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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 02.04.2022
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Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Durante as investigações clínicas iniciais, 2621 pacientes em todo o mundo foram tratados com Tazocin em ensaios de fase 3. Nos principais ensaios clínicos em monoterapia na América do Norte (n = 830 pacientes), 90% dos eventos adversos relatados foram de gravidade leve a moderada e de natureza transitória. No entanto, em 3,2% dos pacientes tratados em todo o mundo, a tazocin foi descontinuada devido a eventos adversos que envolveram principalmente a pele (1,3%), incluindo erupção cutânea e prurido; o sistema gastrointestinal (0,9%), incluindo diarréia, náusea e vômito; e reações alérgicas (0,5%).
Tabela 3: Reações adversas dos ensaios clínicos em monoterapia com tazocin
Classe de órgãos do sistema / reação adversa | |
Distúrbios gastrointestinais | |
Diarréia | (11,3%) |
Constipação | (7,7%) |
Náusea | (6,9%) |
Vômitos | (3,3%) |
Dispepsia | (3,3%) |
Dor abdominal | (1,3%) |
Perturbações gerais e alterações no local de administração | |
Febre | (2,4%) |
Reação no local da injeção | (≤ 1%) |
Rigores | (≤ 1%) |
Distúrbios do sistema imunológico | |
Anafilaxia | (≤ 1%) |
Infecções e infestações | |
Candidíase | (1,6%) |
Colite pseudomembranosa | (≤ 1%) |
Distúrbios do metabolismo e da nutrição | |
Hipoglicemia | (≤ 1%) |
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos | |
Mialgia | (≤ 1%) |
Artralgia | (≤ 1%) |
Distúrbios do sistema nervoso | |
Dor de cabeça | (7,7%) |
Distúrbios psiquiátricos | |
Insônia | (6,6%) |
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos | |
Erupção cutânea incluindo maculopapular, bolhosa e urticária | (4,2%) |
Prurido | (3,1%) |
Purpura | (≤ 1%) |
Distúrbios vasculares | |
Flebite | (1,3%) |
Tromboflebite | (≤ 1%) |
Hipotensão | (≤ 1%) |
Flushing | (≤ 1%) |
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | |
Epistaxe | (≤ 1%) |
Ensaios de pneumonia nosocomial
Dois ensaios de infecções nosocomiais do trato respiratório inferior foram realizados. Em um estudo, 222 pacientes foram tratados com Tazocin em um regime de dosagem de 4,5 g a cada 6 horas em combinação com um aminoglicosídeo e 215 pacientes foram tratados com imipenem / cilastatina (500 mg / 500 mg q6h) em combinação com um aminoglicosídeo. Neste estudo, eventos adversos emergentes do tratamento foram relatados por 402 pacientes, 204 (91,9%) no grupo piperacilina / tazobactam e 198 (92,1%) no grupo imipenem / cilastatina. Vinte e cinco (11,0%) pacientes no grupo piperacilina / tazobactama e 14 (6,5%) no grupo imipenem / cilastatina (p> 0,05) interromperam o tratamento devido a um evento adverso.
O segundo estudo utilizou um regime de dosagem de 3.375 g administrado a cada 4 horas com um aminoglicosídeo.
Tabela 4: Reações adversas dos ensaios clínicos com Aminoglicosídeo Tazocin Plusa
Reação Adversa à Classe de Órgãos do Sistema | |
Doenças do sangue e do sistema linfático | |
Trombocitemia | (1,4%) |
Anemia | (≤ 1%) |
Trombocitopenia | (≤ 1%) |
Eosinofilia | (≤ 1%) |
Distúrbios gastrointestinais | |
Diarréia | (20%) |
Constipação | (8,4%) |
Náusea | (5,8%) |
Vômitos | (2,7%) |
Dispepsia | (1,9%) |
Dor abdominal | (1,8%) |
Estomatite | (≤ 1%) |
Perturbações gerais e alterações no local de administração | |
Febre | (3,2%) |
Reação no local da injeção | (≤ 1%) |
Infecções e infestações | |
Candidíase oral | (3,9%) |
Candidíase | (1,8%) |
Investigações | |
BUN aumentou | (1,8%) |
A creatinina no sangue aumentou | (1,8%) |
Teste de função hepática anormal | (1,4%) |
A fosfatase alcalina aumentou | (<1%) |
Aspartato aminotransferase aumentou | (≤ 1%) |
Alanina aminotransferase aumentada | (≤ 1%) |
Distúrbios do metabolismo e da nutrição | |
Hipoglicemia | (≤ 1%) |
Hipocalemia | (≤ 1%) |
Distúrbios do sistema nervoso | |
Dor de cabeça | (4,5%) |
Distúrbios psiquiátricos | |
Insônia | (4,5%) |
Distúrbios renais e urinários | |
Falha renal | (≤ 1%) |
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos | |
Erupção cutânea | (3,9%) |
Prurido | (3,2%) |
Distúrbios vasculares | |
Tromboflebite | (1,3%) |
Hipotensão | (1,3%) |
a Para reações adversas a medicamentos que apareceram em ambos os estudos, é apresentada maior frequência. |
Outros ensaios: nefrotóxicidade
Em um estudo randomizado, multicêntrico e controlado em 1200 pacientes adultos com doenças críticas, a piperacilina / tazobactam foi considerada um fator de risco para insuficiência renal (odds ratio 1,7, IC 95% 1,18 a 2,43) e associada à recuperação tardia da função renal em comparação com outros medicamentos antibacterianos da betalactama.
