Acipirin

Acipirina

Piperacilina, Tazobactama Sal De Sódio

A acipirina é um produto combinado constituído por um antibacteriano da classe da penicilina, piperacilina, e um inibidor da β-lactamase, tazobactam, indicado no tratamento de doentes com infecções moderadas a graves causadas por isolados sensíveis das bactérias designadas nas condições a seguir indicadas.

Infecções Intra-abdominais

Apendicite (complicada por ruptura ou abcesso) e peritonite causada por isolados produtores de β-lactamase Escherichia coli ou os seguintes membros do grupo Bacteroides fragilis: B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, ou B. vulgatus. Os membros individuais deste grupo foram estudados em menos de 10 casos.

Infecções Da Pele E Da Estrutura Cutânea

Infecções complicadas e complicadas da pele e da estrutura cutânea, incluindo celulite, abcessos cutâneos e infecções isquémicas / diabéticas do pé causadas por isolados produtores de β-lactamase Staphylococcus aureus.

Infecções Pélvicas Do Sexo Feminino

Endometrite pós-parto ou doença inflamatória pélvica causada por isolados produtores de β-lactamase de Escherichia coli.

Pneumonia adquirida na comunidade

Pneumonia adquirida na comunidade (gravidade moderada apenas) causada por isolados produtores de β-lactamase de Haemophilus influenzae.

Pneumonia Nosocomial

Pneumonia Nosocomial (moderada a grave) causada por isolados produtores de β-lactamase Staphylococcus aureus e por piperacilina/tazobactam susceptível Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, e Pseudomonas aeruginosa (Pneumonia Nosocomial causada por P. aeruginosa deve ser tratado em associação com um aminoglicosido).

Uso

Para reduzir o desenvolvimento de bactérias resistentes ao fármaco e manter a eficácia de Acipirina e de outros medicamentos antibacterianos, a Acipirina deve ser utilizada apenas para tratar ou prevenir infecções comprovadas ou fortemente suspeitas de serem causadas por bactérias. Quando estão disponíveis informações sobre cultura e susceptibilidade, estas devem ser consideradas na selecção ou modificação da terapêutica antibacteriana. Na ausência de tais dados, os padrões locais de Epidemiologia e susceptibilidade podem contribuir para a seleção empírica da terapia.

A acipirina deve ser administrada por perfusão intravenosa durante 30 minutos.

Doentes Adultos

A dose diária total habitual de Acipirina para adultos é de 3, 375 g de seis em seis horas, totalizando 13, 5 g (12, 0 g de piperacilina/1, 5 g de tazobactam). A duração habitual do tratamento com Acipirina é de 7 a 10 dias.

A acipirina deve ser administrada por perfusão intravenosa durante 30 minutos.

Pneumonia Nosocomial

Inicial o tratamento preventivo dos pacientes com pneumonia nosocomial deve começar com Acipirin na dose de 4,5 g a cada seis horas, além de um aminoglicosídeo, totalizando de 18,0 g (de 16,0 g de piperacilina/2.0 g de tazobactam). A duração recomendada do tratamento com Acipirina para a pneumonia nosocomial é de 7 a 14 dias. O tratamento com o aminoglicosido deve ser continuado em doentes dos quais P. aeruginosa está isolado.

Compromisso Renal

Em doentes com compromisso renal (depuração da creatinina ≤ 40 mL/min) e em doentes dialisados (hemodiálise e DPC), a dose intravenosa de Acipirina deve ser reduzida ao grau de compromisso real da função renal. As doses diárias recomendadas de Acipirina em doentes com compromisso renal são as seguintes::

Tabela 1: posologia recomendada de Acipirina em doentes com função Renal Normal e compromisso Renal (em gramas totais de piperacilina/tazobactama))

Para os doentes em hemodiálise, a dose máxima é de 2, 25 g a cada doze horas para todas as indicações que não a pneumonia nosocomial e de 2, 25 g a cada oito horas para a pneumonia nosocomial. Desde a hemodiálise remove 30% a 40% da dose administrada, com uma dose adicional de 0,75 g Acipirin (de 0,67 g de piperacilina/0.08 g de tazobactam) deve ser administrada após cada período de diálise em hemodiálise dias. Não é necessária uma dose adicional de Acipirina em doentes com DPC.

