Perasin

A perasina é um produto combinado que consiste em um agente antibacteriano da classe da penicilina, piperacilina e a & beta; inibidor da lactamase, tazobactam, usado para tratar pacientes com infecções moderadas a graves causadas por isolados suscetíveis das bactérias designadas, nas condições listadas abaixo.

Infecções intra-abdominais

Apendicite (complicada por ruptura ou abscesso) e peritonite causada por isolados da produção de β-lactamase Escherichia coli ou os seguintes membros do grupo Bacteroides fragilis: B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, ou B. vulgatus Os membros individuais deste grupo foram examinados em menos de 10 casos.

Infecções da pele e estrutura da pele

Infecções não complicadas e complicadas da estrutura da pele e da pele, incluindo celulite, abscessos da pele e infecções isquêmicas / diabéticas nos pés, são os isolados da produção de β-lactamase Staphylococcus aureusser causado.

infecções pélvicas femininas

Endometrite pós-parcial ou doenças inflamatórias da pelve causadas por isolados produtores de β-lactamase de Escherichia coli.

Pneumonia ambulante

O ambulante adquiriu pneumonia (apenas gravidade moderada), causada por isolados que produzem β-lactamase Haemophilus influenzae.

Pneumonia hospitalar

Pneumonia nosocomial (média a grave) causada por isolados produtores de β-lactamase Staphylococcus aureus e suscetível à piperacilina / tazobactama Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, e Pseudomonas aeruginosa (Pneumonia hospitalar causada por P. aeruginosa deve estar em combinação com um aminoglicosídeo).

Usar

Para reduzir o desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos e manter a eficácia da perasina e de outros medicamentos antibacterianos, a perasina deve ser usada apenas para tratar ou prevenir infecções que demonstraram ser causadas por bactérias ou que são suspeitas de serem graves. Se houver informações sobre cultura e sensibilidade, considere escolher ou modificar a terapia antibacteriana. Na ausência de tais dados, padrões epidemiológicos e de suscetibilidade locais podem contribuir para a seleção empírica da terapia.

Perasin deve ser administrado por infusão intravenosa por 30 minutos.

Pacientes adultos

A dose diária total habitual de perasina para adultos é de 3.375 g a cada seis horas, um total de 13,5 g (12,0 g de piperacilina / 1,5 g de tazobactam). A duração habitual do tratamento com perasina é de 7 a 10 dias.

Perasin deve ser administrado por infusão intravenosa por 30 minutos.

Pneumonia hospitalar

O suposto tratamento inicial de pacientes com pneumonia nosocomial deve começar com perasina na dose de 4,5 g a cada seis horas mais um aminoglicosídeo de 18,0 g (16,0 g de piperacilina / 2,0 g de tazobactam). A duração recomendada do tratamento com perasina para pneumonia nosocomial é de 7 a 14 dias. O tratamento com aminoglicosídeo deve continuar em pacientes, dos quais P. aeruginosa é isolado.

Compromisso renal

Em pacientes com insuficiência renal (depuração da creatinina e le; 40 mL / min) e pacientes em diálise (hemodiálise e DPAC), a dose intravenosa de perasina deve ser reduzida ao nível de insuficiência renal real. As doses diárias recomendadas de perasina para pacientes com insuficiência renal são as seguintes:

Tabela 1: Dosagem recomendada de perasina em pacientes com função renal normal e insuficiência renal (como dose total de piperacilina / tazobactama)

Nos pacientes em hemodiálise, a dose máxima é de 2,25 g a cada doze horas para todas as indicações, exceto pneumonia nosocomial e 2,25 g a cada oito horas para pneumonia nosocomial. Como a hemodiálise remove 30% a 40% da dose administrada, uma dose adicional de 0,75 g por dia (0,67 g de piperacilina / 0,08 g de tazobactam) deve ser administrada após cada período de diálise nos dias de hemodiálise. Nenhuma dose adicional de perasina é necessária para pacientes com DPOC.

