relatado reações adversas foram insuficiência renal (0,5% para alogliptina e 0,1% para comparadores ativos ou placebo), diminuição da depuração da creatinina (1,6% para alogliptina e 0,5% para comparadores ativos ou placebo) e aumento do sangue creatinina (0,5% para alogliptina e 0,3% para comparadores ativos ou placebo).
No estudo EXAMINE de diabetes tipo 2 de alto risco CV pacientes, 23% dos pacientes tratados com alogliptina e 21% dos pacientes tratados com placebo, um investigador relatou reação adversa à insuficiência renal. As reações adversas mais comumente relatadas foram insuficiência renal (7,7% para alogliptina e 6,7% para placebo), diminuição da taxa de filtração glomerular (4,9% para alogliptina e 4,3% para placebo) e diminuição da depuração renal (2,2% para alogliptina e 1,8% para placebo). Medidas laboratoriais da função renal foram também avaliado. A taxa estimada de filtração glomerular diminuiu 25% ou mais em 21,1% dos pacientes tratados com alogliptina e 18,7% dos pacientes tratados placebo. O agravamento do estágio da doença renal crônica foi observado em 16,8% pacientes tratados com alogliptina e em 15,5% dos pacientes tratados com placebo.
Pioglitazona
Mais de 8500 pacientes com diabetes tipo 2 foram tratados com pioglitazona em ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados incluindo 2605 pacientes com diabetes tipo 2 e doença macrovascular tratada com pioglitazona no ensaio clínico PROactive. Nestes ensaios, mais de 6000 os pacientes foram tratados com pioglitazona por seis meses ou mais 4500 pacientes foram tratados com pioglitazona por um ano ou mais e mais de 3000 pacientes foram tratados com pioglitazona por pelo menos dois anos.
Reações adversas comuns: 16 a 26 semanas em monoterapia Julgamentos
Um resumo da incidência e tipo de adverso comum reações relatadas em três monoterapia combinada de 16 a 26 semanas, controlada por placebo ensaios de pioglitazona são fornecidos na Tabela 3. Termos relatados representam aqueles que ocorreram com uma incidência> 5% e mais comumente em doentes tratados com pioglitazona do que em doentes que receberam placebo. Nenhum destas reações adversas foram relacionadas à dose de pioglitazona.
Tabela 3: Três combinados de 16 a 26 semanas controlados por placebo
Ensaios clínicos da monoterapia com pioglitazona: reações adversas relatadas em an
Incidência> 5% e mais comumente em pacientes tratados com pioglitazona do que
em pacientes tratados com placebo
% de pacientes | ||
Placebo N = 259 |
Pioglitazona N = 606 |
|
Infecção do trato respiratório superior | 8.5 | 13.2 |
Dor de cabeça | 6.9 | 9.1 |
Sinusite | 4.6 | 6.3 |
Mialgia | 2.7 | 5.4 |
Faringite | 0,8 | 5.1 |
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Um resumo da incidência de reações adversas relacionadas insuficiência cardíaca congestiva para o complemento de 16 a 24 semanas à sulfonilureia ensaios, para o complemento de 16 a 24 semanas aos ensaios de insulina e para os 16 a 24 os ensaios de adição de metformina na semana foram (pelo menos uma insuficiência cardíaca congestiva) 0,2% a 1,7%; hospitalizado devido a insuficiência cardíaca congestiva, 0,2% a 0,9%). Nenhum das reações foram fatais.
Pacientes com diabetes tipo 2 e NYHA classe II ou precoce insuficiência cardíaca congestiva classe III foi randomizada para receber 24 semanas de tratamento duplo-cego com pioglitazona em doses diárias de 30 mg a 45 mg (N = 262) ou gliburida em doses diárias de 10 mg a 15 mg (N = 256). Um resumo de a incidência de reações adversas relacionadas à insuficiência cardíaca congestiva relatada neste estudo é fornecido na Tabela 4.