Doentes Pediátricos

Para crianças com apendicite e/ou peritonite 9 meses de idade ou mais, com peso até 40 kg, e com função renal normal, o recomendado Acipirin a dose é de 100 mg de piperacilina/12,5 mg tazobactam por quilograma de peso corporal, a cada 8 horas. Para doentes pediátricos entre os 2 meses e os 9 meses de idade, a dose recomendada de Acipirina, com base na modelagem farmacocinética, é de 80 mg de piperacilina/10 mg de tazobactam por quilograma de peso corporal, a cada 8 horas. Os doentes pediátricos com peso superior a 40 kg e com função renal normal devem receber a dose para adultos.

Não foi determinado como ajustar a dose de Acipirina em doentes pediátricos com insuficiência renal.

Reconstituição E Diluição Das Formulações Em Pó

Frascos Para Injectáveis De Farmácia

A solução-mãe reconstituída deve ser transferida e posteriormente diluída para perfusão intravenosa.

O frasco para injectáveis da farmácia destina-se a ser utilizado num serviço de mistura de farmácia hospitalar apenas sob um capô laminar de fluxo. Após a reconstituição, a entrada no frasco para injectáveis deve ser feita com um sistema de transferência estéril ou outro dispositivo de administração estéril, e o conteúdo deve ser administrado como alíquotas em solução intravenosa utilizando uma técnica asséptica. Utilizar imediatamente todo o conteúdo do frasco para injectáveis da farmácia. Rejeitar a porção não utilizada após 24 horas, se conservada à temperatura ambiente (20°C a 25°C [68°F a 77°F]), ou após 48 horas, se conservada à temperatura ambiente (2°C a 8°C [36°F a 46°F]).

Reconstituir o frasco para injectáveis farmacêutico com exactamente 152 mL de um diluente de reconstituição compatível, listado abaixo, para uma concentração de 200 mg/mL de piperacilina e 25 mg/mL de tazobactam. Agitar bem até dissolver. Os medicamentos para uso parentérico devem ser inspeccionados visualmente para detecção de partículas e descoloração antes e durante a administração, sempre que a solução e o recipiente o permitam.

Frascos Para Injectáveis Unidose

Reconstitua os frascos para injectáveis de Acipirina com um solvente para reconstituição compatível a partir da lista a seguir apresentada. 2, 25 g, 3, 375 g e 4, 5 g de Acipirina devem ser reconstituídos com 10 mL, 15 mL e 20 mL, respectivamente. Rodar até se dissolver.

Diluentes de reconstituição compatíveis para farmácia e frascos para injectáveis de Dose única

Cloreto de sódio para injectáveis a 0, 9%
Água estéril para preparações injectáveis
Dextrose 5%
Solução salina bacteriostática/parabenos
Água bacteriostática/parabenos
Solução salina bacteriostática/álcool benzílico
Água bacteriostática/álcool benzílico

As soluções reconstituídas de Acipirina para frascos para injectáveis de dose única e a granel devem ser posteriormente diluídas (volume recomendado por dose de 50 mL a 150 mL) numa solução intravenosa compatível listada abaixo. Administrar por perfusão durante um período de pelo menos 30 minutos. Durante a perfusão é desejável descontinuar a solução para perfusão primária.

Soluções intravenosas compatíveis para frascos para injectáveis para farmácia e dose única

Cloreto de sódio para injectáveis a 0, 9%
água estéril para preparações injectáveis‡
Dextrano 6% em solução salina
Dextrose 5%
Solução de lactato de Ringer (compatível apenas com a Acipirina reformulada que contém EDTA e é compatível para co-administração através de um Y-site)

‡ O volume máximo recomendado por dose de água estéril para injectáveis é de 50 mL.

A acipirina não deve ser misturada com outros fármacos numa seringa ou frasco para perfusão, uma vez que a compatibilidade não foi estabelecida.

A acipirina não é quimicamente estável em soluções que contêm apenas bicarbonato de sódio e soluções que alteram significativamente o pH.

A acipirina não deve ser adicionada a produtos derivados do sangue ou a hidrolisados da albumina. Os medicamentos para uso parentérico devem ser inspeccionados visualmente para detecção de partículas ou descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente o permitam.

Estabilidade das formulações em pó de Acipirina após reconstituição

A acipirina reconstituída a partir de frascos para injectáveis a granel e simples é estável em recipientes de vidro e plástico (seringas de plástico, sacos intravenosos e tubagem) quando utilizada com diluentes compatíveis. O frasco para injectáveis a granel da farmácia não deve ser congelado após a reconstituição. Eliminar porções não utilizadas após armazenagem durante 24 horas à temperatura ambiente ou após armazenagem durante 48 horas à temperatura refrigerada (2°C a 8°C [36°F a 46°F]).

