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投与量（薬量）と投与方法
他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
生殖能力、妊娠および授乳
望ましくない影響
過剰摂取
薬物動態特性

コンポーネント：

Temozolomide

作用機序：

Alkylating, Antitumour

治療オプション：

Glioblastoma, Glioma, Anaplastic astrocytoma, Malignant Glioma, Malignant Melanoma, Astrocytoma

Militian Inessa Mesropovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日：26.06.2023

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投与量（薬量）と投与方法

推奨される投与量と投与量の変更ガイドライン。

90分以上の静脈内注入としてのTEMODARの推奨用量は、経口カプセル製剤の用量と同じです。. 生物学的同等性は、TEMODAR for Injectionが90分以上与えられた場合にのみ確立されました。. TEMODARの投与量は、前のサイクルの最下点好中球と血小板数、および次のサイクルの開始時の好中球と血小板数に従って調整する必要があります。. 体表面積(BSA)に基づくTEMODAR投与量の計算については、を参照してください。 表5。 1日の用量で推奨されるカプセルの組み合わせについては、を参照してください。. 表6。.

新たに診断された高グレード神経 ⁇ 腫の患者。

併用フェーズ。

TEMODARは75 mg / mで投与されます。2 局所放射線療法(30分間で60 Gyを投与)を併用して毎日42日間、その後6サイクルのTEMODARを維持。. 限局性RTには、2〜3 cmのマージンを持つ腫瘍床または切除部位が含まれます。. 併用段階では減量を推奨しません。ただし、毒性に基づいて投与の中断または中止が生じる可能性がある。. TEMODARの用量は、次の条件がすべて満たされている場合、42日間の併用期間を通じて最大49日間継続する必要があります。好中球の絶対数が1.5 x 10以上。9/ L、100 x 10以上の血小板数。9/ L、一般的な毒性基準(CTC)非血液毒性(グレード1以下)(脱毛症、吐き気、 ⁇ 吐を除く)。. 治療中、完全な血球数を毎週取得する必要があります。. テモゾロミドの投与は、以下のように血液学的および非血液学的毒性基準に従って、併用段階で中断または中止する必要があります。 表1。. 肺炎。 肺炎(PCP)予防は、TEMODARと放射線療法の併用投与中に必要であり、リンパ球減少症を発症した患者では、リンパ球減少症から回復するまで継続する必要があります(CTCグレードが1以下)。.

表1:テモゾロミドの投与中断または中止。 併用放射線療法とテモゾロミドの間。

毒性。 TMZ割り込み*。 TMZ廃止。
絶対好中球数。 0.5以上1.5 x 10未満。9/L 0.5 x 10未満。9/L
血小板数。 10以上100 x 10未満。9/L 10 x 10未満。9/L
CTC非血液毒性。
(脱毛症、吐き気、 ⁇ 吐を除く)。		 CTCグレード2。 CTCグレード3または4。
*次の条件がすべて満たされた場合、TMZを併用した治療を継続できます。 好中球数が1.5 x 10以上。9/ L;血小板数が100 x 10以上。9/ L; CTC。 グレード1以下の非血液毒性(脱毛症、吐き気、 ⁇ 吐を除く)。.
TMZ =テモゾロミド; CTC =一般的な毒性基準。.

メンテナンスフェーズ。

サイクル1:。 TEMODAR + RTフェーズの完了から4週間後、TEMODARをさらに6サイクルのメンテナンス治療に投与します。. サイクル1(メンテナンス)の投与量は150 mg / mです。2 1日1回5日間、その後23日間は治療なし。.

サイクル2-6:。 サイクル2の開始時に、用量を200 mg / mに増やすことができます。2、サイクル1のCTC非血液毒性がグレード2以下の場合(脱毛症、吐き気、 ⁇ 吐を除く)、好中球絶対数(ANC)は1.5 x 10以上です。9/ L、および血小板数は100 x 10以上です。9/ L。用量は200 mg / mのままです。2 毒性が発生した場合を除いて、後続の各サイクルの最初の5日間は1日あたり。. サイクル2で用量がエスカレートされなかった場合、エスカレーションはその後のサイクルで行われるべきではありません。.

メンテナンス中の線量削減または中止:。 メンテナンス段階での線量削減は、以下に従って適用されるべきです。 表2。 と。 3.

治療中、完全な血球数は22日目(TEMODARの最初の投与から21日後)またはその日から48時間以内に、ANCが1.5 x 10を超えるまで毎週取得する必要があります。9/ L(1500 /μL)および血小板数が100 x 10を超える。9/ L(100,000 /μL)。. TEMODARの次のサイクルは、ANCと血小板数がこれらのレベルを超えるまで開始しないでください。. 次のサイクルでの線量減少は、前のサイクルでの最低血球数と最悪の非血液毒性に基づくべきです。. メンテナンス段階での線量削減または中止は、表2および3に従って適用する必要があります。.

表2:維持治療のためのテモゾロミド用量レベル。

線量レベル。 用量(mg / m。2/日)。 備考。
-1 100。 以前の毒性の減少。
0 150。 サイクル中の線量1。
1 200。 毒性がない場合のサイクル2〜6中の用量。

表3:維持療法中のテモゾロミドの減量または中止。

毒性。 TMZを1用量レベル*減らします。 TMZを中止します。
絶対好中球数。 1.0 x 10未満。9/L 脚注を参照してください。†
血小板数。 50 x 10未満。9/L 脚注を参照してください。†
CTC非血液毒性。
(脱毛症、吐き気、 ⁇ 吐を除く)。		 CTCグレード3。 CTCグレード4。†
* TMZ線量レベルを表2に示します。.
†TMZは、100 mg / m未満への減量の場合、中止されます。2 必要な場合、または同じグレード3の場合。 非血液毒性(脱毛症、吐き気、 ⁇ 吐を除く)は、減量後に再発します。.
TMZ =テモゾロミド; CTC =一般的な毒性基準。.

