Perjeta

濃縮物を含む14 mlバイアルには、30 mg / mlの濃度で420 mgのペルツズマブが含まれています。.

希釈後、1 mlの溶液には、開始用量で約3.02 mgのペルツズマブ、維持用量で約1.59 mgのペルツズマブが含まれています。.

ペルツズマブは、組換えDNA技術を使用して哺乳動物細胞(チャイニーズハムスター卵巣細胞)で産生されるヒト化IgG1モノクローナル抗体です。.

輸液用溶液に集中してください。.

透明からわずかに乳白色、無色から淡黄色の液体。.

早期乳がん。

Perjetaは、トラスツズマブおよび化学療法と組み合わせて使用 することが示されています。

-成人のネオアジュバント治療再発のリスクが高いHER2陽性、局所進行、炎症性または早期乳がんの患者。

-再発のリスクが高い早期HER2陽性乳がんの成人患者のアジュバント治療。

転移性乳がん。

Perjetaは、HER2陽性転移性または局所的に再発する切除不可能な乳がんの患者で、トラスツズマブおよびドセタキセルと組み合わせて使用 することが示されています。 あなたの転移性疾患のために以前に抗HER2療法または化学療法を受けていない人。.

Perjetaは、がん治療薬の投与経験がある医師の監督の下でのみ開始されるべきです。. Perjetaは、アナフィラキシーを治療する準備ができている医療専門家と、完全な ⁇ 生施設がすぐに利用できる環境で投与する必要があります。.

投与量。

Perjetaで治療された患者は、免疫組織化学(IHC)によって3+のスコアとして定義されるHER2陽性腫瘍の状態、および/または検証済みのテストによって決定されるin situハイブリダイゼーション(ISH)による2.0を超える比率を持っている必要があります。.

正確で再現可能な結果を確実にするために、試験は試験方法の検証を確実にすることができる専門の実験室で実施されなければなりません。. アッセイのパフォーマンスと解釈に関する詳細な説明は、検証済みのHER2テスタッセイのパッケージ挿入にあります。.

ペルツズマブの推奨開始用量は840 mgで、60分の静脈内注入として投与され、その後3週間ごとに420 mgの維持用量が投与され、30〜60分の期間にわたって投与されます。. 各注入が完了した後、30〜60分の観察期間をお勧めします。. 観察期間は、トラスツズマブまたは化学療法のその後の注入の前に完了する必要があります。.

ペルヘタとトラスツズマブは、同じ輸液バッグに混ぜないで、次々に投与する必要があります。. Perjetaとトラスツズマブは任意の順序で与えることができます。. Perjetaと一緒に投与する場合は、トラスツズマブの3週間のスケジュールに従うことをお勧めします。

-トラスツズマブ8 mg / kg体重の初期負荷量を伴うIV注入。その後3週間ごとに6 mg / kg体重の維持量が続きます。

または。

-患者の体重に関係なく、3週間ごとに注射によるトラスツズマブの固定皮下投与量(600 mg)。.

ペルヘタとトラスツズマブは、タキサンを投与されている患者のタキサン前に投与する必要があります。.

Perjetaと一緒に投与すると、ドセタキセルは75 mg / m2で開始でき、選択したレジームと開始用量の忍容性に応じて100 mg / m2に増やすことができます。. あるいは、選択した治療法に応じて、ドセタキセルを最初から3週間のスケジュールで100 mg / m2で投与することもできます。. カルボプラチンベースの療法を使用する場合、ドセタキセルの推奨用量は75 mg / m2です(用量スケーリングなし)。. アジュバント環境でPerjetaと一緒に投与した場合、パクリタキセルの推奨用量は、週1回、12週間サイクルで80 mg / m2です。.

アントラサイクリンベースのレジームを受けている患者では、アントラサイクリンレジーム全体が完了した後、ペルヘタとトラスツズマブを投与する必要があります。.

転移性乳がん。

Perjetaはトラスツズマブとドセタキセルと組み合わせて投与する必要があります。. ドセタキセルによる治療が中止された場合でも、ペルヘタとトラスツズマブによる治療は、疾患が進行するか制御不能になるまで継続できます。.

早期乳がん。

ネオアジュバント設定では、早期乳がんの完全な治療計画の一環として、トラスツズマブと化学療法と組み合わせて3〜6サイクルペルヘタを投与する必要があります。.

アジュバントの態度で。, ペルヘタとトラスツズマブの併用は、合計1年間使用する必要があります。 (最大18サイクル、または疾患が再発するか制御できない毒性になるまで。, どちらが先か。) 完全な早期乳がんレジームの一部として、手術時間に関係なく投与されます。. 治療には、標準的なアントラサイクリンおよび/またはタキサンベースの化学療法を含める必要があります。. ペルヘタとトラスツズマブは、最初のタキサン含有サイクルの最初の日から開始し、化学療法が中止された場合でも継続する必要があります。.

遅延または逃した線量。

遅延または逃した用量の推奨事項は、以下の表1にあります。.

表1遅延または逃した線量に関する推奨事項。

線量変化。

Perjetaまたはトラスツズマブでは、減量をお勧めしません。. トラスツズマブの詳細は、製品特性の概要(SmPC)に記載されています。.

患者は可逆化学療法誘発骨髄抑制の間も治療を続けることができますが、この間好中球減少症の合併症がないか注意深く監視する必要があります。. ドセタキセルおよびその他の化学療法の用量変更については、関連するSmPCを参照してください。 .

トラスツズマブによる治療が中止された場合、Perjetaによる治療を中止する必要があります。.

左心室機能障害。

心不全を示唆する兆候や症状については、Perjetaとトラスツズマブを少なくとも3週間保持する必要があります。. 症候性心不全が確認されている場合は、Perjetaを中止する必要があります。.

