Promacta

投薬形態と強さ。

タブレット。

• 12.5 mgタブレット– GS MZ1と片側12.5でデボス加工された丸い両 ⁇ の白いフィルムコーティングタブレット。. 各錠剤には、経口投与用のエルトロンボパグオレアミンが含まれており、これは12.5 mgのエルトロンボパグ遊離酸に相当します。.
• 25 mgタブレット– GS NX3と片側25でデボス加工された丸い両 ⁇ のオレンジ色のフィルムコーティングタブレット。. 各錠剤には、経口投与用のエルトロンボパグオレアミンが含まれており、25 mgのエルトロンボパグ遊離酸に相当します。.
• 50 mgタブレット– GS UFUと片側50でデボス加工された丸い両 ⁇ の青いフィルムコーティングタブレット。. 各錠剤には、経口投与用に、50 mgのエルトロンボパグ遊離酸に相当するエルトロンボパグオラミンが含まれています。.
• 75 mgタブレット– GS FFSでデボス加工された丸い両 ⁇ のピンクのフィルムコーティングタブレットと片側に75錠。. 各錠剤には、経口投与用のエルトロンボパグオレアミンが含まれており、これは75 mgのエルトロンボパグ遊離酸に相当します。.
• 100 mgタブレット– GS 1L5でデボス加工された丸い両 ⁇ の緑色のフィルムコーティングタブレット。. 各錠剤には、経口投与用のエルトロンボパグオレアミンが含まれており、これは100 mgのエルトロンボパグ遊離酸に相当します。.

経口懸 ⁇ 液用。

25 mgパケット–再構成用の赤 ⁇ 色から黄色の粉末が含まれています。.

保管と取り扱い。

タブレット。

• 12.5 mgタブレットは、片側がGS MZ1と12.5でデボス加工された丸い両 ⁇ の白いフィルムコーティングタブレットで、30:のボトルで利用できます。 NDC。 0078-0684-15。.
• 25 mgタブレットは、GS NX3と片面25でデボス加工された丸い両 ⁇ のオレンジのフィルムコーティングタブレットで、30:のボトルで利用できます。 NDC。 0078-0685-15。.
• 50 mgタブレットは、GS UFUと片面50でデボス加工された丸い両 ⁇ の青色フィルムコーティングタブレットで、30:のボトルで利用できます。 NDC。 0078-0686-15。.
• 75 mgタブレットは、GS FFSと片面75でデボス加工された丸い両 ⁇ のピンクのフィルムコーティングタブレットで、30:のボトルで利用できます。 NDC。 0078-0687-15。.
• 100 mgタブレットは、GS 1L5でデボス加工された丸い両 ⁇ の緑色のフィルムコーティングタブレットで、30:のボトルで利用できます。 NDC。 0078-0688-15。. この製品には乾燥剤が含まれています。.

20°C〜25°C(68°F〜77°F)の室温で保管します。 15°C〜30°C(59°F〜86°F)への遠足が許可されています。. 存在する場合は乾燥剤を削除しないでください。. オリジナルのボトルに調剤。.

経口懸 ⁇ 液用。

経口懸 ⁇ 液用の25 mgは、40 cc再構成容器、経口投与シリンジ、およびシリンジポート機能を備えたねじ留めを備えたキットに同梱された、単位用量パケットの赤 ⁇ 色から黄色の粉末です。.

各キット(。NDC。 0078-0697-61)には30個のパケットが含まれています。 NDC。 0078-0697-19。.

20°C〜25°C(68°F〜77°F)の室温で保管します。 15°C〜30°C(59°F〜86°F)への遠足が許可されています。. 再構成後、製品はすぐに投与する必要がありますが、20°Cから25°C(68°Fから77°F)の間の最大30分間保管できます。 15°Cから30°C(59°Fから86°F)までの遠足。. 使用しない場合は、30分以内に混合物を捨てる(捨てる)。.

配布者:Novartis Pharmaceuticals Corporationイーストハノーバー、ニュージャージー07936。. 改訂:2017年10月。

慢性ITP患者における血小板減少症の治療。

PROMACTAは、コルチコステロイド、免疫グロブリン、または ⁇ 臓摘出術に対する反応が不十分であった慢性免疫(特発性)血小板減少症(ITP)の1歳以上の成人および小児患者の血小板減少症の治療に適応されます。. PROMACTAは、血小板減少症の程度と臨床状態が出血のリスクを高めるITP患者にのみ使用する必要があります。.

C型肝炎感染患者における血小板減少症の治療。

PROMACTAは、インターフェロンベースの治療の開始と維持を可能にするために、慢性C型肝炎患者の血小板減少症の治療に適応されています。. PROMACTAは、血小板減少症の程度がインターフェロンベースの治療の開始を妨げたり、インターフェロンベースの治療を維持する能力を制限したりする慢性C型肝炎の患者にのみ使用する必要があります。.

重度の再生不良性貧血の治療。

PROMACTAは、免疫抑制療法に対する反応が不十分であった重度の再生不良性貧血の患者の治療に適応されます。.

使用の制限。

• PROMACTAは骨髄異形成症候群(MDS)患者の治療には適応されません。.
• 安全と有効性は、慢性C型肝炎感染症の治療のためにインターフェロンなしで使用される直接作用型抗ウイルス薬と組み合わせて確立されていません。.