難治性無精子腫の患者。

成人の場合、初期用量は150 mg / mです。2 28日間の治療サイクルごとに5日間連続して1日1回。. 成人患者の場合、最下点と投与日の両方(次のサイクルの29日目、1日目)ANCが1.5 x 10以上の場合。9/ L(1500 /μL)と次のサイクル血小板数の最下点と29日目、1日目の両方が100 x 10以上です。9/ L(100,000 /μL)、TEMODAR用量を200 mg / mに増やすことができます。228日間の治療サイクルごとに5日間連続して/日。. 治療中、完全な血球数は22日目(最初の投与から21日後)またはその日から48時間以内に、ANCが1.5 x 10を超えるまで毎週取得する必要があります。9/ L(1500 /μL)および血小板数が100 x 10を超える。9/ L(100,000 /μL)。. TEMODARの次のサイクルは、ANCと血小板数がこれらのレベルを超えるまで開始しないでください。. ANCが1.0 x 10未満に低下した場合。9/ L(1000 /μL)または血小板数が50 x 10未満。9/ L(50,000 /μL)任意のサイクルで、次のサイクルを50 mg / m減らす必要があります。2、ただし100 mg / m以下ではない。2、最低推奨用量(参照。 表4。)。. TEMODAR療法は、疾患が進行するまで継続できます。. 臨床試験では、治療を最大2年間継続できますが、最適な治療期間は不明です。.

表4:投与変更表。

150 m g / m。2/ d x 5d。
(開始用量)または。
または200 mg / m。2/ d x 5d。		 → Day22ANCと血小板を測定します。
    ↓
ANCと29日目(次のサイクルの1日目)の血小板を測定します。
  ↓  
22日目または29日目のいずれかのローレット数に基づく。
↓ ↓ ↓
ANCが1000 / µL未満または
50,000 /μL未満の血小板。		 ANC 1000 /μL-1500 /μLまたは。
血小板50,000 /μL-100,000 /μL。		 ANCが1500 /μLを超え、血小板が100,000 /μLを超えている。
↓ ↓ ↓
ANCが1500 /μLを超え、血小板が100,000 /μLを超えるまでのポーン療法。
用量を50 mg / m減らします。2/ d後続のサイクル。		 ANCが1500 /μLを超え、血小板が100,000 /μLを超えるまでのポーン療法。
初期用量を維持します。		 200 mg / mまで用量を増やすか、200 mg / mに維持します。2/ d x 5d後続のサイクル。

表5:体表面積(BSA)による毎日の線量計算。

合計BSA。
(m。2)		 75 mg / m。2
(毎日mg)。		 150 mg / m。2
(毎日mg)。		 200 mg / m。2
(毎日mg)。
1.0。 75 150。 200。
1.1。 82.5。 165。 220。
1.2。 90 180。 240。
1.3。 97.5。 195。 260。
1.4。 105。 210。 280。
1.5。 112.5。 225。 300。
1.6。 120。 240。 320。
1.7。 127.5。 255。 340。
1.8。 135。 270。 360。
1.9。 142.5。 285。 380。
2.0。 150。 300。 400。
2.1。 157.5。 315。 420。
2.2。 165。 330。 440。
2.3。 172.5。 345。 460。
2.4。 180。 360。 480。
2.5。 187.5。 375。 500。

表6:成人の1日の用量に基づく推奨されるカプセルの組み合わせ。

強度別の毎日のカプセルの数(mg)。
1日の総投与量(mg)。 250 mg。 180 mg。 140 mg。 100 mg。 20 mg。 5 mg。
             
75 0 0 0 0 3 3
82.5。 0 0 0 0 4 0
90 0 0 0 0 4 2
97.5。 0 0 0 1 0 0
105。 0 0 0 1 0 1
112.5。 0 0 0 1 0 2
120。 0 0 0 1 1 0
127.5。 0 0 0 1 1 1
135。 0 0 0 1 1 3
142.5。 0 0 1 0 0 0
150。 0 0 1 0 0 2
157.5。 0 0 1 0 1 0
165。 0 0 1 0 1 1
172.5。 0 0 1 0 1 2
180。 0 1 0 0 0 0
187.5。 0 1 0 0 0 1
195。 0 1 0 0 0 3
200。 0 1 0 0 1 0
210。 0 0 0 2 0 2
220。 0 0 0 2 1 0
225。 0 0 0 2 1 1
240。 0 0 1 1 0 0
255。 1 0 0 0 0 1
260。 1 0 0 0 0 2
270。 1 0 0 0 1 0
280。 0 0 2 0 0 0
285。 0 0 2 0 0 1
300。 0 0 0 3 0 0
315。 0 0 0 3 0 3
320。 0 1 1 0 0 0
330。 0 1 1 0 0 2
340。 0 1 1 0 1 0
345。 0 1 1 0 1 1
360。 0 2 0 0 0 0
375。 0 2 0 0 0 3
380。 0 1 0 2 0 0
400。 0 0 0 4 0 0
420。 0 0 3 0 0 0
440。 0 0 3 0 1 0
460。 0 2 0 1 0 0
480。 0 1 0 3 0 0
500。 2 0 0 0 0 0

準備と管理。

TEMODARカプセル。

臨床試験では、TEMODARは空腹時と非空腹時の両方の条件下で投与されました。ただし、吸収は食品の影響を受け、食品に関する投与の一貫性が推奨されます。. TEMODARには食事制限はありません。吐き気と ⁇ 吐を減らすために、TEMODARは空腹時に服用する必要があります。. 就寝時の投与が推奨される場合があります。. 制吐療法は、TEMODARの投与前および/または投与後に投与することができます。

TEMODAR(テモゾロミド)カプセルは開けたり噛んだりしないでください。. コップ一杯の水で丸ごと飲み込んでください。.