Pacientes pediátricos

Em crianças com apendicite e / ou peritonite a partir de 9 meses, com peso até 40 kg e função renal normal, a dose diária recomendada é de 100 mg de piperacilina / 12,5 mg de tazobactam por quilograma de peso corporal a cada 8 horas. Para pacientes pediátricos entre 2 meses e 9 meses, a dose diária recomendada com base na modelagem farmacocinética é de 80 mg de piperacilina / 10 mg de tazobactam por quilograma de peso corporal a cada 8 horas. Pacientes pediátricos com peso superior a 40 kg e função renal normal devem receber a dose de adulto.

Não foi determinado como a dose de perasina deve ser ajustada em pacientes pediátricos com insuficiência renal.

Reconstituição e diluição de formulações em pó

Farmácia de frascos a granel

A solução-mãe reconstituída deve ser transmitida e posteriormente diluída para infusão intravenosa.

A farmácia para frascos a granel deve ser usada em um serviço de mistura de farmácias hospitalares apenas sob um capuz de fluxo laminar. Após a reconstituição, o frasco para injetáveis deve ser inserido com um conjunto de transferência estéril ou outro dispositivo de dosagem estéril, e o conteúdo deve ser liberado assepticamente como alíquotas em solução intravenosa. Use todo o conteúdo da farmácia de frascos a granel imediatamente. Descarte a porção não utilizada após 24 horas se armazenada em temperatura ambiente (20 ° C a 25 ° C [68 ° F a 77 ° F]) ou após 48 horas em temperatura de resfriamento (2 ° C a 8 ° C [36 ° F a 46 ° F]).

Reconstitua o frasco para injetáveis na farmácia com exatamente 152 mL de um diluente de reconstituição compatível listado abaixo para uma concentração de 200 mg / mL de piperacilina e 25 mg / mL de tazobactam. Agite bem até dissolver. Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes e durante a administração, se a solução e o recipiente permitirem.

Frascos para injetáveis de dose única

Reconstitua os frascos de perasina com um diluente de reconstituição compatível da lista abaixo. 2,25 g, 3,375 ge 4,5 g por dia devem ser 10 mL, 15 mL ou. Agite para dissolver.

Diluentes de reconstituição compatíveis para farmácias e frascos para doses únicas

Cloreto de sódio a 0,9% para injeção
Água estéril para injeção
Dextrose 5%
Salina / parabenos bacteriostáticos
Água bacteriostática / parabenos
Salina bacteriostática / álcool benzílico
Água bacteriostática / álcool benzílico

As soluções reconstituídas de perasina para frascos para injetáveis a granel e em dose única devem ser diluídas ainda mais (volume recomendado por dose de 50 mL a 150 mL) em uma solução intravenosa compatível listada abaixo. Administre por infusão por pelo menos 30 minutos. Durante a infusão, é desejável interromper a solução primária para infusão.

Soluções intravenosas compatíveis para farmácias e frascos para doses únicas

Cloreto de sódio a 0,9% para injeção
água estéril para injeção e punhal;
Dextran 6% em solução salina
Dextrose 5%
Solução de anel lacado (compatível apenas com perasina recém-formulada, que contém EDTA e é compatível com a administração simultânea por meio de um dígito Y)

& Adaga; o volume máximo recomendado por dose de água estéril para injeção é de 50 mL .

Perasin não deve ser misturado com outros medicamentos em uma seringa ou frasco de infusão, porque nenhuma compatibilidade foi estabelecida.

A perasina não é quimicamente estável em soluções que contêm apenas bicarbonato de sódio e soluções que alteram significativamente o pH

Perasin não deve ser adicionado a produtos derivados de sangue ou hidrolisados de albumina. Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas ou descoloração antes da administração, se a solução e o recipiente permitirem.

Estabilidade das formulações de perasina em pó após reconstituição

A perasina, que é reconstituída a partir de frascos para injetáveis a granel e únicos, é estável em recipientes de vidro e plástico (seringas de plástico, sacos e tubos de 1o V.) quando usado com diluentes compatíveis. A farmácia de frascos a granel não deve ser congelada após a reconstituição. Descarte as porções não utilizadas após 24 horas de armazenamento em temperatura ambiente ou 48 horas de armazenamento em temperatura refrigerada (2 ° C a 8 ° C [36 ° F a 46 ° F]).