慢性免疫(イディオパシー)血小板減少症。

PROMACTAの最低用量を使用して、50 x 10以上の血小板数を達成および維持します。⁹出血のリスクを減らすために必要に応じて/ L。. 線量調整は、血小板数の応答に基づいています。. 血小板数を正規化するためにPROMACTAを使用しないでください。. 臨床試験では、血小板数は通常、PROMACTAの開始後1〜2週間以内に増加し、PROMACTAの中止後1〜2週間以内に減少しました。

最初の線量レジメン。

ITPの6歳以上の成人および小児患者。

東アジアの祖先(中国人、日本人、台湾人、韓国人など)の患者、または軽度から重度の肝機能障害(Child-Pugh Class A、B、C)の患者を除いて、1日1回50 mgの用量でPROMACTAを開始します。 )。.

ITPを持つ東アジア系の患者の場合、1日1回25 mgの減量用量でPROMACTAを開始します。.

ITPおよび軽度、中等度、または重度の肝機能障害(Child-Pugh Class A、B、C)の患者の場合、1日1回25 mgの減量用量でPROMACTAを開始します。.

ITPと肝機能障害のある東アジア系の患者(Child-Pugh Class A、B、C)の場合、1日1回12.5 mgの減量用量でPROMACTAを開始することを検討してください。.

ITPが1〜5歳の小児患者。

1日1回25 mgの用量でPROMACTAを開始します。.

モニタリングと線量調整。

PROMACTAを開始した後、50 x 10以上の血小板数を達成および維持するように用量を調整します。⁹出血のリスクを減らすために必要に応じて/ L。. 1日75 mgの用量を超えないようにしてください。. PROMACTAによる治療全体を通じて定期的に臨床血液学と肝臓検査を監視し、表1に概説されているように、血小板数に基づいてPROMACTAの投与計画を変更します。. PROMACTAによる治療中は、安定した血小板数が達成されるまで、毎週、血小板数を含む差異のあるCBCを評価します。. その後、毎月、血小板数を含む差異のあるCBCを取得します。.

経口懸 ⁇ 液と錠剤を切り替えるときは、血小板数を毎週2週間評価し、その後、標準的な月次モニタリングを行います。.

表1。. 慢性免疫(イディオパシー)血小板減少症の患者におけるPROMACTAの用量調整。

ITPおよび肝機能障害のある患者(Child-Pugh Class A、B、C)では、PROMACTAを開始した後、またはその後の投与量の増加後、3週間待ってから投与量を増やします。.

医学的に適切なITP併用薬の投与計画を変更して、PROMACTAによる治療中の血小板数の過度の増加を回避します。 24時間以内にPROMACTAを複数回投与しないでください。.

廃止。

血小板数が、最大1日量75 mgのPROMACTAによる4週間の治療後に臨床的に重要な出血を回避するのに十分なレベルに増加しない場合は、PROMACTAを中止してください。.

表1に概説されている過度の血小板数の応答、または重要な肝臓検査の異常も、PROMACTAの中止を必要とします。 PROMACTAの中止後、少なくとも4週間、毎週、血小板数を含む差異のあるCBCを取得します。

慢性C型肝炎関連血小板減少症。

PROMACTAの最低用量を使用して、ペグ化インターフェロンとリバビリンによる抗ウイルス療法を開始および維持するために必要な血小板数を達成および維持します。. 線量調整は、血小板数の応答に基づいています。. 血小板数を正規化するためにPROMACTAを使用しないでください。. 臨床試験では、血小板数は一般的にPROMACTAによる治療の最初の週に増加し始めました。

最初の線量レジメン。

1日1回25 mgの用量でPROMACTAを開始します。.

モニタリングと線量調整。

抗ウイルス療法を開始するために必要な目標血小板数を達成するために、必要に応じて2週間ごとに25 mgずつPROMACTAの用量を調整します。. 抗ウイルス療法を開始する前に、毎週血小板数を監視します。.

抗ウイルス療法中は、ペグインターフェロンの減量を避けるためにPROMACTAの用量を調整してください。. 安定した血小板数が達成されるまで、抗ウイルス療法中に毎週、血小板数を含む差異でCBCを監視します。. その後、月ごとに血小板数をモニターします。. 毎日100 mgの用量を超えないようにしてください。. PROMACTAによる治療全体を通して、臨床血液学と肝臓検査を定期的に監視します。

ペグインターフェロンまたはリバビリンの特定の投与量については、それぞれの処方情報を参照してください。.

表2。. C型慢性肝炎による血小板減少症の成人におけるPROMACTAの用量調整。

廃止。

ペグ化インターフェロンとリバビリンの処方情報には、無治療のための抗ウイルス治療中止に関する推奨事項が含まれています。. 抗ウイルス治療の無益性に関する中止の推奨事項については、ペグ化インターフェロンとリバビリンの処方情報を参照してください。.

抗ウイルス療法を中止する場合は、PROMACTAを中止する必要があります。. 表2に概説されている過度の血小板数の応答、または重要な肝臓検査の異常も、PROMACTAの中止を必要とします。

重度の再生不良性貧血。

血液学的反応を達成および維持するために、最低用量のPROMACTAを使用してください。. 線量調整は血小板数に基づいています。. 血液学的反応は、一般に最大150 mgの用量 ⁇ 増を必要とし、PROMACTAの開始後最大16週間かかる場合があります。

最初の線量レジメン。

1日1回50 mgの用量でPROMACTAを開始します。.

東アジア系の重度の再生不良性貧血患者、または軽度、中等度、または重度の肝機能障害のある患者(Child-Pugh Class A、B、C)の場合、PROMACTAを1日1回25 mgの減量で開始します。.