カプセルが誤って開いたり損傷したりした場合は、吸入したり、皮膚や粘膜に触れたりしないように注意する必要があります。.

注射用テモダール。

TEMODAR for Injectionの各バイアルには、無菌で発熱のないテモゾロミドの凍結乾燥粉末が含まれています。. 注射用滅菌水41 mLで再構成すると、得られた溶液には2.5 mg / mLのテモゾロミドが含まれます。. 注射用滅菌水で再構成する前に、バイアルを室温にします。. バイアルは穏やかに ⁇ 巻いて振らないでください。. バイアルを検査し、目に見える粒子状物質を含むバイアルは使用しないでください。. 再構成した溶液をさらに希釈しないでください。. 再構成後、室温(25°C [77°F])で保管します。. 再構成された製品は、注入時間を含めて14時間以内に使用する必要があります。.

無菌技術を使用して、各バイアルから最大40 mLを取り出し、に基づいて総用量を構成します。 表5。 上記で、空の250 mL輸液バッグ{2}に移します。. TEMODAR for Injectionは、ポンプを使用して90分間静脈内注入する必要があります。. TEMODAR for Injectionは、静脈内注入によってのみ投与する必要があります。. 各TEMODAR注入の前後にラインをフラッシュします。.

TEMODAR for Injectionは、0.9%塩化ナトリウム注射のみで同じ静脈ラインに投与できます。.

TEMODAR for Injectionと他の静脈内物質または添加物との互換性に関するデータがないため、他の薬剤を同じ静脈ラインから同時に注入しないでください。.

他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用

副作用。

臨床試験の経験。

臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.

新たに診断されたGlioblastoma Multiforme。

併用フェーズ(TEMODAR +放射線療法)の間、血小板減少症、吐き気、 ⁇ 吐、食欲不振、便秘などの副作用がTEMODAR + RT群でより頻繁に見られました。. 他の副作用の発生率は2つの腕で同等でした。. 累積的なTEMODAR経験全体で最も一般的な副作用は、脱毛症、吐き気、 ⁇ 吐、食欲不振、頭痛、便秘でした(参照)。 表7。)。. TEMODARで治療された患者の49%(49%)は、1つ以上の重 ⁇ または生命にかかわる反応、最も一般的には疲労(13%)、けいれん(6%)、頭痛(5%)、および血小板減少症(5%)を報告しました。. 全体として、メンテナンスフェーズ中の反応パターンは、TEMODARの既知の安全プロファイルと一致していました。

表7:副作用のある患者の数(%):。 すべてと深刻な/生命を脅かす(5%以上の発生率)。

有害反応を報告する被験者。 相RT単独(n = 285)。 併用相RT + TMZ(n = 288)*。 メンテナンスフェーズTMZ(n = 224)。
すべて。 グレード≥3。 すべて。 グレード≥3。 すべて。 グレード≥3。
258。 (91)。 74 (26)。 266。 (92)。 80 (28)。 206。 (92)。 82 (37)。
全体としての身体—一般的な障害。
拒食症。 25 (9)。 1 (<1)。 56 (19)。 2 (1)。 61 (27)。 3 (1)。
めまい。 10 (4)。 0   12 (4)。 2 (1)。 12 (5)。 0  
疲労。 139。 (49)。 15 (5)。 156。 (54)。 19 (7)。 137。 (61)。 20 (9)。
頭痛。 49 (17)。 11 (4)。 56 (19)。 5 (2)。 51 (23)。 9 (4)。
弱点。 9 (3)。 3 (1)。 10 (3)。 5 (2)。 16 (7)。 4 (2)。
中央および末 ⁇ 神経系障害。
混乱。 12 (4)。 6 (2)。 11 (4)。 4 (1)。 12 (5)。 4 (2)。
けいれん。 20 (7)。 9 (3)。 17 (6)。 10 (3)。 25 (11)。 7 (3)。
記憶障害。 12 (4)。 1 (<1)。 8 (3)。 1 (<1)。 16 (7)。 2 (1)。
目の障害。
ビジョンぼやけ。 25 (9)。 4 (1)。 26 (9)。 2 (1)。 17 (8)。 0  
免疫系の障害。
アレルギー反応。 7 (2)。 1 (<1)。 13 (5)。 0   6 (3)。 0  
消化器系障害。
腹痛。 2 (1)。 0   7 (2)。 1 (<1)。 11 (5)。 1 (<1)。
便秘。 18 (6)。 0   53 (18)。 3 (1)。 49 (22)。 0  
下 ⁇ 。 9 (3)。 0   18 (6)。 0   23 (10)。 2 (1)。
吐き気。 45 (16)。 1 (<1)。 105。 (36)。 2 (1)。 110。 (49)。 3 (1)。
口内炎。 14 (5)。 1 (<1)。 19 (7)。 0   20 (9)。 3 (1)。
⁇ 吐。 16 (6)。 1 (<1)。 57 (20)。 1 (<1)。 66 (29)。 4 (2)。
けがと中毒。
放射線傷害NOS。 11 (4)。 1 (<1)。 20 (7)。 0   5 (2)。 0  
筋骨格系障害。
関節痛。 2 (1)。 0   7 (2)。 1 (<1)。 14 (6)。 0  
血小板、出血および凝固障害。
血小板減少症。 3 (1)。 0   11 (4)。 8 (3)。 19 (8)。 8 (4)。
精神障害。
不眠症。 9 (3)。 1 (<1)。 14 (5)。 0   9 (4)。 0  
呼吸器系障害。
咳。 3 (1)。 0   15 (5)。 2 (1)。 19 (8)。 1 (<1)。
呼吸困難。 9 (3)。 4 (1)。 11 (4)。 5 (2)。 12 (5)。 1 (<1)。
皮膚および皮下組織障害。
脱毛症。 179。 (63)。 0   199。 (69)。 0   124。 (55)。 0  
乾燥肌。 6 (2)。 0   7 (2)。 0   11 (5)。 1 (<1)。
エリテマ。 15 (5)。 0   14 (5)。 0   2 (1)。 0  
⁇ 。 4 (1)。 0   11 (4)。 0   11 (5)。 0  
発疹。 42 (15)。 0   56 (19)。 3 (1)。 29 (13)。 3 (1)。
特別な感覚その他、障害。
変態を味わう。 6 (2)。 0   18 (6)。 0   11 (5)。 0  
* RTのみの腕に無作為化された1人の患者は、RT +テモゾロミドを受けました。.
RT + TMZ =放射線療法とテモゾロミド; NOS =特に指定されていません。.
注:。 グレード5(致命的な)副作用は、グレード≥3列に含まれています。.