Garrafas de dose única ou farmácia devem ser usadas imediatamente após a reconstituição. Descarte as porções não utilizadas após 24 horas se armazenadas em temperatura ambiente (20 ° C a 25 ° C [68 ° F a 77 ° F]) ou após 48 horas em temperatura de resfriamento (2 ° C a 8 ° C [36 ° F a 46 ° F]). Os frascos não devem ser congelados após a reconstituição.

Estudos de estabilidade no V.I. as bolsas demonstraram estabilidade química (eficácia, pH da solução reconstituída e clareza da solução) por até 24 horas em temperatura ambiente e até uma semana em temperatura de resfriamento. Perasin não contém conservantes. Deve-se usar uma consideração apropriada da técnica asséptica.

A perasina, que foi reconstituída a partir de frascos para injetáveis a granel e únicos, pode ser usada em bombas de infusão intravenosa ambulatoriais. A estabilidade da perasina em uma bomba de infusão intravenosa ambulatorial foi demonstrada por um período de 12 horas em temperatura ambiente. Cada dose foi reconstituída e diluída para um volume de 37,5 mL ou 25 mL. As entregas de um dia da solução doseadora foram transferidas assepticamente para o reservatório de drogas (I). Sacos ou cartuchos). O reservatório foi conectado a uma bomba de infusão intravenosa ambulatorial pré-programada, de acordo com as instruções do fabricante. A estabilidade da perasina não é afetada quando administrada com uma bomba de infusão intravenosa ambulatorial.

Instruções de uso da perasina em GALAXIA CONTAINERS

A injeção de perasina deve ser administrada com dispositivos estéreis após descongelar à temperatura ambiente.

A perasina, que contém EDTA, é compatível com a injeção de Ringer Lactated, USP, para administração simultânea através de um tubo intravenoso no local Y.

Não adicione nenhum medicamento adicional.

Partes não utilizadas de perasina devem ser descartadas.

ATENÇÃO: Não use recipientes de plástico em conexões de linha. Esse uso pode levar à embolia do ar, uma vez que o ar residual é retirado do recipiente primário antes que o líquido seja administrado do recipiente secundário.

Descongelando o recipiente de plástico

Recipientes congelados à temperatura ambiente 20 descongelamento ° C a 25 ° C [68 ° F a 77 ° F] ou a frio (2 ° C a 8 ° C [36 ° F a 46 ° F]). Não force o descongelamento imergindo-se em banhos de água ou por radiação de microondas.

Verifique se há pequenos vazamentos pressionando firmemente o recipiente. Se forem encontrados vazamentos, a solução pode ser afetada como esterilidade.

O contêiner deve ser inspecionado visualmente. Os componentes da solução podem falhar quando congelados e dissolver quando atingem a temperatura ambiente com pouco ou nenhum movimento. A potência não é afetada. Mexa depois que a solução atingir a temperatura ambiente. Se a solução permanecer turva após a inspeção visual ou se for encontrada precipitação insolúvel ou se as vedações ou aberturas de saída não estiverem intactas, o contêiner deve ser descartado.

Administre por infusão por pelo menos 30 minutos. Durante a infusão, é desejável interromper a solução primária para infusão.

Armazenamento

Armazene em um freezer que possa manter uma temperatura de -20 ° C (-4 ° F).

No caso de RECIPIENTES PLÁSTICOS, a solução descongelada é estável por 14 dias sob resfriamento (2 ° C a 8 ° C [36 ° F a 46 ° F] ou 24 horas em temperatura ambiente de 20 ° C a 25 ° C [68 ° F a 77 ° F]. Descongelar perasin não descongelar.

Compatibilidade com aminoglicosídeos

Por causa do in vitro - A inativação de aminoglicosídeos por piperacilina, perasina e aminoglicosídeos é recomendada para administração separada. Perasina e aminoglicosídeos devem ser reconstituídos, diluídos e administrados separadamente se for indicada terapia concomitante com aminoglicosídeos.