モニタリングと線量調整。

50 x 10以上の目標血小板数を達成するために必要な場合、PROMACTAの用量を2週間ごとに50 mgずつ調整します。⁹必要に応じて/ L。. 1日150 mgを超えないようにしてください。. PROMACTAによる治療全体を通じて定期的に臨床血液学と肝臓検査を監視し、表3に概説されているように、血小板数に基づいてPROMACTAの投与計画を変更します。.

表3。. 重度の再生不良性貧血の患者におけるPROMACTAの用量調整。

輸血自立を含む三系統反応を達成し、少なくとも8週間続く患者の場合:PROMACTAの用量は50%減少する可能性があります。. 減量した用量で8週間経過しても数が安定している場合は、PROMACTAを中止し、血球数を監視します。. 血小板数が30 x 10未満に低下した場合。⁹/ L、ヘモグロビンは9 g / dL未満、ANCは0.5 x 10未満。⁹/ L、PROMACTAは以前の有効用量で再開することができる。.

廃止。

pROMACTAによる治療の16週間後に血液学的反応は発生していません。治療を中止してください。. 新しい細胞遺伝学的異常が観察された場合は、PROMACTAの中止を検討してください。過剰な血小板数の反応(表3で概説)または重要な肝臓検査異常も、PROMACTAの中止を必要とします。

管理。

経口懸 ⁇ 液の準備。

経口懸 ⁇ 液を使用する前に、患者または介護者が経口懸 ⁇ 液のためのPROMACTAの適切な投与、準備、および投与に関するトレーニングを受けられるようにしてください。.

準備後すぐに経口懸 ⁇ 液を投与します。. 準備後30分以内に投与されなかった懸 ⁇ 液は廃棄してください。.

サスペンションを水のみで準備します。. 注:懸 ⁇ 液を準備するためにお ⁇ を使用しないでください。.

一時停止の準備と管理の詳細については、を参照してください。 使用説明書。.

錠剤の投与と経口懸 ⁇ 液。

空腹時にPROMACTAを服用してください(食事の1時間前または2時間後)。. PROMACTAを他の薬の少なくとも2時間前または4時間後に服用してください(例:.、制酸剤)、カルシウムが豊富な食品(例:.、乳製品およびカルシウム強化ジュース)、または。 鉄、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、セレン、亜鉛などの多価カチオンを含むサプリメント。.

錠剤を粉砕したり、食品や液体と混ぜたりしないでください。.

経口懸 ⁇ 液を水のみで準備します。.

警告。

の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。

注意。

C型慢性肝炎患者の肝代償不全。

C型慢性肝炎の患者では、インターフェロンおよびリバビリンと組み合わせたPROMACTAが肝代償不全のリスクを高める可能性があります。. C型慢性肝炎と血小板減少症の患者を対象とした2つの対照臨床試験では、PROMACTAと抗ウイルス薬(7%)による治療を受けている腕で、プラセボと抗ウイルス薬(4%)よりも腹水症と脳症がより頻繁に発生しました。. アルブミンレベルが低い(3.5 g / dL未満)患者、またはベースラインで10以上の末期肝疾患モデル(MELD)のスコアは、PROMACTAと抗ウイルス薬による治療を受けている腕の肝代償不全のリスクが高かった。. 抗ウイルス療法が中止された場合は、PROMACTAを中止してください。.

肝毒性。

PROMACTAは、重 ⁇ で潜在的に生命を脅かす肝毒性のリスクを高める可能性があります。. PROMACTAの開始前に、用量調整フェーズ中は2週間ごとに、安定した用量の確立後は毎月、血清ALT、AST、ビリルビンを測定します。. PROMACTAは、UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)1A1と有機陰イオン輸送ポリペプチド(OATP)1B1を阻害し、間接的な高ビリルビン血症を引き起こす可能性があります。. ビリルビンが上昇している場合は、分別を行います。. 3〜5日以内に繰り返しテストして、異常な血清肝臓検査を評価します。. 異常が確認された場合は、解決または安定するまで毎週血清肝臓検査を監視します。. 肝機能が正常な患者でALTレベルが3 x ULN以上、またはベースラインが3 x以上の場合は、PROMACTAを中止してください。 (5 x ULN以上。, どちらか低い方。) トランスアミナーゼの治療前の上昇のある患者で、次のとおりです。

• 徐々に増加する、または。
• 4週間以上持続する、または。
• 直接ビリルビンの増加を伴う、または。
• 肝障害の臨床症状または肝代償不全の証拠を伴う。.

PROMACTAによる治療を再開するための潜在的な利益が肝毒性のリスクを上回ると考えられる場合は、PROMACTAを慎重に再導入することを検討し、用量調整段階で毎週血清肝臓検査を測定してください。. PROMACTAが再開された場合、肝毒性が再発する可能性があります。. 肝臓検査の異常が持続、悪化、または再発した場合は、PROMACTAを永久に中止します。

臨床試験では、重度の肝障害の孤立した症例が確認されました。. 肝臓の検査値の上昇は、PROMACTAの開始から約3か月後に発生しました。すべての場合において、イベントはPROMACTAの中止後に解決しました。.