転移性乳がんの患者。

患者は、治療前に左心室駆出率(lVef)が50%を超える必要があります。. Perjetaとトラスツズマブは、次の場合は少なくとも3週間保持する必要があります。

-LVEFが40%未満に減少。

-40%-45%のLVEFと、前処理値より10%以上低い減少の組み合わせ。.

Perjetaとトラスツズマブは、LVEFが45%以上回復した場合、または40-45%が<10%の差に関連していた場合に再開できます-前処理値の下のポイント。.

早期乳がんの患者。

患者の治療前のLVEFは55%以上(化学療法のアントラサイクリン成分の完了後、50%以上)である必要があります。. Perjetaとトラスツズマブは、次の場合は少なくとも3週間保持する必要があります。

-LVEFが50%未満に減少したことと、前処理値より10%以上低いことが組み合わさった。.

LVEFが50%以上または10%未満の差で回復した場合、Perjetaとトラスツズマブを再開できます-前処理値の下でポイント。.

高齢患者。

下 ⁇ を除いて、65歳を超え65歳未満の患者ではPerjetaの有効性と安全性に大きな違いはなく、65歳を超える患者の発生率の増加を示しました。. 65歳以上の高齢者では、用量調整は必要ありません。. 75歳以上の患者では限られたデータしか入手できません。.

腎障害。

軽度または中等度の腎機能障害のある患者では、ペルツズマブの用量調整は必要ありません。. 利用可能な薬物動態データが限られているため、重度の腎機能障害のある患者には推奨用量を与えることができません。.

肝機能障害。

Perjetaの安全性と有効性は、肝障害のある患者では研究されていません。. 特定の用量の推奨を行うことはできません。.

小児集団。

18歳未満の子供および青年におけるPerjetaの安全性と有効性は確立されていません。. 乳がんの適応症では、小児集団におけるPerjetaの関連する使用はありません。.

適用方法。

Perjetaは点滴により静脈内投与されます。. 6。.

開始用量の推奨注入時間は60分です。. 最初の注入が十分に許容される場合、その後の注入は30分から60分の期間にわたって投与できます。.

輸液反応。

患者が注入反応を起こした場合、注入速度が遅くなったり中断されたりする可能性があります。. 症状が治まったら、注入を再開できます。. 酸素、ベータアゴニスト、抗ヒスタミン薬、急速I. v。.-フローと解熱剤も症状の緩和に役立ちます。.

過敏反応/アナフィラキシー。

患者がNCI-CTCAEグレード4(アナフィラキシー)、気管支 ⁇ または急性呼吸器症候群の反応を経験した場合は、注入を直ちにかつ恒久的に停止する必要があります。.

トレーサビリティ。

生薬のトレーサビリティを向上させるために、投与された薬物の名前とバッチ番号を明確に記録する必要があります。.

左心室機能障害(うっ血性心不全を含む)。

Perjetaを含むHER2活性を阻害する医薬品について、LVEFの減少が報告されています。. 症候性左心室収縮機能障害(LVD)[心不全]の発生率は、トラスツズマブと化学療法と比較して、トラスツズマブと化学療法と組み合わせてペルヘタで治療された患者で高かった。. 以前にアントラサイクリンまたは乳房放射線療法を受けたことがある患者は、LVEFの低下のリスクが高い可能性があります。. アジュバント姿勢で報告された症候性心不全の症例の大部分は、アントラサイクリンベースの化学療法を受けている患者でした。.

Perjetaは、治療前のLVEF値が50%未満の患者では研究されていません。; うっ血性心不全の歴史。 (CHF。) LVEFは、以前のアジュバントトラスツズマブ療法中に50%未満に低下します。; または状態。, 左心室機能に影響を与える可能性があります。, 制御されていない高血圧のように。, 最近の心筋 ⁇ 塞。, 重度の不規則な心拍。, 治療が必要です。, または、以前の累積的なアントラサイクリン曝露対> 360 mg / m。₂ ドキソルビシンまたは同等のもの。.

Perjetaの開始前、およびPerjetaによる治療中の定期的な間隔でのLVEFの評価(例:. ネオアジュバント治療中に1回、アジュバントまたは転移性設定で12週間ごとに)、LVEFが通常の制限内であることを確認します。.

心臓のリスクは、Perjetaを使用する前にアントラサイクリンで慎重に比較検討し、個々の患者の医療ニーズと比較検討する必要があります。. HER2標的活性物質とアントラサイクリンの薬理効果に基づいて、Perjetaとアントラサイクリンの同時使用による心臓毒性のリスクは、連続使用よりも高くなると予想されます。.

Perjetaの順次使用(トラスツズマブと分類群と組み合わせたもの)は、DEN無水およびBERENICE研究における多くのアントラサイクリンベースの治療のエピルビシンまたはドキソルビシン成分に従って評価されました。. ただし、Perjetaとアントラサイクリンの同時使用の安全データは限られています。. TRYPHAENA研究では、PerjetaはFECレジームの一部としてエピルビシンと同時に投与されました(5-フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド)。. 化学療法を受けていない患者のみが治療され、低累積用量のエピルビシン(最大300 mg / m)を投与されました。₂)。. この研究では、心臓の安全性は同じ体制を与えられた患者のそれと同様でしたが、Perjetaの連続投与(FEC化学療法後)がありました。.

輸液反応。

Perjetaは注入反応と関連しています。. 最初の注入中および注入後60分間、その後のPerjeta注入後30〜60分間、患者を注意深く観察することをお勧めします。. 有意な注入反応がある場合、注入を遅くするか中断し、適切な医療処置を行う必要があります。. 患者は、兆候と症状が完全に解消するまで評価し、注意深く監視する必要があります。. 重度の注入反応のある患者では、永久的な中止を検討する必要があります。. この臨床評価は、以前の反応の重症度と、副作用に対して投与された治療に対する反応に基づくべきです。.

