Зепатир

⁇ е ⁇ атир。^® 成人の慢性C型肝炎ウイルス(HCV)遺伝子型1または4感染症の治療に適応されます。.

⁇ е ⁇ атирは、特定の患者集団でリバビリンと一緒に使用することが示されています。.

治療開始前のテスト。

HBV感染のテスト。

⁇ е ⁇ атирによるHCV治療を開始する前に、B型肝炎表面抗原(HBsAg)とB型肝炎コア抗体(抗HBc)を測定して、現在または以前のHBV感染の証拠がないかすべての患者をテストします。.

HCV遺伝子型1a感染患者におけるNS5A耐性検査。

NS5A耐性関連多型を伴うウイルスの存在についてHCV遺伝子型1a感染の患者をテストすることは、 ⁇ е ⁇ атирによる治療を開始する前に推奨され、投与計画と持続時間を決定します。表1。. 12週間 ⁇ е ⁇ атирを投与された被験者では、アミノ酸位置28、30、31、または93で1つ以上のベースラインNS5A耐性関連多型を有する遺伝子型1a感染患者の持続ウイルス学的反応(SVR12)率が低くなりました。表11。.

肝検査。

⁇ е ⁇ атирによる治療前および治療中に肝検査を受けます。.

大人の推奨投与量。

⁇ е ⁇ атирは、50 mgのエルバズビルと100 mgのグラゾプレビルが1つの錠剤に含まれている2剤固定用量の組み合わせ製品です。. ⁇ е ⁇ атирの推奨用量は、食事の有無にかかわらず、1日1回経口摂取する1錠です。. ⁇ е ⁇ атирは、特定の患者集団でリバビリンと組み合わせて使用 されます(表1を参照)。. ⁇ е ⁇ атирを投与すると、腎機能障害のない患者に推奨されるリバビリンの投与量は、食物とともに2回に分けて投与される体重ベースです。. リバビリン投与と投与量の変更の詳細については、リバビリン処方情報を参照してください。.

治療レジメンと治療期間。

再発率はベースライン宿主とウイルス因子の影響を受け、特定のサブグループの治療レジメンと持続時間は異なります。.

以下の表1は、肝硬変の有無にかかわらず、血液透析を受けている患者を含む腎障害の有無にかかわらず、HCV単感染およびHCV / HIV-1同時感染患者の患者集団と遺伝子型に基づく推奨される ⁇ е ⁇ атир治療レジメンと期間を示しています。.

表1:肝硬変の有無にかかわらず、HCV遺伝子型1または4の治療のための ⁇ е ⁇ атирの推奨投与量と期間。

腎障害。

血液透析患者を含む、ある程度の腎機能障害のある患者では、 ⁇ е ⁇ атирの用量調整は推奨されません。. 表1の推奨事項に従って、リバビリンの有無にかかわらず ⁇ е ⁇ атирを投与します。. CrClが毎分50 mL以下の患者の正しいリバビリン投与量については、リバビリン錠剤処方情報を参照してください。.

肝障害。

軽度の肝機能障害のある患者(Child-Pugh A)では、 ⁇ е ⁇ атирの用量調整は推奨されません。. ⁇ е ⁇ атирは、中等度または重度の肝機能障害のある患者には禁 ⁇ です(Child-Pugh BまたはC)。.

• graе ⁇ атирは、予想されるグラゾプレビルの血漿濃度の有意な増加とアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)の上昇のリスクの増加により、中等度または重度の肝機能障害(Child-Pugh BまたはC)の患者には禁 ⁇ です。.
• ⁇ е ⁇ атирは、グラゾプレビルの血漿濃度、チトクロームP450 3A(CYP3A)の強力な誘導剤、およびエファビレンツを著しく増加させることが知られている、または予想される有機陰イオン輸送ポリペプチド1B1 / 3(OATP1B1 / 3)の阻害剤には禁 ⁇ です。.
• ⁇ е ⁇ атирがリバビリンとともに投与される場合、リバビリンへの禁 ⁇ もこの併用療法に適用されます。. リバビリンの禁 ⁇ のリストについては、リバビリン処方情報を参照してください。.