Os frascos para injectáveis de dose única ou de farmácia devem ser utilizados imediatamente após a reconstituição. Rejeitar qualquer porção não utilizada após 24 horas, se conservada à temperatura ambiente (20°C a 25°C [68°F a 77°F]), ou após 48 horas, se conservada à temperatura ambiente (2°C a 8°C [36°F a 46°F]). Os frascos para injectáveis não devem ser congelados após reconstituição.

Os estudos de estabilidade nos sacos intravenosos demonstraram estabilidade química (potência, pH da solução reconstituída e clareza da solução) até 24 horas à temperatura ambiente e até uma semana à temperatura refrigerada. A acipirina não contém conservantes. Deve ser utilizada a técnica asséptica adequada.

Acipirina reconstituída a partir de frascos para injectáveis a granel e simples pode ser utilizada em bombas de perfusão intravenosa ambulatórias.. Foi demonstrada estabilidade da Acipirina numa bomba de perfusão intravenosa ambulatória durante um período de 12 horas à temperatura ambiente. Cada dose foi reconstituída e diluída até um volume de 37.5 mL ou 25 mL. Os fornecimentos de solução de dosagem de um dia foram assepticamente transferidos para o reservatório de medicação (I.V. sacos ou cartuchos). O reservatório foi equipado com uma bomba de perfusão intravenosa pré-programada para ambulatório, de acordo com as instruções do fabricante.. A estabilidade da Acipirina não é afectada quando administrada numa bomba de perfusão intravenosa ambulatória.

Instruções de utilização de Acipirin em recipientes de galáxia

A injecção de acipirina deve ser administrada utilizando equipamento estéril, após descongelação à temperatura ambiente.

A acipirina que contém EDTA é compatível para co-administração através de um tubo intravenoso no local Y com a injecção de lactato de Ringer, USP.

Não acrescente medicação suplementar.

As porções não utilizadas de Acipirina devem ser eliminadas.

CUIDADO: Não utilizar recipientes de plástico em ligações em série. Tal utilização pode resultar em embolismo do ar devido ao ar residual ser retirado do recipiente primário antes da administração do fluido do recipiente secundário está completa.

Descongelação Do Recipiente De Plástico

Descongelar o recipiente congelado à temperatura ambiente de 20 ° C a 25°C [68°F a 77°F] ou sob refrigeração (2°C a 8°C [36°F a 46°F]). Não forçar o descongelamento por imersão em banhos de água ou por irradiação por microondas.

Verifique se há fugas de minutos apertando o recipiente com firmeza. Se forem detectadas fugas, deve rejeitar-se a solução, uma vez que a esterilidade pode ser diminuída.

O recipiente deve ser inspeccionado visualmente. Os Componentes da solução podem precipitar-se no estado congelado e dissolver-se-ão ao atingirem a temperatura ambiente com pouca ou nenhuma agitação. A potência não é afectada. Agitar após a solução atingir a temperatura ambiente. Se, após inspecção visual, a solução permanecer turva ou se for detectado um precipitado insolúvel ou se não estiverem intactos quaisquer vedações ou saídas, o recipiente deve ser rejeitado.

Administrar por perfusão durante um período de pelo menos 30 minutos. Durante a perfusão é desejável descontinuar a solução para perfusão primária.

Armazenamento

Conservar num congelador capaz de manter a temperatura de -20°C (-4°F).

Para os recipientes de galáxia, a solução descongelada é estável durante 14 dias sob refrigeração (2°C a 8°C [36°F a 46°F]) ou 24 horas à temperatura ambiente de 20°C a 25°C [68°F a 77°F]. Não volte a descongelar Acipirina.

Compatibilidade Com Os Aminoglicosidos

Devido à in vitro recomenda-se a inactivação dos aminoglicosidos pela piperacilina, Acipirina e aminoglicosidos em administração separada. A acipirina e aminoglicosidos devem ser reconstituídos, diluídos e administrados separadamente quando estiver indicada a terapêutica concomitante com aminoglicosidos.

