Zepatier

医薬品の形態と強み。

ZEPATIERは、ベージュ色の ⁇ 円形のフィルムコーティングされたタブレットとしてデボス加工されており、片側に「770」、もう片側にレベルがあります。. 各タブレットには、50 mgのエルバスビルと100 mgのグラゾプレビルが含まれています。.

保管と取り扱い。

各ゼパティエタブレットには、50 mgのエルバスビルと100 mgのグラゾプレビルが含まれており、ベージュ、 ⁇ 円形、フィルムコーティングされており、片側に「770」、もう片側にレベルがあります。. タブレットは箱に入っています(。NDC。 0002-3074-02)、合計28錠の2つの14倍子供に安全な用量パックが含まれています。.

ZEPATIERは、湿気から保護するために使用するまで、元のブリスターパックに保管してください。.

20°C〜25°C(68°F〜77°F)でZEPATIERを購入します。 15°C〜30°C(59°F〜86°F)の遠足が可能。.

作成者:MSD International GmbH、Ballydine、Clonmel、アイルランド。. 改訂:2017年11月。

ZEPATIER。_® 成人の慢性C型肝炎ウイルス(HCV)遺伝子型1または4感染症の治療に適応されます。.

ZEPATIERは、特定の患者集団でリバビリンと一緒に使用することが示されています。.

試験治療を開始する前に。

HBV感染のテスト。

ZEPATIERでHCV治療を開始する前に、B型肝炎表面抗原(HBsAg)とB型肝炎コア抗体(抗HBc)を測定して、現在または以前のHBV感染の兆候がないかすべての患者をテストします。

HCV遺伝子型1a感染患者におけるns5a耐性試験。

ZEPATIERによる治療を開始する前に、NS5A耐性関連多型ウイルスの存在についてHCV遺伝子型1a感染患者をテストして、投与スケジュールと期間を決定することをお勧めします。表1。. 12週間ZEPATIERを投与された被験者では、遺伝子型1aに1つ以上のns5a耐性関連多型が感染した患者の持続的ウイルス学的反応(SVR12)の発生率は、低アミノ酸位置28、30、31または93、表11。.

肝検査。

ZEPATIERによる治療前および治療中に肝検査を受けます。

成人の推奨用量。

ZEPATIERは、50 mgのエルバズビルと100 mgのグラゾプレビルが1つの錠剤に含まれている固定用量の2剤の組み合わせ製品です。. ZEPATIERの推奨用量は、食事の有無にかかわらず、1日1回経口摂取されます。. ZEPATIERは、特定の患者集団でリバビリンと組み合わせて使用 されます(表1を参照)。. ZEPATIERと一緒に投与した場合、腎機能障害のない患者のリバビリンの推奨用量は、食物と一緒に2回に分けて体重関連で投与されます。. リバビリンの投与と投与の詳細については、リバビリンの処方情報を参照してください。.

治療レジメンと治療期間。

再発率は宿主とウイルスの開始要因の影響を受け、特定のサブグループの治療計画と期間は異なります。.

表1は、肝硬変の有無にかかわらず、肝硬変の有無にかかわらず、血液透析を受けている患者を含む腎障害の有無にかかわらず、HCV単感染およびHCV / HIV-1同時感染患者の患者集団と遺伝子型に基づく推奨されるゼパティエ治療レジメンと推奨される治療期間を示しています。マックス。 .
_&短剣;。ns5aアミノ酸位置28、30、31または93での耐性関連多型。. セクション2.1試験を参照してください。 治療の初めに、HCV遺伝子型1a感染患者におけるNS5A耐性試験。.
_&短剣;。毎分50 mLを超えるCrCl患者の場合、リバビリンの推奨用量は体重に依存します(少ない。 66 kg = 1日あたり800 mg、66〜80 kg = 1日あたり1000 mg、81〜105 kg = 1日あたり1200 mg、105 kgを超える=。 1日あたり1400 mg)、食物と一緒に2回に分けて投与します。. CrClが50 mL以下の患者の場合。 血液透析を受けている患者を含む患者は、正しい処方に関する情報を提供するリバビリン錠を参照します。 リバビリン投与量。.
_§PegIFN / RBV / PI経験遺伝子型の最適なゼパティエベースの治療レジメンと治療期間。 28、30、31の位置で1つ以上のns5a耐性関連多型を持つ1a感染患者。 93は見つかりませんでした。.
_&パラ;。ペギフン+ RBV + HCV NS3 / 4Aプロテアーゼ阻害剤(PI)治療に失敗した患者:ボセプレビル、。 シメプレビルまたはテラプレビル。.

腎障害。

血液透析患者を含む腎障害のある患者では、ゼパチエの用量調整は推奨されません。. 表1で推奨されているように、リバビリンの有無にかかわらずゼパティエを投与します。. CrClが1分あたり50 mL以下の患者の正しいリバビリン投与に関する情報は、リバビリン錠に記載されています。.

肝障害。

軽度の肝機能障害(Child-Pugh A)の患者では、ZEPATIERの用量調整は推奨されません。. ZEPATIERは、中等度または重度の肝機能障害(Child-Pugh BまたはC)の患者には禁 ⁇ です。.

• ZEPATIERは、グラゾプレビルの血漿濃度が大幅に増加し、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)のリスクが増加すると予想されるため、中等度または重度の肝機能障害(Child-Pugh BまたはC)の患者には禁 ⁇ です。.
• ゼパティエは、有機陰イオン輸送ポリペプチド1B1 / 3(OATP1B1 / 3)の阻害剤には禁 ⁇ です。これらは、グラゾプレビルの血漿濃度、チトクロームP450 3A(CYP3A)およびエファビレンツの強力な誘導剤を著しく増加させることが知られているか、または期待されています。.
• zEPATIERをリバビリンと一緒に投与すると、リバビリンの禁 ⁇ もこの併用スキームに適用されます。. リバビリンに対する禁 ⁇ のリストは、リバビリンの処方情報にあります。.