表2は、 ⁇ е ⁇ атирで禁 ⁇ の薬物を示しています。.

表2: ⁇ е ⁇ атирで禁 ⁇ の薬物。

警告。

の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。

注意。

HCVとHBVに同時感染した患者におけるB型肝炎ウイルスの再活性化のリスク。

B型肝炎ウイルス(HBV)の再活性化は、HCV直接作用型抗ウイルス薬による治療を受けているか、または治療を完了し、HBV抗ウイルス療法を受けていないHCV / HBV同時感染患者で報告されています。. いくつかのケースは、劇症肝炎、肝不全および死をもたらしました。. HBsAg陽性の患者、およびHBV感染が解消されたという血清学的証拠がある患者(すなわち、.、HBsAg陰性および抗HBc陽性)。. HBVの再活性化は、特定の免疫抑制剤または化学療法剤を投与されている患者でも報告されています。これらの患者では、HCV直接作用型抗ウイルス薬による治療に関連するHBV再活性化のリスクが高まることがあります。.

HBVの再活性化は、HBV複製が急激に増加することを特徴とし、血清HBV DNAレベルの急激な増加として現れます。. HBV感染が解消された患者では、HBsAgの再発が発生する可能性があります。. HBV複製の再活性化には、肝炎が伴う場合があります。.、アミノトランスフェラーゼレベルの増加、および重症の場合、ビリルビンレベルの増加、肝不全、および死亡が発生する可能性があります。.

⁇ е ⁇ атирによるHCV治療を開始する前に、HBsAgと抗HBcを測定して、現在または以前のHBV感染の証拠がないかすべての患者をテストします。. HBV感染の血清学的証拠がある患者では、 ⁇ е ⁇ атирによるHCV治療中および治療後のフォローアップ中に、フレア型肝炎またはHBV再活性化の臨床的および検査室の兆候を監視します。. 臨床的に示されているように、HBV感染の適切な患者管理を開始します。.

ALT上昇のリスクの増加。

リバビリンありまたはなしの ⁇ е ⁇ атирを使用した臨床試験中に、被験者の1%がALTが正常レベルから正常(ULN)の上限(ULN)の5倍以上に上昇し、通常は治療週8以降に上昇しました。. ALTの上昇は通常無症候性であり、治療の継続または完了によりほとんど解決されました。. 晩期ALT上昇の割合が高いのは、次の亜集団です:女性の性別(2%[10/608])、アジアの人種(2%[4/164])、および65歳以上(2%[3/177]) )。.

肝検査は、治療前、治療第8週、および臨床的に適応とされるように実施する必要があります。. 16週間の治療を受けている患者の場合、追加の肝検査を12週目の治療で実施する必要があります。.

• 患者は、疲労、脱力感、食欲不振、吐き気と ⁇ 吐、黄 ⁇ 、または変色した ⁇ 便の発症がある場合は、遅滞なく医療専門家に相談するように指示されるべきです。.
• ALTレベルがULNの10倍を超えて持続する場合は、 ⁇ е ⁇ атирの中止を検討してください。
• ALTの上昇が肝炎症の徴候または症状を伴う場合、または抱合ビリルビン、アルカリホスファターゼ、または国際標準化比(INR)の増加を伴う場合は、 ⁇ е ⁇ атирを中止してください。.

リバビリン併用治療に関連するリスク。

⁇ е ⁇ атирがリバビリンとともに投与される場合、妊娠回避警告を含むリバビリンの警告と注意がこの併用療法にも適用されます。. リバビリンの警告と注意の完全なリストについては、リバビリン処方情報を参照してください。.

薬物相互作用による有害反応のリスクまたは治療効果の低下。

⁇ е ⁇ атирと特定の薬物の併用は、既知の、または潜在的に重要な薬物相互作用をもたらす可能性があり、そのいくつかは以下につながる可能性があります。

• 併用薬または ⁇ е ⁇ атирの成分の暴露の増加による臨床的に重要な副作用の可能性。.
• エルバスビルとグラゾプレビルの血漿濃度の大幅な減少。これにより、 ⁇ е ⁇ атирの治療効果が低下し、耐性が発達する可能性があります。.