Em circunstâncias em que é necessária a co-administração via Y-site, as formulações de Acipirina contendo EDTA são compatíveis para a co-administração simultânea via y-site infusion apenas com os seguintes aminoglicosidos nas seguintes condições::

Quadro 2: compatibilidade com os Aminoglicosidos

Apenas a concentração e os diluentes de amikacina ou gentamicina com as doses de Acipirina acima indicadas foram estabelecidos como compatíveis para a co-administração por perfusão no local de Y. A co-administração simultânea via perfusão no local de Y de qualquer forma que não a acima listada pode resultar na inactivação do aminoglicosido pela Acipirina.

A acipirina não é compatível com tobramicina para co-administração simultânea por perfusão no local Y. Não foi estabelecida a compatibilidade da Acipirina com outros aminoglicosidos.

Os medicamentos para uso parentérico devem ser inspeccionados visualmente para detecção de partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente o permitam.

A acipirina está contra-indicada em doentes com antecedentes de reacções alérgicas a qualquer uma das penicilinas, cefalosporinas ou inibidores da β-lactamase.

AVISO

Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.

PRECAUCAO

Reacções Adversas De Hipersensibilidade

Foram notificadas reacções de hipersensibilidade graves e ocasionalmente fatais (anafilácticas/anafilactóides) (incluindo choque) em doentes a receber terapêutica com Acipirina. Estas reacções são mais prováveis de ocorrer em indivíduos com antecedentes de penicilina, cefalosporina ou hipersensibilidade ao carbapenem ou antecedentes de sensibilidade a múltiplos alergénios. Antes de iniciar a terapêutica com Acipirina, deve efectuar-se uma investigação cuidadosa sobre reacções de hipersensibilidade anteriores. Se ocorrer uma reacção alérgica, a Acipirina deve ser interrompida e instituída uma terapêutica apropriada.

Reacções Adversas Cutâneas Graves

A acipirina pode causar reacções adversas cutâneas graves, tais como síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, reacção medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos, e pustulose exantematosa aguda generalizada. Se os doentes desenvolverem erupção cutânea, devem ser cuidadosamente monitorizados e acipirina descontinuada se as lesões progredirem.

Reacções Adversas Hematológicas

Ocorreram manifestações hemorrágicas em alguns doentes tratados com fármacos β-lactâmicos, incluindo piperacilina. Estas reacções têm sido por vezes associadas a anomalias dos testes de coagulação, tais como tempo de coagulação, agregação plaquetária e tempo de protrombina, sendo mais provável que ocorram em doentes com insuficiência renal. Se ocorrerem manifestações hemorrágicas, a Acipirina deve ser descontinuada e instituída uma terapêutica apropriada.

A leucopenia/neutropenia associada à administração de Acipirina parece ser reversível e mais frequentemente associada a administração prolongada.

Deve ser realizada uma avaliação periódica da função hematopoiética, especialmente com terapia prolongada, ou seja, ≥ 21 dias.

Reacções Adversas Do Sistema Nervoso Central

Tal como acontece com outras penicilinas, os doentes podem sentir excitabilidade neuromuscular ou convulsões se forem administradas doses superiores às recomendadas por via intravenosa (particularmente em presença de insuficiência renal).

Nefrotoxicidade Em Doentes Em Estado Crítico

O uso de Acipirina foi considerado um factor de risco independente para a insuficiência renal e foi associado a uma recuperação tardia da função renal em comparação com outros medicamentos antibacterianos beta-lactâmicos num ensaio aleatorizado, multicêntrico e controlado em doentes criticamente doentes. Com base neste estudo, devem ser consideradas alternativas de tratamento na população em estado crítico. Se as opções de tratamento alternativas forem inadequadas ou não estiverem disponíveis, monitorize a função renal durante o tratamento com Acipirina.

A utilização combinada de piperacilina/tazobactam e vancomicina pode estar associada a um aumento da incidência de lesão renal aguda.

Efeitos Electrolíticos

A acipirina contém um total de 2, 84 mEq (65 mg) de Na (sódio) por grama de piperacilina no produto combinado. Este facto deve ser considerado no tratamento de doentes que necessitem de uma ingestão de sal restrita. Devem ser efectuadas determinações electrolíticas periódicas em doentes com baixas reservas de potássio e deve ter-se em conta a possibilidade de hipocaliemia em doentes com reservas de potássio potencialmente baixas e que estejam a receber terapêutica citotóxica ou diuréticos.

Clostridium Difficile Associated Diarreia

Clostridium difficile foi notificada diarreia associada (CDAD) com o uso de quase todos os agentes antibacterianos, incluindo a Acipirina, e pode variar em gravidade desde diarreia ligeira a colite fatal. O tratamento com agentes antibacterianos altera a flora normal do cólon, levando a um crescimento excessivo de C. difficile.