Tabela 4: Reações adversas emergentes ao tratamento de
Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) em Pacientes com NYHA Classe II ou III Congestivo
Insuficiência Cardíaca Tratada com Pioglitazona ou Glyburide
Número (%) de sujeitos | ||
Pioglitazona N = 262 |
Glyburide N = 256 |
|
Morte por causas cardiovasculares (adjudicadas) | 5 (1,9%) | 6 (2,3%) |
Hospitalização durante a noite por piora da ICC (adjudicada) | 26 (9,9%) | 12 (4,7%) |
Visita de emergência por CHF (adjudicada) | 4 (1,5%) | 3 (1,2%) |
Pacientes com progressão de ICC durante o estudo | 35 (13,4%) | 21 (8,2%) |
Eventos congestivos de insuficiência cardíaca que levam a a hospitalização que ocorreu durante o estudo PROactive está resumida na Tabela 5.
Tabela 5: Reações adversas emergentes ao tratamento de
Insuficiência Cardíaca Congestiva (CHF) no Ensaio PROativo
Número (%) de pacientes | ||
Placebo N = 2633 |
Pioglitazona N = 2605 |
|
Pelo menos um evento de insuficiência cardíaca congestiva hospitalizada | 108 (4,1%) | 149 (5,7%) |
Fatal | 22 (0,8%) | 25 (1%) |
Hospitalizado, não fatal | 86 (3,3%) | 124 (4,7%) |
Segurança Cardiovascular
No estudo PROactive, 5238 pacientes com tipo 2 diabetes e histórico de doença macrovascular foram randomizados para pioglitazona (N = 2605), com título de força até 45 mg por dia ou placebo (N = 2633), além de padrão de atendimento. Quase todos os pacientes (95%) estavam recebendo cardiovascular medicamentos (bloqueadores beta, inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II, bloqueadores dos canais de cálcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas e fibratos). No início, os pacientes tinham idade média de 62 anos, duração média do diabetes 9,5 anos e A1C médio de 8,1%. A duração média do acompanhamento foi de 34,5 meses.
O objetivo principal deste julgamento foi examinar o efeito da pioglitazona na mortalidade e morbidade macrovascular em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 que apresentavam alto risco de eventos macrovasculares. A variável de eficácia primária foi o tempo para a primeira ocorrência de qualquer evento em um endpoint composto cardiovascular que incluía mortalidade por todas as causas infarto do miocárdio não fatal (IM), incluindo IM silencioso, acidente vascular cerebral, coronária aguda síndrome, intervenção cardíaca, incluindo enxerto de revascularização do miocárdio ou intervenção percutânea, amputação da perna principal acima do tornozelo e desvio cirurgia ou revascularização na perna. Um total de 514 (19,7%) pacientes tratados com pioglitazona e 572 (21,7%) pacientes tratados com placebo pelo menos um evento do endpoint composto primário (taxa de risco de 0,90; 95% Intervalo de confiança: 0,80, 1,02; p = 0,10).
Embora não houvesse estatisticamente significante diferença entre pioglitazona e placebo para a incidência de três anos de a primeiro evento dentro deste composto, não houve aumento na mortalidade ou em eventos macrovasculares totais com pioglitazona. O número de primeiras ocorrências e o total de eventos individuais que contribuem para o endpoint composto primário é mostrado na Tabela 6.
Tabela 6: PROativo: Número de eventos primeiro e total
para cada componente dentro do endpoint composto cardiovascular
Eventos cardiovasculares | Placebo N = 2633 |
Pioglitazona N = 2605 |
||
Primeiros eventos n (%) |
Total de eventos n |
Primeiros eventos n (%) |
Total de eventos n |
|
Qualquer evento | 572 (21,7) | 900 | 514 (19,7) | 803 |
Mortalidade por toda a causa | 122 (4,6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
Infarto do miocárdio não fatal (IM) | 118 (4,5) | 157 | 105 (4) | 131 |
Acidente vascular cerebral | 96 (3,6) | 119 | 76 (2,9) | 92 |
Síndrome Coronariana Aguda | 63 (2,4) | 78 | 42 (1,6) | 65 |
Intervenção Cardíaca (CABG / PCI) | 101 (3,8) | 240 | 101 (3,9) | 195 |
Amputação das pernas principais | 15 (0,6) | 28 | 9 (0,3) | 28 |
Revascularização da perna | 57 (2,2) | 92 | 71 (2,7) | 115 |
CABG = revascularização do desvio da artéria coronária; PCI = percutâneo intervenção |
Ganho de peso
O ganho de peso relacionado à dose ocorre quando a pioglitazona é usada sozinho ou em combinação com outros medicamentos antidiabéticos. O mecanismo de o ganho de peso não é claro, mas provavelmente envolve uma combinação de retenção de líquidos e acúmulo de gordura.
