Zosyn

Formas e forças de dosagem

ZOSYN® (piperacilina e tazobactam) para injeção é fornecido em pó branco a esbranquiçado em frascos para injetáveis dos seguintes tamanhos:

Cada frasco para injetáveis de ZOSYN 2,25 g fornece piperacilina sódica equivalente a 2 gramas de piperacilina e tazobactama de sódio equivalente a 0,25 g de tazobactam.

Cada frasco para injetáveis de ZOSYN 3.375 g fornece piperacilina sódica equivalente a 3 gramas de piperacilina e tazobactam sódico equivalente a 0,375 g de tazobactam.

Cada frasco para injetáveis de ZOSYN 4,5 g fornece piperacilina sódica equivalente a 4 gramas de piperacilina e tazobactama de sódio equivalente a 0,5 g de tazobactam.

Cada frasco para injetáveis a granel da farmácia ZOSYN 40.5 g contém piperacilina de sódio equivalente a 36 gramas de piperacilina e tazobactama equivalente de sódio a 4,5 gramas de tazobactam.

ZOSYN® (piperacilina e tazobactam) A injeção é fornecido em recipientes GALAXY como congelado, iso-osmótico, estéril, não pirogênico solução em recipientes de plástico de dose única :

2,25 g (piperacilina sódica equivalente a 2 g de piperacilina / tazobactama equivalente de sódio a 0,25 g de tazobactam) em 50 mL .

3,375 g (piperacilina sódica equivalente a 3 g piperacilina / tazobactama de sódio equivalente a 0,375 g de tazobactam) em 50 mL .

4,5 g (piperacilina sódica equivalente a 4 g piperacilina / tazobactama de sódio equivalente a 0,5 g de tazobactam) em 100 mL .

Armazenamento e manuseio

ZOSYN® (piperacilina e tazobactam) para injeção são fornecidos como frascos para injetáveis de dose única e frascos para injetáveis de farmácia nos seguintes tamanhos:

Cada frasco para injetáveis de ZOSYN 2,25 g fornece piperacilina sódica equivalente a 2 gramas de piperacilina e tazobactama de sódio equivalente a 0,25 g de tazobactam. Cada frasco para injetáveis contém 5,68 mEq (130 mg) de sódio. Fornecido 10 por caixa-NDC 0206-8852-16

Cada frasco para injetáveis de ZOSYN 3.375 g fornece piperacilina sódica equivalente a 3 gramas de piperacilina e tazobactam sódico equivalente a 0,375 g de tazobactam. Cada frasco para injetáveis contém 8,52 mEq (195 mg) de sódio. Fornecido 10 por caixa-NDC 0206-8854-16

Cada frasco para injetáveis de ZOSYN 4,5 g fornece piperacilina sódica equivalente a 4 gramas de piperacilina e tazobactama de sódio equivalente a 0,5 g de tazobactam. Cada frasco para injetáveis contém 11,36 mEq (260 mg) de sódio. Fornecido 10 por caixa-NDC 0206-8855-16

Cada frasco para injetáveis a granel da farmácia ZOSYN 40,5 g fornece piperacilina de sódio equivalente a 36 gramas de piperacilina e tazobactama equivalente de sódio a 4,5 gramas de tazobactam. Cada frasco para injetáveis a granel da farmácia contém 100,4 mEq (2.304 mg) de sódio. NDC 0206-8859-10

Os frascos para injetáveis ZOSYN® para injeção devem ser armazenados em controle temperatura ambiente (20 ° C a 25 ° C [68 ° F a 77 ° F]) antes da reconstituição.

Injeção de ZOSYN® (piperacilina e tazobactam) em GALAXY Os recipientes são fornecidos como congelados, iso-osmóticos, estéreis e não pirogênicos solução em recipientes de plástico de dose única, como se segue:

2,25 g (piperacilina sódica equivalente a 2 g piperacilina / tazobactama de sódio equivalente a 0,25 g de tazobactam) em 50 mL. Cada recipiente tem 5,58 mEq (128 mg) de sódio. Fornecido 24 / box-NDC 0206-8860-02

3,375 g (piperacilina sódica equivalente a 3 g piperacilina / tazobactama de sódio equivalente a 0,375 g de tazobactam) em 50 mL. Cada recipiente tem 8,38 mEq (192 mg) de sódio. Fornecido 24 / box-NDC 0206-8861-02

4,5 g (piperacilina sódica equivalente a 4 g piperacilina / tazobactama de sódio equivalente a 0,5 g de tazobactam) em 100 mL. Cada recipiente tem 11,17 mEq (256 mg) de sódio. Fornecido 12 / box-NDC 0206-8862-02

Injeção de ZOSYN® em recipientes GALAXY deve ser armazenada em ou abaixo de -20 ° C (-4 ° F).

Distribuído por: Wyeth Pharmaceuticals Inc., Uma subsidiária da Pfizer Inc Philadephia, PA 19101

ZOSYN é um produto combinado que consiste em um antibacteriano da classe da penicilina, piperacilina e um inibidor da β-lactamase tazobactam, indicado para o tratamento de pacientes com infecções moderadas a graves causada por isolados suscetíveis das bactérias designadas nas condições listado abaixo.