TEMODARを含むほとんどの細胞毒性物質の既知の用量制限毒性である骨髄抑制(好中球減少症および血小板減少症)が観察されました。. 実験室の異常と副作用を組み合わせると、好中球減少反応を含むグレード3またはグレード4の好中球異常が患者の8%で観察され、血小板減少反応を含むグレード3またはグレード4の血小板異常が、治療を受けた患者の14%で観察されましたTEMODAR .

難治性無精子細胞腫。

表8。 と。 9 データが利用可能な無形成星細胞腫研究における158人の患者における副作用の発生率を示します。. 対照群がない場合、これらの反応がテモゾロミドまたは患者の基礎疾患に起因するべきかどうかは多くの場合明らかではありませんが、吐き気、 ⁇ 吐、疲労、および血液学的影響は明らかに薬物関連であると思われます。. 最も頻繁に発生した副作用は、吐き気、 ⁇ 吐、頭痛、疲労でした。. 副作用は通常、NCI Common Toxicity Criteria(CTC)Grade 1または2(重症度は軽度から中程度)であり、吐き気と ⁇ 吐が制吐薬で容易に制御される自己制限的でした。. 重度の吐き気と ⁇ 吐の発生率(CTCグレード3または4)は、それぞれ10%と6%でした。. 骨髄抑制(血小板減少症および好中球減少症)は、用量制限的な副作用でした。. それは通常、治療の最初の数サイクル以内に発生し、累積的ではありませんでした。.

骨髄抑制は治療サイクルの後半に発生し、最下点の数から14日以内に平均して正常に戻りました。. 最中最下点は、血小板で26日(範囲:21〜40日)、好中球で28日(範囲:1〜44日)に発生しました。. 好中球最下点があった患者はわずか14%(22/158)、患者の20%(32/158)に血小板最下点があり、次のサイクルの開始が遅れた可能性があります。. 骨髄抑制による入院、輸血、または治療の中止を必要とする患者は10%未満でした。.

110〜111人の女性と169〜174人の男性(測定による)の臨床試験の経験では、グレード4の好中球減少症(ANCが500細胞/μL未満)と血小板減少症(20,000細胞/μL未満)の女性の割合が高かった治療の最初のサイクルの男性よりも(12%vs. 5%と9%対. それぞれ3%)。.

血液データが存在する安全データベース全体(N = 932)では、70歳以上の患者の7%(4/61)および9.5%(6/63)が最初のサイクルでグレード4の好中球減少症または血小板減少症をそれぞれ経験しました。. 70歳以下の患者の場合、7%(62/871)および5.5%(48/879)は、それぞれ第1サイクルでグレード4の好中球減少症または血小板減少症を経験しました。. 汎血球減少症、白血球減少症、貧血も報告されています。.

表8:成人の無形成性星細胞腫試験における副作用(≥5%)。

副作用。 番号。. (%)TEMODAR患者(N = 158)。
すべての反応。 グレード3/4。
153(97)。 79(50)。
全体としての体。
頭痛。 65(41)。 10(6)。
疲労。 54(34)。 7(4)。
無力症。 20(13)。 9(6)。
発熱。 21(13)。 3(2)。
腰痛。 12(8)。 4(3)。
心血管。    
末 ⁇ 浮腫。 17(11)。 1(1)。
中央および周辺神経系。
けいれん。 36(23)。 8(5)。
片麻痺。 29(18)。 10(6)。
めまい。 19(12)。 1(1)。
異常な調整。 17(11)。 2(1)。
健忘症。 16(10)。 6(4)。
不眠症。 16(10)。 0
感覚異常。 15(9)。 1(1)。
傾眠。 15(9)。 5(3)。
パレシス。 13(8)。 4(3)。
尿失禁。 13(8)。 3(2)。
運動失調。 12(8)。 3(2)。
失語症。 11(7)。 1(1)。
局所的なけいれん。 9(6)。 0
歩行異常。 9(6)。 1(1)。
混乱。 8(5)。 0
内分 ⁇ 。
副腎過皮症。 13(8)。 0
消化器系。
吐き気。 84(53)。 16(10)。
⁇ 吐。 66(42)。 10(6)。
便秘。 52(33)。 1(1)。
下 ⁇ 。 25(16)。 3(2)。
腹痛。 14(9)。 2(1)。
拒食症。 14(9)。 1(1)。
代謝。
体重増加。 8(5)。 0
筋骨格系。
筋肉痛。 8(5)。  
精神障害。
不安。 11(7)。 1(1)。
うつ病。 10(6)。 0
生殖障害。
乳房の痛み、女性。 4(6)。  
抵抗メカニズム障害。
感染ウイルス。 17(11)。 0
呼吸器系。
上気道感染症。 13(8)。 0
⁇ 頭炎。 12(8)。 0
副鼻腔炎。 10(6)。 0
咳。 8(5)。 0
皮膚と付属物。
発疹。 13(8)。 0
⁇ 。 12(8)。 2(1)。
尿器系。
尿路感染症。 12(8)。 0
排尿頻度の増加。 9(6)。 0
ビジョン。
複視。 8(5)。 0
異常な視力*。 8(5)。  
*ぼやけたビジョン;視覚障害;視力の変化;視力障害。