Edema
O edema induzido a tomar pioglitazona é reversível quando a pioglitazona é descontinuada. O edema geralmente não requer hospitalização, a menos que haja insuficiência cardíaca congestiva coexistente.
Efeitos hepáticos
Não houve evidência de induzido por pioglitazona hepatotoxicidade no banco de dados de ensaios clínicos controlados por pioglitazona até o momento. Um estudo randomizado, duplo-cego e de três anos comparando pioglitazona com a gliburida como complemento da metformina e a terapia com insulina foi projetada especificamente avaliar a incidência de elevação sérica da ALT para mais de três vezes o limite superior da faixa de referência, medido a cada oito semanas para o primeiras 48 semanas do julgamento e depois a cada 12 semanas. Um total de 3/1051 (0,3%) pacientes tratados com pioglitazona e 9/1046 (0,9%) pacientes tratados com gliburida, os valores de ALT desenvolvidos são superiores a três vezes o limite superior de o intervalo de referência. Nenhum dos pacientes tratados com pioglitazona no até o momento, o banco de dados de ensaios clínicos controlados por pioglitazona teve um ALT sérico superior a três vezes o limite superior do intervalo de referência e a bilirrubina total correspondente superior a duas vezes o limite superior do intervalo de referência, uma combinação preditiva do potencial de gravidade lesão hepática induzida por drogas.
Hipoglicemia
Nos ensaios clínicos de pioglitazona, reações adversas de hipoglicemia foram relatadas com base no julgamento clínico dos pesquisadores e não exigiu confirmação com o teste de glicose com palito de dedo. Nas 16 semanas complementar ao estudo com sulfonilureia, a incidência de hipoglicemia relatada foi de 3,7% com pioglitazona 30 mg e 0,5% com placebo. Nas 16 semanas, adicione insulina estudo, a incidência de hipoglicemia relatada foi de 7,9% com pioglitazona 15 mg 15,4% com pioglitazona 30 mg e 4,8% com placebo. A incidência de relatado a hipoglicemia foi maior com pioglitazona 45 mg em comparação com pioglitazona 30 mg no período de 24 semanas para o estudo com sulfonilureia (15,7% versus 13,4%) e em o complemento de 24 semanas para o estudo da insulina (47,8% versus 43,5%). Três pacientes em esses quatro ensaios foram hospitalizados devido à hipoglicemia. Todos os três pacientes estavam recebendo pioglitazona 30 mg (0,9%) no complemento de 24 semanas para insulina julgamento. Outros 14 pacientes relataram hipoglicemia grave (definida como causando considerável interferência nas atividades habituais do paciente) que não requer hospitalização. Esses pacientes estavam recebendo pioglitazona 45 mg combinação com sulfonilureia (N = 2) ou pioglitazona 30 mg ou 45 mg pol combinação com insulina (N = 12).
Tumores da bexiga urinária
Tumores foram observados na bexiga urinária de ratos machos no estudo de carcinogenicidade de dois anos. Durante o ensaio clínico PROactive de três anos, 14 pacientes em 2605 (0,54%) randomizados para pioglitazona e 5 de 2633 (0,19%) randomizados para placebo foram diagnosticado com câncer de bexiga. Depois de excluir pacientes em quem a exposição o medicamento do estudo era inferior a um ano no momento do diagnóstico de câncer de bexiga houve 6 (0,23%) casos de pioglitazona e dois (0,08%) casos de placebo. Após a conclusão do estudo, um grande subconjunto de pacientes foi observado para cima a 10 anos adicionais, com pouca exposição adicional à pioglitazona. Durante os 13 anos de acompanhamento PROativo e observacional, a ocorrência de o câncer de bexiga não diferiu entre os pacientes randomizados para pioglitazona ou placebo (HR = 1,00; IC95%: 0,59-1,72).