推奨投与量を含む、これらの既知または潜在的に重要な薬物相互作用を防止または管理するための手順については、表2および6を参照してください。.

患者カウンセリング情報。

FDA承認の患者ラベルを読むように患者に助言します(。患者情報。).

リバビリンを併用した ⁇ е ⁇ атирを投与されている患者の場合は、リバビリンのFDA承認患者ラベル(薬ガイド)を読むように患者にアドバイスしてください。.

HCVとHBVに同時感染した患者におけるB型肝炎ウイルスの再活性化のリスク。

HCV感染の治療中または治療後にHBVに同時感染した患者でHBVの再活性化が発生する可能性があることを患者に通知します。. B型肝炎ウイルス感染の病歴があるかどうかを医療提供者に伝えるよう患者に助言します。.

ALT上昇のリスク。

疲労、脱力感、食欲不振、吐き気、 ⁇ 吐などの肝炎症の早期警告の兆候、および黄 ⁇ や変色した ⁇ などのその後の兆候を監視し、そのような症状が発生した場合は遅滞なく医療専門家に相談するよう患者に通知します。.

妊娠。

治療中の妊娠を避け、リバビリンを中止してから6か月以内にリバビリンを併用して ⁇ е ⁇ атирを服用している患者に、妊娠した場合は直ちに医療提供者に通知するようにアドバイスします。.

薬物相互作用。

⁇ е ⁇ атирが一部の薬物と相互作用する可能性があることを患者に通知します。したがって、処方薬、非処方薬、またはハーブ製品の使用を医療提供者に報告するよう患者にアドバイスします。.

ストレージ。

湿気から保護するために使用するまで、 ⁇ е ⁇ атирを元のパッケージに保存するよう患者にアドバイスします。.

管理。

食事の有無にかかわらず、定期的にスケジュールされた時間に毎日 ⁇ е ⁇ атирを服用するよう患者にアドバイスします。. 医療提供者が推奨する期間中、服用量を見逃したりスキップしたりせず、 ⁇ е ⁇ атирを服用することが重要であることを患者に通知します。.

非臨床毒性学。

発がん、変異誘発、生殖能力の障害。

発がんと変異誘発。

エルバスビルとグラゾプレビルは、一連で遺伝毒性を示さなかった。 in vitro。 または。 in vivo。 微生物変異誘発、チャイニーズハムスター卵巣細胞における染色体異常、および in vivo。 ラット小核アッセイ。.

エルバスビルまたはグラゾプレビルによる発がん性試験は実施されていません。.

⁇ е ⁇ атирがリバビリンを含むレジメンで投与される場合、発がん性と変異原性に関するリバビリンの情報もこの併用レジメンに適用されます。. 発がんと変異原性に関する情報については、リバビリン処方情報を参照してください。.

不妊の障害。

交配、雌または雄の生殖能力、または初期の胚発生への影響は、テストされた最高用量までのラットでは観察されなかった。. エルバスビルとグラゾプレビルへの全身曝露(AUC)は、推奨されるヒト用量でのヒトでの曝露のそれぞれ約8倍と114倍でした。.

⁇ е ⁇ атирがリバビリンとともに投与される場合、生殖能力の障害に関するリバビリンの情報もこの併用療法に適用されます。. 不妊の障害に関する情報については、リバビリン処方情報を参照してください。.

特定の集団で使用します。

妊娠。

リスクの概要。

⁇ е ⁇ атирが妊娠の結果にリスクをもたらすかどうかを確認するための適切な人間のデータはありません。. 動物生殖研究では、推奨されるヒト用量(RHD)でのヒトよりも多い曝露で、 ⁇ е ⁇ атир(elbasvirまたはgrazoprevir)の成分で有害な発達転帰の証拠は観察されませんでした。. ネズミとウサギの器官形成中。, 全身暴露。 (AUC。) 約10回と18回でした。 (エルバスビルのために。) 117回と41回。 (grazoprevir。) それぞれ。, RHDでのヒトの曝露。ラットの出生前/出生後の発達研究。, 母体全身曝露。 (AUC。) エルバスビルとグラゾプレビルへの移動は約10回と78回でした。, それぞれ。, RHDでの人間の曝露

示された集団の主要な先天性欠損症および流産のバックグラウンドリスクは不明です。. 米国の一般人口では、臨床的に認められた妊娠における主要な先天性欠損症と流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2〜4%と15〜20%です。.