Infecções intra-abdominais

Apendicite (complicada por ruptura ou abscesso) e peritonite causada por isolados produtores de β-lactamase de Escherichia coli ou os seguintes membros do grupo Bacteroides fragilis : B . fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, ou B. vulgatus O. membros individuais deste grupo foram estudados em menos de 10 casos.

Infecções na estrutura da pele e da pele

Estrutura da pele e da pele não complicada e complicada infecções, incluindo celulite, abscessos cutâneos e isquêmico / diabético infecções nos pés causadas por isolados produtores de β-lactamase Staphylococcus aureus.

Infecções pélvicas femininas

Endometrite pós-parto ou doença inflamatória pélvica causada por isolados produtores de β-lactamase de Escherichia coli.

Pneumonia adquirida na comunidade

Pneumonia adquirida na comunidade (somente gravidade moderada) causada por isolados produtores de β-lactamase de Haemophilus influenzae.

Pneumonia Nosocomial

Pneumonia hospitalar (moderada a grave) causada pela β-lactamase produzindo isolados de Staphylococcus aureus e por piperacilina / tazobactam-susceptible Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, e Pseudomonas aeruginosa (Nosocomial pneumonia causada por P. aeruginosa deve ser tratado em combinação com um aminoglicosídeo).

Uso

Reduzir o desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos e manter a eficácia do ZOSYN e de outros medicamentos antibacterianos, o ZOSYN deve ser usado apenas para tratar ou prevenir infecções comprovadas ou fortemente suspeita de ser causada por bactérias. Quando informações sobre cultura e suscetibilidade estão disponíveis, eles devem ser considerados na seleção ou modificação terapia antibacteriana. Na ausência de tais dados, epidemiologia local e padrões de suscetibilidade podem contribuir para a seleção empírica da terapia.

ZOSYN deve ser administrado por infusão intravenosa 30 minutos.

Pacientes adultos

A dose diária total habitual de ZOSYN para adultos é de 3.375 g a cada seis horas, totalizando 13,5 g (12,0 g de piperacilina / 1,5 g de tazobactam). O a duração habitual do tratamento com ZOSYN é de 7 a 10 dias.

ZOSYN deve ser administrado por infusão intravenosa 30 minutos.

Pneumonia Nosocomial

Tratamento presuntivo inicial de pacientes com nosocomial a pneumonia deve começar com ZOSYN na dose de 4,5 g a cada seis horas mais um aminoglicosídeo, totalizando 18,0 g (16,0 g de piperacilina / 2,0 g de tazobactam). O a duração recomendada do tratamento com ZOSYN para pneumonia nosocomial é de 7 a 14 dias. O tratamento com aminoglicosídeo deve ser continuado em pacientes de quem P. aeruginosa é isolado.

Compromisso renal

Em pacientes com insuficiência renal (depuração da creatinina ≤ 40 mL / min) e pacientes em diálise (hemodiálise e DPAC), a dose intravenosa ZOSYN deve ser reduzido ao grau de comprometimento real da função renal. As doses diárias recomendadas de ZOSYN para pacientes com insuficiência renal são as seguintes segue:

Tabela 1: Dosagem recomendada de ZOSYN em pacientes com Função renal normal e comprometimento renal (como gramas totais piperacilina / tazobactam)

Para pacientes em hemodiálise, a dose máxima é de 2,25 g a cada doze horas para todas as indicações que não sejam pneumonia nosocomial e 2,25 g a cada oito horas para pneumonia nosocomial. Como a hemodiálise remove 30% para 40% da dose administrada, uma dose adicional de 0,75 g de ZOSYN (0,67 g piperacilina / 0,08 g tazobactam) deve ser administrado após cada período de diálise nos dias de hemodiálise. Nenhuma dosagem adicional de ZOSYN é necessária para o CAPD pacientes.

Pacientes pediátricos

Para crianças com apendicite e / ou peritonite 9 meses de idade ou mais, com peso até 40 kg e função renal normal, o A dose recomendada de ZOSYN é de 100 mg de piperacilina / 12,5 mg de tazobactam por quilograma de peso corporal, a cada 8 horas. Para pacientes pediátricos entre 2 meses e 9 meses de idade, a dose recomendada de ZOSYN com base na modelagem farmacocinética é 80 mg de piperacilina / 10 mg de tazobactam por quilograma de peso corporal, a cada 8 horas. Pacientes pediátricos com peso superior a 40 kg e com função renal normal devem receber a dose de adulto.

Não foi determinado como ajustar a dose de ZOSYN pacientes pediátricos com insuficiência renal.

Reconstituição e diluição de formulações em pó

Frascos a granel para farmácia

A solução estoque reconstituída deve ser transferida e diluído ainda para infusão intravenosa.

O frasco para injetáveis a granel da farmácia deve ser usado em uma farmácia hospitalar serviço de mistura apenas sob um capuz de fluxo laminar. Após reconstituição, entrada no frasco para injetáveis deve ser feito com um conjunto de transferência estéril ou outro estéril dispositivo dispensador e o conteúdo deve ser dispensado como alíquotas solução intravenosa usando técnica asséptica. Use todo o conteúdo da farmácia frasco para injetáveis a granel imediatamente. Descarte a parte não utilizada após 24 horas se armazenada na sala temperatura (20 ° C a 25 ° C [68 ° F a 77 ° F]) ou após 48 horas se armazenado em temperatura refrigerada (2 ° C a 8 ° C [36 ° F a 46 ° F]).