Anormalidades laboratoriais
Pioglitazona
Efeitos hematológicos
A pioglitazona pode causar reduções na hemoglobina e hematócrito. Em ensaios de monoterapia controlados por placebo, os valores médios de hemoglobina diminuiu 2% a 4% em pacientes tratados com pioglitazona em comparação com uma média alteração na hemoglobina de -1% a + 1% em pacientes tratados com placebo. Essas mudanças ocorreu principalmente nas primeiras quatro a 12 semanas de terapia e permaneceu relativamente constante a partir de então. Essas alterações podem estar relacionadas ao aumento volume plasmático associado à terapia com pioglitazona e provavelmente não será associado a quaisquer efeitos hematológicos clinicamente significativos.
Creatina fosfoquinase
Durante a medição especificada pelo protocolo da creatina sérica fosfoquinase (CPK) em ensaios clínicos de pioglitazona, uma elevação isolada em CPK para mais de 10 vezes o limite superior do intervalo de referência foi observado em nove (0,2%) pacientes tratados com pioglitazona (valores de 2150 a 11400 UI / L) e em pacientes sem tratamento comparador. Seis desses nove pacientes continuando a receber pioglitazona, observou-se que dois pacientes tinham CPK elevação no último dia de administração e um paciente interrompeu a pioglitazona devido à elevação. Essas elevações foram resolvidas sem nenhuma clínica aparente sequelas. A relação desses eventos com a terapia com pioglitazona é desconhecida.
Experiência pós-comercialização
Alogliptina
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-comercialização de alogliptina. Porque essas reações são relatado voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer um causal relação com a exposição a drogas.
Pancreatite aguda, reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema, erupção cutânea, urticária e adverso cutâneo grave reações, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, elevações das enzimas hepáticas insuficiência hepática fulminante, artralgia grave e incapacitante e bolhosa pemphigóide, diarréia, constipação, náusea e íleo.
Pioglitazona
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-comercialização de pioglitazona. Porque essas reações são relatado voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer um causal relação com a exposição a drogas.
Novo início ou agravamento do edema macular diabético com diminuição da acuidade visual.
Insuficiência hepática fatal e não fatal.
Relatórios pós-comercialização de insuficiência cardíaca congestiva têm foi relatado em pacientes tratados com pioglitazona, com e sem doença cardíaca anteriormente conhecida e com e sem insulina concomitante administração.
Na experiência pós-comercialização, houve relatos de aumentos extraordinariamente rápidos de peso e aumentos superiores a isso em geral observado em ensaios clínicos. Pacientes que experimentam esses aumentos devem ser avaliado quanto ao acúmulo de líquidos e eventos relacionados ao volume, como excessivos edema e insuficiência cardíaca congestiva.
Alogliptina
As doses mais altas de alogliptina administradas em clínica os ensaios foram doses únicas de 800 mg para indivíduos saudáveis e doses de 400 mg uma vez diariamente por 14 dias a pacientes com diabetes tipo 2 (equivalente a 32 vezes e 16 vezes a dose clínica máxima recomendada de 25 mg, respectivamente). Não reações adversas graves foram observadas nessas doses.
No caso de uma overdose, é razoável instituir o monitoramento clínico necessário e a terapia de suporte, conforme ditado pelo estado clínico do paciente. Por julgamento clínico, pode ser razoável iniciar a remoção de material não absorvido do trato gastrointestinal.
A alogliptina é minimamente dializável; mais de três horas sessão de hemodiálise, aproximadamente 7% do medicamento foi removido. Portanto, é improvável que a hemodiálise seja benéfica em uma situação de overdose. Não é conhecido se a alogliptina é dializável por diálise peritoneal.
Pioglitazona
Durante ensaios clínicos controlados, um caso de sobredosagem com pioglitazona foi relatado. Um paciente do sexo masculino tomou 120 mg por dia durante quatro dias, depois 180 mg por dia durante sete dias. O paciente negou qualquer sintoma clínico durante esse período.