Nos casos em que é necessária administração simultânea via local Y, as formulações de perasina contendo EDTA para administração simultânea simultânea via infusão no local Y são compatíveis apenas com os seguintes aminoglicosídeos nas seguintes condições :

Tabela 2: Compatibilidade com aminoglicosídeos

Apenas a concentração e o diluente de amicacina ou gentamicina com as doses de perasina listadas acima foram considerados compatíveis para administração simultânea através da infusão no local Y. A administração simultânea simultânea por infusão no local Y de uma maneira diferente da listada acima pode levar à inativação do aminoglicosídeo por perasina.

A perasina não é compatível com a tobramicina para administração concomitante simultânea via infusão no local Y. A tolerância da perasina com outros aminoglicosídeos não foi estabelecida.

Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, se a solução e o recipiente permitirem.

A perasina é contra-indicada em pacientes com histórico de reações alérgicas a penicilinas, cefalosporinas ou inibidores da β-lactamase.

AVISO

Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.

PRECAUÇÕES

efeitos colaterais de hipersensibilidade

Foram relatadas reações de hipersensibilidade graves e ocasionalmente fatais (anafilática / anafilactóide) (incluindo choque) em pacientes recebendo terapia com perasina. Essas reações são mais comuns em pessoas com histórico de hipersensibilidade à penicilina, cefalosporina ou carbapenem ou sensibilidade a vários alérgenos. Antes de iniciar o tratamento com perasina, deve ser realizado um exame cuidadoso das reações de hipersensibilidade anteriores. Se ocorrer uma reação alérgica, a perasina deve ser descontinuada e a terapia apropriada iniciada.

Efeitos colaterais cutâneos graves

A perasina pode causar efeitos colaterais cutâneos graves, como síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos e pustulose exantemática generalizada aguda. Quando os pacientes desenvolvem uma erupção cutânea, você deve ser monitorado de perto e a perasina descontinuada quando as lesões progridem.

Efeitos colaterais hematológicos

Manifestações hemorrágicas ocorreram em alguns pacientes que receberam medicamentos com β-lactama, incluindo piperacilina. Essas reações às vezes têm sido associadas a anomalias de testes de coagulação, como coagulação, agregação plaquetária e tempo de protrombina e são mais comuns em pacientes com insuficiência renal. Se ocorrerem manifestações hemorrágicas, a perasina deve ser descontinuada e a terapia apropriada iniciada.

A leucopenia / neutropenia associada à administração de perasina parece ser reversível e mais frequentemente associada à administração prolongada.

A avaliação periódica da função hematopoiética deve ser realizada, especialmente para terapia mais longa, ou seja, ≥ 21 dias.

Efeitos colaterais do sistema nervoso central

Tal como acontece com outras penicilinas, pode ocorrer excitabilidade neuromuscular ou cãibras em pacientes quando administrados por via intravenosa superior às doses recomendadas (especialmente para insuficiência renal).

Nefrotoxicidade Em pacientes gravemente enfermos

O uso de perasina provou ser um fator de risco independente para insuficiência renal e foi associado a uma restauração tardia da função renal em comparação com outros medicamentos antibacterianos beta-lactâmicos em um estudo randomizado, multicêntrico e controlado em pacientes gravemente doentes. Com base neste estudo, opções alternativas de tratamento na população gravemente doente devem ser consideradas. Se tratamentos alternativos forem inadequados ou indisponíveis, monitore a função renal enquanto estiver a tomar perasina.

O uso combinado de piperacilina / tazobactama e vancomicina pode estar associado a um aumento da incidência de danos nos rins agudos.

Efeitos eletrolíticos

A perasina contém um total de 2,84 mEq (65 mg) Na + (sódio) por grama de piperacilina no produto combinado. Isso deve ser considerado no tratamento de pacientes que necessitam de ingestão restrita de sal. Determinações regulares de eletrólitos devem ser realizadas em pacientes com baixas reservas de potássio e a possibilidade de hipocalemia deve ser considerada em pacientes com reservas potencialmente baixas de potássio e em pacientes recebendo terapia citotóxica ou diuréticos.

Diarréia associada a Clostridium Difficile

Clostridium difficile A diarréia associada (CDAD) foi relatada usando quase todos os agentes antibacterianos, incluindo a perasina, e pode variar de diarréia leve a colite fatal. O tratamento com agentes antibacterianos altera a flora intestinal normal e leva ao crescimento excessivo C. difficile.