Reconstitua o frasco para injetáveis a granel da farmácia com exatamente 152 mL de um diluente de reconstituição compatível, listado abaixo, a uma concentração de 200 mg / mL de piperacilina e 25 mg / mL de tazobactama. Agite bem até dissolver. Parenteral os medicamentos devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes e durante a administração sempre que solução e licença de contêiner.

Frascos para injetáveis de dose única

Reconstitua os frascos ZOSYN com uma reconstituição compatível diluente da lista fornecida abaixo. 2,25 g, 3,375 g e 4,5 g ZOSYN devem ser reconstituído com 10 mL, 15 mL e 20 mL, respectivamente. Giro até dissolvido.

Diluentes de Reconstituição Compatíveis para Farmácia e Frascos para injetáveis de dose única

Cloreto de sódio a 0,9% para injeção
Água estéril para injeção
Dextrose 5%
Salina / parabenos bacteriostáticos
Água / parabenos bacteriostáticos
Salina bacteriostática / álcool benzílico
Água bacteriostática / álcool benzílico

Soluções ZOSYN reconstituídas para granel e solteiro os frascos para doses devem ser diluídos ainda mais (volume recomendado por dose de 50 mL a 150 mL) em uma solução intravenosa compatível listada abaixo. Administrar por infusão por um período de pelo menos 30 minutos. Durante a infusão é desejável para interromper a solução primária de infusão.

Soluções intravenosas compatíveis para farmácia e Frascos para injetáveis de dose única

Cloreto de sódio a 0,9% para injeção
água estéril para injeção ‡
Dextran 6% em solução salina
Dextrose 5%
Solução de campainha com lactato (compatível apenas com ZOSYN reformulado contendo EDTA e é compatível com a administração concomitante via um site Y)

‡ Volume máximo recomendado por dose de água estéril para injeção é de 50 mL .

ZOSYN não deve ser misturado com outros medicamentos em uma seringa ou frasco de infusão, uma vez que a compatibilidade não foi estabelecida.

O ZOSYN não é quimicamente estável em soluções que contêm apenas bicarbonato de sódio e soluções que alteram significativamente o pH

ZOSYN não deve ser adicionado a produtos derivados de sangue ou albumina hidrolisados. Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente material particulado ou descoloração antes da administração, sempre que solução e permissão de contêiner.

Estabilidade das formulações em pó ZOSYN a seguir Reconstituição

O ZOSYN reconstituído a partir de frascos para injetáveis a granel e únicos é estável em recipientes de vidro e plástico (seringas de plástico, sacos e tubos de V.I.) quando usado com diluentes compatíveis. O frasco para injetáveis a granel da farmácia NÃO deve ser congelado após reconstituição. Descarte as porções não utilizadas após o armazenamento por 24 horas no quarto temperatura ou após o armazenamento por 48 horas em temperatura refrigerada (2 ° C a 8 ° C [36 ° F a 46 ° F]).

Frascos para injetáveis de dose única ou farmácia devem ser usados imediatamente após reconstituição. Descarte qualquer parte não utilizada após 24 horas se armazenada em temperatura ambiente (20 ° C a 25 ° C [68 ° F a 77 ° F]) ou após 48 horas se armazenado em temperatura refrigerada (2 ° C a 8 ° C [36 ° F a 46 ° F]). Os frascos não devem ser congelado após reconstituição.

Estudos de estabilidade na V.I. bolsas demonstraram estabilidade química (potência, pH da solução reconstituída e clareza de solução) por até 24 horas em temperatura ambiente e até uma semana em temperatura refrigerada. ZOSYN não contém conservantes. Consideração apropriada técnica asséptica deve ser usada.

ZOSYN reconstituído a partir de frascos a granel e únicos pode ser usado em bombas ambulatoriais de infusão intravenosa. Estabilidade do ZOSYN em an a bomba de infusão intravenosa ambulatorial foi demonstrada por um período de 12 horas à temperatura ambiente. Cada dose foi reconstituída e diluída em um volume de 37,5 mL ou 25 mL. Os suprimentos de um dia da solução dose foram transferidos assepticamente no reservatório de medicamentos (sacos ou cartucho de V.I.). O reservatório era montado em uma bomba de infusão intravenosa ambulatorial pré-programada por instruções do fabricante. A estabilidade do ZOSYN não é afetada quando administrado usando uma bomba de infusão intravenosa ambulatorial.

Instruções para uso do ZOSYN em contêineres GALAXY

A injeção de ZOSYN deve ser administrada usando estéril equipamento, depois de descongelar à temperatura ambiente.

O ZOSYN contendo EDTA é compatível com a coadministração através de um tubo intravenoso no local Y com injeção de Lactated Ringer, USP .

Não adicione medicação suplementar.

Partes não utilizadas do ZOSYN devem ser descartadas.

CUIDADO: Não use recipientes de plástico em série conexões. Esse uso pode resultar em embolia aérea devido ao ar residual retirado do recipiente primário antes da administração do fluido do contêiner secundário está completo.

Descongelamento do recipiente de plástico

Descongele o recipiente congelado à temperatura ambiente de 20 ° C a 25 ° C [68 ° F a 77 ° F] ou sob refrigeração (2 ° C a 8 ° C [36 ° F a 46 ° F]). Não force descongelar por imersão em banhos de água ou por irradiação por microondas.