表2は、ZEPATIERで禁 ⁇ の薬物を示しています。

表2:ZEPATIERに禁 ⁇ の薬。

警告。

の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。

注意。

HCVとHBVに同時感染している患者におけるB型肝炎ウイルスの再活性化のリスク。

B型肝炎ウイルス(HBV)の再活性化は、HCV直接作用型抗ウイルス薬による治療を受けた、または治療を完了し、投与されていないHCV / HBV同時感染患者で報告されています。 HBV抗ウイルス療法。. いくつかのケースは、劇症肝炎、肝不全および死をもたらしました。. HBsAg陽性HBsAgの患者、およびHBV感染の血清学的検出の患者で症例が報告されています(i)。.、HBsAg陰性および抗HBc陽性)。. HBVの再活性化は、特定の免疫抑制剤または化学療法薬を投与されている患者でも報告されています。これらの患者では、HCV直接作用型抗ウイルス薬による治療に関連するHBV再活性化のリスクが高まることがあります。.

HBVの再活性化は、HBV複製の急激な増加を特徴とし、血清中のHBV DNAレベルの急速な増加に現れます。. HBsAgはHBV感染患者で再発することがあります。. HBV複製の再活性化は、アミノトランスフェラーゼレベルの増加を伴う肝炎、D.H。、および重症の場合、ビリルビンレベルの増加、肝不全および死亡に関連している可能性があります。.

ZEPATIERによるHCV治療を開始する前に、HBsAgと抗HBcを測定して、現在または以前のHBV感染の兆候がないかすべての患者をテストします。 ZEPATIERによるHCV治療中およびHBV感染の血清学的証拠がある患者のフォローアップ治療中に、B型肝炎またはHBV再活性化の臨床および検査の兆候を監視します。. 臨床的に示されているように、HBV感染の適切な患者管理を開始します。.

ALTのリスクが高まります。

リバビリンありまたはなしのZEPATIERを使用した臨床試験中に、被験者の1%がALTを正常レベルから正常値の上限(ULN)の5倍以上に増加させました。. ALTの上昇は通常無症候性であり、治療の継続または終了によりほとんど解消されました。. 晩期ALTの増加率が高いのは、次の亜集団です。女性の性別(2%[10/608])、アジアの人種(2%[4/164])、65歳以上(2%[3/177])。.

肝検査は治療第8週に行われ、治療前に臨床的に適応されるべきです。. 16週間の治療を受けている患者では、治療週に12回の追加の肝検査を実施する必要があります。.

• 患者は、疲労、脱力感、食欲不振、吐き気と ⁇ 吐、黄 ⁇ または変色した ⁇ 便を経験した場合は、直ちに医師に相談するように指示されるべきです。.
• ALT値がULNの10倍を超えるままである場合は、ZEPATIERを停止することを検討してください。
• ALTの増加が肝臓の炎症の兆候または症状、または共役ビリルビン、アルカリホスファターゼまたは国際標準化比(INR)の増加を伴う場合は、ゼパティエを停止します。.

リバビリン併用治療に関連するリスク。

ZEPATIERをリバビリンと一緒に投与する場合、妊娠を避けるための警告を含むリバビリンの警告と注意事項もこの組み合わせスキームに適用されます。. リバビリンに関する警告と注意の完全なリストは、リバビリンの処方情報にあります。.

薬物相互作用による副作用または治療効果の低下のリスク。

ZEPATIERと特定の薬を併用すると、既知の、または潜在的に重要な薬物相互作用が生じる可能性があり、その一部は次の結果をもたらす可能性があります。

• 付随する薬物またはZEPATIERの成分への曝露の増加による臨床的に重要な副作用の可能性。 .
• エルバスビルとグラゾプレビルの血漿中濃度の大幅な減少。これは、ゼパティエの治療効果の低下と耐性の発生の可能性につながる可能性があります。.

表2および6は、これらの既知または潜在的に重要な薬物相互作用を防止または管理するための手順を示しています。.

患者アドバイス情報。

FDA承認の患者ラベルを読むように患者に助言します(。患者情報。 ).

リバビリンを含むゼパチエを投与されている患者では、リバビリンのFDA承認患者マーカー(投薬指示)を読むことを患者に勧めます。.

HCVとHBVに同時感染している患者におけるB型肝炎ウイルスの再活性化のリスク。

HBV感染中または後にHBVに感染した患者でHBV再活性化が発生する可能性があることを患者に伝えます。 HCV感染症の治療。. 病歴がある場合は医師に伝えるように患者にアドバイスします。 B型肝炎ウイルス感染。.

ALTのリスクが高まります。

疲労感、脱力感、食欲不振、吐き気や ⁇ 吐などの肝臓の炎症の早期警告の兆候、および黄 ⁇ や変色した ⁇ などのその後の兆候を確認し、そのような症状が現れた場合は直ちに医師に相談するように患者に伝えます。.

妊娠。

ZEPATIERをリバビリンと一緒に服用している患者に、治療中およびリバビリン停止後6か月以内に妊娠を避け、妊娠している場合は直ちに医師に通知するようアドバイスします。.

薬物との相互作用。

ZEPATIERはいくつかの薬と相互作用できることを患者に伝えます。したがって、患者は処方薬、非処方薬、またはハーブ製品の使用を医師に報告することをお勧めします。.