Em caso de sobredosagem, suporte adequado o tratamento deve ser iniciado de acordo com os sinais clínicos do paciente e sintomas.
Alogliptina e pioglitazona
Em um estudo randomizado, controlado por ativos, de 26 semanas pacientes com diabetes tipo 2 receberam alogliptina 25 mg co-administrada com pioglitazona 30 mg, alogliptina 12,5 mg co-administrada com pioglitazona 30 mg alogliptina 25 mg isoladamente ou pioglitazona 30 mg isoladamente. Pacientes que eram randomizado para alogliptina 25 mg com pioglitazona 30 mg atingiu 26,2% diminuição nos níveis de triglicerídeos de uma linha de base média de 214,2 mg / dL em comparação com uma redução de 11,5% apenas para alogliptina e uma redução de 21,8% para pioglitazona sozinho. Além disso, um aumento de 14,4% nos níveis de colesterol HDL em relação a uma média também foi observada linha de base de 43,2 mg / dL para alogliptina 25 mg com pioglitazona 30 mg em comparação com um aumento de 1,9% apenas para a alogliptina e um aumento de 13,2% para pioglitazona sozinha. As mudanças nas medidas de colesterol LDL e total o colesterol foi semelhante entre a alogliptina 25 mg com pioglitazona 30 mg versus alogliptina sozinha e pioglitazona sozinha. Um padrão semelhante de lipídios efeitos foram observados em um estudo fatorial controlado por placebo, de 26 semanas.
Alogliptina
Administração de dose única de alogliptina para saudável os indivíduos resultaram em uma inibição de pico do DPP-4 dentro de duas a três horas depois dosagem. O pico de inibição do DPP-4 excedeu 93% em doses de 12,5 mg a 800 mg. A inibição do DPP-4 permaneceu acima de 80% às 24 horas para doses maiores igual ou superior a 25 mg. Pico e exposição total ao longo de 24 horas ao GLP-1 ativo foram três a quatro vezes maiores com alogliptina (em doses de 25 a 200 mg) do que placebo. Em um estudo duplo-cego, duplo-cego, controlado por placebo, alogliptina 25 mg demonstrou reduções no glucagon pós-prandial enquanto aumenta pós-prandial níveis ativos de BPL-1 em comparação com o placebo durante um período de oito horas após a refeição padronizada. Não está claro como essas descobertas se relacionam com as mudanças controle glicêmico geral em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Nisto estudo, a alogliptina 25 mg demonstrou reduções na glicose pós-prandial de duas horas comparado ao placebo (-30 mg / dL versus 17 mg / dL, respectivamente).
Administração de doses múltiplas de alogliptina em pacientes com diabetes tipo 2 também resultou em uma inibição máxima do DPP-4 dentro de um a duas horas e excedeu 93% em todas as doses (25 mg, 100 mg e 400 mg) após a dose única e após 14 dias de administração uma vez ao dia. Nestas doses de alogliptina, a inibição da DPP-4 permaneceu acima de 81% às 24 horas após 14 dias de dosagem.
Pioglitazona
Estudos clínicos demonstram que a pioglitazona melhora sensibilidade à insulina em pacientes resistentes à insulina. A pioglitazona melhora a capacidade de resposta celular à insulina aumenta a glicose dependente de insulina descarte e melhora a sensibilidade hepática à insulina. Em pacientes com tipo 2 diabetes, resulta na diminuição da resistência à insulina produzida pela pioglitazona concentrações plasmáticas mais baixas de glicose, concentrações plasmáticas mais baixas de insulina e valores A1C mais baixos. Em ensaios clínicos controlados, a pioglitazona teve um aditivo efeito no controle glicêmico quando usado em combinação com uma sulfonilureia metformina ou insulina. Pacientes com lipídios anormalidades foram incluídas em ensaios clínicos com pioglitazona. Geral, os pacientes tratados com pioglitazona apresentaram reduções médias nos triglicerídeos séricos aumentos médios no colesterol HDL e nenhuma alteração média consistente no LDL e colesterol total. Não há evidência conclusiva de benefício macrovascular pioglitazona.