Verifique se há vazamentos de minutos apertando o recipiente com firmeza. E se vazamentos são detectados, solução de descarte, pois a esterilidade pode ser prejudicada.

O contêiner deve ser inspecionado visualmente. Componentes de a solução pode precipitar no estado congelado e se dissolver atingindo a temperatura ambiente com pouca ou nenhuma agitação. A potência não é afetada. Agite após a solução atingir a temperatura ambiente. Se depois do visual inspeção, a solução permanece turva ou se um precipitado insolúvel for observado ou se algum selo ou porta de saída não estiver intacto, o contêiner deve estar descartado.

Administrar por infusão durante um período de pelo menos 30 minutos. Durante a infusão, é desejável interromper o primário solução de infusão.

Armazenamento

Armazene em um freezer capaz de manter uma temperatura de -20 ° C (-4 ° F).

Para recipientes GALAXY, a solução descongelada é estável 14 dias sob refrigeração (2 ° C a 8 ° C [36 ° F a 46 ° F]) ou 24 horas no quarto temperatura 20 ° C a 25 ° C [68 ° F a 77 ° F]. Não refrue o degelo ZOSYN .

Compatibilidade com Aminoglicosídeos

Devido ao in vitro inativação de aminoglicosídeos por piperacilina, ZOSYN e aminoglicosídeos são recomendados para separados administração. ZOSYN e aminoglicosídeos devem ser reconstituídos, diluídos e administrado separadamente quando a terapia concomitante com aminoglicosídeos é indicado.

Em circunstâncias em que a administração concomitante via site Y é necessário, as formulações ZOSYN contendo EDTA são compatíveis para simultâneo administração concomitante via infusão no local Y apenas com os seguintes aminoglicosídeos nas seguintes condições:

Tabela 2: Compatibilidade com aminoglicosídeos

Somente a concentração e diluentes para amicacina ou a gentamicina com as dosagens de ZOSYN listadas acima foi estabelecida como compatível com a administração concomitante por infusão no local Y. Simultâneo a administração concomitante via infusão no local Y de qualquer maneira que não seja a listada acima pode resultar na inativação do aminoglicosídeo por ZOSYN

ZOSYN não é compatível com tobramicina para simultâneo administração concomitante por infusão no local Y. Compatibilidade do ZOSYN com outros aminoglicosídeos não foi estabelecido.

Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente material particulado e descoloração antes da administração, sempre que solução e permissão de contêiner.

ZOSYN está contra-indicado em pacientes com histórico de reações alérgicas a qualquer uma das penicilinas, cefalosporinas ou β-lactamase inibidores.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Reações adversas de hipersensibilidade

Hipersensibilidade grave e ocasionalmente fatal Foram relatadas reações (anafiláticas / anafilactóides) (incluindo choque) pacientes recebendo terapia com ZOSYN. É mais provável que essas reações ocorram em indivíduos com histórico de hipersensibilidade à penicilina, cefalosporina ou carbapenem ou um histórico de sensibilidade a múltiplos alérgenos. Antes de iniciar a terapia com ZOSYN, deve-se fazer uma investigação cuidadosa sobre a hipersensibilidade anterior reações. Se ocorrer uma reação alérgica, o ZOSYN deve ser descontinuado e terapia apropriada instituída.

Reações adversas cutâneas graves

ZOSYN pode causar reações adversas cutâneas graves, tais como síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, reação a medicamentos eosinofilia e sintomas sistêmicos e exantema agudo generalizado pustulose. Se os pacientes desenvolverem uma erupção cutânea, eles devem ser monitorados de perto e ZOSYN descontinuado se as lesões progriderem.

Reações adversas hematológicas

Manifestações hemorrágicas ocorreram em alguns pacientes recebendo medicamentos com β-lactama, incluindo piperacilina. Essas reações têm às vezes foi associado a anormalidades de testes de coagulação, como tempo de coagulação, agregação plaquetária e tempo de protrombina e são mais prováveis ocorrer em pacientes com insuficiência renal. Se ocorrerem manifestações hemorrágicas, O ZOSYN deve ser descontinuado e instituída a terapia apropriada.

A leucopenia / neutropenia associada ao ZOSYN a administração parece ser reversível e mais frequentemente associada administração prolongada.

A avaliação periódica da função hematopoiética deve ser realizado, especialmente com terapia prolongada, ou seja, ≥ 21 dias.

Reações adversas do sistema nervoso central

Como com outras penicilinas, os pacientes podem experimentar excitabilidade ou convulsões neuromusculares se forem doses superiores às recomendadas administrado por via intravenosa (particularmente na presença de insuficiência renal).

Nefrotoxicidade em pacientes com doenças críticas

O uso de ZOSYN foi considerado um risco independente fator de insuficiência renal e foi associado a recuperação tardia da insuficiência renal funcionar em comparação com outros medicamentos antibacterianos beta-lactâmicos em um randomizado estudo multicêntrico e controlado em pacientes críticos. Com base neste estudo, opções alternativas de tratamento devem ser considerado na população criticamente doente. Se opções alternativas de tratamento são inadequados ou indisponíveis, monitoram a função renal durante o tratamento com ZOSYN .

Uso combinado de piperacilina / tazobactama e vancomicina pode estar associado a um aumento da incidência de lesão renal aguda.