ストレージ。

湿気から保護するために使用するまで、ZEPATIERを元のパッケージに保管するよう患者にアドバイスします。.

管理。

定期的にスケジュールされた時間に毎日食事の有無にかかわらずゼパティエを服用するよう患者にアドバイスします。. 服用を忘れたりスキップしたりせず、医師の推奨期間中ゼパティエを服用することが重要であることを患者に伝えます。.

非臨床毒物学。

発がん、変異誘発、生殖能力障害。

発がんと変異誘発。

エルバスビルとグラゾプレビルは多数ありました。 in vitro。 -または。 in vivo。 -微生物変異誘発、チャイニーズハムスターの卵細胞および染色体異常を含むアッセイ。 in vivo。 遺伝毒性ではなく、ラット小核アッセイ。.

エルバスビルまたはグラゾプレビルによる発がん性試験は実施されていません。.

ZEPATIERがリバビリン含有レジームで投与される場合、発がんと変異原性に関するリバビリンの情報もこの組み合わせスキームに適用されます。. 発がんと変異誘発に関する情報は、リバビリンの処方情報にあります。.

不妊の障害。

試験した最高用量までのラットの交尾、雌または雄の生殖能力または初期胚発生への影響は観察されなかった。. エルバスビルへの全身曝露(AUC)とグラゾプレビル詐欺は、およそ8または. ヒトの推奨用量でのヒト暴露の114倍。.

zEPATIERをリバビリンと一緒に投与すると、生殖能力を損なうリバビリンの情報もこの併用スキームに適用されます。. 不妊治療に関する情報は、リバビリンの処方情報にあります。.

特定の集団で使用します。

妊娠。

リスクの概要。

ZEPATIERが妊娠結果にリスクをもたらすかどうかを判断するには、人間に関するデータが不十分です。. 動物生殖研究では、推奨されるヒト用量(RHD)でのヒトよりも多い曝露で、ZEPATIER(エルバスビルまたはグラゾプレビル)の成分による有害な発生結果の証拠は観察されませんでした。. ラットおよびウサギの器官形成中、全身曝露(AUC)は約10および18倍(エルバスビルの場合)または。. 117または。. RHDへの人間の曝露の41回(グラゾプレビルの場合)。ラットの出生前/出生後の発達研究では、エルバスビルとグラゾプレビルへの母親(AUC)の全身曝露は約10またはでした。. RHDへの人間の曝露の78倍。 .

特定の集団の深刻な先天性欠損症および流産のバックグラウンドリスクは不明です。. 米国の一般人口では、臨床的に認められた妊娠における深刻な先天性欠損症および流産の推定バックグラウンドリスクは2〜4%またはです。.

zEPATIERをリバビリンと一緒に投与する場合、併用スキームは妊娠中の女性とパートナーが妊娠している男性には禁 ⁇ です。. 妊娠での使用の詳細については、リバビリンの処方情報を参照してください。.

データ。

動物データ。

エルバスビル:。 エルバスビルは、妊娠6〜20日または妊娠6日に、妊娠中のラットとウサギに最大1000 mg / kg /日で経口投与されました。.. 試験した最高用量では、胚胎児(ラットおよびウサギ)または出生前/出生後(ラット)の発生への影響は観察されなかった。. 全身暴露。 (AUC。) エルバスビルへの詐欺は約10倍です。 (ネズミ。) そして18回。 (ウサギ。) RHDへの人間の曝露の。両方の種で。, エルバスビルは、最大0.8%の胎児血漿濃度で胎盤を通過することが示されています。 (ウサギ。) および2.2%。 (ネズミ。) 妊娠中に観察された濃度の。.

グラゾプレビル:。 グラゾプレビルは、妊娠6〜20日目に妊娠中のラット(400 mg / kg /日までの経口投与)とウサギ(100 mg / kg /日までの静脈内投与)に使用されました。.. 試験した最高用量では、胚胎児(ラットおよびウサギ)または出生前/出生後(ラット)の発生への影響は観察されなかった。. 全身暴露。 (AUC。) grazoprevirは&78でした。 (ネズミ。) および41。 (ウサギ。) RHDへの人間の曝露の回数。両方の種で。, グラゾプレビルは、最大7%の胎児血漿濃度で胎盤を通過することが示されています。 (ウサギ。) 89%。 (ネズミ。) 妊娠日に観察された母親の0。.

母乳育児。

リスクの概要。

ZEPATIERが母乳の生産に影響を与える、または母乳で育てられた子供に影響を与える母乳に存在するかどうかは不明です。. 授乳中のラットに投与した場合、ZEPATIERの成分(エルバスビルとグラゾプレビル)が牛乳に存在し、 ⁇ 乳中の子犬で観察された成長と発達への影響はありませんでした。.

ZEPATIERの臨床的必要性とZEPATIERの母乳育児の子供または根本的な母体状態への起こり得る悪影響の場合、母乳育児の発達と健康上の利点を母親と一緒に検討する必要があります。.

zEPATIERをリバビリンと一緒に投与すると、授乳中の母親に関するリバビリンの情報もこの併用スキームに適用されます。. 母乳育児中の使用については、リバビリンの処方情報を参照してください。.

データ。

エルバスビル:。

テストされた最高用量では、母乳育児の子犬の成長および出生後の発達に対するエルバスビルの影響は観察されませんでした。. エルバスビルへの母体全身曝露(auc)は、RHDのヒトの約10倍でした。経口投与後(1000 mg / kg /日)、エルバスビルは妊娠6日から14日まで投与されました。. 授乳中のラットの乳 ⁇ 中に排 ⁇ された授乳日で、乳濃度は14日の投与の2時間後の母体血漿濃度の約4倍に達しました。. 授乳日が観察されました。.