C. difficile produz toxinas A E B que contribuem para o desenvolvimento da CDAD. Estirpes produtoras de hipertoxina C. difficile causar um aumento da morbilidade e mortalidade, uma vez que estas infecções podem ser refractárias à terapia antimicrobiana e podem requerer colectomia. A CDAD deve ser considerada em todos os doentes que apresentem diarreia após o uso de medicamentos antibacterianos. É necessária uma história clínica cuidadosa, uma vez que foi notificada a ocorrência de CDAD ao longo de dois meses após a administração de agentes antibacterianos.

Se a CDAD for suspeita ou confirmada, o uso contínuo de medicamentos antibacterianos não dirigidos contra: C. difficile pode ter de ser interrompido. Tratamento adequado de fluidos e electrólitos, suplementação proteica, tratamento antibacteriano de C. difficile, e a avaliação cirúrgica deve ser instituída conforme clinicamente indicado.

Desenvolvimento De Bactérias Resistentes A Medicamentos

Não é provável que a prescrição de Acipirina na ausência de uma infecção bacteriana comprovada ou fortemente suspeita traga benefícios para o doente e aumente o risco de desenvolvimento de bactérias resistentes ao fármaco.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo em animais com piperacilina/tazobactam, piperacilina ou tazobactam.

Piperacilina/Tazobactama

A piperacilina/tazobactam foi negativa nos ensaios de mutagenicidade microbiana, no ensaio de síntese não programada de ADN (UDS), no ensaio de mutação pontual em mamíferos (HPRT de células de ovário de hamster chinês) e no ensaio de transformação em células de mamíferos (BALB/c-3T3). In vivo a piperacilina/tazobactam não induziu aberrações cromossómicas em ratos.

Piperacilina/tazobactama

Estudos de reprodução foram realizados em ratos e não revelaram qualquer evidência de comprometer a fertilidade quando piperacilina/tazobactam é administrado por via intravenosa, até uma dose de 1280/320 mg/kg piperacilina/tazobactam, que é semelhante a máxima dose diária humana recomendada com base na corpo-superfície (mg/m2).

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez

Resumo Do Risco

Piperacilina e tazobactam atravessam a placenta em seres humanos. No entanto, não existem dados suficientes sobre piperacilina e / ou tazobactam em mulheres grávidas para informar um risco associado ao fármaco para defeitos congénitos graves e aborto espontâneo.. Não se observaram anomalias estruturais fetais em ratos ou ratinhos quando piperacilina/tazobactam foi administrado por via intravenosa durante a organogénese em doses 1 a 2 vezes e 2 a 3 vezes a dose humana de piperacilina e tazobactam, respectivamente, com base na área corporal (mg/m2).). No entanto, observou-se fetotoxicidade na presença de toxicidade materna no desenvolvimento e estudos peri/pós-natais realizados em ratos (administração intraperitoneal antes do acasalamento e durante toda a gestação ou a partir do dia 17 até ao dia 21 da lactação) em doses inferiores à dose diária máxima recomendada no ser humano, com base na área corporal (mg / m2).)

Desconhece-se o risco de ocorrência de grandes malformações congénitas e de aborto espontâneo para a população indicada. Na população geral dos EUA, o risco de fundo estimado de grandes defeitos de nascença e aborto espontâneo em gravidezes clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.

Dado

animal

Em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratinhos e ratos, as fêmeas grávidas receberam doses intravenosas de piperacilina/tazobactam até 3000/750 mg/kg/dia durante o período de organogénese. Não houve evidência de teratogenicidade até à dose mais elevada avaliada, que é 1 a 2 vezes e 2 a 3 vezes a dose humana de piperacilina e tazobactam, respectivamente, em ratinhos e ratos, com base na área de superfície corporal (mg/m2). Os pesos corporais fetais foram reduzidos em ratos com doses maternalmente tóxicas iguais ou superiores a 500/62, 5 mg/kg/dia, representando minimamente 0, 4 vezes a dose humana de piperacilina e tazobactam, com base na área de superfície corporal (mg/m2).