表9:成人の化生星細胞腫試験における有害血液学的影響(グレード3〜4)。

  TEMODAR *。
ヘモグロビン。 7/158(4%)。
リンパ球減少症。 83/152(55%)。
好中球。 20/142(14%)。
血小板。 29/156(19%)。
WBC。 18/158(11%)。
*治療中のベースライン時のグレード0から2からグレード3または4に変更。.

注射用のTEMODARは、対応するTEMODARカプセルとして、同等のテモゾロミド用量と、テモゾロミドと5-(3-メチルトリアゼン-1イル)-イミダゾール-4-カルボキサミド(MTIC)の両方への曝露を提供します。. おそらく静脈内製剤を用いた2つの研究から報告された治療に関連する副作用。 (n = 35。) TEMODARカプセルを使用した研究では報告されなかったのは、痛みでした。, 刺激。, ⁇ 。, 暖かさ。, 腫れ。, 注入部位の紅斑と次の副作用:点状出血と血腫。.

市販後の経験。

TEMODARの承認後の使用中に、以下の副作用が確認されています。これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.

皮膚疾患:。 中毒性表皮壊死症とスティーブンス・ジョンソン症候群。

免疫系障害:。 アナフィラキシーを含むアレルギー反応。. TEMODARの中止後に解決し、場合によっては再挑戦時に再発する多形性紅斑。.

造血障害:。 長期性汎血球減少症。これは、再生不良性貧血と致命的な結果をもたらす可能性があります。.

肝胆道系障害:。 致命的で重度の肝毒性、肝酵素の上昇、高ビリルビン血症、胆 ⁇ うっ滞、肝炎。.

感染症と寄生虫症:。 致命的な結果をもたらすいくつかのケースを含む深刻な日和見感染症は、細菌、ウイルス(一次および再活性化)、真菌、および原生動物で発生する可能性があります。.

肺障害:。 間質性肺炎、肺炎、肺胞炎、および肺線維症。.

内分 ⁇ 障害:。 糖尿病の陰 ⁇ 。

薬物相互作用。

バルプロ酸。

バルプロ酸の投与により、テモゾロミドの経口クリアランスが約5%減少します。. この効果の臨床的影響は知られていない。.

生殖能力、妊娠および授乳
妊娠カテゴリーD

見る。 警告と注意。 セクション。.

TEMODARは、妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. 5日間連続のテモゾロミド経口投与は、推奨される最高ヒト用量(75および150 mg / m)の0.38および0.75倍です。2)ラットとウサギでは、それぞれ、器官形成の期間中に、両方の種で外および内部の軟組織と骨格の多数の奇形を引き起こしました。. 最高推奨ヒト用量の0.75倍に相当する用量(150 mg / m。2)吸収の増加によって示されるように、ラットとウサギに胚発生を引き起こした。. 妊娠中の女性を対象とした適切で適切に管理された研究はありません。. この薬が妊娠中に使用された場合、または患者がこの薬を服用している間に妊娠した場合、患者は胎児への潜在的な危険を知らされるべきです。. 出産の可能性のある女性は、TEMODARによる治療中に妊娠しないようにアドバイスする必要があります。

望ましくない影響

臨床試験の経験。

臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.

新たに診断されたGlioblastoma Multiforme。

併用フェーズ(TEMODAR +放射線療法)の間、血小板減少症、吐き気、 ⁇ 吐、食欲不振、便秘などの副作用がTEMODAR + RT群でより頻繁に見られました。. 他の副作用の発生率は2つの腕で同等でした。. 累積的なTEMODAR経験全体で最も一般的な副作用は、脱毛症、吐き気、 ⁇ 吐、食欲不振、頭痛、便秘でした(参照)。 表7。)。. TEMODARで治療された患者の49%(49%)は、1つ以上の重 ⁇ または生命にかかわる反応、最も一般的には疲労(13%)、けいれん(6%)、頭痛(5%)、および血小板減少症(5%)を報告しました。. 全体として、メンテナンスフェーズ中の反応パターンは、TEMODARの既知の安全プロファイルと一致していました。