グラゾプレビル:。

授乳中の子犬の成長と出生後の発達に対するグラゾプレビルの影響は、テストされた最高用量では観察されませんでした。. 母体への曝露。 (AUC。) グラゾプレビルは、RHDにおけるヒトへの曝露の約78倍でした。グラゾプレビルは経口投与後に投与された。 (最大400 mg / kg /日。) 妊娠6日目から母乳育児14日目まで、授乳中のラットの乳 ⁇ 中に排 ⁇ されます。, 母体血漿濃度の54および87%の乳濃度が観察された2。.

生殖の可能性がある女性と男性。

zEPATIERをリバビリンと一緒に投与すると、妊娠検査、避妊および不妊症に関するリバビリンの情報もこの併用スキームに適用されます。. 詳細については、リバビリン処方情報を参照してください。.

小児用。

小児患者の安全性と有効性は、18歳未満の小児患者では確立されていません。.

老人病アプリケーション。

リバビリンの有無にかかわらずゼパティエを使用した臨床試験には、65歳以上の187人の被験者が含まれていました。. エルバスビルとグラゾプレビルの血漿濃度が65歳以上の被験者で観察された。. 臨床試験では、65歳以上の被験者でALTの上昇率が高くなりました。. ただし、老人患者ではZEPATIERの用量調整は推奨されません。.

性別。

男性と比較して、より高いエルバスビルとグラゾプレビルの血漿濃度が女性で観察されました。. 臨床試験では、女性がALTの上昇率を高めました。. ただし、性別によるゼパチエの用量調整は推奨されません。.

レース。

より高いエルバスビルとグラゾプレビルの血漿中濃度は、白人と比較してアジア人で観察されました。. アジア人は、臨床試験でALT後期増加率が高まりました。. ただし、人種/民族に基づくゼパティエの用量調整は推奨されません。.

腎障害。

血液透析を受けている患者を含む腎障害のある患者では、ゼパチエの用量調整は推奨されません。. 表1で推奨されているように、リバビリンの有無にかかわらずゼパティエを投与します。. CrClが毎分50 mL以下の患者のリバビリンの腎臓用量を調整するには、リバビリン錠の処方情報を参照してください。.

肝障害。

軽度の肝機能障害(Child-Pugh A)の患者では、ZEPATIERの用量調整は推奨されません。. HCVに感染したChild-Pugh B患者には臨床的安全性と有効性の経験がないため、ZEPATIERは中等度の肝機能障害(Child-Pugh B)の患者には禁 ⁇ です。. HCVに感染していないChild-Pugh C被験者のグラゾプレビル曝露が12倍に増加したことによる重度の肝機能障害(Child-Pugh C)の患者。.

ZEPATIERの安全性と有効性は、肝移植を待っている患者や肝移植レシピエントでは実証されていません。.

副作用。

以下の副作用は、以下およびラベルの他の場所で説明されています。

• ALTのリスクが高まります。.

臨床研究の経験。

臨床試験は非常に異なる条件下で行われるため、ある薬物の臨床試験で観察された副作用率は、別の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.

ZEPATIERがリバビリンとともに投与される場合、リバビリンの処方情報はリバビリン関連の副作用の説明を提供します。.

ZEPATIERの安全性は、代償性肝疾患(肝硬変の有無にかかわらず)を伴う慢性C型肝炎ウイルス感染の約1700人の患者を対象とした2つのプラセボ対照試験と7つの非対照第2相および第3相臨床試験に基づいて評価されました。.

治療歴のない被験者におけるゼパティエの副作用。

C-EDGE TNは、無作為化二重盲検プラセボ対照第3相試験であり、HCV感染の421治療ナイーブ(TN)被験者が1日1回ZEPATIERまたはプラセボ錠剤を12週間投与されました。. C-EDGE TNでZEPATIERで12週間治療された患者の少なくとも5%に発生する副作用(すべての強度)を表3に示します。. ZEPATIERで治療され、副作用を報告した被験者では、73%が軽度の重症度の副作用を示しました。. 代償性肝硬変患者の副作用の種類と重症度は、肝硬変のない患者の副作用に匹敵しました。. ZEPATIERまたはプラセボで治療された被験者は深刻な副作用はありませんでした。. ZEPATIERまたはプラセボで治療された被験者のうち、副作用のために治療を永久に中止した被験者の割合は、各グループで1%の詐欺でした。 .

表3:副作用(すべての強度)C-EDGE TNで12週間ZEPATIERで治療されたHCVの未経験被験者の5%以上で報告されます。

C-EDGE COINFECTIONは、1日1回12週間1錠を投与された218人の治療を受けたナイーブHCV / HIV感染被験者を対象としたオープンフェーズ3の研究でした。. 12週間ZEPATIERで治療された被験者の少なくとも5%でC-EDGE COINFECTIONで報告された副作用(すべての強度)は、疲労(7%)、頭痛(7%)、吐き気(5%)、不眠症(5 %)および下 ⁇ (5%)。. 深刻な副作用や副作用による治療の中止を報告した被験者はいません。. 血漿中のHIV-1 RNA抑制の喪失により、抗レトロウイルス療法を変更した被験者はいなかった。. CD4 + T細胞数の増加の中央値は、1 mmあたり31細胞です。₃ 12週間の治療の終わりに観察された。.