過敏反応/アナフィラキシー。

患者は過敏反応について注意深く監視されるべきです。. アナフィラキシーを含む重度の過敏症がPerjetaの臨床試験で観察されています。. そのような反応を治療するための薬と緊急用機器は、すぐに使用できるようにする必要があります。. Perjetaは、NCI-CTCAEグレード4の過敏反応(アナフィラキシー)、気管支 ⁇ または急性アテムノット症候群で永久に中止する必要があります。.

発熱性好中球減少症。

ペルヘータ、トラスツズマブ、ドセタキセルで治療された患者は、特に最初の3回の治療サイクル中に、プラセボ、トラスツズマブ、ドセタキセルで治療された患者と比較して、発熱性好中球減少症のリスクが高くなります。. 転移性乳がんのCLEOPATRA研究では、ペルヘタで治療され、プラセボで治療された患者では、最下点好中球の数が同様でした。. Perjetaで治療された患者における発熱性好中球減少症の発生率が高いことは、これらの患者の粘膜炎と下 ⁇ の発生率が高いことに関連しています。. 粘膜炎と下 ⁇ の対症療法を検討する必要があります。. ドセタキセルの終了後、発熱性好中球減少症のイベントは報告されていません。.

下 ⁇ 。

Perjetaは深刻な下 ⁇ を引き起こす可能性があります。. 下 ⁇ は、分類療法で投与されるときに最も頻繁に発生します。. 高齢患者(> 65歳)は、若い患者(<65歳)よりも下 ⁇ のリスクが高い可能性があります。. 標準的な慣行とガイドラインに従って下 ⁇ を治療します。. ロペラミド、液体、電解質置換術の早期介入は、特に高齢者では、重度または持続的な下 ⁇ の場合には考慮する必要があります。. 患者の状態の改善が達成されない場合は、ペルツズマブ治療の中断を検討する必要があります。. 下 ⁇ が抑制されている場合は、ペルツズマブ治療を再開できます。.

転移性乳癌の無作為化中央研究CLEOPATRAで37人の患者を対象とした研究では、ペルツズマブとトラスツズマブの間、またはペルツズマブとドセタキセルの間の薬物動態(PK)相互作用は観察されませんでした。. さらに、人口PK分析では、ペルツズマブとトラスツズマブの間、またはペルツズマブとドセタキセルの間の相互作用の証拠は示されていません。. 薬物と薬物の間の相互作用のこの欠如は、NEOSPHEREおよびAPHINITY研究からの薬物動態データによって確認されています。.

5つの研究では、同時に投与された細胞毒性物質、ドセタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、カペシタビン、カルボプラチン、エルロチニブのPKに対するペルツズマブの効果を調べました。. ペルツズマブとこれらの活性物質の1つとの間の相互作用の可能性の証拠はありませんでした。. これらの研究におけるペルツズマブPKは、単剤研究におけるそれに匹敵しました。.

避妊。

出産の可能性のある女性は、ペルヘタを服用している間、および最後のペルツズマブ投与から6か月後に効果的な避妊を使用する必要があります。.

妊娠。

妊娠中の女性におけるペルツズマブの使用からのデータの量は限られています。.

動物での研究は生殖毒性を示しています。.

Perjetaは、妊娠中や避妊を使用しない出産の可能性のある女性には推奨されません。.

母乳で育てる。

ヒトIgGは母乳に分 ⁇ され、乳児への吸収と損傷の可能性は不明であるため、子供の母乳育児の使用とPerjeta療法の使用を考慮して、母乳育児を中止するか、治療を中止するかを決定する必要があります。女性。.

不妊。

ペルツズマブの効果を評価するために、動物に対して特定の生殖能力研究は行われていません。. カニクイザルの反復投与毒性試験は、男性の生殖器官への悪影響について決定的な結論を導き出しませんでした。. ペルツズマブに曝露された性的に成熟したメスのカニクイザルでは副作用は観察されなかった。.

報告された副作用のために、Perjetaは機械を運転または使用する能力に影響を与えないか、無視できます。. 輸液反応を経験した患者は、症状が治まるまで機械を運転して使用しないようにアドバイスされるべきです。.

安全プロファイルの概要。

Perjetaの安全性は、さまざまな悪性腫瘍の患者を対象としたフェーズI、II、IIIの研究で6,000人以上の患者で研究されており、他の抗腫瘍剤と組み合わせて主にPerjetaで治療されています。. これらの研究には、CLEOPATRA(n = 808)、NEOSPHERE(n = 417)、TRYPHAENA(n = 225)、APHINITY(n = 4804)[表2に要約]の中心的な研究が含まれていました。. Perjetaの安全性はすべての研究で概ね一貫していましたが、発生率と最も一般的な副作用(ADR)は、Perjetaが単剤療法として投与されたか、または付随する抗腫瘍剤とともに投与されたかによって異なりました。.

副作用の表形式リスト。

表2は、以下の中央臨床試験のPerjeta治療グループのADRをまとめたものです。

-CLEOPATRA。Perjetaは、転移性乳がん患者にドセタキセルおよびトラスツズマブと組み合わせて投与されました(n = 453)。

-NEOSPHERE(n = 309)およびTRYPHAENA(n = 218)。トラスツズマブと化学療法と組み合わせたネオアジュバントペルヘタが、局所進行性、炎症性または早期乳がんの患者に投与されました。

-アジュバントペルヘタがトラスツズマブおよびアントラサイクリンベースまたは非アントラサイクリンベースのタキサン含有化学療法と組み合わせて早期乳がん患者に投与されたAPHINITY(n = 2364)。

ペルヘタはトラスツズマブと化学療法を用いたこれらの研究で使用されているため、有害事象と特定の薬物の因果関係を決定することは困難です。.