⁇ е ⁇ атирがリバビリンと一緒に投与される場合、併用療法は妊娠中の女性と女性のパートナーが妊娠している男性には禁 ⁇ です。. 妊娠での使用の詳細については、リバビリン処方情報を参照してください。.

データ。

動物データ。

エルバスビル:。 エルバスビルは、妊娠6〜20日と7〜20日にそれぞれ妊娠ラットとウサギに、および妊娠6日目に授乳/産後20日にラットに、最大1000 mg / kg /日で経口投与されました。. 試験した最高用量まで、胚胎児(ラットおよびウサギ)または出生前/出生後(ラット)の発生への影響は観察されなかった。. 全身露出。 (AUC。) エルバスビルへの約10でした。 (ネズミ。) および18。 (ウサギ。) RHDでのヒトの曝露の倍数。両方の種で。, エルバスビルは胎盤を通過することが示されています。, 胎児の血漿中濃度は最大0.8%。 (ウサギ。) および2.2%。 (ネズミ。) 妊娠20日目に観察された母体濃度のそれ。.

グラゾプレビル:。 グラゾプレビルは、妊娠6〜20日と7〜20日、およびラット(妊娠6〜20日、およびウサギ(最大100 mg / kg /日)の妊娠ラット(経口投与400 mg / kg /日)およびウサギ(静脈内投与)にそれぞれ投与されました。妊娠6日目から授乳/産後までの経口投与量。. 試験した最高用量まで、胚胎児(ラットおよびウサギ)または出生前/出生後(ラット)の発生への影響は観察されなかった。. 全身露出。 (AUC。) グラゾプレビルへの投与は≥78でした。 (ネズミ。) および41。 (ウサギ。) RHDでのヒトの曝露の倍数。両方の種で。, グラゾプレビルは胎盤を通過することが示されています。, 胎児の血漿中濃度は最大7%。 (ウサギ。) 89%。 (ネズミ。) 妊娠20日目に観察された母体濃度のそれ。.

授乳。

リスクの概要。

⁇ е ⁇ атирが母乳に存在するのか、母乳の生産に影響を与えるのか、母乳で育てられた乳児に影響を与えるのかは不明です。. 授乳中のラットに投与した場合、 ⁇ е ⁇ атир(エルバスビルとグラゾプレビル)の成分が牛乳に存在し、授乳中の子犬で観察された成長と発達への影響はありませんでした。.

母乳育児の発達的および健康上の利点は、 ⁇ е ⁇ атирの母親fsの臨床的必要性、および ⁇ е ⁇ атирまたは基礎となる母体状態からの母乳育児の子供に対する潜在的な悪影響とともに考慮する必要があります。.

⁇ е ⁇ атирがリバビリンとともに投与される場合、授乳中の母親に関するリバビリンの情報もこの併用療法に適用されます。. 授乳中の使用に関する情報については、リバビリン処方情報を参照してください。.

データ。

エルバスビル:。

テストされた最高用量までの看護子犬では、エルバスビルの成長および出生後の発達への影響は観察されませんでした。. 母体への曝露。 (AUC。) エルバスビルへの曝露は、RHDでのヒトの約10倍でした。エルバスビルは経口投与後に ⁇ 乳ラットの乳 ⁇ 中に排 ⁇ された。 (1000 mg / kg /日。) 妊娠6日目から授乳14日目まで。, 乳 ⁇ 濃度が母体血漿濃度の約4倍であり、授乳14日目に投与2時間後に観察されました。.