Um fertilidade gerais e de reprodução de estudo em ratos usando a administração intraperitoneal de tazobactam ou a combinação de piperacilina/tazobactam antes do acasalamento e durante o final da gestação, relataram uma diminuição no tamanho da ninhada na presença de toxicidade materna em 640 mg/kg/dia tazobactam (4 vezes a dose humana de tazobactam com base na corpo-superfície), e a diminuição do tamanho da ninhada e um aumento em fetos com ossificação atrasos e variações de costelas, em simultâneo com toxicidade materna ≥ 640/160 mg/kg/dia, piperacilina/tazobactam (0.5 vezes e 1 vezes a dose humana de piperacilina e tazobactam, respectivamente, com base na área de superfície corporal)

Peri/pós-natal do desenvolvimento em ratos foi prejudicada com a redução filhote de peso, aumento de natimortos, e aumento da mortalidade de filhotes em simultâneo com toxicidade materna após administração intraperitoneal de tazobactam sozinho em doses ≥ 320 mg/kg/dia (2 vezes a dose humana baseada na área de superfície corporal) ou da combinação de piperacilina/tazobactam em doses ≥ 640/160 mg/kg/dia (0,5 vezes e 1 vezes a dose humana de piperacilina e tazobactam, respectivamente, com base na corpo-superfície) de gestação, dia 17, através de lactação dia 21.

Lactacao

Resumo Do Risco

Piperacilina é excretada no leite humano, as concentrações de tazobactam no leite humano não foram estudadas. Não existe informação disponível sobre os efeitos da piperacilina e do tazobactam na criança amamentada ou na produção de leite. Os benefícios para o desenvolvimento e a saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de Acipirina e quaisquer potenciais efeitos adversos na criança amamentada da Acipirina ou da condição materna subjacente.

Uso Pediátrico

A utilização de Acipirina em doentes pediátricos com 2 ou mais meses de idade com apendicite e/ou peritonite é apoiada por dados de estudos bem controlados e estudos farmacocinéticos em adultos e em doentes pediátricos. Isto inclui um ensaio clínico prospectivo, aleatorizado, comparativo e aberto, com 542 doentes pediátricos dos 2 aos 12 anos de idade com infecções intra-abdominais complicadas, no qual 273 doentes pediátricos receberam piperacilina/tazobactam. A segurança e eficácia em doentes pediátricos com menos de 2 meses de idade não foram estabelecidas.

Não foi determinado como ajustar a dose de Acipirina em doentes pediátricos com insuficiência renal.

Uso Geriátrico

Os doentes com mais de 65 anos não apresentam um risco aumentado de desenvolverem efeitos adversos apenas devido à idade. No entanto, a dose deve ser ajustada em presença de compromisso renal.

De um modo geral, a selecção da dose para um doente idoso deve ser cautelosa, iniciando-se normalmente no fim do intervalo posológico baixo, reflectindo a maior frequência da diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, e da doença concomitante ou de outra terapêutica medicamentosa.

A acipirina contém 65 mg (2, 84 mEq) de sódio por grama de piperacilina no produto combinado. Nas doses habitualmente recomendadas, os doentes receberiam entre 780 e 1040 mg / dia (34, 1 e 45, 5 mEq) de sódio. A população geriátrica pode responder com uma natriurese ao carregamento de sal. Isto pode ser clinicamente importante no que diz respeito a doenças como insuficiência cardíaca congestiva.

Sabe-se que este fármaco é substancialmente excretado pelos rins, e o risco de reacções tóxicas a este fármaco pode ser maior em doentes com compromisso da função renal. Uma vez que é mais provável que os doentes idosos tenham uma função renal diminuída, deve ter-se cuidado na selecção da dose, e pode ser útil monitorizar a função renal.

Compromisso Renal

Em doentes com depuração da creatinina ≤ 40 mL/min e em doentes dialisados (hemodiálise e DPC), a dose intravenosa de Acipirina deve ser reduzida ao grau de compromisso da função renal.

hepatica

O ajuste posológico da Acipirina não se justifica em doentes com cirrose hepática.

Doentes Com Fibrose Quística

Tal como acontece com outras penicilinas semissintéticas, a terapêutica com piperacilina tem sido associada a um aumento da incidência de febre e erupção cutânea em doentes com fibrose quística.

Experiência Em Ensaios Clínicos

Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática.

Durante as investigações clínicas iniciais, 2621 doentes em todo o mundo foram tratados com Acipirina em ensaios de Fase 3. Nos principais ensaios clínicos norte-americanos em monoterapia (n=830 doentes), 90% dos acontecimentos adversos notificados foram de gravidade ligeira a moderada e transitórios por natureza. No entanto, em 3,2% dos pacientes tratados em todo o mundo, Acipirin foi interrompido por causa de eventos adversos envolvendo principalmente a pele (1.3%), incluindo erupção cutânea e prurido, sistema gastrointestinal (0.9%), incluindo diarreia, náuseas e vómitos, reacções alérgicas (0.5%).