表7:副作用のある患者の数(%):。 すべてと深刻な/生命を脅かす(5%以上の発生率)。

有害反応を報告する被験者。 相RT単独(n = 285)。 併用相RT + TMZ(n = 288)*。 メンテナンスフェーズTMZ(n = 224)。
すべて。 グレード≥3。 すべて。 グレード≥3。 すべて。 グレード≥3。
258。 (91)。 74 (26)。 266。 (92)。 80 (28)。 206。 (92)。 82 (37)。
全体としての身体—一般的な障害。
拒食症。 25 (9)。 1 (<1)。 56 (19)。 2 (1)。 61 (27)。 3 (1)。
めまい。 10 (4)。 0   12 (4)。 2 (1)。 12 (5)。 0  
疲労。 139。 (49)。 15 (5)。 156。 (54)。 19 (7)。 137。 (61)。 20 (9)。
頭痛。 49 (17)。 11 (4)。 56 (19)。 5 (2)。 51 (23)。 9 (4)。
弱点。 9 (3)。 3 (1)。 10 (3)。 5 (2)。 16 (7)。 4 (2)。
中央および末 ⁇ 神経系障害。
混乱。 12 (4)。 6 (2)。 11 (4)。 4 (1)。 12 (5)。 4 (2)。
けいれん。 20 (7)。 9 (3)。 17 (6)。 10 (3)。 25 (11)。 7 (3)。
記憶障害。 12 (4)。 1 (<1)。 8 (3)。 1 (<1)。 16 (7)。 2 (1)。
目の障害。
ビジョンぼやけ。 25 (9)。 4 (1)。 26 (9)。 2 (1)。 17 (8)。 0  
免疫系の障害。
アレルギー反応。 7 (2)。 1 (<1)。 13 (5)。 0   6 (3)。 0  
消化器系障害。
腹痛。 2 (1)。 0   7 (2)。 1 (<1)。 11 (5)。 1 (<1)。
便秘。 18 (6)。 0   53 (18)。 3 (1)。 49 (22)。 0  
下 ⁇ 。 9 (3)。 0   18 (6)。 0   23 (10)。 2 (1)。
吐き気。 45 (16)。 1 (<1)。 105。 (36)。 2 (1)。 110。 (49)。 3 (1)。
口内炎。 14 (5)。 1 (<1)。 19 (7)。 0   20 (9)。 3 (1)。
⁇ 吐。 16 (6)。 1 (<1)。 57 (20)。 1 (<1)。 66 (29)。 4 (2)。
けがと中毒。
放射線傷害NOS。 11 (4)。 1 (<1)。 20 (7)。 0   5 (2)。 0  
筋骨格系障害。
関節痛。 2 (1)。 0   7 (2)。 1 (<1)。 14 (6)。 0  
血小板、出血および凝固障害。
血小板減少症。 3 (1)。 0   11 (4)。 8 (3)。 19 (8)。 8 (4)。
精神障害。
不眠症。 9 (3)。 1 (<1)。 14 (5)。 0   9 (4)。 0  
呼吸器系障害。
咳。 3 (1)。 0   15 (5)。 2 (1)。 19 (8)。 1 (<1)。
呼吸困難。 9 (3)。 4 (1)。 11 (4)。 5 (2)。 12 (5)。 1 (<1)。
皮膚および皮下組織障害。
脱毛症。 179。 (63)。 0   199。 (69)。 0   124。 (55)。 0  
乾燥肌。 6 (2)。 0   7 (2)。 0   11 (5)。 1 (<1)。
エリテマ。 15 (5)。 0   14 (5)。 0   2 (1)。 0  
⁇ 。 4 (1)。 0   11 (4)。 0   11 (5)。 0  
発疹。 42 (15)。 0   56 (19)。 3 (1)。 29 (13)。 3 (1)。
特別な感覚その他、障害。
変態を味わう。 6 (2)。 0   18 (6)。 0   11 (5)。 0  
* RTのみの腕に無作為化された1人の患者は、RT +テモゾロミドを受けました。.
RT + TMZ =放射線療法とテモゾロミド; NOS =特に指定されていません。.
注:。 グレード5(致命的な)副作用は、グレード≥3列に含まれています。.

TEMODARを含むほとんどの細胞毒性物質の既知の用量制限毒性である骨髄抑制(好中球減少症および血小板減少症)が観察されました。. 実験室の異常と副作用を組み合わせると、好中球減少反応を含むグレード3またはグレード4の好中球異常が患者の8%で観察され、血小板減少反応を含むグレード3またはグレード4の血小板異常が、治療を受けた患者の14%で観察されましたTEMODAR .

難治性無精子細胞腫。

表8。 と。 9 データが利用可能な無形成星細胞腫研究における158人の患者における副作用の発生率を示します。. 対照群がない場合、これらの反応がテモゾロミドまたは患者の基礎疾患に起因するべきかどうかは多くの場合明らかではありませんが、吐き気、 ⁇ 吐、疲労、および血液学的影響は明らかに薬物関連であると思われます。. 最も頻繁に発生した副作用は、吐き気、 ⁇ 吐、頭痛、疲労でした。. 副作用は通常、NCI Common Toxicity Criteria(CTC)Grade 1または2(重症度は軽度から中程度)であり、吐き気と ⁇ 吐が制吐薬で容易に制御される自己制限的でした。. 重度の吐き気と ⁇ 吐の発生率(CTCグレード3または4)は、それぞれ10%と6%でした。. 骨髄抑制(血小板減少症および好中球減少症)は、用量制限的な副作用でした。. それは通常、治療の最初の数サイクル以内に発生し、累積的ではありませんでした。.

骨髄抑制は治療サイクルの後半に発生し、最下点の数から14日以内に平均して正常に戻りました。. 最中最下点は、血小板で26日(範囲:21〜40日)、好中球で28日(範囲:1〜44日)に発生しました。. 好中球最下点があった患者はわずか14%(22/158)、患者の20%(32/158)に血小板最下点があり、次のサイクルの開始が遅れた可能性があります。. 骨髄抑制による入院、輸血、または治療の中止を必要とする患者は10%未満でした。.