グラゾプレビル:。

グラゾプレビルの成長と出生後の発達への影響は、試験された最高用量までの授乳中の子犬では観察されなかった。. 母体への曝露。 (AUC。) グラゾプレビルへの曝露は、RHDでのヒトの約78倍でした。グラゾプレビルは経口投与後に ⁇ 乳ラットの乳 ⁇ 中に排 ⁇ された。 (最大400 mg / kg /日。) 妊娠6日目から授乳14日目まで。, 乳濃度は54%、87%で、投与後2時間および8時間で母体血漿濃度の濃度が観察されました。, それぞれ。, 授乳14日目。.

生殖能力の女性と男性。

⁇ е ⁇ атирがリバビリンとともに投与される場合、妊娠検査、避妊、および不妊に関するリバビリンの情報もこの併用療法に適用されます。. 詳細については、リバビリン処方情報を参照してください。.

小児用。

小児患者の安全性と有効性は、18歳未満の小児患者では確立されていません。.

老人用。

リバビリンの有無にかかわらず ⁇ е ⁇ атирの臨床試験には、65歳以上の187人の被験者が含まれていました。. 65歳以上の被験者では、より高いエルバスビルとグラゾプレビルの血漿濃度が観察されました。. 臨床試験では、65歳以上の被験者でALTの上昇率が高くなりました。. ただし、老人患者では ⁇ е ⁇ атирの用量調整は推奨されません。.

性別。

男性と比較して、女性でより高いエルバスビルとグラゾプレビルの血漿濃度が観察されました。. 臨床試験では、女性がALTの上昇率を高めました。. ただし、性別に基づく ⁇ е ⁇ атирの用量調整は推奨されません。.

レース。

より高いエルバスビルとグラゾプレビルの血漿中濃度は、白人と比較してアジア人で観察されました。. アジア人は、臨床試験でALTの上昇率が高くなりました。. ただし、人種/民族に基づいて、 ⁇ е ⁇ атирの用量調整は推奨されません。.

腎障害。

血液透析を受けている患者を含む、ある程度の腎機能障害のある患者では、 ⁇ е ⁇ атирの用量調整は推奨されません。. 表1の推奨事項に従って、リバビリンの有無にかかわらず ⁇ е ⁇ атирを投与します。. CrClが毎分50 mL以下の患者におけるリバビリンの腎用量調整については、リバビリン錠の処方情報を参照してください。.

肝障害。

軽度の肝機能障害のある患者(Child-Pugh A)では、 ⁇ е ⁇ атирの用量調整は推奨されません。. ⁇ е ⁇ атирは、中等度の肝機能障害のある患者には禁 ⁇ です。 (チャイルドピューB) HCVに感染したChild-Pugh B患者における臨床的安全性と有効性の経験の欠如のため。, 重度の肝機能障害のある患者。 (チャイルドピューC) HCVに感染していないChild-Pugh C被験者のグラゾプレビル曝露が12倍に増加したため。.

⁇ е ⁇ атирの安全性と有効性は、肝移植を待っている患者や肝移植のレシピエントでは確立されていません。.

以下の副作用については、以下およびラベルの他の場所で説明します。

• ALT上昇のリスクの増加。.

臨床試験の経験。

臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.

⁇ е ⁇ атирがリバビリンとともに投与される場合は、リバビリン関連の副作用の説明について、リバビリンの処方情報を参照してください。.

⁇ е ⁇ атирの安全性は、代償性肝疾患(肝硬変の有無にかかわらず)を伴う慢性C型肝炎ウイルス感染の約1700人の被験者を対象とした2つのプラセボ対照試験と7つの非対照第2相および第3臨床試験に基づいて評価されました。.

治療歴のある被験者の ⁇ е ⁇ атирによる副作用。

C-EDGE TNは、HCV感染の421人の治療歴(TN)被験者を対象とした第3相無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、 ⁇ е ⁇ атирまたはプラセボ1錠を1日1回12週間投与されました。. C-EDGE TNで12週間 ⁇ е ⁇ атирで治療された被験者の少なくとも5%で発生する副作用(すべての強度)を表3に示します。. 副作用を報告した ⁇ е ⁇ атирで治療された被験者では、73%が軽度の重症度の副作用を示しました。. 代償性肝硬変の被験者における副作用の種類と重症度は、肝硬変のない被験者に見られるものと同等でした。. ⁇ е ⁇ атирまたはプラセボで治療された被験者は深刻な副作用はありませんでした。. 副作用のために治療を永久に中止した ⁇ е ⁇ атирまたはプラセボで治療された被験者の割合は、各グループで1%でした。.