Efeitos eletrolíticos

ZOSYN contém um total de 2,84 mEq (65 mg) de Na + (sódio) por grama de piperacilina no produto combinado. Este deveria ser considerado no tratamento de pacientes que necessitam de ingestão restrita de sal. Periódico determinações eletrolíticas devem ser realizadas em pacientes com baixas reservas de potássio e a possibilidade de hipocalemia deve ser lembrada com pacientes que têm reservas potencialmente baixas de potássio e estão recebendo terapia citotóxica ou diuréticos.

Diarréia associada ao Clostridium Difficile

Clostridium difficile diarréia associada (CDAD) foi relatado com o uso de quase todos os agentes antibacterianos, incluindo ZOSYN e pode variar em gravidade, desde diarréia leve a colite fatal. Tratamento com agentes antibacterianos alteram a flora normal do cólon, levando ao crescimento excessivo de C. difficile.

C. difficile produz toxinas A e B que contribuir para o desenvolvimento do CDAD. Hipertoxina produzindo cepas de C . difficile causar aumento da morbimortalidade, como podem ser essas infecções refratário à terapia antimicrobiana e pode exigir coletomia. CDAD deve ser considerado em todos os pacientes que apresentam diarréia após antibacteriano uso de drogas. É necessário um histórico médico cuidadoso desde que o CDAD foi relatado ocorrer durante dois meses após a administração de agentes antibacterianos.

Se houver suspeita ou confirmação de CDAD, antibacteriano em andamento uso de drogas não direcionado contra C. difficile pode precisar ser descontinuado. Gerenciamento adequado de líquidos e eletrólitos, suplementação de proteínas tratamento antibacteriano de C. difficile, e avaliação cirúrgica deve ser instituído conforme clinicamente indicado.

Desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos

Prescrever ZOSYN na ausência de um comprovado ou fortemente é improvável que a suspeita de infecção bacteriana traga benefícios ao paciente e aumenta o risco de desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Estudos de carcinogenicidade a longo prazo em animais não foi conduzido com piperacilina / tazobactama, piperacilina ou tazobactam.

Piperacilina / Tazobactama

Piperacilina / tazobactam foi negativa em microbiana ensaios de mutagenicidade, o teste de síntese de DNA não programado (UDS), um mamífero ensaio de mutação pontual (célula ovária de hamster chinês HPRT) e uma célula de mamífero Ensaio de transformação (BALB / c-3T3). In vivo, piperacilina / tazobactam não induzir aberrações cromossômicas em ratos.

Piperacilina / tazobactama

Estudos de reprodução foram realizados em ratos e foram realizados não revelou evidência de fertilidade prejudicada quando a piperacilina / tazobactam é administrado por via intravenosa até uma dose de 1280/320 mg / kg piperacilina / tazobactama, que é semelhante ao máximo recomendado diariamente no ser humano dose com base na área da superfície corporal (mg / m²).

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Piperacilina e tazobactam cruzam a placenta em humanos. No entanto, não existem dados suficientes com piperacilina e / ou tazobactam mulheres grávidas para informar um risco associado a medicamentos para grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo. Não foram observadas anormalidades estruturais fetais em ratos ou camundongos quando piperacilina / tazobactam foi administrado por via intravenosa durante organogênese em doses 1 a 2 vezes e 2 a 3 vezes a dose humana de piperacilina e tazobactam, respectivamente, com base na área da superfície corporal (mg / m²). No entanto, foi observada fetotoxicidade na presença de toxicidade materna toxicidade no desenvolvimento e estudos peri / pós-natais realizados em ratos (intraperitoneal administração antes do acasalamento e durante toda a gestação ou a partir do dia da gestação 17 até o dia 21 da lactação) em doses inferiores ao máximo recomendado para o ser humano dose diária com base na área da superfície corporal (mg / m²).

O risco de fundo dos principais defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. No general dos EUA população, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e o aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20% respectivamente.

Dados

Dados de animais

Em estudos de desenvolvimento embrião-fetal em camundongos e ratos, animais prenhes receberam doses intravenosas de piperacilina / tazobactama até 3000/750 mg / kg / dia durante o período de organogênese. Não havia evidências teratogenicidade até a dose mais alta avaliada, que é de 1 a 2 vezes e 2 a 3 vezes a dose humana de piperacilina e tazobactam, em camundongos e ratos respectivamente, com base na área da superfície corporal (mg / m²). Pesos corporais fetais foram reduzido em ratos com doses tóxicas para a mãe iguais ou superiores a 500 / 62,5 mg / kg / dia representando minimamente 0,4 vezes a dose humana de piperacilina e tazobactam à base de superfície corporal (mg / m²).

Um estudo de fertilidade e reprodução geral em ratos usando administração intraperitoneal de tazobactam ou a combinação piperacilina / tazobactam antes do acasalamento e até o final da gestação relatou uma diminuição no tamanho da ninhada na presença de toxicidade materna em 640 mg / kg / dia de tazobactama (4 vezes a dose humana de tazobactam com base em área da superfície corporal) e diminuição do tamanho da ninhada e aumento dos fetos atrasos na ossificação e variações das costelas, concomitantemente à toxicidade materna a ≥ 640/160 mg / kg / dia de piperacilina / tazobactama (0,5 vezes e 1 vezes o humano dose de piperacilina e tazobactam, respectivamente, com base na área da superfície corporal).