骨髄性白血病(AML)を急性にする死および骨髄異形成症候群(MDS)の進行リスクの増加。

無作為化。, 二重盲検。, プラセボ対照。, 国際予後スコアリングシステムの患者を対象とした多施設試験。 (IPSS。) 中間-1。, 血小板減少症を伴う中間-2または高リスクMDS。, いずれかのPROMACTAと組み合わせてアザシチジンを受け取る。 (n = 179。) またはプラセボ。 (n = 177。) 有効性と安全性の理由がないため終了しました。, AMLへの進行の増加を含みます。患者は、1日1回200 mgの開始用量でPROMACTAまたはプラセボを投与されました。, 1日1回最大300 mg。, 少なくとも6サイクルのアザシチジンと組み合わせて。. 死亡(全生存)の発生率は、PROMACTA群で32%(57/179)であったのに対し、プラセボ群で29%(51/177)でした(HR [95%CI] = 1.42 [0.97、2.08]。この試験での相対死亡リスクはPROMACTA群で42%増加). AMLへの進行の発生率は、PROMACTA群で12%(21/179)であったのに対し、プラセボ群で6%(10/177)でした(HR [95%CI] = 2.66 [1.31、5.41]、相対リスクの増加を示していますこの試験でAMLへの進行がPROMACTAで166%増加).

血栓性/血栓塞栓性合併症。

血栓性/血栓塞栓性合併症は、PROMACTAによる血小板数の増加に起因する可能性があります。報告された血栓性/血栓塞栓性合併症には、静脈イベントと動脈イベントの両方が含まれ、低血小板数と正常な血小板数で観察されました。.

血栓塞栓症の既知の危険因子を持つ患者にPROMACTAを投与する場合、血栓塞栓症のリスクの増加の可能性を検討してください(例:.、第V因子ライデン、ATIII欠乏症、抗リン脂質症候群、慢性肝疾患)。. 血栓性/血栓塞栓性合併症のリスクを最小限に抑えるために、血小板数を正規化するためにPROMACTAを使用しないでください。. 線量調整ガイドラインに従って、目標血小板数を達成および維持します。.

C型慢性肝炎と血小板減少症の患者を対象とした2つの対照臨床試験では、PROMACTAで治療された3%(31/955)が血栓性イベントを経験したのに対し、プラセボでは1%(5/484)でした。. イベントの大部分は門脈系でした(PROMACTAで治療された患者では1%、プラセボでは1%未満)。.

選択的侵襲的処置を受けているITPに関連しない慢性肝疾患および血小板減少症の患者を対象とした対照試験(N = 292)では、75 mgのPROMACTAを1日1回投与した患者で血栓性イベントのリスクが高まりました。. PROMACTAを受けたグループでは7つの血栓性合併症(6人の患者)が報告され、プラセボグループ(2人の患者)では3つの血栓性合併症が報告されました。. PROMACTAを受けたグループで報告された血栓性合併症はすべて門脈血栓症(PVT)でした。. PVTの症状には、腹痛、吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ が含まれていました。. PROMACTAを受けたグループの6人の患者のうち5人は、PROMACTAによる治療が完了してから30日以内に血栓性合併症を経験し、血小板数は200 x 10を超えました。⁹/ L。侵襲的処置に備えて、75 mgのPROMACTAを1日1回2週間治療した慢性肝疾患の血小板減少症患者では、門脈血栓症のリスクが高まりました。.

白内障。

慢性ITPの成人を対象とした3つの対照臨床試験では、毎日50 mgのPROMACTAを投与された15人(7%)の患者と8人(7%)のプラセボ群の患者で白内障が発生または悪化しました。. 延長裁判で。, 白内障は、PROMACTAによる治療前に眼科検査を受けた患者の11%で発症または悪化しました。 C型慢性肝炎と血小板減少症の患者を対象とした2つの対照臨床試験。, 白内障は、PROMACTAで治療された患者の8%とプラセボで治療された患者の5%で発生または悪化しました。.

白内障はげっ歯類のエルトロンボパグの毒物学研究で観察された。. PROMACTAの投与前にベースラインの眼科検査を実施し、PROMACTAによる治療中は、白内障の兆候と症状について患者を定期的に監視します。.

患者カウンセリング情報。

FDA承認の患者ラベルを読むように患者または介護者に助言する(。投薬ガイドと使用方法。).

治療の前に、患者はPROMACTAに関する以下のリスクと考慮事項を完全に理解し、通知を受ける必要があります。

リスク。

肝毒性。

• PROMACTAによる治療は、肝胆道異常に関連している可能性があります。.
• C型慢性肝炎および肝硬変の患者に、アルファインターフェロン療法でPROMACTAを投与すると、肝代償不全のリスクがある可能性があることをアドバイスします。.
• 肝臓の問題の以下の兆候や症状のいずれかをすぐに医療提供者に報告する必要があることを患者に助言します。.
• 皮膚または目の白の黄変(黄 ⁇ )。
• 尿の異常な黒ずみ。
• 異常な疲労感。
• 右上腹部の痛み。
• 混乱。
• 胃領域の腫れ(腹部)。

PROMACTA中止時の出血のリスク。

• 特に患者が抗凝固剤または抗血小板剤を服用している間にPROMACTAが中止された場合、血小板減少症および出血のリスクが再発する可能性があることを患者に助言します。. PROMACTAによる治療中は、出血のリスクを高める可能性のある状況や投薬を引き続き回避する必要があることを患者に助言します。.

血栓性/血栓塞栓性合併症。

• PROMACTAが多すぎると、血小板数が過剰になり、血栓性/血栓塞栓性合併症のリスクが発生する可能性があることを患者にアドバイスします。.

白内障。

• PROMACTAの投与前にベースラインの眼科検査を受け、治療中に白内障の兆候と症状を監視するよう患者にアドバイスします。.