Tabela 3: reacções adversas dos sistemas clínicos com Acipirina em monoterápia

Ensaios Com Pneumonia Nosocomial

Foram realizados dois ensaios de infecções do tracto respiratório inferior nosocomial.. Num estudo, 222 doentes foram tratados com Acipirina num regime posológico de 4.5 g de 6 em 6 horas em associação com um aminoglicosídeo e 215 doentes foram tratados com imipenem / cilastatina (500 mg / 500 mg q6h) em associação com um aminoglicosídeo. Neste ensaio, os acontecimentos adversos emergentes do tratamento foram notificados por 402 doentes, 204 (91.9%) no grupo piperacilina / tazobactam e 198 (92.1%) no grupo imipenem/cilastatina. 25 (11.0%) doentes no grupo piperacilina/tazobactam e 14 (6.5%) no grupo imipenem/cilastatina (p > 0.05) interrupção do tratamento devido a um acontecimento adverso

O segundo ensaio utilizou um regime posológico de 3, 375 g administrado de 4 em 4 horas com um aminoglicosídeo.

Quadro 4: reacções adversas dos sistemas clínicos com Acipirina e aminoglicosídeo^a

Outros Ensaios: Nefrotoxicidade

Em um estudo randomizado, multicêntrico, controlado, julgamento em 1200 adultos pacientes criticamente doentes, piperacilina/tazobactam foi encontrado para ser um fator de risco para a insuficiência renal (odds ratio 1.7, IC 95% 1,18 a 2.43), e associado a atraso na recuperação da função renal, em comparação com outros betalactam medicamentos antibacterianos.1.

Pediatria

Estudos com a Acipirina em doentes pediátricos sugerem um perfil de segurança semelhante ao observado em adultos.. Num ensaio clínico prospectivo, aleatorizado, comparativo e aberto, em doentes pediátricos com infecções intra-abdominais graves (incluindo apendicite e/ou peritonite), 273 doentes foram tratados com Acipirina (112.5 mg / kg de 8 em 8 horas) e 269 doentes foram tratados com cefotaxima (50 mg/kg) mais metronidazol (7.5 mg / kg) de 8 em 8 horas. Neste ensaio, os acontecimentos adversos emergentes do tratamento foram notificados por 146 doentes, 73 (26.7%) no grupo de Acipirina e 73 (27.1%) no grupo cefotaxima/metronidazol. Seis doentes (2.2%) no grupo das Acipirina e 5 doentes (1.9%) no grupo da cefotaxima/metronidazol, descontinuado devido a um acontecimento adverso

Acontecimentos Laboratoriais Adversos (Observados Durante Os Ensaios Clínicos ))

Dos ensaios notificados, incluindo o das infecções do tracto respiratório inferior nosocomial nas quais foi utilizada uma dose mais elevada de Acipirina em associação com um aminoglicosido, as alterações nos parâmetros laboratoriais incluem::

Hematológico - diminuição da hemoglobina e hematócrito, trombocitopenia, aumento do número de plaquetas, eosinofilia, leucopenia, neutropenia. Estes doentes foram retirados da terapêutica, alguns tiveram sintomas sistémicos associados (p. ex., febre, calafrios, arrepios).)

Coagulacao - teste de Coombs directo positivo, tempo de protrombina prolongado, tempo de tromboplastina parcial prolongado

Hepatico - elevação transitória da AST( SGOT), ALT (SGPT), fosfatase alcalina, bilirrubina

Renal - aumento da creatinina sérica, azoto ureico sérico

Outros acontecimentos laboratoriais incluem anomalias nos electrólitos (isto é, aumentos e diminuições no sódio, potássio e cálcio), hiperglicemia, diminuição na proteína total ou albumina, diminuição da glucose sanguínea, aumento da Gama-glutamiltransferase, hipocaliemia e prolongamento do tempo de hemorragia.

Experiência Pós-Comercialização

Para além das reacções adversas medicamentosas identificadas nos ensaios clínicos na Tabela 3 e na Tabela 4, foram identificadas as seguintes reacções adversas durante a utilização de Acipirina após aprovação. Uma vez que estas reacções são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.