110〜111人の女性と169〜174人の男性(測定による)の臨床試験の経験では、グレード4の好中球減少症(ANCが500細胞/μL未満)と血小板減少症(20,000細胞/μL未満)の女性の割合が高かった治療の最初のサイクルの男性よりも(12%vs. 5%と9%対. それぞれ3%)。.

血液データが存在する安全データベース全体(N = 932)では、70歳以上の患者の7%(4/61)および9.5%(6/63)が最初のサイクルでグレード4の好中球減少症または血小板減少症をそれぞれ経験しました。. 70歳以下の患者の場合、7%(62/871)および5.5%(48/879)は、それぞれ第1サイクルでグレード4の好中球減少症または血小板減少症を経験しました。. 汎血球減少症、白血球減少症、貧血も報告されています。.

表8:成人の無形成性星細胞腫試験における副作用(≥5%)。

副作用。 番号。. (%)TEMODAR患者(N = 158)。
すべての反応。 グレード3/4。
153(97)。 79(50)。
全体としての体。
頭痛。 65(41)。 10(6)。
疲労。 54(34)。 7(4)。
無力症。 20(13)。 9(6)。
発熱。 21(13)。 3(2)。
腰痛。 12(8)。 4(3)。
心血管。    
末 ⁇ 浮腫。 17(11)。 1(1)。
中央および周辺神経系。
けいれん。 36(23)。 8(5)。
片麻痺。 29(18)。 10(6)。
めまい。 19(12)。 1(1)。
異常な調整。 17(11)。 2(1)。
健忘症。 16(10)。 6(4)。
不眠症。 16(10)。 0
感覚異常。 15(9)。 1(1)。
傾眠。 15(9)。 5(3)。
パレシス。 13(8)。 4(3)。
尿失禁。 13(8)。 3(2)。
運動失調。 12(8)。 3(2)。
失語症。 11(7)。 1(1)。
局所的なけいれん。 9(6)。 0
歩行異常。 9(6)。 1(1)。
混乱。 8(5)。 0
内分 ⁇ 。
副腎過皮症。 13(8)。 0
消化器系。
吐き気。 84(53)。 16(10)。
⁇ 吐。 66(42)。 10(6)。
便秘。 52(33)。 1(1)。
下 ⁇ 。 25(16)。 3(2)。
腹痛。 14(9)。 2(1)。
拒食症。 14(9)。 1(1)。
代謝。
体重増加。 8(5)。 0
筋骨格系。
筋肉痛。 8(5)。  
精神障害。
不安。 11(7)。 1(1)。
うつ病。 10(6)。 0
生殖障害。
乳房の痛み、女性。 4(6)。  
抵抗メカニズム障害。
感染ウイルス。 17(11)。 0
呼吸器系。
上気道感染症。 13(8)。 0
⁇ 頭炎。 12(8)。 0
副鼻腔炎。 10(6)。 0
咳。 8(5)。 0
皮膚と付属物。
発疹。 13(8)。 0
⁇ 。 12(8)。 2(1)。
尿器系。
尿路感染症。 12(8)。 0
排尿頻度の増加。 9(6)。 0
ビジョン。
複視。 8(5)。 0
異常な視力*。 8(5)。  
*ぼやけたビジョン;視覚障害;視力の変化;視力障害。

表9:成人の化生星細胞腫試験における有害血液学的影響(グレード3〜4)。

  TEMODAR *。
ヘモグロビン。 7/158(4%)。
リンパ球減少症。 83/152(55%)。
好中球。 20/142(14%)。
血小板。 29/156(19%)。
WBC。 18/158(11%)。
*治療中のベースライン時のグレード0から2からグレード3または4に変更。.

注射用のTEMODARは、対応するTEMODARカプセルとして、同等のテモゾロミド用量と、テモゾロミドと5-(3-メチルトリアゼン-1イル)-イミダゾール-4-カルボキサミド(MTIC)の両方への曝露を提供します。. おそらく静脈内製剤を用いた2つの研究から報告された治療に関連する副作用。 (n = 35。) TEMODARカプセルを使用した研究では報告されなかったのは、痛みでした。, 刺激。, ⁇ 。, 暖かさ。, 腫れ。, 注入部位の紅斑と次の副作用:点状出血と血腫。.

市販後の経験。

TEMODARの承認後の使用中に、以下の副作用が確認されています。これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.

皮膚疾患:。 中毒性表皮壊死症とスティーブンス・ジョンソン症候群。

免疫系障害:。 アナフィラキシーを含むアレルギー反応。. TEMODARの中止後に解決し、場合によっては再挑戦時に再発する多形性紅斑。.

造血障害:。 長期性汎血球減少症。これは、再生不良性貧血と致命的な結果をもたらす可能性があります。.

肝胆道系障害:。 致命的で重度の肝毒性、肝酵素の上昇、高ビリルビン血症、胆 ⁇ うっ滞、肝炎。.

感染症と寄生虫症:。 致命的な結果をもたらすいくつかのケースを含む深刻な日和見感染症は、細菌、ウイルス(一次および再活性化)、真菌、および原生動物で発生する可能性があります。.

肺障害:。 間質性肺炎、肺炎、肺胞炎、および肺線維症。.