治療された被験者におけるリバビリンの有無にかかわらずゼパチエによる副作用。

C-EDGE TEは、治療経験(TE)の患者を対象とした無作為化オープンフェーズ3の研究でした。 . 中等度または重度の強度の副作用は、C-EDGE TEで1日1回12週間ZEPATIER 1錠または1日1回ZEPATIER 1錠をリバビリンで16週間治療した患者の少なくとも2%で報告されました。表4。. リバビリンなしでZEPATIERを12週間治療した被験者は、深刻な副作用を報告したり、副作用のために治療を中止したりしませんでした。. 深刻な副作用詐欺を伴う16週間リバビリンをゼパチエで治療した被験者の割合1%。. ZEPATIERでリバビリンを16週間治療し、副作用のために永久に治療を中止した被験者の割合は3%でした。. 肝硬変患者の副作用の種類と重症度は、肝硬変のない患者の副作用に匹敵しました。

HCV / HIV同時感染の治療を受けた10人の被験者におけるリバビリンの有無にかかわらずZEPATIERの副作用の性質と重症度は、HIV同時感染のない被験者で報告されたものに匹敵しました。. CD4 + T細胞数の中央値増加32細胞/ mm。₃ ZEPATIER治療の12週間の終わりに単独で観察されました。. リバビリンを用いたzEPATIERを16週間投与した被験者では、CD4 + T細胞数は中央値135細胞/ mm減少しました。₃ 治療の終わりに。. 血漿中のHIV-1 RNA抑制の喪失により、抗レトロウイルス療法を変更した被験者はいなかった。. AIDS関連の日和見感染を経験した被験者はいません。.

C-SALVAGEは、79人のPegIFN / RBV / PI経験のある被験者を対象としたフェーズ2オープンラベル研究でした。. 12週間1日1回ZEPATIERでリバビリンで治療された被験者の少なくとも2%でC-SALVAGEで報告された中程度または重度の副作用は、疲労(3%)および不眠症(3%)でした。. 深刻な副作用や副作用による治療の中止を報告した被験者はいません。.

血液透析患者を含む重度の腎機能障害のある患者におけるZEPATIERの副作用。

重度の腎機能障害(血液透析を含むステージ4または5の慢性腎臓病)および代償性肝疾患(肝硬変の有無にかかわらず)を伴う慢性C型肝炎ウイルス感染の患者のプラセボと比較したエルバスビルとグラゾプレビルの安全性は、235人の被験者で実証されました( C-SURFER)。. ZEPATIERで12週間治療された患者の少なくとも5%で発生する副作用(すべての強度)を表5に示します。. 76%はZEPATIERで治療された患者に軽度の副作用があり、副作用が報告されました。. ZEPATIERまたはプラセボで治療された被験者の深刻な副作用のある割合詐欺は、低治療ごとに1%未満、低治療ごとに1%未満または。..max。

ZEPATIERを使用した臨床試験中、リバビリンの有無にかかわらず、治療期間に関係なく、被験者の1%(12/1599)がALTを通常のレベルからULNの5倍以上に、通常は治療週8の間または後に増加させました(平均開始時間10週間、範囲6〜12週間)。. これらの後期のALT上昇は通常無症候性でした。. 遅いALTの上昇のほとんどは、進行中のZEPATIER療法または治療完了後に解決されました。. 後期ALT増加の頻度は、グラゾプレビルの血漿濃度が高い被験者で高かった。. 遅いALT上昇の発生率は、治療期間の影響を受けませんでした。. 肝硬変は、ALTの増加後期の危険因子ではありませんでした。.

血清ビリルビン上昇。

リバビリンの有無にかかわらずゼパティエを使用した臨床試験中に、治療期間に関係なく、リバビリンを用いたゼパティエを投与された患者の6%が、ゼパティエのみを投与された患者のビリルビンをULNで2.5倍、ULNで2.5倍増加させました。. これらのビリルビンの増加は主に間接的であり、リバビリンの同時投与に関連して一般的に観察されました。. ビリルビンの上昇は通常、血清ALTの上昇とは関連していませんでした。.

ヘモグロビンの減少。

リバビリンの有無にかかわらずゼパティエを使用した臨床試験中。, 被験者のヘモグロビンレベルの平均変化はそうでした。, ZEPATIERで12週間治療された人。, 初期値と比較して–0.3 g / dL、ZEPATIERとリバビリンを16週間使用した場合、dLあたり約2.2 gでした。ヘモグロビンは治療の最初の8週間で減少しました。, 残りの治療中は低いままで、アフターケア中は開始レベルに正規化されました。. リバビリンでゼパティエで治療された被験者の1%未満が、治療中にヘモグロビンレベルが1 dLあたり8.5 g未満に減少しました。. ZEPATIERのみで治療された被験者のヘモグロビンレベルは、1 dLあたり8.5 g未満でした。 .

医薬品との相互作用。

薬物相互作用の可能性。

グラゾプレビルはOATP1B1 / 3トランスポーターの基質です。. グラゾプレビルの血漿中濃度を大幅に増加させることが知られている、または予想されるOATP1B1 / 3阻害剤とZEPATIERの同時投与は禁 ⁇ であり、表2。.

エルバスビルとグラゾプレビルはCYP3AとP-gpの基質ですが、エルバスビルとグラゾプレビルの吸収における腸P-gpの役割は最小限であるように見えます。. 中程度または強力なcyp3a誘導剤とZEPATIERの同時投与は、エルバスビルとグラゾプレビルの血漿濃度を低下させる可能性があり、ZEPATIERの治療効果の低下につながります。強力なCYP3A誘導剤またはエファビレンツとのゼパティエの同時投与は禁 ⁇ であり、表2。. 中程度のCYP3AインデューサーとZEPATIERの併用は推奨されません。表6。. ZEPATIERと強力なCYP3A阻害剤を併用すると、エルバスビルとグラゾプレビルの濃度が上昇する可能性があります。. ZEPATIERと特定の強力なCYP3A阻害剤の併用投与は推奨されません。表6。.