Em 26 semanas, controlado por placebo, variando a dose estudo em monoterapia, os triglicerídeos séricos médios diminuíram na pioglitazona 15 grupos de doses de mg, 30 mg e 45 mg em comparação com um aumento médio no placebo grupo. O colesterol médio do HDL aumentou em maior extensão nos pacientes tratados com pioglitazona do que nos pacientes tratados com placebo. Não havia diferenças consistentes para LDL e colesterol total em pacientes tratados pioglitazona em comparação com o placebo (Tabela 7).
Tabela 7: Lipídios em uma semana de 26 semanas, controlada por placebo
Monoterapia, estudo de variação de dose
Placebo | Pioglitazona 15 mg uma vez ao dia | Pioglitazona 30 mg uma vez ao dia | Pioglitazona 45 mg uma vez ao dia | |
Triglicerídeos (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
Linha de base (média) | 263 | 284 | 261 | 260 |
Variação percentual em relação à linha de base (média ajustada *) | 4,8% | -9% † | -9,6% † | -9,3% † |
Colesterol HDL (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 83 | N = 77 |
Linha de base (média) | 42 | 40 | 41 | 41 |
Variação percentual em relação à linha de base (média ajustada *) | 8,1% | 14,1% † | 12,2% | 19,1% † |
Colesterol LDL (mg / dL) | N = 65 | N = 63 | N = 74 | N = 62 |
Linha de base (média) | 139 | 132 | 136 | 127 |
Variação percentual em relação à linha de base (média ajustada *) | 4,8% | 7,2% | 5,2% | 6% |
Colesterol total (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
Linha de base (média) | 225 | 220 | 223 | 214 |
Variação percentual em relação à linha de base (média ajustada *) | 4,4% | 4,6% | 3,3% | 6,4% |
* Ajustado para a linha de base, centro combinado e centro combinado
por interação do tratamento † p <0,05 versus placebo |
Nos outros dois estudos em monoterapia (16 semanas e 24 semanas) e em estudos de terapia combinada com sulfonilureia (16 semanas e 24 semanas), metformina (16 semanas e 24 semanas) ou insulina (16 semanas e 24 semanas) os resultados lipídicos foram geralmente consistentes com os dados acima.
Absorção e biodisponibilidade
Alogliptina e pioglitazona
Em estudos de bioequivalência da OSENI, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) e concentração máxima (Cmax) de ambos alogliptina e o componente pioglitazona após uma dose única do comprimido combinado (12,5 mg / 15 mg ou 25 mg / 45 mg) foi bioequivalente a alogliptina (12,5 mg ou 25 mg) administrada concomitantemente com pioglitazona (15 mg ou 45 mg, respectivamente) comprimidos em condições de jejum em indivíduos saudáveis.
A administração de OSENI 25 mg / 45 mg com alimentos resultou nenhuma mudança significativa na exposição geral de alogliptina ou pioglitazona. OSENI pode, portanto, ser administrado com ou sem alimentos.
Alogliptina
A biodisponibilidade absoluta da alogliptina é aproximadamente 100%. Administração de alogliptina com resultados de refeições com alto teor de gordura em nenhuma mudança significativa na exposição total e máxima à alogliptina. Alogliptina pode, portanto, ser administrado com ou sem alimentos.
Pioglitazona
Após administração oral de pioglitazona cloridrato, concentrações máximas de pioglitazona foram observadas dentro de dois horas. Os alimentos atrasam levemente o tempo para atingir o pico da concentração sérica (Tmax) três a quatro horas, mas não altera a extensão da absorção (AUC).
Distribuição
Alogliptina
Após uma infusão intravenosa única de 12,5 mg de alogliptina para indivíduos saudáveis, o volume de distribuição durante o terminal a fase foi de 417 L, indicando que o medicamento está bem distribuído nos tecidos.
A alogliptina está 20% ligada às proteínas plasmáticas.