C. difficile produz toxinas A e B, que contribuem para o desenvolvimento de CDAD. Cepas de produção de hipertoxina C. difficile causar aumento da morbimortalidade, pois essas infecções podem ser refratárias à terapia antimicrobiana e podem exigir coletomia. CDAD deve ser considerado em todos os pacientes com diarréia após o uso de drogas antibacterianas. É necessário um histórico médico cuidadoso, pois foi relatado que o CDAD ocorre mais de dois meses após a administração antibacteriana.

Se houver suspeita ou confirmação de CDAD, o uso contínuo de medicamentos antibacterianos que não é contra C. difficile é direcionado, pode ser cancelado. Gerenciamento adequado de líquidos e eletrólitos, suplementação de proteínas, tratamento antibacteriano de C. difficile e uma avaliação cirúrgica deve ser iniciada clinicamente indicada.

Desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos

É improvável que a prescrição de perasina na ausência de uma infecção bacteriana comprovada ou suspeita beneficie o paciente e aumente o risco de desenvolver bactérias resistentes a medicamentos.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo em animais com piperacilina / tazobactama, piperacilina ou tazobactama.

Piperacilina / tazobactama

A piperacilina / tazobactama foi negativa nos testes de mutagenicidade microbiana, no teste de síntese de DNA não programado (UDS), no teste de mutação pontual em mamíferos (célula ovária de hamster chinês HPRT) e no teste de transformação de células de mamíferos (BALB / c-3T3). piperacilina / tazobactam induzida in vivo sem aberrações cromossômicas em ratos.

Piperacilina / tazobactama

Estudos de reprodução foram realizados em ratos e não mostraram evidência de comprometimento da fertilidade quando piperacilina / tazobactam é administrada por via intravenosa até uma dose de 1280/320 mg / kg de piperacilina / tazobactam, que é a dose diária máxima recomendada para seres humanos com base na superfície do corpo (mg / m²) é semelhante.

Use em certas populações

Gravidez

Visão geral do risco

Piperacilina e tazobactam cruzam a placenta em humanos. No entanto, não há dados suficientes com piperacilina e / ou tazobactam em mulheres grávidas para determinar um risco relacionado a medicamentos de defeitos congênitos graves e abortos. Não foram observadas anormalidades estruturais fetais em ratos ou camundongos quando piperacilina / tazobactama por via intravenosa em doses de 1 a 2 vezes e 2 a 3 vezes a dose humana de piperacilina ou durante a organogênese.;). Com toxicidade no desenvolvimento e estudos peri / pós-natal, que foram realizados em ratos (administração intraperitoneal antes do acasalamento e durante toda a gravidez ou desde o dia da gravidez 17 até o dia da lactação 21) Contudo, foi observada fetotoxicidade na presença de toxicidade materna em doses, abaixo da dose diária máxima humana recomendada, com base na superfície corporal (mg / m & # 38; sup2;.

O risco de antecedentes para defeitos congênitos graves e abortos para a população especificada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes para defeitos congênitos graves e abortos em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% ou.

Dados

Dados em animais

Em estudos de desenvolvimento embrião-fetal em camundongos e ratos, as gestantes receberam doses intravenosas de piperacilina / tazobactama até 3000/750 mg / kg / dia durante a organogênese. Não houve evidência de teratogenicidade até a dose nominal mais alta, que é de 1 a 2 vezes e 2 a 3 vezes a dose humana de piperacilina e tazobactam, em camundongos ou. Ratos baseados na superfície do corpo (mg / m & sup2;). Os pesos corporais fetais foram reduzidos em ratos em doses tóxicas maternas iguais ou superiores a 500/62, 5 mg / kg / dia, o que é pelo menos 0,4 vezes a dose humana de piperacilina e tazobactam com base na superfície corporal (mg / m²) .