INRレベルの変動は、ZEPATIERによる治療を含む、HCV治療と同時にワルファリンを投与されている患者で発生する可能性があります。 INRレベルの頻繁なモニタリングは、治療中および治療後に推奨されます。.

確立された、およびその他の潜在的に重要な薬物相互作用。

ZEPATIERによる治療により付随する薬に用量調整を行う場合、ZEPATIERを投与した後に用量を調整する必要があります。.

表6は、確立された、または潜在的に臨床的に重要な薬物相互作用を示しています。. 記載されている薬物相互作用は、ZEPATIER、ZEPATIER(elbasvir [EBR]およびgrazoprevir [GZR])の成分を個々の物質として、またはZEPATIERで発生する可能性がある予測薬物相互作用で実施された研究に基づいています。

表6:医薬品との潜在的に重要な相互作用:用量の変更医薬品との相互作用または予測される相互作用に関する研究の結果に基づいて推奨できます*。

臨床のない薬ZEPATIERとの重要な相互作用。

ZEPATIERのコンポーネント間の相互作用。 (elbasvirまたはgrazoprevir。) またはZEPATIERおよび以下の薬が臨床試験で研究されています。, 線量調整は必要ありません。, ZEPATIERが次の薬と個別に使用されている場合:酸還元剤。 (プロトンポンプ阻害剤。, H2ブロッカー。, アンタジダ。) ブプレノルフィン/ナロキソン。, ジゴキシン。, ドルテグラビル。, メタドン。, ミコフェノール酸モフェチル。, 経口避妊薬。, リン酸バインダー。, ピタバスタチン。, プラバスタチン。, プレドニゾン。, ラルテグラビル。, リバビリン。, リルピビリン。, TENOFOVIRジソプロキシルフマル酸塩およびソフォスブビル。.

ZEPATIERをアバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、ラミブジンと併用すると、薬物と薬物の臨床的に関連する相互作用は期待されません。.

リスクの概要。

ZEPATIERが妊娠結果にリスクをもたらすかどうかを判断するには、人間に関するデータが不十分です。. 動物生殖研究では、推奨されるヒト用量(RHD)でのヒトよりも多い曝露で、ZEPATIER(エルバスビルまたはグラゾプレビル)の成分による有害な発生結果の証拠は観察されませんでした。. ラットおよびウサギの器官形成中、全身曝露(AUC)は約10および18倍(エルバスビルの場合)または。. 117または。. RHDへの人間の曝露の41回(グラゾプレビルの場合)。ラットの出生前/出生後の発達研究では、エルバスビルとグラゾプレビルへの母親(AUC)の全身曝露は約10またはでした。. RHDへの人間の曝露の78倍。 .

特定の集団の深刻な先天性欠損症および流産のバックグラウンドリスクは不明です。. 米国の一般人口では、臨床的に認められた妊娠における深刻な先天性欠損症および流産の推定バックグラウンドリスクは2〜4%またはです。.

zEPATIERをリバビリンと一緒に投与する場合、併用スキームは妊娠中の女性とパートナーが妊娠している男性には禁 ⁇ です。. 妊娠での使用の詳細については、リバビリンの処方情報を参照してください。.

データ。

動物データ。

エルバスビル:。 エルバスビルは、妊娠6〜20日または妊娠6日に、妊娠中のラットとウサギに最大1000 mg / kg /日で経口投与されました。.. 試験した最高用量では、胚胎児(ラットおよびウサギ)または出生前/出生後(ラット)の発生への影響は観察されなかった。. 全身暴露。 (AUC。) エルバスビルへの詐欺は約10倍です。 (ネズミ。) そして18回。 (ウサギ。) RHDへの人間の曝露の。両方の種で。, エルバスビルは、最大0.8%の胎児血漿濃度で胎盤を通過することが示されています。 (ウサギ。) および2.2%。 (ネズミ。) 妊娠中に観察された濃度の。.

グラゾプレビル:。 グラゾプレビルは、妊娠6〜20日目に妊娠中のラット(400 mg / kg /日までの経口投与)とウサギ(100 mg / kg /日までの静脈内投与)に使用されました。.. 試験した最高用量では、胚胎児(ラットおよびウサギ)または出生前/出生後(ラット)の発生への影響は観察されなかった。. 全身暴露。 (AUC。) grazoprevirは&78でした。 (ネズミ。) および41。 (ウサギ。) RHDへの人間の曝露の回数。両方の種で。, グラゾプレビルは、最大7%の胎児血漿濃度で胎盤を通過することが示されています。 (ウサギ。) 89%。 (ネズミ。) 妊娠日に観察された母親の0。.

以下の副作用は、以下およびラベルの他の場所で説明されています。

• ALTのリスクが高まります。.

臨床研究の経験。

臨床試験は非常に異なる条件下で行われるため、ある薬物の臨床試験で観察された副作用率は、別の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.

ZEPATIERがリバビリンとともに投与される場合、リバビリンの処方情報はリバビリン関連の副作用の説明を提供します。.

ZEPATIERの安全性は、代償性肝疾患(肝硬変の有無にかかわらず)を伴う慢性C型肝炎ウイルス感染の約1700人の患者を対象とした2つのプラセボ対照試験と7つの非対照第2相および第3相臨床試験に基づいて評価されました。.