Pediatria
Estudos de Tazocin em pacientes pediátricos sugerem um perfil de segurança semelhante ao observado em adultos. Em um ensaio clínico prospectivo, randomizado, comparativo e aberto de pacientes pediátricos com infecções intra-abdominais graves (incluindo apendicite e / ou peritonite), 273 pacientes foram tratados com Tazocin (112,5 mg / kg a cada 8 horas) e 269 pacientes foram tratados com cefotaxima (50 mg / kg) mais metronidazol (7. Neste estudo, eventos adversos emergentes do tratamento foram relatados por 146 pacientes, 73 (26,7%) no grupo Tazocin e 73 (27,1%) no grupo cefotaxima / metronidazol. Seis pacientes (2,2%) no grupo Tazocin e 5 pacientes (1,9%) no grupo cefotaxima / metronidazol foram descontinuados devido a um evento adverso.
Eventos laboratoriais adversos (vistos durante ensaios clínicos)
Dos ensaios relatados, incluindo o de infecções nosocomiais do trato respiratório inferior, nas quais uma dose mais alta de Tazocin foi usada em combinação com um aminoglicosídeo, alterações nos parâmetros laboratoriais incluem:
Hematológico - diminui a hemoglobina e o hematócrito, trombocitopenia, aumento da contagem de plaquetas, eosinofilia, leucopenia, neutropenia. Esses pacientes foram retirados da terapia; alguns tiveram sintomas sistêmicos acompanhantes (por exemplo,.febre, rigores, calafrios)
Coagulação - teste direto positivo de Coombs, tempo prolongado de protrombina, tempo parcial prolongado de tromboplastina
Hepático - elevações transitórias de AST (SGOT), ALT (SGPT), fosfatase alcalina, bilirrubina
Renal - aumentos na creatinina sérica, nitrogênio da uréia no sangue
Eventos laboratoriais adicionais incluem anormalidades em eletrólitos (ou seja,., aumenta e diminui o sódio, potássio e cálcio), hiperglicemia, diminuição da proteína total ou albumina, diminuição da glicose no sangue, aumento da gama-glutamiltransferase, hipocalemia e tempo de sangramento prolongado.
Experiência pós-comercialização
Além das reações adversas a medicamentos identificadas em ensaios clínicos na Tabela 3 e na Tabela 4, as seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Tazocin. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Hepatobiliary - hepatite, icterícia
Hematológico - anemia hemolítica, agranulocitose, pancitopenia
Imune - reações de hipersensibilidade, reações anafiláticas / anafilactóides (incluindo choque)
Renal - nefrite intersticial
Respiratório - pneumonia eosinofílica
Pele e apêndices - eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), pustulose exantematosa generalizada aguda (AGEP), dermatite esfoliativa
Experiência adicional Com piperacilina
A seguinte reação adversa também foi relatada para piperacilina para injeção :
Esquelético - relaxamento muscular prolongado.
A experiência pós-comercialização com Tazocin em pacientes pediátricos sugere um perfil de segurança semelhante ao observado em adultos.
A média e os coeficientes de variação (% CV) para os parâmetros farmacocinéticos da piperacilina e tazobactam após várias doses intravenosas estão resumidos na Tabela 6.