表3:C-EDGE TNで12週間 ⁇ е ⁇ атирで治療されたHCVの治療陰性被験者の5%以上で報告された副作用(すべての強度)。

C-EDGE COINFECTIONは、1日1回12週間 ⁇ е ⁇ атир1錠を投与された218人の治療未投与HCV / HIV同時感染被験者を対象とした第3相ラベル試験でした。. C-EDGE COINFECTIONで報告された副作用(全強度)は、 ⁇ е ⁇ атирで12週間治療された被験者の少なくとも5%で疲労(7%)、頭痛(7%)、吐き気(5%)、不眠症(5%)でした。 、および下 ⁇ (5%)。. 副作用のために深刻な副作用や治療の中止を報告した被験者はいません。. 血漿HIV-1 RNA抑制の喪失により抗レトロウイルス療法レジメンを切り替えた被験者はいなかった。. CD4 + T細胞数の増加の中央値は、1 mmあたり31細胞です。³ 12週間の治療の終わりに観察された。.

治療経験のある被験者におけるリバビリンありまたはなしでの ⁇ е ⁇ атирによる副作用。

C-EDGE TEは、治療経験のある(TE)被験者を対象とした第3相無作為化非盲検試験でした。. C-EDGE TEで報告された中等度または重度の強度の副作用は、 ⁇ е ⁇ атир1錠を1日1回12週間、 ⁇ е ⁇ атир1錠を1日1回リバビリンで16週間治療した被験者の少なくとも2%を表4に示します。. 12週間リバビリンなしで ⁇ е ⁇ атирで治療された被験者は、深刻な副作用や副作用による治療の中止を報告していません。. 深刻な副作用のあるリバビリンを16週間 ⁇ е ⁇ атирで治療した被験者の割合は1%でした。. 副作用のために治療を永久に中止した16週間リバビリンで ⁇ е ⁇ атирで治療された被験者の割合は3%でした。. 肝硬変の被験者における副作用の種類と重症度は、肝硬変のない被験者に見られるものと同等でした。.

表4:PegIFN / RBV経験のある被験者の2%以上で報告された有害反応(中程度または重度の強度)HCVが12週間 ⁇ е ⁇ атирまたはC-EDGE TEで16週間 ⁇ е ⁇ атир+リバビリンで治療された被験者。

HCV / HIV同時感染の10人の治療経験のある被験者におけるリバビリンの有無にかかわらず、 ⁇ е ⁇ атирによる副作用の種類と重症度は、HIV同時感染のない被験者で報告されたものと同等でした。. CD4 + T細胞数の増加の中央値は32細胞/ mmです。³ ⁇ е ⁇ атирのみによる治療の12週間の終わりに観察されました。. ⁇ е ⁇ атирとリバビリンを16週間投与した被験者では、CD4 + T細胞数が中央値135細胞/ mm減少しました。³ 治療の終わりに。. 血漿HIV-1 RNA抑制の喪失により抗レトロウイルス療法レジメンを切り替えた被験者はいなかった。. AIDS関連の日和見感染を経験した被験者はいません。.

C-SALVAGEは、79人のPegIFN / RBV / PI経験のある被験者を対象としたフェーズ2オープンラベル試験でした。. C-SALVAGEで報告された中等度または重度の強度の副作用は、リバビリンを1日1回12週間投与した被験者の少なくとも2%で、疲労(3%)と不眠症(3%)でした。. 副作用のために深刻な副作用や治療の中止を報告した被験者はいません。.