O desenvolvimento peri / pós-natal em ratos foi prejudicado pesos reduzidos de filhotes, aumento de natimortos e aumento da mortalidade de filhotes concomitante à toxicidade materna após administração intraperitoneal de tazobactam sozinho em doses ≥ 320 mg / kg / dia (2 vezes a dose humana com base área da superfície corporal) ou da combinação piperacilina / tazobactama em doses ≥ 640/160 mg / kg / dia (0,5 vezes e 1 vezes a dose humana de piperacilina e tazobactam, respectivamente, com base na área da superfície corporal) a partir do dia 17 da gestação até o dia da lactação 21.

Aleitamento

Resumo do risco

A piperacilina é excretada no leite humano; tazobactam concentrações no leite humano não foram estudadas. Nenhuma informação está disponível sobre os efeitos da piperacilina e tazobactam na criança amamentada ou no leite produção. Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerado juntamente com a necessidade clínica da mãe de ZOSYN e qualquer potencial efeitos adversos no filho amamentado do ZOSYN ou do subjacente condição materna.

Uso pediátrico

Uso de ZOSYN em pacientes pediátricos com 2 meses de idade ou mais velho com apendicite e / ou peritonite é apoiado por evidências de estudos bem controlados e estudos farmacocinéticos em adultos e em pediatria pacientes. Isso inclui um rótulo aberto prospectivo, randomizado, comparativo ensaio clínico com 542 pacientes pediátricos de 2 a 12 anos de idade com complicação infecções intra-abdominais, nas quais 273 pacientes pediátricos receberam piperacilina / tazobactama. Segurança e eficácia em pacientes pediátricos com menos de 2 meses de idade não foram estabelecidos.

Não foi determinado como ajustar a dose de ZOSYN pacientes pediátricos com insuficiência renal.

Uso geriátrico

Pacientes com mais de 65 anos não correm um risco aumentado de desenvolver efeitos adversos apenas por causa da idade. No entanto, a dosagem deve ser ajustado na presença de insuficiência renal.

Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve seja cauteloso, geralmente começando na extremidade baixa da faixa de dosagem, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

ZOSYN contém 65 mg (2,84 mEq) de sódio por grama de piperacilina no produto combinado. Nas doses usuais recomendadas, os pacientes receberiam entre 780 e 1040 mg / dia (34,1 e 45,5 mEq) de sódio. A população geriátrica pode responder com uma natriurese embotada ao sal carregando. Isso pode ser clinicamente importante em relação a doenças como insuficiência cardíaca congestiva.

Sabe-se que este medicamento é substancialmente excretado pelo rim, e o risco de reações tóxicas a este medicamento pode ser maior nos pacientes com insuficiência renal. Porque pacientes idosos são mais propensos a ter diminuição da função renal, deve-se tomar cuidado na seleção da dose, e pode ser útil para monitorar a função renal.

Compromisso renal

Em pacientes com depuração da creatinina ≤ 40 mL / min e pacientes em diálise (hemodiálise e DPAC), a dose intravenosa de ZOSYN deve ser reduzido ao grau de comprometimento da função renal.

Compromisso hepático

O ajuste da dose de ZOSYN não é garantido em pacientes com cirrose hepática.

Pacientes com fibrose cística

Tal como acontece com outras penicilinas semissintéticas, piperacilina a terapia tem sido associada a um aumento da incidência de febre e erupção cutânea pacientes com fibrose cística.

O potencial para interações medicamentosas farmacocinéticas entre ZOSYN e aminoglicosídeos, probenecide, vancomicina, heparina, vecurônio, e o metotrexato foi avaliado.

Resumo do risco

Piperacilina e tazobactam cruzam a placenta em humanos. No entanto, não existem dados suficientes com piperacilina e / ou tazobactam mulheres grávidas para informar um risco associado a medicamentos para grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo. Não foram observadas anormalidades estruturais fetais em ratos ou camundongos quando piperacilina / tazobactam foi administrado por via intravenosa durante organogênese em doses 1 a 2 vezes e 2 a 3 vezes a dose humana de piperacilina e tazobactam, respectivamente, com base na área da superfície corporal (mg / m²). No entanto, foi observada fetotoxicidade na presença de toxicidade materna toxicidade no desenvolvimento e estudos peri / pós-natais realizados em ratos (intraperitoneal administração antes do acasalamento e durante toda a gestação ou a partir do dia da gestação 17 até o dia 21 da lactação) em doses inferiores ao máximo recomendado para o ser humano dose diária com base na área da superfície corporal (mg / m²).

O risco de fundo dos principais defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. No general dos EUA população, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e o aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20% respectivamente.

Dados

Dados de animais

Em estudos de desenvolvimento embrião-fetal em camundongos e ratos, animais prenhes receberam doses intravenosas de piperacilina / tazobactama até 3000/750 mg / kg / dia durante o período de organogênese. Não havia evidências teratogenicidade até a dose mais alta avaliada, que é de 1 a 2 vezes e 2 a 3 vezes a dose humana de piperacilina e tazobactam, em camundongos e ratos respectivamente, com base na área da superfície corporal (mg / m²). Pesos corporais fetais foram reduzido em ratos com doses tóxicas para a mãe iguais ou superiores a 500 / 62,5 mg / kg / dia representando minimamente 0,4 vezes a dose humana de piperacilina e tazobactam à base de superfície corporal (mg / m²).