薬物相互作用。

• 鉄、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、セレン、亜鉛などの多価カチオンを含む食品、ミネラルサプリメント、制酸剤の少なくとも2時間前または4時間後にPROMACTAを服用するよう患者にアドバイスします。.

プロマクタの管理。

• 慢性ITP患者の場合、PROMACTAによる治療を実施して、50 x 10以上の血小板数を達成および維持します。⁹出血のリスクを減らすために必要に応じて/ L。.
• C型慢性肝炎の患者の場合、PROMACTAによる治療が投与され、ペグ化インターフェロンとリバビリンによる抗ウイルス療法を開始および維持するために必要な血小板数を達成および維持します。 .
• 経口懸 ⁇ 液を使用する前に、患者または介護者が適切な投与、準備、および投与に関するトレーニングを受けるようにしてください。.
• 全用量を得るために投与するパケットの数を患者または介護者に知らせます。.

以下は、それぞれの所有者の登録商標です。PEGASYS/ Hoffmann-La Roche Inc.; PEGINTRON / Schering Corporation。.

非臨床毒性学。

発がん、変異誘発、生殖能力の障害。

Eltrombopagは、独自のTPO受容体特異性のために、ラット、マウス、またはイヌでの血小板産生を刺激しません。. これらの動物のデータは、人間の影響を完全にモデル化するものではありません。.

Eltrombopagは、75 mg / kg /日までの用量でのマウス、または40 mg / kg /日までの用量でのラットでは発がん性がありませんでした。 (75 mg /日のITP患者のAUCに基づくヒトの臨床暴露の最大4倍、および100 mg /日の慢性C型肝炎患者のAUCに基づくヒトの臨床暴露の2倍までの暴露。).

Eltrombopagは、細菌変異アッセイまたは2つで変異原性または染色体異常誘発性ではなかった。 in vivo。 ラットでのアッセイ(小核および予定外のDNA合成、ITPが75 mg /日である患者のCmaxに基づくヒトの臨床暴露の10倍、Cが100 mg /日である患者のCmaxに基づくヒトの臨床暴露の7倍) 。. で。 in vitro。 マウスリンパ腫アッセイ、エルトロンボパグはわずかに陽性でした(変異頻度の3倍未満の増加)。.

Eltrombopagは、20 mg / kg /日までの用量でラットの女性の生殖能力に影響を与えませんでした(75 mg /日のITP患者のAUCに基づくヒトの臨床暴露の2倍、患者のAUCに基づくヒトの臨床暴露と同様) 100 mg /日の慢性C型肝炎)。. Eltrombopagは、40 mg / kg /日までの用量でラットの雄の生殖能力に影響を与えませんでした。, テストされた最高用量。 (75 mg /日のITP患者のAUCに基づくヒトの臨床暴露の3倍、100 mg /日の慢性C型肝炎患者のAUCに基づくヒトの臨床暴露の2倍。).

特定の集団で使用します。

妊娠。

妊娠カテゴリーC

妊娠中のエルトロンボパグの使用に関する適切で適切に管理された研究はありません。. 動物の生殖および発生毒性の研究では、母体毒性用量で胚発生性の証拠と胎児体重の減少がありました。. PROMACTAは、母親への潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠で使用されるべきです。.

初期の胚発生研究で。, 雌ラットは、10回の用量で経口エルトロンボパグを投与された。, 20。, または60 mg / kg /日。 (0.8。, 2。, そして6回。, それぞれ。, 75 mg /日と0.3のITP患者のAUCに基づくヒトの臨床暴露。, 1。, そして3回。, それぞれ。, 100 mg /日の慢性C型肝炎患者のAUCに基づくヒトの臨床暴露。). 着床前後の損失の増加と胎児体重の減少が最高用量で観察され、母体毒性も引き起こした。.

Eltrombopagは10時に妊娠中のラットに経口投与されました。, 20。, または60 mg / kg /日。 (0.8。, 2。, そして6回。, それぞれ。, 75 mg /日と0.3のITP患者のAUCに基づくヒトの臨床暴露。, 1。, そして3回。, それぞれ。, 100 mg /日の慢性C型肝炎患者のAUCに基づくヒトの臨床暴露。). 胎児の体重の減少(6%から7%)と ⁇ 部 ⁇ 骨の存在のわずかな増加が最高用量で観察され、母体毒性も引き起こされました。. しかし、主要な構造奇形の証拠は観察されなかった。.

妊娠中のウサギは、30、80、または150 mg / kg /日の経口エルトロンボパグ用量で治療されました(それぞれ0.04、0.3、および0.5回、ITPが75 mg /日と0.02の患者のAUCに基づくヒトの臨床暴露) 、0.1、および。 100 mg /日の慢性C型肝炎患者のAUCに基づくヒトの臨床暴露のそれぞれ0.3倍)。. 胎児毒性、胚発生性、または催奇形性の証拠は観察されなかった。.

妊娠中のラットを用いた出生前および出生後の発生毒性試験。 (F0。) 母体生殖機能や子孫の発達に悪影響はありません。 (F1。) 20 mg / kg /日までの用量で観察された。 (75 mg /日で、ヒトに類似したITP患者のAUCに基づくヒトの臨床暴露の2倍。 100 mg /日の慢性C型肝炎患者のAUCに基づく臨床暴露)。. Eltrombopagは子孫の血漿(F1)で検出されました。. 子犬の血漿濃度は、F0ダムへの薬物投与後の用量とともに増加した。.