Afecções hepatobiliares - hepatite, icterícia

Hematológico - anemia hemolítica, agranulocitose, pancitopenia

Imunologico - reacções de hipersensibilidade, reacções anafilácticas/anafilactóides (incluindo choque))

Renal - nefrite intersticial

Respiratório - pneumonia eosinofílica

Pelé e anexos - eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, reacção medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos, (DRESS), pustulose exantematosa aguda generalizada (AGEP), dermatite exfoliativa

Experiência adicional com piperacilina

Foi também notificada a seguinte reacção adversa relativamente à piperacilina para injecção::

Esqueletico - relaxamento muscular prolongado.

A experiência pós-comercialização com a Acipirina em doentes pediátricos sugere um perfil de segurança semelhante ao observado em adultos.

Após comercialização foram notificados casos de sobredosagem com piperacilina/tazobactam. A maioria destes acontecimentos, incluindo náuseas, vómitos e diarreia, também foram notificados com as doses recomendadas habituais. Os doentes podem sentir excitabilidade neuromuscular ou convulsões se forem administradas doses superiores às recomendadas por via intravenosa (particularmente em presença de insuficiência renal).

O tratamento deve ser de suporte e sintomático de acordo com a apresentação clínica do doente. As concentrações séricas excessivas de piperacilina ou tazobactam podem ser reduzidas por hemodiálise. Após uma dose única de 3, 375 g de piperacilina/tazobactam, a percentagem da dose de piperacilina e tazobactam removidas por hemodiálise foi de aproximadamente 31% e 39%, respectivamente.

O parâmetro farmacodinâmico para a piperacilina/tazobactama, que é mais preditivo da eficácia clínica e microbiológica, está acima do tempo CIM.

A média e os coeficientes de variação (CV%) para os parâmetros farmacocinéticos da piperacilina e tazobactama após doses intravenosas múltiplas estão resumidos na Tabela 6.

Quadro 6: parâmetros médicos (CV%) da piperaciilina e Tazobactam PK

As concentrações plasmáticas máximas de piperacilina e tazobactam são atingidas imediatamente após a conclusão de uma perfusão intravenosa de Acipirina. As concentrações plasmáticas de piperacilina, após uma perfusão de acipirina de 30 minutos, foram semelhantes às obtidas quando doses equivalentes de piperacilina foram administradas isoladamente. As concentrações plasmáticas de piperacilina e tazobactam no estado estacionário foram semelhantes às obtidas após a primeira dose devido às semi-vidas curtas de piperacilina e tazobactam.

Distribuicao

Tanto a piperacilina como o tazobactam ligam-se aproximadamente a 30% às proteínas plasmáticas. A ligação proteica da piperacilina ou tazobactama não é afetada pela presença do outro composto. A ligação do metabolito tazobactam às proteínas é negligenciável.

Piperacilina e tazobactama são amplamente distribuídos em tecidos e fluidos corporais, incluindo mucosa intestinal, vesícula biliar, pulmão, tecidos reprodutivos femininos (útero, ovário e tubo Falópio), fluido intersticial e bílis. As concentrações médias nos tecidos são geralmente de 50% a 100% das concentrações plasmáticas. A distribuição da piperacilina e tazobactam no líquido cefalorraquidiano é baixa em indivíduos com meninges não inflamadas, tal como com outras penicilinas (Ver Tabela 7).

Tabela 7: realizações de piperaciilina/Tazobactam em tecidos e fluidos seleccionados após perfuração IV única de Acipirin a 4 g / 0, 5 g

Metabolismo

A piperacilina é metabolizada num pequeno metabolito microbiologicamente activo desetil. O Tazobactam é metabolizado num único metabolito sem actividade farmacológica e antibacteriana.

Excrecao

Após a administração de doses únicas ou múltiplas de Acipirina a indivíduos saudáveis, a semi-vida plasmática da piperacilina e do tazobactam variou entre 0, 7 a 1, 2 horas e não foi afectada pela dose ou pela duração da perfusão.

Tanto a piperacilina como o tazobactam são eliminados através do rim por filtração glomerular e secreção tubular. A piperacilina é excretada rapidamente sob a forma de fármaco inalterado, sendo 68% da dose administrada excretada na urina. O Tazobactam e o seu metabolito são eliminados principalmente por excreção renal, sendo 80% da dose administrada excretada sob a forma de fármaco inalterado e o restante sob a forma de metabolito único. Piperacilina, tazobactam e desetil piperacilina também são segregados na bílis.