治療歴のない被験者におけるゼパティエの副作用。

C-EDGE TNは、無作為化二重盲検プラセボ対照第3相試験であり、HCV感染の421治療ナイーブ(TN)被験者が1日1回ZEPATIERまたはプラセボ錠剤を12週間投与されました。. C-EDGE TNでZEPATIERで12週間治療された患者の少なくとも5%に発生する副作用(すべての強度)を表3に示します。. ZEPATIERで治療され、副作用を報告した被験者では、73%が軽度の重症度の副作用を示しました。. 代償性肝硬変患者の副作用の種類と重症度は、肝硬変のない患者の副作用に匹敵しました。. ZEPATIERまたはプラセボで治療された被験者は深刻な副作用はありませんでした。. ZEPATIERまたはプラセボで治療された被験者のうち、副作用のために治療を永久に中止した被験者の割合は、各グループで1%の詐欺でした。 .

表3:副作用(すべての強度)C-EDGE TNで12週間ZEPATIERで治療されたHCVの未経験被験者の5%以上で報告されます。

C-EDGE COINFECTIONは、1日1回12週間1錠を投与された218人の治療を受けたナイーブHCV / HIV感染被験者を対象としたオープンフェーズ3の研究でした。. 12週間ZEPATIERで治療された被験者の少なくとも5%でC-EDGE COINFECTIONで報告された副作用(すべての強度)は、疲労(7%)、頭痛(7%)、吐き気(5%)、不眠症(5 %)および下 ⁇ (5%)。. 深刻な副作用や副作用による治療の中止を報告した被験者はいません。. 血漿中のHIV-1 RNA抑制の喪失により、抗レトロウイルス療法を変更した被験者はいなかった。. CD4 + T細胞数の増加の中央値は、1 mmあたり31細胞です。₃ 12週間の治療の終わりに観察された。.

治療された被験者におけるリバビリンの有無にかかわらずゼパチエによる副作用。

C-EDGE TEは、治療経験(TE)の患者を対象とした無作為化オープンフェーズ3の研究でした。 . 中等度または重度の強度の副作用は、C-EDGE TEで1日1回12週間ZEPATIER 1錠または1日1回ZEPATIER 1錠をリバビリンで16週間治療した患者の少なくとも2%で報告されました。表4。. リバビリンなしでZEPATIERを12週間治療した被験者は、深刻な副作用を報告したり、副作用のために治療を中止したりしませんでした。. 深刻な副作用詐欺を伴う16週間リバビリンをゼパチエで治療した被験者の割合1%。. ZEPATIERでリバビリンを16週間治療し、副作用のために永久に治療を中止した被験者の割合は3%でした。. 肝硬変患者の副作用の種類と重症度は、肝硬変のない患者の副作用に匹敵しました。

HCV / HIV同時感染の治療を受けた10人の被験者におけるリバビリンの有無にかかわらずZEPATIERの副作用の性質と重症度は、HIV同時感染のない被験者で報告されたものに匹敵しました。. CD4 + T細胞数の中央値増加32細胞/ mm。₃ ZEPATIER治療の12週間の終わりに単独で観察されました。. リバビリンを用いたzEPATIERを16週間投与した被験者では、CD4 + T細胞数は中央値135細胞/ mm減少しました。₃ 治療の終わりに。. 血漿中のHIV-1 RNA抑制の喪失により、抗レトロウイルス療法を変更した被験者はいなかった。. AIDS関連の日和見感染を経験した被験者はいません。.

C-SALVAGEは、79人のPegIFN / RBV / PI経験のある被験者を対象としたフェーズ2オープンラベル研究でした。. 12週間1日1回ZEPATIERでリバビリンで治療された被験者の少なくとも2%でC-SALVAGEで報告された中程度または重度の副作用は、疲労(3%)および不眠症(3%)でした。. 深刻な副作用や副作用による治療の中止を報告した被験者はいません。.

血液透析患者を含む重度の腎機能障害のある患者におけるZEPATIERの副作用。

重度の腎機能障害(血液透析を含むステージ4または5の慢性腎臓病)および代償性肝疾患(肝硬変の有無にかかわらず)を伴う慢性C型肝炎ウイルス感染の患者のプラセボと比較したエルバスビルとグラゾプレビルの安全性は、235人の被験者で実証されました( C-SURFER)。. ZEPATIERで12週間治療された患者の少なくとも5%で発生する副作用(すべての強度)を表5に示します。. 76%はZEPATIERで治療された患者に軽度の副作用があり、副作用が報告されました。. ZEPATIERまたはプラセボで治療された被験者の深刻な副作用のある割合詐欺は、低治療ごとに1%未満、低治療ごとに1%未満または。..max。

ZEPATIERを使用した臨床試験中、リバビリンの有無にかかわらず、治療期間に関係なく、被験者の1%(12/1599)がALTを通常のレベルからULNの5倍以上に、通常は治療週8の間または後に増加させました(平均開始時間10週間、範囲6〜12週間)。. これらの後期のALT上昇は通常無症候性でした。. 遅いALTの上昇のほとんどは、進行中のZEPATIER療法または治療完了後に解決されました。. 後期ALT増加の頻度は、グラゾプレビルの血漿濃度が高い被験者で高かった。. 遅いALT上昇の発生率は、治療期間の影響を受けませんでした。. 肝硬変は、ALTの増加後期の危険因子ではありませんでした。.

血清ビリルビン上昇。

リバビリンの有無にかかわらずゼパティエを使用した臨床試験中に、治療期間に関係なく、リバビリンを用いたゼパティエを投与された患者の6%が、ゼパティエのみを投与された患者のビリルビンをULNで2.5倍、ULNで2.5倍増加させました。. これらのビリルビンの増加は主に間接的であり、リバビリンの同時投与に関連して一般的に観察されました。. ビリルビンの上昇は通常、血清ALTの上昇とは関連していませんでした。.