Um estudo de fertilidade e reprodução geral em ratos, em que a administração intraperitoneal de tazobactam ou a combinação piperacilina / tazobactam foi usada antes do acasalamento e até o final da gravidez, relatou uma diminuição no tamanho da ninhada quando a toxicidade materna estava presente em 640 mg / kg / dia de tazobactam (4 vezes a dose humana de tazobactam com base na superfície do corpo) e reduziu o tamanho da ninhada e um aumento nos fetos com atrasos na ossificação e flutuações das costelas ao mesmo tempo que a toxicidade materna em ≥ 640/160 mg / dia de tazobactam (4 vezes kg / dia de piperacilina / tazobactam (0,5 vezes e 1 vezes a dose humana de piperacilina e tazobactam, com base na superfície do corpo).

O desenvolvimento peri / pós-natal em ratos foi reduzido com o peso do filhote, aumento do natimorto e aumento da mortalidade de filhotes ao mesmo tempo que a toxicidade materna após administração intraperitoneal de tazobactam isoladamente em doses ≥ 320 mg / kg / dia (2 vezes a dose humana com base na superfície do corpo) ou a combinação piperacilina / tazobactama em doses ≥ 640/160 mg / kg / dia (0,5 vezes e 1 vezes a dose humana de piperacilina ou. dia da gravidez 17 ao dia da lactação 21.

Aleitamento

Visão geral do risco

A piperacilina é excretada no leite materno; As concentrações de tazobactam no leite materno não foram estudadas. Não há informações sobre os efeitos da piperacilina e tazobactam na criança amamentada ou na produção de leite. Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de perasina e possíveis efeitos adversos no filho amamentado da perasina ou da condição materna subjacente.

Uso pediátrico

O uso de perasina em pacientes pediátricos com 2 meses ou mais de apendicite e / ou peritonite é demonstrado por estudos bem controlados e estudos farmacocinéticos em adultos e em pacientes pediátricos. Isso inclui um ensaio clínico prospectivo, randomizado, comparativo e aberto de 542 pacientes pediátricos com idades entre 2 e 12 anos com infecções intra-abdominais complicadas, nas quais 273 pacientes pediátricos receberam piperacilina / tazobactama. Segurança e eficácia em pacientes pediátricos com menos de 2 meses não foram estabelecidas.

Não foi determinado como a dose de perasina deve ser ajustada em pacientes pediátricos com insuficiência renal.

Aplicação geriátrica

Pacientes com mais de 65 anos não têm risco aumentado de desenvolver efeitos colaterais com base na idade. No entanto, a dose deve ser ajustada para disfunção renal.

Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cuidadosa, geralmente começando na extremidade inferior do intervalo de doses, refletindo o aumento da frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e uma doença associada ou outra terapia medicamentosa.

A perasina contém 65 mg (2,84 mEq) de sódio por grama de piperacilina no produto combinado. Nas doses usuais recomendadas, os pacientes receberam entre 780 e 1040 mg / dia (34, 1 e 45, 5 mEq) de sódio. A população geriátrica pode reagir à poluição do sal com uma natriurese embotada. Isso pode ser clinicamente importante para doenças como insuficiência cardíaca congestiva.

Sabe-se que este medicamento é excretado essencialmente através do rim e o risco de reações tóxicas a este medicamento pode ser maior em pacientes com insuficiência renal. Como é mais provável que pacientes idosos tenham função renal diminuída, deve-se ter cautela ao selecionar a dose e pode ser útil monitorar a função renal.

Compromisso renal

Em pacientes com depuração da creatinina & le; Pacientes com 40 mL / min e diálise (hemodiálise e DPAC), a dose intravenosa de perasina deve ser reduzida ao nível de insuficiência renal.

Compromisso hepático

O ajuste da dose de perasina não se justifica em pacientes com cirrose hepática.

Pacientes com fibrose cística

Tal como acontece com outras penicilinas semi-sintéticas, a terapia com piperacilina tem sido associada a um aumento da incidência de febre e erupção cutânea em pacientes com fibrose cística.

Experiência em estudos clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Durante os primeiros ensaios clínicos, 2.621 pacientes em todo o mundo foram tratados com perasina em estudos de fase 3. Nos principais estudos clínicos em monoterapia na América do Norte (n = 830 pacientes), 90% dos efeitos colaterais relatados foram leves a moderados e temporários. No entanto, em 3,2% dos pacientes tratados em todo o mundo, a perasina foi descontinuada (1,3%) devido a eventos adversos que afetaram principalmente a pele, incluindo erupção cutânea e prurido; o sistema gastrointestinal (0,9%), incluindo diarréia, náusea e vômito e reações alérgicas (0,5%).