Um estudo de fertilidade e reprodução geral em ratos usando administração intraperitoneal de tazobactam ou a combinação piperacilina / tazobactam antes do acasalamento e até o final da gestação relatou uma diminuição no tamanho da ninhada na presença de toxicidade materna em 640 mg / kg / dia de tazobactama (4 vezes a dose humana de tazobactam com base em área da superfície corporal) e diminuição do tamanho da ninhada e aumento dos fetos atrasos na ossificação e variações das costelas, concomitantemente à toxicidade materna a ≥ 640/160 mg / kg / dia de piperacilina / tazobactama (0,5 vezes e 1 vezes o humano dose de piperacilina e tazobactam, respectivamente, com base na área da superfície corporal).

O desenvolvimento peri / pós-natal em ratos foi prejudicado pesos reduzidos de filhotes, aumento de natimortos e aumento da mortalidade de filhotes concomitante à toxicidade materna após administração intraperitoneal de tazobactam sozinho em doses ≥ 320 mg / kg / dia (2 vezes a dose humana com base área da superfície corporal) ou da combinação piperacilina / tazobactama em doses ≥ 640/160 mg / kg / dia (0,5 vezes e 1 vezes a dose humana de piperacilina e tazobactam, respectivamente, com base na área da superfície corporal) a partir do dia 17 da gestação até o dia da lactação 21.

Experiência em ensaios clínicos

Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro droga e pode não refletir as taxas observadas na prática.

Durante as investigações clínicas iniciais, 2621 pacientes em todo o mundo foram tratados com ZOSYN em ensaios de fase 3. Na chave norte-americana ensaios clínicos em monoterapia (n = 830 pacientes), 90% dos eventos adversos relatados foram de gravidade leve a moderada e de natureza transitória. No entanto, em 3,2% dos pacientes tratados em todo o mundo, o ZOSYN foi descontinuado por causa de eventos adversos envolvendo principalmente a pele (1,3%), incluindo erupção cutânea e prurido; o sistema gastrointestinal (0,9%), incluindo diarréia, náusea e vômito; e reações alérgicas (0,5%).

Tabela 3: Reações adversas da monoterapia com ZOSYN Ensaios Clínicos

Ensaios de pneumonia nosocomial

Dois ensaios de trato respiratório inferior nosocomial infecções foram realizadas. Em um estudo, 222 pacientes foram tratados com ZOSYN num regime posológico de 4,5 g a cada 6 horas em combinação com um aminoglicosídeo e 215 pacientes foram tratados com imipenem / cilastatina (500 mg / 500 mg q6h) em combinação com um aminoglicosídeo. Neste julgamento, eventos adversos emergentes do tratamento foram relatados por 402 pacientes, 204 (91,9%) em o grupo piperacilina / tazobactama e 198 (92,1%) no imipenem / cilastatina grupo. Vinte e cinco (11,0%) pacientes no grupo piperacilina / tazobactama e 14 (6,5%) no grupo imipenem / cilastatina (p> 0,05) interrompeu o tratamento devido a um evento adverso.

O segundo estudo utilizou um regime de dosagem de 3.375 g administrado a cada 4 horas com um aminoglicosídeo.

Tabela 4: Reações adversas do ZOSYN Plus Ensaios Clínicos Aminoglicosídeos^a

Outros ensaios: nefrotóxicidade

Em um estudo randomizado, multicêntrico e controlado em 1200 pacientes adultos gravemente doentes, piperacilina / tazobactam foi considerado um risco fator de insuficiência renal (odds ratio 1,7, IC 95% 1,18 a 2,43) e associado com recuperação tardia da função renal em comparação com outros antibacterianos de betalactama drogs.1.

Pediatria

Estudos de ZOSYN em pacientes pediátricos sugerem um similar perfil de segurança ao visto em adultos. Em um prospectivo, randomizado, ensaio clínico comparativo e aberto de pacientes pediátricos com intra-abdominal grave infecções (incluindo apendicite e / ou peritonite), 273 pacientes foram tratados com ZOSYN (112,5 mg / kg a cada 8 horas) e 269 pacientes foram tratados com cefotaxima (50 mg / kg) mais metronidazol (7,5 mg / kg) a cada 8 horas. No neste estudo, eventos adversos emergentes do tratamento foram relatados por 146 pacientes, 73 (26,7%) no grupo ZOSYN e 73 (27,1%) na cefotaxima / metronidazol grupo. Seis pacientes (2,2%) no grupo ZOSYN e 5 pacientes (1,9%) no grupo cefotaxima / metronidazol descontinuado devido a um evento adverso.