ヘモグロビンの減少。

リバビリンの有無にかかわらずゼパティエを使用した臨床試験中。, 被験者のヘモグロビンレベルの平均変化はそうでした。, ZEPATIERで12週間治療された人。, ベースライン値-0.3 g / dLおよびZEPATIERとリバビリンを16週間使用した場合、1 dLあたり約2.2 gでした。ヘモグロビンは治療の最初の8週間で減少しました。, 残りの治療中は低いままで、アフターケア中は開始レベルに正規化されました。. ZEPATIERでリバビリンで治療された被験者の1%未満で、ヘモグロビンレベルは治療中に1 dLあたり8.5 g未満に低下しました。. ZEPATIERのみで治療された被験者のヘモグロビンレベルは、1 dLあたり8.5 g未満でした。 .

ZEPATIERの過剰摂取による人間の経験は限られています。. ZEPATIERの過剰摂取に対して特定の解毒剤はありません。過剰摂取の場合、副作用や症状、適切な対症療法について患者を監視することをお勧めします。.

エルバスビルとグラゾプレビルは血漿タンパク質に強く結合しているため、血液透析はエルバスビルやグラゾプレビルを除去しません。.

心臓電気生理学。

エルバスビルとグラゾプレビルのために徹底的なQT研究が行われました。.

QTc間隔に対するエルバスビル700 mgの効果は、無作為化単回投与のプラセボで調査され、42人の健康なボランティアを対象とした3期クロスオーバーQt試験でアクティブに制御されました(モキシフロキサシン400 mg)。. 治療濃度の3〜4倍の濃度では、エルバスビルはQTcを臨床的に関連する程度まで延長しません。.

QTc間隔に対するグラゾプレビル1600 mg(承認済み用量の16倍)の効果は、無作為化単回投与のプラセボで検査され、41人の健康なボランティアでアクティブに制御された(モキシフロキサシン400 mg)3期間クロスオーバーQt研究が行われました。. 治療濃度が40倍の場合、グラゾプレビルはQTcを臨床的に関連する程度まで延長しません。.

エルバスビルとグラゾプレビルの薬物動態学的特性は、HCVに感染していない成人被験者とHCVに感染した被験者で研究されています。 Elbasvirの薬物動態は、健康なボランティアとHCVに感染した被験者で類似しており、1日1回5〜100 mgの範囲でほぼ用量に比例していました。. グラゾプレビルの経口曝露は、HCVに感染した被験者の方が健康な被験者の約2倍です。. グラゾプレビルの薬物動態は、HCVに感染した被験者で1日1回10〜800 mgの範囲に比例して用量を超えて増加しました。. ZEPATIERの単独投与と比較して、リバビリンとZEPATIERの併用投与は、エルバスビルとグラゾプレビルの血漿AUCとCmaxに臨床的に関連する影響を与えませんでした。非ジルローゼHCV感染被験者におけるエルバスビルとグラゾプレビルの幾何平均薬物動態定常状態パラメーター値が示されています。. HCVに感染した被験者にZEPATIERを1日1回投与した後、エルバスビルとグラゾプレビルは約6日以内に安定した状態に達しました。.

表7:エルバスビルとグラゾプレビルの定常状態の幾何平均(90%信頼区間)。 非肝硬変HCV感染被験者の薬物動態パラメーター値推定ベース。 母集団薬物動態モデリング。

吸収。

HCVに感染した被験者にZEPATIERを投与した後、エルバスビルのピーク濃度は平均Tmax 3時間(範囲3〜6時間)で発生します。グラゾプレビルのピーク濃度は、平均Tmax 2時間(30分から3時間の範囲)で発生します。. エルバスビルの絶対バイオアベイラビリティは32%、グラゾプレビルは27%と推定されています。.

食物の効果。

空腹時の状態に関連して、高脂肪食(900 kcal、脂肪から500 kcal)を含むZEPATIERを健康なボランティアに単回投与すると、エルバスビルAUC0-infとCmaxが約11%または減少しました。. エルバスビルとグラゾプレビルへの曝露におけるこれらの違いは、臨床的に関連していません。したがって、ZEPATIERは食品に関係なく服用できます。.

分布。

エルバスビルとグラゾプレビルは、主にヒト血漿タンパク質に結合しています(99.9%以上)。. エルバスビルとグラゾプレビルの両方がヒト血清アルブミンとアルファに結合します。 1酸糖タンパク質。. エルバスビルとグラゾプレビルの分布の推定見かけの体積は、約680 Lまたは. 1250 L、薬物動態母集団モデリングに基づく。.

前臨床分布研究では、エルバスビルは肝臓を含むほとんどの組織に分布しています。一方、グラゾプレビルは主に肝臓に分布しており、DEN oatp1b1 / 3肝臓輸送体による活発な輸送によって促進されます。.

除去。

エルバスビル(50 mg)とグラゾプレビル(100 mg)の幾何平均見かけの終末半減期は、約24またはHCV感染被験者です。.

代謝。

エルバスビルとグラゾプレビルは、主にCYP3Aによって酸化的代謝によって部分的に排除されます。エルバスビルまたはグラゾプレビルの循環代謝物は、ヒト血漿では検出されていません。.

除去。

エルバスビルとグラゾプレビルを排除する主な方法は、尿中の1%未満と比較して、 ⁇ 便中の放射性標識線量のほとんどすべて(90%以上)の ⁇ 便によるものです。.