Tabela 3: Efeitos colaterais de estudos clínicos em monoterapia com perasina

Estudos de pneumonia nosocomial

Dois estudos com infecções nosocomiais respiratórias inferiores foram realizados. Em um estudo, 222 pacientes foram tratados com perasina em um regime de 4 doses. 5 g a cada 6 horas em combinação com um aminoglicosídeo e 215 pacientes tratados com imipenem / cilastatina (500 mg / 500 mg q6h) em combinação com um aminoglicosídeo. Neste estudo, eventos adversos que ocorreram durante o tratamento foram relatados por 402 pacientes, 204 (91,9%) no grupo piperacilina / tazobactam e 198 (92,1%) no grupo imipenem / cilastatina. Vinte e cinco (11,0%) pacientes no grupo piperacilina / tazobactam e 14 (6,5%) no grupo imipenem / cilastatina (p> 0,05) interrompem o tratamento devido a um evento adverso.

O segundo estudo utilizou um esquema de dosagem de 3.375 g a cada 4 horas com um aminoglicosídeo.

Tabela 4: Efeitos colaterais de estudos clínicos com aminoglicosídeo Perasin Plus_a

Outros estudos: nefrotoxicidade

Em um estudo randomizado, multicêntrico e controlado em 1200 pacientes adultos com doenças críticas, verificou-se que a piperacilina / tazobactam é um fator de risco para insuficiência renal (odds ratio 1,7, IC 95% 1,18 a 2,43) e em conexão com uma restauração tardia da função renal em comparação com outros beta-actamantib.

Pediatria

Estudos de perasina em pacientes pediátricos sugerem um perfil de segurança semelhante ao dos adultos. Em uma perspectiva, randomizado, comparar, estudo clínico aberto em pacientes pediátricos com infecções intra-abdominais graves (incluindo apendicite e / ou peritonite) 273 pacientes foram tratados com perasina (112,5 mg / kg a cada 8 horas) e 269 pacientes foram tratados com cefotaxima (50 mg / kg) mais metronidazol (7,5 mg / kg) a cada 8 horas. Neste estudo, foram relatados eventos adversos que ocorreram durante o tratamento, de 146 pacientes, 73 (26,7%) no grupo de perasina e 73 (27,1%) no grupo de cefotaxima / metronidazol. Seis pacientes (2,2%) no grupo de perasina e 5 pacientes (1,9%) no grupo cefotaxima / metronidazol foram descontinuados devido a um evento adverso.

Eventos laboratoriais adversos (observados em ensaios clínicos)

Alterações nos parâmetros laboratoriais incluem alterações nos estudos relatados, incluindo infecções nosocomiais respiratórias inferiores, onde uma dose mais alta de perasina foi usada em combinação com um aminoglicosídeo

Hematológico - Diminuição da hemoglobina e hematócrito, trombocitopenia, aumento da contagem de plaquetas, eosinofilia, leucopenia, neutropenia. Esses pacientes foram retirados da terapia; alguns tiveram sintomas sistêmicos acompanhantes (por exemplo,. febre, grave, calafrios)

Coagulação- teste positivo de coumbas diretas, tempo prolongado de protrombina, tempo parcial prolongado de tromboplastina

Fígado - aumentos temporários na AST (SGOT), ALT (SGPT), fosfatase alcalina, bilirrubina

Renal - aumenta a creatinina sérica, nitrogênio da hipoureia

Eventos laboratoriais adicionais incluem anomalias em eletrólitos (aumento e diminuição de D.H. em sódio, potássio e cálcio), hiperglicemia, diminuição da proteína ou albumina total, diminuição dos níveis de açúcar no sangue, aumento da gama-glutamiltransferase, hipocalemia e tempo de sangramento prolongado.