授乳中の母親。

エルトロンボパグが母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明です。. 多くの薬物が母乳中に排 ⁇ され、PROMACTAの授乳中の乳児に深刻な副作用が生じる可能性があるため、母親に対するPROMACTAの重要性を考慮して、看護を中止するか、PROMACTAを中止するかを決定する必要があります。.

小児用。

慢性ITPの1歳以上の小児患者におけるPROMACTAの安全性と有効性は、2つの二重盲検プラセボ対照試験で評価されました。. エルトロンボパグの薬物動態は、ITPを1日1回投与した1歳以上の168人の小児患者で評価されています。. 見る。 投与量と投与。 1歳以上の小児患者への推奨投与量。. ITPの1歳未満の小児患者におけるPROMACTAの安全性と有効性はまだ確立されていません。.

C型慢性肝炎および重度の再生不良性貧血に関連する血小板減少症の小児患者におけるPROMACTAの安全性と有効性は確立されていません。.

老人用。

慢性ITPにおけるPROMACTA 50 mgの2つのランダム化臨床試験に参加した106人の患者のうち、22%は65歳以上、9%は75歳以上でした。. C型慢性肝炎と血小板減少症の患者を対象としたPROMACTAの2つのランダム化臨床試験では、7%が65歳以上で、1%未満が75歳以上でした。. プラセボ対照試験では、これらの患者と若い患者の間で安全性または有効性の全体的な違いは観察されませんでしたが、一部の高齢者のより高い感度を除外することはできません。.

肝障害。

肝障害はPROMACTAの曝露に影響を与えます。

慢性ITP(成人および小児患者6歳以上のみ)または肝機能障害(Child-Pugh Class A、B、C)のある重度の再生不良性貧血の患者のPROMACTAの初期用量を減らします。. C型慢性肝炎および肝障害のある患者には、用量調整は必要ありません。.

腎障害。

腎障害のある患者では、PROMACTAの初期用量の調整は必要ありません。. PROMACTAを投与するときは、腎機能障害のある患者を注意深く監視してください。

民族性。

東アジア民族の患者(すなわち.、日本語、中国語、台湾語、韓国語)は、エルトロンボパグの曝露が高くなります。. ITP(成人および小児患者6歳以上のみ)または重度の再生不良性貧血を伴う東アジア系の患者には、PROMACTAの初期用量の削減が推奨されます。. C型慢性肝炎の東アジア民族の患者では、減量は必要ありません。

多価カチオン含有制酸剤。

臨床試験では、75 mgのPROMACTAと多価カチオン含有制酸剤(1,524 mgの水酸化アルミニウム、1,425 mgの炭酸マグネシウム、およびアルギン酸ナトリウム)を26人の健康な成人被験者に同時投与すると、血漿エルトロンボパグAUC0INFが減少しました。 Cmaxは約70%です。. この相互作用に対するアルギン酸ナトリウムの寄与は不明です。.

チトクロームP450酵素(CYP)。

臨床試験では、PROMACTA 75 mgを1日1回投与して7日間投与し、24人の健康な男性被験者がCYP1A2(カフェイン)、CYP2C19(オメプラゾール)、CYP2C9(フルルビプロフェン)のプローブ基質の組み合わせの代謝の阻害または誘導を示さなかった)、または人間のCYP3A4(ミダゾラム)。. CYP2C8のプローブ基質は、この試験では評価されませんでした。.

ロスバスタチン。

臨床試験では、75 mgのPROMACTAを1日1回5日間、OATP1B1およびBCRP基質、ロスバスタチンを39人の健康な成人被験者に10 mg単回投与すると、血漿ロスバスタチンAUC0-INFが55%、Cmaxが103%増加しました。 。.

プロテアーゼ阻害剤。

HIVプロテアーゼ阻害剤。

臨床試験では、反復投与ロピナビル400 mg /リトナビル100 mgを1日2回、PROMACTA 100 mgを1回投与して健康な成人被験者を40回投与すると、血漿エルトロンボパグAUC0-INFが17%減少しました。.

HCVプロテアーゼ阻害剤。

臨床試験では、8時間ごとに750 mgの反復投与、または8時間ごとに800 mgのプロマクタ200 mgを健康な成人被験者に単回投与しても、血漿テラプレビル、ボセプレビル、またはエルトロンボパグAUC0- INFまたはCmaxはかなり程度。.

シクロスポリン。

薬物相互作用試験では、健康な成人被験者にPROMACTA 50 mgを単回投与し、OATPおよびBCRP阻害剤であるシクロスポリン200 mgを1回投与すると、血漿エルトロンボパグAUC0-INFが18%減少しました(90%CI:8%、28 %)およびCmaxが25%(90%CI:1. 同じ臨床試験で、健康な成人被験者にPROMACTA 50 mgを1回投与してシクロスポリン600 mgを1回投与すると、血漿エルトロンボパグAUC0-INFが24%(90%CI:14%、32%)、Cmaxが39%減少しました%(90%CI:30%、47%)。.

ペグ化インターフェロンアルファ-2a +リバビリンおよびペグ化インターフェロンアルファ-2b +リバビリン。

ペグ化インターフェロンアルファ-2aと-2b療法の有無の両方におけるエルトロンボパグの薬物動態は、C型慢性肝炎の635人の患者を対象とした集団薬物動態分析を使用して評価されました。クリアランスの母集団PKモデル推定では、エルトロンボパグのクリアランスに有意差がないことが示されていますペグ化の存在下で。 インターフェロンアルファとリバビリン療法。.