内分 ⁇ 障害:。 糖尿病の陰 ⁇ 。

過剰摂取

500、750、1000、および1250 mg / mの用量。2 (5日を超えるサイクルあたりの総線量)は、患者で臨床的に評価されています。. 用量制限毒性は血液学的であり、任意の用量で報告されましたが、高用量ではより重症になると予想されます。. 1人の患者が1日あたり2000 mgを5日間過剰摂取し、報告された副作用は汎血球減少症、発熱、多臓器不全、および死亡でした。. 5日以上(最大64日)の治療を受けた患者の報告があり、骨髄抑制を含む副作用が報告されており、場合によっては重度で長期化し、感染症で死に至りました。. 過剰摂取の場合、血液学的評価が必要です。. 必要に応じて支援策を講じるべきである。.

薬物動態特性
吸収。

テモゾロミドは経口投与後に急速かつ完全に吸収され、ピーク血漿濃度(Cmax)は中央値Tmaxが1時間で達成されます。. 食物はテモゾロミドの吸収の速度と程度を低下させます。. 修正された高脂肪朝食後にテモゾロミドを投与した場合、平均ピーク血漿濃度とAUCはそれぞれ32%と9%減少し、Tmaxの中央値は2倍(1〜2.25時間)増加しました。.

原発性CNS悪性腫瘍の19人の患者を対象とした経口および静脈内テモゾロミドを比較した薬物動態研究では、150 mg / m2 90分以上投与される注射用TEMODARは、150 mg / mと生物学的に同等です。2 テモゾロミドとMTICのCmaxとAUCの両方に関するTEMODAR経口カプセル。 150 mg / mの90分の単回静脈内注入後。2、テモゾロミドとMTICの幾何平均Cmax値は、それぞれ7.3 mcg / mLと276 ng / mLでした。. 150 mg / mの単回経口投与後。2、テモゾロミドとMTICの幾何平均Cmax値は、それぞれ7.5 mcg / mLと282 ng / mLでした。. 150 mg / mの90分の単回静脈内注入後。2、テモゾロミドとMTICの幾何平均AUC値は、それぞれ24.6 mcg・hr/ mLと891 ng・hr/ mLでした。. 150 mg / mの単回経口投与後。2、テモゾロミドとMTICの幾何平均AUC値は、それぞれ23.4 mcg・hr/ mLと864 ng・hr/ mLでした。.

分布。

テモゾロミドの平均見かけの分布量は0.4 L / kg(%CV = 13%)です。. ヒト血漿タンパク質に弱く結合しています。薬物関連総放射能の平均パーセント結合は15%です。.

代謝と排除。

テモゾロミドは、生理学的pHで、活性種MTICおよびテモゾロミド酸代謝物に自然に加水分解されます。. MTICはさらに、プリンおよび核酸生合成の中間体として知られている5-アミノ-イミダゾール-4-カルボキサミド(AIC)と、活性アルキル化種であると考えられているメチルヒドラジンに加水分解されます。. チトクロームP450酵素は、テモゾロミドとMTICの代謝においてわずかな役割しか果たしません。テモゾロミドのAUCと比較して、MTICとAICへの曝露はそれぞれ2.4%と23%です。.

排 ⁇ 。

投与されたテモゾロミドの総放射性線量の約38%が7日間で回収されます。尿では37.7%、 ⁇ 便では0.8%です。. 尿中の放射能の回復の大部分は、テモゾロミド(5.6%)、AIC(12%)、テモゾロミド酸代謝物(2.3%)、および未確認の極性代謝物(17%)です。. テモゾロミドの全体的なクリアランスは約5.5 L / hr / mです。2 テモゾロミドは急速に排除され、平均排出半減期は1.8時間で、75〜250 mg / mの治療投与範囲で直線的な動態を示します。.2/日。.

年齢の影響。

母集団薬物動態分析では、年齢(範囲:19〜78歳)はテモゾロミドの薬物動態に影響を与えないことが示されました。.

性別の影響。

母集団の薬物動態分析では、テモゾロミドのクリアランスが男性よりも約5%低い(体表面積に合わせて調整)ことが示されました。.

人種の影響。

テモゾロミドの薬物動態に対する人種の影響は研究されていません。.

タバコの使用。

母集団薬物動態分析では、テモゾロミドの経口クリアランスは喫煙者と非喫煙者で類似していることが示されました。.

腎障害の影響。

母集団薬物動態分析では、クレアチニンクリアランスが36〜130 mL / min / mの範囲であることが示されました。2 経口投与後のテモゾロミドのクリアランスに影響しません。. テモゾロミドの薬物動態は、腎機能が著しく低下している患者では研究されていません(CLcr <36 mL / min / m。2)。. TEMODARを重度の腎機能障害のある患者に投与する場合は注意が必要です。. TEMODARは透析中の患者では研究されていません。.

肝障害の影響。

ある研究では、軽度から中等度の肝機能障害(Child-Pugh Class I -II)の患者におけるテモゾロミドの薬物動態は、正常な肝機能を持つ患者で観察されたものと同様であることが示されました。. テモゾロミドが重度の肝機能障害のある患者に投与される場合は注意が必要です。.

テモゾロミドの薬物動態に対する他の薬物の効果。

複数回投与の研究では、ラニチジンによるTEMODARカプセルの投与は、テモゾロミドまたはMTICのCmaxまたはAUC値を変更しませんでした。

母集団分析では、バルプロ酸を投与するとテモゾロミドのクリアランスが約5%減少することが示されました。.

人口分析は、同時投与されたデキサメタゾン、プロクロルペラジン、フェニトイン、カルバマゼピン、オンダンセトロン、Hの影響を示さなかった。2-受容体 ⁇ 抗薬、または経口投与されたテモゾロミドのクリアランス上のフェノバルビタール。.

国で利用可能

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