ADRは、MedDRAシステムオルガンクラス(SOC)および周波数カテゴリに従って以下にリストされています。

非常に一般的(> 1/10)。

一般的(> 1/100から<1/10)。

珍しい(> 1 / 1,000-<1/100)。

まれ(> 1 / 10,000-<1 / 1,000)。

非常にまれ(<1 / 10,000)。

不明(利用可能なデータから推定することはできません)。

各周波数グループとSOC内で、ADRは深刻度が低下する順に表示されます。.

これらのプールされたデータからの最も一般的なADR(> 30%)は、下 ⁇ 、脱毛症、吐き気、疲労、好中球減少症および ⁇ 吐でした。. 最も一般的なNCI-CTCAEグレード3〜4のADR(> 10%)は、好中球減少症と発熱性好中球減少症でした。.

表2 Perjetaで治療された患者のADRの概要^。

_^ 表2は、CLEOPATRAの治療期間全体からのプールされたデータを示しています。 (データ終了2月11日。, 2014。; ペルヘタサイクルの平均数は24でした。) ネオスペルのネオアジュバント治療期間から。 (Perjetaの平均サイクル数は4でした。, ほぼすべての低治療。) とTRYPHAENA。 (ペルヘタサイクルの平均数は、低処理で3〜6でした。) そしてAPHINITYの治療期間から。 (Perjetaの平均サイクル数は18でした。).

*致命的なADRを含みます。.

** 4つの研究の全治療期間。. 左心室機能障害と心不全の発生率は、個々の研究で報告されたMedDRAの好ましい用語を一貫して反映しています。.

°過敏症/アナフィラキシー反応は、用語のグループに基づいています。.

°°注入反応には、時間枠内にさまざまな用語が含まれています。以下の「選択した不要な反応の説明」を参照してください。.

選択した副作用の説明。

左心室機能障害(LVD)。

転移性乳がんの承認関連のCLEOPATRA研究では、研究治療中のLVDの発生率は、Perjeta治療群よりもプラセボ治療群で高かった(8、6%および. 症候性LVDの発生率もPerjeta治療群で低かった(プラセボ治療群で1.8%対Perjeta治療群で1.5%)。.

ネオアジュバント治療として患者がペルヘタの4サイクルを受けたネオアジュバント研究NEOSPHEREでは、LVDの発生率(治療期間全体)は、ペルヘタ、トラスツズマブ、ドセタキセル(7、5%)で治療されたグループで、トラスツズマブとドセタキセルで治療されたグループ。. Perjetaとトラスツズマブで治療されたグループには、症候性LVDの症例がありました。.

neoadjuvant TRYPHAENAの研究で。, LVDの発生率は不正でした。 (治療期間中。) グループの8.3%。, PerjetaとトラスツズマブおよびFECで治療。 (5-フルオロウラシル。, エピルビシン。, シクロホスファミド。) その後、Perjetaとトラスツズマブおよびドセタキセルが続きます。; グループの9.3%。, FECによると、Perjetaとトラスツズマブおよびドセタキセルで治療されました。; グループの6.6%。, TCHと組み合わせたPerjeta。 (ドセタキセル。, カルボプラチンとトラスツズマブ。) 扱われた。). 症候性LVDの発生率。 (うっ血性心不全。) グループの詐欺1.3%。, FECによると、Perjetaとトラスツズマブおよびドセタキセルで治療されました。 (これは患者を除外します。, ペルヘタプラストラスツズマブとドセタキセルを服用する前のFEC治療中に症候性LVDが発生した。) グループでも1.3%。, TCHと組み合わせてPerjetaで治療。 PerjetaとトラスツズマブおよびFECで治療されたグループの患者はいません。, その後、Perjetaとトラスツズマブおよびドセタキセルが続きます。, 症候性LVDがあった。 .

BERENICE研究のネオアジュバント段階で。, クラスIII / IVのNYHA症候性LVDの発生率。 (NCI-CTCAE v.4によるうっ血性心不全。) グループの1.5%でした。, ドキソルビシンとシクロホスファミドを含むもの。 (AC。) 扱われた。, その後、Perjetaとトラスツズマブおよびパクリタキセルが続きます。, そして患者の誰も。 (0%。) グループで症候性LVDを経験しました。, FECで治療。, 続いて、トラスツズマブとドセタキセルと組み合わせたPerjeta。. NCI-CTCAE v.4による無症候性LVD(分離率)の減少の発生率は、用量密ACで治療されたグループで7%、続いてペルヘタプラストラスツズマブとパクリタキセル、FECで治療されたグループで3.5%でした。 Perjeta plusトラスツズマブとドセタキセル。.

APHINITYでは、ベースラインと比較して少なくとも10%ポイント減少し、最大50%未満の症状性心不全(NYHAクラスIIIまたはIV)の発生率は1%未満でした(Perjetaで治療された患者の0.6%対0.3プラセボで治療された人の割合)。. 症候性心不全を経験した患者のうち、Perjetaで治療された患者の46.7%とプラセボで治療された患者の57.1%がデータ終了から回復しました(50%を超える2つの連続したLVEF測定として定義)。 . イベントの大部分は、アントラサイクリン治療を受けた患者で報告されています。. 無症候性またはわずかに症候性。 (NYHAクラスII。) LVEFはベースラインから少なくとも10%ポイントを取り、最大50%がPerjetaで治療された患者の2.7%とプラセボで治療された患者の2.8%で報告されました。, そのうち、ペルヘータで治療された患者の79.7%とプラセボで治療された患者の80.6%がデータ終了から回復しました。.