Pioglitazona
O Vd / F aparente médio da pioglitazona a seguir a administração de dose única é de 0,63 ± 0,41 (média ± DP) L / kg de peso corporal. A pioglitazona é extensivamente ligada às proteínas (> 99%) no soro humano, principalmente albumina sérica. A pioglitazona também se liga a outras proteínas séricas, mas com afinidade mais baixa. Os metabólitos M-III e M-IV também estão extensivamente ligados (> 98%) albumina sérica.
Metabolismo
Alogliptina
A alogliptina não sofre metabolismo extenso e 60% a 71% da dose é excretada como medicamento inalterado na urina.
Dois metabólitos menores foram detectados a seguir administração de uma dose oral de [14C] alogliptina, N-desmetilada, M-I (menos de 1% do composto original) e alogliptina N-acetilada, M-II (menos de 6% do composto original). M-I é um metabolito ativo e é um inibidor de DPP-4 semelhante à molécula parental; M-II não exibe nenhum atividade inibitória em relação ao DPP-4 ou outras enzimas relacionadas ao DPP. Dados in vitro indicar que o CYP2D6 e o CYP3A4 contribuem para o metabolismo limitado de alogliptina.
A alogliptina existe predominantemente como o enantiômero (R) (mais de 99%) e sofre pouca ou nenhuma conversão quiral in vivo ao enantiômero (S). O enantiómero (S) não é detectável na dose de 25 mg.
Pioglitazona
A pioglitazona é extensamente metabolizada por hidroxilação e oxidação; os metabólitos também se convertem parcialmente em glucuronido ou sulfato conjugados. Os metabólitos M-III e M-IV são os principais metabólitos ativos em circulação em humanos. Após administração uma vez ao dia de pioglitazona, em estado estacionário concentrações séricas de pioglitazona e seus principais metabólitos ativos, M-III (derivado do tipo de pioglitazona) e M-IV (derivado de hidroxila de pioglitazona), são alcançados em sete dias. No estado estacionário, M-III e M-IV atingir concentrações séricas iguais ou superiores às da pioglitazona. Em estado estacionário, tanto em voluntários saudáveis quanto em pacientes com diabetes tipo 2 a pioglitazona compreende aproximadamente 30% a 50% do pico total de pioglitazona concentrações séricas (pioglitazona mais metabolitos ativos) e 20% a 25% de a AUC total .
Concentração sérica máxima (Cmax), AUC e soro mínimo as concentrações (Cmin) de pioglitazona e M-III e M-IV aumentaram proporcionalmente com doses administradas de 15 mg e 30 mg por dia.
Dados in vitro demonstram que são várias isoformas do CYP envolvido no metabolismo da pioglitazona. As isoformas do citocromo P450 envolvidos são o CYP2C8 e, em menor grau, o CYP3A4 com adicional contribuições de uma variedade de outras isoformas, incluindo principalmente CYP1A1 extra-hepático. Estudos in vivo de pioglitazona em combinação com o gemfibrozil, um forte inibidor do CYP2C8, mostrou que a pioglitazona é um CYP2C8 substrato. Proporções urinárias de 6β-hidroxicortisol / cortisol medidas em pacientes tratados com pioglitazona mostrou que a pioglitazona não é uma enzima forte do CYP3A4 indutor.
Excreção e Eliminação
Alogliptina
A principal via de eliminação de [14C] a radioatividade derivada da alogliptina ocorre via excreção renal (76%) com 13% recuperado nas fezes, alcançando uma recuperação total de 89% dos administrados dose radioativa. A depuração renal da alogliptina (9,6 L / h) indica alguns a secreção tubular renal ativa e a depuração sistêmica foram de 14,0 L / h.
Pioglitazona
Após administração oral, aproximadamente 15% a 30% da dose de pioglitazona é recuperada na urina. Eliminação renal de a pioglitazona é insignificante e o medicamento é excretado principalmente como metabólitos e seus conjugados. Presume-se que a maior parte da dose oral seja excretada na bílis inalterada ou como metabolitos e eliminada nas fezes.
A meia-vida sérica média da pioglitazona e sua os metabólitos (M-III e M-IV) variam de três a sete horas e 16 a 24 horas, respectivamente. A pioglitazona tem uma depuração aparente, CL / F, calculada ser de 5 a 7 L / h.