Eventos laboratoriais adversos (vistos durante ensaios clínicos)

Dos ensaios relatados, incluindo o de nosocomial infecções do trato respiratório inferior nas quais foi utilizada uma dose mais alta de ZOSYN combinada com um aminoglicosídeo, alterações nos parâmetros laboratoriais incluem:

Hematológico - diminui na hemoglobina e hematócrito, trombocitopenia, aumento da contagem de plaquetas, eosinofilia leucopenia, neutropenia. Esses pacientes foram retirados da terapia; alguns tiveram acompanhando sintomas sistêmicos (por exemplo,.febre, rigores, calafrios)

Coagulação - teste direto positivo de Coombs tempo prolongado de protrombina, tempo parcial prolongado de tromboplastina

Hepático - elevações transitórias de AST (SGOT), ALT (SGPT), fosfatase alcalina, bilirrubina

Renal - aumentos na creatinina sérica, uréia no sangue nitrogênio

Eventos laboratoriais adicionais incluem anormalidades em eletrólitos (ou seja,., aumenta e diminui o sódio, potássio e cálcio) hiperglicemia, diminuição da proteína total ou albumina, diminuição da glicose no sangue aumento da gama-glutamiltransferase, hipocalemia e tempo de sangramento prolongado.

Experiência pós-comercialização

Além das reações adversas a medicamentos identificadas em ensaios clínicos na Tabela 3 e na Tabela 4, as seguintes reações adversas ocorreram foi identificado durante o uso pós-aprovação de ZOSYN. Porque essas reações são relatado voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a droga exposição.

Hepatobiliary - hepatite, icterícia

Hematológico - anemia hemolítica, agranulocitose, pancitopenia

Imune - reações de hipersensibilidade reações anafiláticas / anafilactóides (incluindo choque)

Renal - nefrite intersticial

Respiratório - pneumonia eosinofílica

Pele e apêndices - eritema multiforme Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, reação a medicamentos eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), exanthematosos generalizados agudos pustulose (AGEP), dermatite esfoliativa

Experiência adicional Com piperacilina

A seguinte reação adversa também foi relatada piperacilina para injeção :

Esquelético - relaxamento muscular prolongado.

Experiência pós-comercialização com ZOSYN em pediatria os pacientes sugerem um perfil de segurança semelhante ao observado em adultos.

Houve relatos pós-comercialização de overdose piperacilina / tazobactama. A maioria desses eventos experimentou, inclusive náusea, vômito e diarréia também foram relatados com o habitual dosagens recomendadas. Os pacientes podem experimentar excitabilidade ou convulsões neuromusculares se doses superiores às recomendadas forem administradas por via intravenosa (particularmente na presença de insuficiência renal).

O tratamento deve ser solidário e sintomático de acordo apresentação clínica do paciente. Concentrações séricas excessivas de qualquer um piperacilina ou tazobactam podem ser reduzidas por hemodiálise. Seguindo um único Dose de 3,375 g de piperacilina / tazobactama, a porcentagem de piperacilina e a dose de tazobactame removida por hemodiálise foi de aproximadamente 31% e 39%, respectivamente .

O parâmetro farmacodinâmico para piperacilina / tazobactama isso é mais preditivo da eficácia clínica e microbiológica está acima do tempo MIC .

A média e os coeficientes de variação (% CV) para o parâmetros farmacocinéticos da piperacilina e tazobactam após múltiplos doses intravenosas estão resumidas na Tabela 6.

Tabela 6: Média (% CV) Piperacilina e Tazobactam PK Parâmetros

Concentrações plasmáticas máximas de piperacilina e tazobactam são atingidos imediatamente após a conclusão de uma infusão intravenosa de ZOSYN Concentrações plasmáticas de piperacilina, após uma infusão de 30 minutos de ZOSYN, foram semelhantes aos atingidos quando doses equivalentes de piperacilina foram administrado sozinho. Concentrações plasmáticas de piperacilina e tazobactam no estado estacionário foram semelhantes aos atingidos após a primeira dose devido às meias-vidas curtas de piperacilina e tazobactam.

Distribuição

Tanto a piperacilina quanto o tazobactam são aproximadamente 30% ligado a proteínas plasmáticas. A ligação às proteínas da piperacilina ou o tazobactam não é afetado pela presença do outro composto. Ligação às proteínas do metabolito do tazobactam é insignificante.

Piperacilina e tazobactam são amplamente distribuídos tecidos e fluidos corporais, incluindo mucosa intestinal, vesícula biliar, pulmão, fêmea tecidos reprodutivos (tubo uterino, ovário e falópico), líquido intersticial e bile. As concentrações médias de tecido são geralmente de 50% a 100% daquelas em plasma. A distribuição de piperacilina e tazobactama no líquido cefalorraquidiano é baixo em indivíduos com meninges não inflamadas, como com outras penicilinas (ver Quadro 7).

Tabela 7: Concentrações de piperacilina / tazobactama em Tecidos e fluidos selecionados após infusão única de 4 g / 0,5 g e 30 minutos IV de ZOSYN

Metabolismo

A piperacilina é metabolizada em um menor microbiologicamente metabolito desetil ativo. O tazobactam é metabolizado em um único metabolito que carece de atividades farmacológicas e antibacterianas.

Excreção

Após doses únicas ou múltiplas de ZOSYN para saudáveis indivíduos, a meia-vida plasmática da piperacilina e do tazobactam variou de 0,7 a 1,2 horas e não foi afetado pela dose ou duração da infusão.

Tanto a piperacilina quanto o tazobactam são eliminados pelo rim por filtração glomerular e secreção tubular. A piperacilina é excretada rapidamente como medicamento inalterado, com 68% da dose administrada excretada no urina. O tazobactam e seu metabólito são eliminados principalmente por via renal excreção com 80% da dose administrada excretada como medicamento inalterado e o restante como metabolito único. Piperacilina, tazobactama e desetil piperacilina também são secretados na bílis.