輸液反応。

輸液反応は、承認関連の研究で、輸液中または輸液と同じ日に過敏症、アナフィラキシー反応、急性輸液反応またはサイトカイン放出症候群として報告されたイベントとして定義されました。. 重要なCLEOPATRA研究では、Perjeta関連の反応の研究を可能にするために、トラスツズマブとドセタキセルの前日にPerjetaの開始用量が投与されました。. ペルヘタのみが投与された最初の日、注入反応の全体的な頻度は、プラセボ治療群で9.8%、ペルヘタ治療群で13.2%であり、ほとんどの注入反応は軽度または中程度でした。. ペルヘータ治療群で最も一般的な注入反応(> 1.0%)は、発熱、悪寒、疲労、頭痛、無力症、過敏症、 ⁇ 吐でした。.

すべての薬が同じ日に投与された2番目のサイクルの間、Perjeta治療群で最も一般的な注入反応(> 1.0%)は、疲労、味覚異常、薬物過敏症、筋肉痛および ⁇ 吐でした。.

ネオアジュバントとアジュバントの研究では、Perjetaはすべてのサイクルで他の研究治療と同じ日に投与されました。. 注入反応は、ペルヘタ投与の初日に患者の18.6%-25.0%で発生しました(トラスツズマブと化学療法と組み合わせて)。. イベントの性質と重症度は、ペルヘタがトラスツズマブとドセタキセルと同じ日に投与された時点でCLEOPATRAで観察されたものと一致しており、ほとんどの反応は軽度または中程度でした。.

過敏反応/アナフィラキシー。

転移性乳がんの承認関連のCLEOPATRA研究では、治療期間全体にわたって研究者が報告した過敏症/アナフィラキシーイベントの全体的な頻度は、プラセボ治療群で9.3%、ペルヘタ治療群で11.3%でした。そのうち2、5%または。. プラセボ治療群の合計2人の患者とPerjeta治療群の4人の患者が、研究者がアナフィラキシーと説明したイベントを経験しました。.

全体として、ほとんどの過敏反応は軽度または中程度であり、治療後に解消されました。. 治療研究の変化に基づいて、二次ドセタキセル注入として評価された反応のほとんど。.

ネオアジュバントとアジュバントの研究では、過敏症/アナフィラキシーイベントは、クレオパトラで観察されたものと一致していました。 NEOSPHEREでは、Perjetaとドセタキセルで治療されたグループで2人の患者がアナフィラキシーを経験しました。. DEN typhaenaとAPHINITYの両方の研究で、過敏症/アナフィラキシーの全体的な頻度は、PerjetaおよびTCH治療群で最も高かった(13.2%および.

発熱性好中球減少症。

承認関連のCLEOPATRA研究では、両方の治療グループの患者の大多数が少なくとも1つの白血球減少イベントを経験しました(Perjeta治療グループの患者の63.0%およびプラセボ治療グループの患者の58.3%)。好中球減少イベントでした。. 発熱性好中球減少症は、ペルヘータで治療された患者の13.7%とプラセボで治療された患者の7.6%で発生しました。. 両方の治療グループで、発熱性好中球減少症の患者の割合は最初の治療サイクルで最も高く、その後着実に減少しました。. 発熱性好中球減少症の発生率の増加は、他の品種の患者や他の地理的地域と比較して、両方の治療グループのアジアの患者で観察されています。. アジアの患者では、発熱性好中球減少症の発生率は、プラセボ治療群(11.3%)と比較して、ペルヘタ治療群で高かった(25.8%)。.

NEOSPHERE研究では、8。. ネオアジュバントペルヘタ、トラスツズマブ、ドセタキセルで治療された患者の4%は、トラスツズマブとドセタキセルで治療された患者の7.5%と比較して、発熱性好中球減少症を経験しました。. TRYPHAENAの研究で。, 発熱性好中球減少症は、ネオアジュバントペルヘタ+ TCHで治療された患者の17.1%、ネオアジュバントペルヘタで治療された患者の9.3%で発生しました。, FECによるトラスツズマブとドセタキセル。 TRYPHAENAで。, 発熱性好中球減少症の発生率は、ペルヘタの3サイクルを受けた患者よりも、ペルヘタの6サイクルを受けた患者で高かった。, 投与された化学療法に関係なく。. CLEOPATRA研究と同様に、好中球減少症と熱性好中球減少症の発生率がアジアの患者で観察され、両方のネオアジュバント研究の他の患者と比較されました。. NEOSPHERE研究では、ネオアジュバントペルヘタ、トラスツズマブ、ドセタキセルで治療されたアジア患者の8.3%が発熱性好中球減少症であったのに対し、ネオアジュバントトラスツズマブとドセタキセルで治療されたアジア患者の4.0%。.

APHINITY研究では、発熱性好中球減少症は、Perjetaで治療された患者の12.1%、プラセボで治療された患者の11.1%で発生しました。. DENクレオパトラ、TRYPHAENAおよびNEOSPHEREの研究と同様に、Perjetaで治療されたアジアの患者では、APHINITY研究の他の品種よりも発熱性好中球減少症の発生率が高かった(Perjetaで治療された患者の15.9%およびプラセボで治療された患者の9.9%) 。.

下 ⁇ 。

転移性乳がんの承認関連のCLEOPATRA研究では、下 ⁇ はペルヘタ治療患者の68.4%、プラセボ治療患者の48.7%で発生しました。. イベントのほとんどは軽度から中等度で、最初の治療サイクルで発生しました。. NCI-CTCAE-Diarrheaグレード3-4詐欺の発生率は、ペルヘタ治療患者で9.3%、プラセボ治療患者で5.1%でした。. 最長のエピソードの平均期間は、ペルヘータで治療された患者では18日、プラセボで治療された患者では8日でした。. 下 ⁇ のイベントは、抗下 ⁇ 薬による積極的な管理によく反応しました。.

NEOSPHERE研究では、ネオアジュバントペルヘタ、トラスツズマブ、ドセタキセルで治療された患者の45.8%で下 ⁇ が発生したのに対し、トラスツズマブとドセタキセルで治療された患者の33.6%でした。. TRYPHAENA研究では、下 ⁇ はネオアジュバントペルヘタ+ TCHで治療された患者の72.3%、およびFEC後にネオアジュバントペルヘタ、トラスツズマブ、ドセタキセルで治療された患者の61.4%で発生しました。どちらの研究でも、ほとんどのイベントは軽度から中等度でした。.