血液透析中の被験者を含む重度の腎障害のある被験者の ⁇ е ⁇ атирによる副作用。

重度の腎機能障害(血液透析を受けている被験者を含むステージ4またはステージ5の慢性腎臓病)および代償性肝疾患(肝硬変の有無にかかわらず)を伴う慢性C型肝炎ウイルス感染の被験者におけるプラセボと比較したエルバスビルとグラゾプレビルの安全性は、 235人の被験者(C-SURFER)。. ⁇ е ⁇ атирで12週間治療された被験者の少なくとも5%で発生する副作用(すべての強度)を表5に示します。. 副作用を報告した ⁇ е ⁇ атирで治療された被験者では、76%が軽度の重症度の副作用を示しました。. ⁇ е ⁇ атирまたはプラセボで治療された被験者の深刻な副作用の割合は、各治療群で1%未満、被験者のそれぞれ1%および3%未満であり、各治療群での副作用のために治療を永久に中止しました。.

表5:治療ナイーブまたはPegIFN / RBV経験のある被験者の5%以上で報告された有害反応(すべての強度)、ステージ4または5の慢性腎臓病およびHCVがC-SURFERで12週間 ⁇ е ⁇ атирで治療されたHCV。

リバビリンを含む、または伴わない被験者の検査異常。

血清ALT標高。

リバビリンの有無にかかわらず ⁇ е ⁇ атирを使用した臨床試験中に、治療期間に関係なく、被験者の1%(12/1599)がALTを通常のレベルからULNの5倍以上に上昇させました。平均発症時間10週間、範囲6〜12週間)。. これらの後期のALT上昇は通常無症候性でした。. ほとんどの晩期ALTの上昇は、 ⁇ е ⁇ атирによる継続的な治療または治療完了後に解消しました。. 後期ALT上昇の頻度は、グラゾプレビルの血漿濃度が高い被験者で高かった。. 遅いALT上昇の発生率は治療期間の影響を受けませんでした。. 肝硬変は、ALTの上昇の遅れの危険因子ではありませんでした。.

血清ビリルビン標高。

リバビリンありまたはなしの ⁇ е ⁇ атирを使用した臨床試験中、治療期間に関係なく、リバビリンで ⁇ е ⁇ атирを投与された被験者の6%でULNの2.5倍を超えるビリルビンの上昇が観察されました。. これらのビリルビンの増加は主に間接的であり、一般的にリバビリンの同時投与に関連して観察されました。. ビリルビンの上昇は通常、血清ALTの上昇とは関連していませんでした。.

ヘモグロビンの減少。

リバビリンありまたはなしの ⁇ е ⁇ атирを使用した臨床試験中。, ⁇ е ⁇ атирで12週間治療された被験者のヘモグロビンレベルのベースラインからの平均変化は、dLあたり–0.3 gであり、リバビリンを16週間投与した場合、dLあたり約2.2 gでした。ヘモグロビンは治療の最初の8週間は減少しました。, 残りの治療中は低いままでした。, フォローアップ中にベースラインレベルに正規化されました。. リバビリンで ⁇ е ⁇ атирで治療された被験者の1%未満が、治療中にヘモグロビンレベルが1 dLあたり8.5 g未満に減少しました。. ⁇ е ⁇ атирのみで治療された被験者は、ヘモグロビンレベルが1 dLあたり8.5 g未満でした。

⁇ е ⁇ атирによる過剰摂取の人間の経験は限られています。. ⁇ е ⁇ атирの過剰摂取に対して特定の解毒剤はありません。. 過剰摂取の場合、副作用の兆候や症状、および適切な対症療法が行われるのを患者に監視することをお勧めします。.

エルバスビルとグラゾプレビルは血漿タンパク質に高度に結合しているため、血液透析はエルバスビルやグラゾプレビルを除去しません。.

心臓電気生理学。

エルバスビルとグラゾプレビルのために徹底的なQT研究が行われました。.

QTc間隔に対するエルバスビル700 mgの効果は、42人の健康な被験者を対象とした無作為化単回投与のプラセボ対照およびアクティブ対照(モキシフロキサシン400 mg)3期間クロスオーバー徹底的なQT試験で評価されました。. 治療濃度の3〜4倍の濃度では、エルバスビルはQTcを臨床的に関連する程度まで延長しません。.