Experiência de marketing

Além dos efeitos colaterais encontrados em estudos clínicos na Tabela 3 e na Tabela 4, os seguintes efeitos colaterais foram encontrados ao usar perasina após a aprovação. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Hepatobiliary - hepatite, icterícia

Hematológico - anemia hemolítica, agranulocitose, pancitopenia

Imune - reações de hipersensibilidade, reações anafiláticas / anafilactóides (incluindo choque)

Rins - nefrite intersticial

Respiratório - pneumonia eosinofílica

Pele e membros - eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), pustulose exantemática generalizada aguda (AGEP), dermatite esfoliativa

Experiência adicional com piperacilina

Os seguintes efeitos colaterais também foram relatados com piperacilina para injeção :

Esqueleto - relaxamento muscular prolongado.

A experiência pós-comercialização com perasina em pacientes pediátricos sugere um perfil de segurança semelhante ao dos adultos.

Houve relatos pós-comercialização de uma overdose com piperacilina / tazobactam. A maioria desses eventos, incluindo náusea, vômito e diarréia, também foi relatada com as doses recomendadas usuais. Os pacientes podem experimentar excitabilidade neuromuscular ou cãibras quando administrados por via intravenosa superior às doses recomendadas (especialmente para insuficiência renal).

O tratamento deve ser solidário e sintomático da aparência clínica do paciente. Concentrações séricas excessivas de piperacilina ou tazobactam podem ser reduzidas por hemodiálise. Após uma dose única de 3.375 g de piperacilina / tazobactam, a porcentagem da dose de piperacilina e tazobactam removida por hemodiálise foi de aproximadamente 31% e.

o parâmetro farmacodinâmico da piperacilina / tazobactam, que melhor prevê a eficácia clínica e microbiológica, está acima do MIC .

A média e os coeficientes de variação (% CV) para os parâmetros farmacocinéticos da piperacilina e tazobactam após várias doses intravenosas estão resumidos na Tabela 6.

Tabela 6: Parâmetros médios (CV%) de piperacilina e tazobactam PK

As concentrações plasmáticas máximas de piperacilina e tazobactam são atingidas imediatamente após a conclusão de uma infusão intravenosa de perasina. As concentrações plasmáticas de piperacilina, após uma infusão de 30 minutos de perasina, foram semelhantes às de doses equivalentes de piperacilina foram administradas isoladamente. As concentrações plasmáticas de piperacilina e tazobactam no estado estacionário foram semelhantes às atingidas após a primeira dose devido à meia-vida curta da piperacilina e tazobactam.

Distribuição

Tanto a piperacilina quanto o tazobactam estão aproximadamente 30% ligados às proteínas plasmáticas. A ligação às proteínas da piperacilina ou tazobactam não é afetada pela presença do outro composto. A ligação às proteínas do metabolito do tazobactam é insignificante.

Piperacilina e tazobactam são amplamente utilizados em tecidos e fluidos corporais, como mucosa intestinal, vesícula biliar, pulmões, tecido reprodutivo feminino (tubo uterino, ovário e falópio), líquido intersticial e bile. As concentrações médias de tecido são geralmente de 50% a 100% daquelas no plasma. A distribuição de piperacilina e tazobactama no líquido cefalorraquidiano é baixa em pacientes com meninges não inflamadas, como em outras penicilinas (consulte a Tabela 7).

Tabela 7: Concentrações de piperacilina / tazobactama em tecidos e líquidos selecionados após uma única infusão de perasina IV de 4 g / 0,5 g e 30 minutos

Metabolismo

A piperacilina é metabolizada em um metabólito desetil microbiologicamente ativo menor. O tazobactam é metabolizado em um único metabólito que carece de atividades farmacológicas e antibacterianas.

Eliminação

Após doses únicas ou múltiplas de perasina em voluntários saudáveis, a meia-vida plasmática da piperacilina e tazobactam ficou entre 0, 7 e 1, 2 horas e não foi afetada pela dose ou duração da infusão.

Tanto a piperacilina quanto o tazobactam são eliminados pelo rim por filtração glomerular e secreção tubular. A piperacilina é rapidamente excretada como um medicamento inalterado, com 68% da dose administrada sendo excretada na urina. O tazobactam e seu metabólito são principalmente eliminados pela excreção renal, com 80% da dose administrada sendo excretada como um medicamento inalterado e o restante como um metabolito único. Piperacilina, tazobactam e desetilpiperacilina também são excretadas na bílis.