プラセボの貧しい人々(45.2%)と比較して、APHINITY研究では、ペルヘタ治療群の下 ⁇ の発生率(71.2%)が高いことが報告されています。. グレード> 3の下 ⁇ は、ペルヘタ群の患者の9.8%で報告されています。. プラセボ群で3.7%。. 報告されたイベントの大部分は重大度1または2でした。. 下 ⁇ の発生率が最も高い(すべてのクラス)は、標的療法+タキサン化学療法中に報告されました(ペルヘタ群の患者の61.4%対. プラセボ群の患者の33.8%)。. 下 ⁇ の発生率は化学療法後はるかに低く、パージェタ群の患者の18.1%に影響を与えました。. 化学療法後の標的療法期間におけるプラセボ群の患者の9.2%。.

発疹。

転移性乳がんの承認関連のCLEOPATRA研究では、プラセボで治療された患者の38.9%と比較して、Perjetaで治療された患者の51.7%で発疹が発生しました。. ほとんどのイベントは1または2で、最初の2サイクルで発生し、にきびの局所的または経口治療などの標準的な治療法に反応しました。.

NEOSPHERE研究では、ネオアジュバントペルヘタ、トラスツズマブ、ドセタキセルで治療された患者の40.2%で発疹が発生したのに対し、トラスツズマブとドセタキセルで治療された患者の29.0%が発疹が発生しました。. TRYPHAENAの研究で。, 発疹は、ネオアジュバントPerjeta + TCHで治療された患者の36.8%、およびネオアジュバントPerjetaで治療された患者の20.0%で発生しました。, FECによるトラスツズマブとドセタキセル。発疹の発生率は、投与された化学療法に関係なく、ペルヘタの3サイクルを受けた患者よりも、ペルヘタの6サイクルを受けた患者で高かった。.

APHINITY研究では、発疹の有害事象は、Perjeta群の患者の25.8%とプラセボ群の患者の20.3%で発生しました。. 発疹の大部分はグレード1または2でした。.

実験室の異常。

転移性乳がんにおける中央研究CLEOPATRAでは、NCI-CTCAE v。. 2つの治療グループでバランスの取れた3度3〜4度の好中球減少症(Perjetaで治療された患者の86.3%、プラセボで治療された患者の86.6%、60.7%および64.8%のグレード4好中球減少症を含む)。.

NEOSPHERE研究では、NCI-CTCAE v。の発生率. 3度3〜4好中球減少症ネオアジュバントペルヘタ、トラスツズマブ、ドセタキセルで治療された患者では74.5%、トラスツズマブとドセタキセルで治療された患者では84.5%(50.9%または. TRYPHAENA研究では、NCI-CTCAE v。. 3度3-4好中球減少症ネオアジュバンテムペルヘタ+ TCHで治療された患者では85.3%、ネオアジュバンテムペルヘタ、トラスツズマブ、およびドセタキセルで治療された患者では77.0%(FECによる)、66.7%または.

APHINITY研究では、NCI-CTCAE v。の発生率. 4度3〜4好中球減少症ペルヘタ、トラスツズマブおよび化学療法で治療された患者では40.6%、プラセボ、トラスツズマブおよび化学療法で治療された患者では39.1%(28.3%または.

疑わしい副作用の通知。

薬物の承認後に疑わしい副作用を報告することが重要です。. 薬物の利益とリスクのバランスを継続的に監視できます。. 医療専門家は、疑わしい副作用を報告するよう求められます(詳細は以下を参照)。.

アイルランド。

HPRAファーマコビジランス。

アールズフォートテラス。

IRL-ダブリン2。

Tel:+353 1 6764971。

ファックス:+ 353 1 6762517。

ウェブサイト:www.hpra.ie。

電子メール:medsafety@hpra.ie。

マルタ。

ADRレポート。

ウェブサイト:www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal。

イギリス。

イエローカードスキーム。

ウェブサイト:www.mhra.gov.uk/yellowcardまたはGoogle PlayまたはApple App StoreでMHRAイエローカードを検索します。

ペルツズマブの最大耐量は決定されていません。. 25 mg / kg(1727 mg)を超える単回投与は、臨床試験でテストされていません。.

過剰摂取の場合、患者は副作用の兆候または症状を注意深く監視し、適切な対症療法を開始する必要があります。.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper, ATC-code: L01XC13

Wirkungsmechanismus

Pertuzumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der spezifisch auf die extrazelluläre dimerisationsdomäne (Subdomäne II) des humanen epidermalen Wachstumsfaktor-rezeptor-2-proteins (HER2) abzielt und dadurch die Liganden-abhängige heterodimerisation von HER2 mit anderen HER-Familienmitgliedern, einschließlich EGFR, HER3 und HER4, blockiert. Infolgedessen hemmt pertuzumab die von Liganden initiierte intrazelluläre Signalisierung durch zwei hauptsignalwege, die mitogenaktivierte Proteinkinase (MAP) und die phosphoinositid-3-kinase (PI3K). Die Hemmung dieser Signalwege kann zu zellwachstumsstillstand bzw. Apoptose führen. Darüber hinaus vermittelt pertuzumab antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC).

Während pertuzumab allein die proliferation menschlicher Tumorzellen hemmte, erhöhte die Kombination von pertuzumab und trastuzumab die Antitumoraktivität in HER2-überexprimierenden xenograft-Modellen signifikant.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Perjeta bei HER2-positivem Brustkrebs wird durch eine randomisierte phase-III-Studie und eine einarmige phase-II-Studie bei metastasiertem Brustkrebs, zwei randomisierte neoadjuvante phase-II-Studien bei Brustkrebs im Frühstadium (eine kontrollierte), eine nicht randomisierte neoadjuvante phase-II-Studie und eine randomisierte phase-III-Studie im adjuvanten Umfeld unterstützt.