Tabela 6: Parâmetros médios (CV%) de piperacilina e tazobactama PK
Piperacilina | ||||||
Dose de piperacilina / tazobactamaa | Cmax mcg / mL | AUCb mcg • h / mL | CL mL / min | VL | T½h | CLR mL / min |
2,25 g | 134 | 131 (14) | 257 | 17.4 | 0,79 | -- |
3.375 g | 242 | 242 (10) | 207 | 15.1 | 0,84 | 140 |
4,5 g | 298 | 322 (16) | 210 | 15.4 | 0,84 | -- |
Tazobactam | ||||||
Dose de piperacilina / tazobactamaa | Cmax mcg / mL | AUCb mcg • h / mL | CL mL / min | VL | T½ | CLR% mL / min |
2,25 g | 15 | 16,0 (21) | 258 | 17,0 | 0,77 | -- |
3.375 g | 24 | 25,0 (8) | 251 | 14,8 | 0,68 | 166 |
4,5 g | 34 | 39,8 (15) | 206 | 14,7 | 0,82 | -- |
a Piperacilina e tazobactam foram administrados em combinação, com infusão por 30 minutos. b Os números entre parênteses são coeficientes de variação (% CV). |
As concentrações plasmáticas máximas de piperacilina e tazobactam são atingidas imediatamente após a conclusão de uma infusão intravenosa de Tazocin. As concentrações plasmáticas de piperacilina, após uma infusão de Tazocin a 30 minutos, foram semelhantes às atingidas quando doses equivalentes de piperacilina foram administradas isoladamente. As concentrações plasmáticas de piperacilina e tazobactam no estado estacionário foram semelhantes às atingidas após a primeira dose devido às meias-vidas curtas de piperacilina e tazobactam.
Distribuição
Tanto a piperacilina quanto o tazobactam estão aproximadamente 30% ligados às proteínas plasmáticas. A ligação às proteínas da piperacilina ou tazobactam não é afetada pela presença do outro composto. A ligação às proteínas do metabolito do tazobactam é insignificante.
A piperacilina e o tazobactam são amplamente distribuídos nos tecidos e fluidos corporais, incluindo mucosa intestinal, vesícula biliar, pulmão, tecidos reprodutivos femininos (útero, ovário e trompa de falópio), líquido intersticial e bile. As concentrações médias de tecido são geralmente de 50% a 100% daquelas no plasma. A distribuição de piperacilina e tazobactama no líquido cefalorraquidiano é baixa em indivíduos com meninges não inflamadas, como em outras penicilinas (consulte a Tabela 7).
Tabela 7: Concentrações de piperacilina / tazobactâm em tecidos e fluidos selecionados após infusão única de 4 g / 0,5 g e 30 minutos IV de tazocin
Tecido ou fluido | Na | Período de amostragemb h) | Faixa de concentração média de PIP (mg / L) | Tecido: Faixa de plasma | Faixa de concentração de Tazo (mg / L) | Tazo Tissue: Faixa de plasma |
Pele | 35 | 0,5 - 4,5 | 34,8 - 94,2 | 0,60 - 1,1 | 4.0 - 7.7 | 0,49 - 0,93 |
Tecido gordo | 37 | 0,5 - 4,5 | 4.0 - 10.1 | 0,097 - 0,115 | 0,7 - 1,5 | 0,10 - 0,13 |
Músculo | 36 | 0,5 - 4,5 | 9.4 - 23.3 | 0,29 - 0,18 | 1.4 - 2.7 | 0,18 - 0,30 |
Mucosa intestinal proximal | 7 | 1,5 - 2,5 | 31,4 | 0,55 | 10.3 | 1.15 |
Mucosa intestinal distal | 7 | 1,5 - 2,5 | 31,2 | 0,59 | 14,5 | 2.1 |
Apêndice | 22 | 0,5 - 2,5 | 26,5 - 64,1 | 0,43 - 0,53 | 9.1 - 18.6 | 0,80 - 1,35 |
a Cada sujeito forneceu uma única amostra. b Tempo desde o início da infusão |
Metabolismo
A piperacilina é metabolizada em um metabólito desetil microbiologicamente ativo menor. O tazobactam é metabolizado em um único metabólito que carece de atividades farmacológicas e antibacterianas.
Excreção
Após doses únicas ou múltiplas de Tazocin a indivíduos saudáveis, a meia-vida plasmática da piperacilina e do tazobactam variou de 0,7 a 1,2 horas e não foi afetada pela dose ou duração da infusão.
Tanto a piperacilina quanto o tazobactam são eliminados pelo rim por filtração glomerular e secreção tubular. A piperacilina é excretada rapidamente como medicamento inalterado, com 68% da dose administrada excretada na urina. O tazobactam e seu metabólito são eliminados principalmente pela excreção renal, com 80% da dose administrada excretada como medicamento inalterado e o restante como metabolito único. Piperacilina, tazobactam e desetil piperacilina também são secretadas na bílis.