QTc間隔に対するグラゾプレビル1600 mg(承認済み用量の16倍)の効果は、41人の健康な被験者を対象とした無作為化単回投与のプラセボおよびアクティブコントロール(モキシフロキサシン400 mg)3期間クロスオーバー徹底QT試験で評価されました。. 治療濃度の40倍の濃度では、グラゾプレビルはQTcを臨床的に関連する程度まで延長しません。.

エルバスビルとグラゾプレビルの薬物動態学的特性は、HCVに感染していない成人被験者とHCVに感染した成人被験者で評価されています。. エルバスビルの薬物動態は、健康な被験者とHCVに感染した被験者で類似しており、1日1回5〜100 mgの範囲でほぼ用量に比例していました。. グラゾプレビルの経口曝露は、健康な被験者と比較して、HCVに感染した被験者の約2倍です。. グラゾプレビルの薬物動態は、HCVに感染した被験者で1日1回10〜800 mgの範囲で、用量に比例して増加しました。. ⁇ е ⁇ атирとのリバビリンの同時投与は、 ⁇ е ⁇ атирのみの投与と比較して、エルバスビルとグラゾプレビルの血漿AUCとCmaxに臨床的に関連する影響を与えませんでした。. 非肝硬変HCV感染被験者におけるエルバスビルとグラゾプレビルの幾何平均定常薬物動態パラメーター値を表7に示します。. HCVに感染した被験者に ⁇ е ⁇ атирを1日1回投与した後、エルバスビルとグラゾプレビルは約6日以内に定常状態に達しました。.

表7:人口薬物動態モデリングに基づいて推定された非肝硬変HCV感染被験者のエルバスビルおよびグラゾプレビル定常状態薬物動態パラメーター値の幾何平均(90%信頼区間)。

吸収。

HCVに感染した被験者に ⁇ е ⁇ атирを投与した後、エルバスビルのピーク濃度はTmaxの中央値3時間(3〜6時間の範囲)で発生します。グラゾプレビルのピーク濃度は、Tmaxの中央値が2時間(30分から3時間の範囲)で発生します。. エルバスビルの絶対バイオアベイラビリティは32%と推定され、グラゾプレビルは27%と推定されています。.

食物の効果。

空腹時状態に関連します。, 高脂肪での ⁇ е ⁇ атирの単回投与。 (900 kcal。, 脂肪から500 kcal。) 健康な被験者への食事により、エルバスビルのAUC0-infとCmaxが約11%と15%減少しました。, それぞれ。, グラゾプレビルAUC0-infとCmaxが約1.5倍と2.8倍増加します。, それぞれ。. エルバスビルとグラゾプレビルへの曝露におけるこれらの違いは、臨床的に関連していません。したがって、 ⁇ е ⁇ атирは食物に関係なく服用することができます。.

分布。

エルバスビルとグラゾプレビルは、ヒト血漿タンパク質に広く結合しています(それぞれ99.9%と98.8%を超える)。. エルバスビルとグラゾプレビルの両方がヒト血清アルブミンとα1酸糖タンパク質に結合します。. エルバスビルとグラゾプレビルの分布値の推定見かけの体積は、母集団薬物動態モデリングに基づいて、それぞれ約680 Lと1250 Lです。.

前臨床分布研究では、エルバスビルは肝臓を含むほとんどの組織に分布します。一方、グラゾプレビルは、OATP1B1 / 3肝取り込みトランスポーターを介したアクティブな輸送によって促進される可能性が高い肝臓に主に分布します。.

除去。

エルバスビル(50 mg)とグラゾプレビル(100 mg)の幾何平均見かけの終末半減期は、HCV感染被験者でそれぞれ約24時間と31時間です。.

代謝。

エルバスビルとグラゾプレビルは、主にCYP3Aによって、酸化的代謝によって部分的に排除されます。エルバスビルまたはグラゾプレビルのいずれかの循環代謝物は、ヒト血漿では検出されませんでした。.

排 ⁇ 。

エルバスビルとグラゾプレビルの主要な排 ⁇ 経路は ⁇ 便を経由し、尿中の1%未満と比較して、 ⁇ 便中の放射性標識線量のほとんどすべて(90%を超える)が回収されます。.