In Vitro Studies。

In vitro。、CYP1A2、CYP2C8、UGT1A1、およびUGT1A3は、エルトロンボパグの代謝に関与しています。. In vitro。、eltrombopagは、CYP2C8、CYP2C9、UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7、UGT2B15、OATP1B1、およびBCRPの代謝またはトランスポーターシステムを阻害します。

PROMACTAに関連する以下の深刻な副作用については、他のセクションで説明しています。.

• C型慢性肝炎患者の肝代償不全。
• 肝毒性。
• 骨髄異形成症候群による急性骨髄性白血病への死亡および進行のリスクの増加。
• 血栓性/血栓塞栓性合併症。
• 白内障。

臨床試験の経験。

臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.

慢性免疫(イディオパシー)血小板減少症。

大人。

臨床試験では、出血が最も一般的な深刻な副作用であり、ほとんどの出血反応はPROMACTAの中止に続きました。その他の深刻な副作用には、血栓性/血栓塞栓性合併症が含まれていました。. 以下に説明するデータは、3つのプラセボ対照試験と1つの非盲検延長試験で、18〜85歳の慢性ITP患者(うち66%が女性)へのPROMACTAの曝露を反映しています。. PROMACTAは、少なくとも6か月間は330人の患者に、少なくとも1年間は218人の患者に投与されました。.

表4は、3つのプラセボ対照試験からの最も一般的な副作用(PROMACTAを投与された患者の3%以上が経験)を示しており、PROMACTAとプラセボの発生率が高い。.

表4。. 慢性免疫(イディオパシー)血小板減少症の成人における3つのプラセボ対照試験からの有害反応(≥3%)。

3つの制御された臨床慢性ITP試験では、脱毛症、筋骨格痛、血中アルカリホスファターゼの増加、および口渇が、PROMACTAで治療された患者の2%で報告された副作用であり、プラセボを投与された患者はいませんでした。.

単群延長試験でPROMACTAを受けた慢性ITP患者302人のうち、副作用はプラセボ対照試験で見られたのと同様のパターンで発生しました。. 表5は、延長試験からの最も一般的な治療関連の副作用(PROMACTAを受けている患者の3%以上が経験)を示しています。.

表5。. 慢性免疫(イディオパシー)血小板減少症の成人における延長試験からの治療関連の副作用(≥3%)。

3つの制御された慢性ITP試験では、血清肝臓検査の異常(主に重症度がグレード2以下)が、PROMACTAおよびプラセボの患者のそれぞれ11%および7%で報告されました。. PROMACTAで治療された4人の患者(1%)とプラセボ群の3人の患者(2%)は、肝胆道検査異常のために治療を中止しました。. 肝胆道異常を伴う対照試験でPROMACTAで治療された患者の17人は、延長試験でPROMACTAに再曝露されました。. これらの患者のうち8人は再び肝臓検査の異常(グレード3以下)を経験し、その結果、 1人の患者のPROMACTAの中止。. 延長慢性ITP試験では、肝臓検査の異常(グレード3以下)により、追加の6人の患者がPROMACTAを中止しました。.

3つの制御された慢性ITP試験では、PROMACTAで治療された患者の7%とプラセボ群の患者の7%で白内障が発生または悪化しました。. すべての患者は、コルチコステロイドの使用を含む白内障症の既存の危険因子を文書化していました。. 延長試験では、PROMACTAによる治療前に眼科検査を受けた患者の11%で白内障が発生または悪化しました。患者の72%は、コルチコステロイドの使用を含む既存の危険因子を持っていました。.

慢性ITP患者を対象とした臨床試験では、PROMACTA(<1%)で治療された1人の患者が薬物による肝障害を経験しました。.

ITPに関連しない慢性肝疾患および血小板減少症の患者を対象としたPROMACTAのプラセボ対照試験では、PROMACTAで治療された6人の患者とプラセボ群の1人の患者が門脈血栓症を発症しました。.

小児患者。

以下に説明するデータは、2つのプラセボ対照試験の無作為化段階にわたって、53%が女性であった慢性ITPの107人の小児患者(1〜17歳)のPROMACTAへの曝露の中央値を反映しています。.

表6は、2つのプラセボ対照試験で最も一般的な薬物副作用(1歳以上の小児患者の3%以上が経験し、PROMACTAとプラセボの発生率が高い)を示しています。.

表6。. 慢性免疫(イディオパシー)血小板減少症の小児患者1歳以上の2つのプラセボ対照試験からのPROMACTA対プラセボのより高い発生率を伴う副作用(≥3%)。

2つの制御された臨床慢性ITP試験では、PROMACTAで治療された2人(1%)の患者で白内障が発生または悪化しました。どちらの患者も、白内障誘発の危険因子である慢性経口コルチコステロイドを受けていました。.

慢性C型肝炎関連血小板減少症。

2つのプラセボ対照試験では、C型肝炎に関連する慢性血小板減少症の患者955人がPROMACTAを受けました。表7は、最も一般的な副作用を示しています(プラセボと比較してPROMACTAを投与された患者の10%以上が経験)。.

表7。. C型慢性肝炎の成人における2つのプラセボ対照試験による有害反応(≥10%およびプラセボより大きい)。

発疹は、PROMACTAとプラセボを投与された患者のそれぞれ9%と7%で報告されました。.

C型慢性肝炎患者を対象とした2つの対照臨床試験では、プロマクスタを投与された患者の8%で高ビリルビン血症が報告され、プラセボでは3%でした。. 総ビリルビン以上。 1.5 x ULNは、PROMACTAとプラセボを投与された患者のそれぞれ76%と50%で報告されました。. 3 x ULN以上のALTまたはASTは、PROMACTAおよびプラセボの患者のそれぞれ34%および38%で報告されました。.

C型慢性肝炎患者を対象とした2つの対照臨床試験では、PROMACTAで治療された患者の8%とプラセボで治療された患者の5%で白内障が発生または悪化しました。.

C型慢性肝炎患者を対象とした臨床試験では、PROMACTAで治療された11人の患者(1%)が薬物による肝障害を経験しました。.

重度の再生不良性貧血。

単群オープンラベル試験では、重度の再生不良性貧血の患者43人がPROMACTAを受けました。 11人の患者(26%)が6か月以上治療され、7人の患者(16%)が1年以上治療されました。. 最も一般的な副作用(20%以上)は、吐き気、疲労、咳、下 ⁇ 、頭痛でした。.

表8。. 重度の再生不良性貧血の成人における1回のオープンラベル試験の副作用(≥10%)。

発疹は患者の7%で報告されました。白内障は患者の2%で報告されました。.

この試験では、患者は骨髄吸引物を細胞遺伝学的異常について評価しました。. 7番染色体に複雑な変化があった5人の患者を含む、8人の患者が治療に関して報告された新しい細胞遺伝学的異常を持っていました。.

市販後の経験。

PROMACTAの承認後の使用中に、以下の副作用が確認されています。これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.

血管障害:。 急性腎不全を伴う血栓性微小血管障害。.

皮膚および皮下組織障害:。 色素沈着過剰や皮膚の黄変などの皮膚の変色。.

過剰摂取の場合、血小板数が過度に増加し、血栓性/血栓塞栓性合併症を引き起こす可能性があります。.

ある報告では、5,000 mgのPROMACTAを摂取した被験者の血小板数が最大929 x 10に増加しました。⁹摂取後13日で/ L。. 患者はまた、発疹、徐脈、ALT / ASTの上昇、および疲労を経験しました。. 患者は胃洗浄、経口乳糖、静脈内液、オメプラゾール、アトロピン、フロセミド、カルシウム、デキサメタゾン、および血漿交換療法で治療されました。しかし、異常な血小板数と肝臓検査異常は3週間続きました。. 2か月のフォローアップの後、すべてのイベントは後遺症なしで解決しました。.

過剰摂取の場合は、カルシウム、アルミニウム、マグネシウムなどの金属カチオン含有製剤を経口投与して、エルトロンボパグをキレート化し、吸収を制限することを検討してください。. 血小板数を注意深く監視します。. 投与および投与の推奨に従って、PROMACTAによる治療を再開します。.

吸収。

Eltrombopagは吸収され、ピーク濃度は経口投与の2〜6時間後に発生します。. ⁇ 便から排出された尿中排 ⁇ および生体内変化製品に基づいて、75 mg単回投与後の薬物関連物質の経口吸収は少なくとも52%と推定されました。.

エルトロンボパグのバイオアベイラビリティに対する食品の影響を評価するために、オープンラベルのランダム化クロスオーバー試験が行われました。. 標準的な高脂肪朝食は、血漿エルトロンボパグAUC0-INFを約59%、Cmaxを65%、Tmaxを1時間遅らせました。. この食事のカルシウム含有量も、この曝露の減少の一因となった可能性があります。.

2番目の試験では、高カルシウム、中脂肪、中カロリーの食事を持つ成人に経口懸 ⁇ 液用のエルトロンボパグを25 mg単回投与すると、血漿エルトロンボパグAUC0-INFが75%減少しました(90%CI:71% 、88%)およびCmaxが79%(90%CI:76%)、2. 高カルシウムミールの2時間後に経口懸 ⁇ 液に25 mgのエルトロンボパグを1回投与すると、血漿エルトロンボパグAUC0-INFが47%(90%CI:40%、53%)、Cmaxが48%(90%)減少しましたCI:40%、54%)。. 高カルシウムミールの2時間前に経口懸 ⁇ 液に25 mgのエルトロンボパグを1回投与すると、血漿エルトロンボパグAUC0-INFが20%(90%CI:9%、29%)、Cmaxが14%(90% CI:2%、25%)。.

成人の相対的バイオアベイラビリティ試験では、経口懸 ⁇ 液用のエルトロンボパグは、錠剤製剤よりも22%高い血漿AUC0-INFを提供しました。.

分布。

血液細胞中のエルトロンボパグの濃度は、放射性標識研究に基づく血漿濃度の約50%から79%です。. In vitro。 研究によると、エルトロンボパグはヒト血漿タンパク質に高度に結合しています(99%以上)。. EltrombopagはBCRPの基質ですが、Pglycoproteinの基質ではありません。 (P-gp)またはOATP1B1。.

代謝。

吸収されたエルトロンボパグは、主に切断、酸化、グルクロン酸、グルタチオン、またはシステインとの結合を含む経路を通じて広範囲に代謝されます。. In vitro。 研究によると、CYP1A2とCYP2C8はエルトロンボパグの酸化的代謝に関与しています。. UGT1A1とUGT1A3は、エルトロンボパグのグルクロン酸抱合に関与しています。.

除去。

エルトロンボパグ排 ⁇ の主な経路は ⁇ 便(59%)であり、用量の31%が尿中に見られます。. ⁇ 便中の変化のないエルトロンボパグは、用量の約20%を占めます。変化のないエルトロンボパグは尿では検出されません。. エルトロンボパグの血漿排出半減期は、健康な被験者では約21〜32時間、ITP患者では26〜35時間です。