Die HER2-überexpression wurde in einem zentralen Labor bestimmt und in den unten beschriebenen Studien als score von 3+ durch IHC oder ein ISH-amplifikations-Verhältnis >2,0 definiert.

Metastasierter Brustkrebs

Perjeta in Kombination mit trastuzumab und docetaxel

CLEOPATRA (WO20698) ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische phase-III-Studie, die an 808 Patienten mit HER2-positivem metastasiertem oder lokal rezidivierendem nicht resektierbarem Brustkrebs durchgeführt wurde. Patienten mit klinisch wichtigen kardialen Risikofaktoren wurden nicht einbezogen. Aufgrund des Ausschlusses von Patienten mit hirnmetastasen liegen keine Daten zur Perjeta-Aktivität bei hirnmetastasen vor. Bei Patienten mit nicht nachweisbarer lokal rezidivierender Erkrankung liegen nur sehr begrenzte Daten vor. Die Patienten erhielten randomisiert 1:1 placebo + trastuzumab + docetaxel oder Perjeta + trastuzumab + docetaxel.

Perjeta und trastuzumab wurden in standarddosen in einem 3-wöchigen Regime verabreicht. Die Patienten wurden mit Perjeta und trastuzumab bis zum Fortschreiten der Erkrankung, Entzug der Einwilligung oder Unkontrollierbare Toxizität behandelt. Docetaxel wurde als Anfangsdosis von 75 mg/m₂ als intravenöse infusion alle drei Wochen für mindestens 6 Zyklen verabreicht. Die Dosis von docetaxel könnte nach Ermessen des Ermittlers auf 100 mg/m₂ eskaliert werden, wenn die Anfangsdosis gut vertragen wurde.

Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie überleben (PFS), das von einer unabhängigen überprüfungseinrichtung (IRF) bewertet und als Zeitpunkt vom Datum der Randomisierung bis zum Zeitpunkt des Fortschreitens oder Todes der Krankheit (aus irgendeinem Grund) definiert wurde, wenn der Tod innerhalb von 18 Wochen nach der letzten tumoruntersuchung auftrat. Sekundäre wirksamkeitsendpunkte waren Gesamtüberleben (OS), PFS (investigator-assessed), Objektive Ansprechrate (ORR), reaktionsdauer und Zeit bis zum Fortschreiten der Symptome gemäß dem FACT B-Fragebogen zur Lebensqualität.

Ungefähr die Hälfte der Patienten in jeder Behandlungsgruppe hatte eine hormonrezeptor-positive Erkrankung (definiert als östrogenrezeptor (ER) positiv und/oder progesteronrezeptor (PgR) positiv) und ungefähr die Hälfte der Patienten in jeder Behandlungsgruppe hatte zuvor eine adjuvante oder neoadjuvante Therapie erhalten. Die meisten dieser Patienten hatten zuvor eine anthracyclin-Therapie erhalten und 11% aller Patienten hatten zuvor trastuzumab erhalten. Insgesamt hatten 43% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen zuvor eine Strahlentherapie erhalten. Der Mediane LVEF der Patienten zu Studienbeginn Betrug in beiden Gruppen 65, 0% (Bereich 50% - 88%).

Die wirksamkeitsergebnisse der CLEOPATRA-Studie sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Eine statistisch signifikante Verbesserung in IRF-beurteilten PFS zeigte sich in den Perjeta behandelten Gruppe verglichen mit der placebo-behandelten Gruppe. Die Ergebnisse für das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie überleben (PFS waren ähnlich zu jenen, die für die IRF bewerteten PFS.

Tabelle 3 Zusammenfassung der Wirksamkeit der CLEOPATRA-Studie

* Primäre progressionsfreie überlebensanalyse, Stichtag 13_th Mai 2011.

** Finale Analyse des Gesamtüberlebens, die cutoff-Datum 11_th Februar 2014.

*** Patienten mit bester gesamtreaktion von bestätigter CR oder PR durch RECIST.

â € bei Patienten mit Bester Gesamtreaktion von CR oder PR ausgewertet.

^ Objektive Ansprechrate und reaktionsdauer basieren auf IRF-bewerteten tumorbewertungen.

Konsistente Ergebnisse wurden in vordefinierten patientensubgruppen einschließlich der Untergruppen basierend auf schichtungsfaktoren der geografischen region und vorheriger adjuvanter/neoadjuvanter Therapie oder de novo metastasierendem Brustkrebs beobachtet (siehe Abbildung 1). Eine post-hoc-explorative Analyse ergab, dass bei Patienten, die zuvor trastuzumab (n = 88) erhalten hatten, das risikoverhältnis für das IRF-bewertete PFS 0,62 (95% CI 0,35, 1,07) Betrug, verglichen mit 0,60 (95% CI 0,43, 0,83) bei Patienten, die zuvor eine Therapie erhalten hatten, die trastuzumab nicht enthielt (n = 288).

Abbildung 1 IRF-bewertetes PFS nach patientensubgruppe

Die endgültige Analyse von OS wurde durchgeführt, als 389 Patienten gestorben waren (221 in der placebo-behandelten Gruppe und 168 in der Perjeta-behandelten Gruppe). Der statistisch signifikante OS-nutzen zugunsten der Perjeta-behandelten Gruppe, der zuvor bei einer Zwischenanalyse von OS beobachtet wurde (durchgeführt ein Jahr nach der primäranalyse), wurde beibehalten (HR 0.68, p = 0.0002 log-rank-test). Die mittlere Todeszeit Betrug 40,8 Monate in der mit placebo behandelten Gruppe und 56,5 Monate in der mit Perjeta behandelten Gruppe (siehe Tabelle 3, Abbildung 2).

Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens

HR= gefahrenverhältnis; CI= Konfidenzintervall; Pla= placebo; Ptz= pertuzumab (Perjeta); T= trastuzumab (Herceptin); D= docetaxel.

Keine statistisch signifikanten Unterschiede wurden zwischen den beiden Behandlungsgruppen in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bewertet von FACT-B TOI-PFB erzielt.

Zusätzliche unterstützende klinische Studieninformationen

BO17929 - einarmige Studie bei metastasiertem Brustkrebs

BO17929 war eine nicht randomisierte phase-II-Studie an Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, deren Tumore während der Behandlung mit trastuzumab Fortgeschritten waren. Die Behandlung mit Perjeta und trastuzumab führte zu einer Ansprechrate von 24,2%, wobei weitere 25,8% der Patienten eine Stabilisierung der Erkrankung von mindestens 6 Monaten erlebten, was darauf hindeutet, dass Perjeta nach Fortschreiten der Behandlung mit trastuzumab aktiv ist.

Brustkrebs im Frühstadium

Neoadjuvante Behandlung

In der neoadjuvanten Umgebung werden lokal Fortgeschrittener und entzündlicher Brustkrebs unabhängig vom hormonrezeptorstatus als Hochrisiko angesehen. Im Frühstadium von Brustkrebs sollten Tumorgröße, Grad, hormonrezeptorstatus und Lymphknotenmetastasen bei der Risikobewertung berücksichtigt werden.

Die Indikation bei der neoadjuvanten Behandlung von Brustkrebs basiert auf dem Nachweis einer Verbesserung der pathologischen vollständigen Ansprechrate und trends zur Verbesserung des krankheitsfreien überlebens, die jedoch keinen nutzen in Bezug auf langfristige Ergebnisse wie Gesamtüberleben oder krankheitsfreies überleben feststellen oder genau Messen.

NEOSPHÄRE (WO20697)

NEOSPHERE ist eine phase II, multizentrische, multinationale randomisierte kontrollierte Studie mit Perjeta und wurde an 417 Erwachsenen Patientinnen mit neu diagnostiziertem, frühem, entzündlichem oder lokal fortgeschrittenem HER2-positivem Brustkrebs (T2-4d; Primärtumor > 2cm im Durchmesser), die zuvor keine trastuzumab, Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten hatten. Patienten mit Metastasen, bilateralem Brustkrebs, klinisch wichtigen kardialen Risikofaktoren oder LVEF < 55% waren nicht enthalten. Die Mehrheit der Patienten war weniger als 65 Jahre alt.

Die Patienten erhielten randomisiert eines der folgenden neoadjuvanten Therapien für 4 Zyklen vor der Operation:

- Trastuzumab plus docetaxel

- Perjeta plus trastuzumab und docetaxel

- Perjeta plus trastuzumab

- Perjeta plus docetaxel.

Die Randomisierung wurde nach brustkrebstyp (operabel, lokal Fortgeschritten oder entzündlich) und ER-oder PgR-Positivität geschichtet.

Pertuzumab wurde intravenös in einer Anfangsdosis von 840 mg verabreicht, gefolgt von 420 mg alle drei Wochen. Trastuzumab wurde intravenös in einer Anfangsdosis von 8 mg / kg verabreicht, gefolgt von 6 mg/kg alle drei Wochen. Docetaxel wurde intravenös in einer Anfangsdosis von 75 mg/ m₂ verabreicht, gefolgt von 75 mg/ m₂ oder 100 mg/ m₂ (falls verträglich) alle 3 Wochen. Nach der Operation erhielten alle Patienten 3 Zyklen von 5-fluorouracil (600 mg / m₂), epirubicin (90 mg / m₂), Cyclophosphamid (600 mg/m₂) (FEC) intravenös alle drei Wochen und trastuzumab intravenös alle drei Wochen, um ein Jahr der Therapie abzuschließen. Patienten, die vor der Operation nur Perjeta plus trastuzumab erhielten, erhielten anschließend sowohl FEC als auch docetaxel nach der Operation.

Der primäre Endpunkt der Studie war die pathologische vollständige Ansprechrate (pCR) in der Brust (ypT0/is). Sekundäre wirksamkeitsendpunkte waren klinische Ansprechrate, brustschonende operationsrate (nur T2-3-Tumoren), krankheitsfreies überleben (DFS) und PFS. Zusätzliche explorative pCR-raten beinhalteten den knotenstatus (ypT0 / isN0 und ypT0N0).

Die Demografie war ausgewogen (das Durchschnittsalter Betrug 49-50 Jahre, die Mehrheit war Kaukasisch (71%)) und alle Patienten waren weiblich. Insgesamt hatten 7% der Patienten entzündlichen Brustkrebs, 32% lokal fortgeschrittenen Brustkrebs und 61% operierbaren Brustkrebs. Ungefähr die Hälfte der Patienten in jeder Behandlungsgruppe hatte eine hormonrezeptor-positive Erkrankung (definiert als ER-positiv und/oder PgR-positiv).

Die wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt. Bei Patienten, die Perjeta plus trastuzumab und docetaxel erhielten, wurde eine statistisch signifikante Verbesserung der pCR-rate (ypT0/is) im Vergleich zu Patienten, die trastuzumab und docetaxel erhielten, beobachtet (45.8% vs 29.0%, P-Wert = 0.0141). Unabhängig von der pCR-definition wurde ein konsistentes ergebnismuster beobachtet. Der Unterschied in der pCR-rate wird als wahrscheinlich angesehen, dass er sich in einem klinisch signifikanten Unterschied in den Langzeitergebnissen niederschlägt, und wird durch positive trends bei PFS (HR 0,69, 95% CI 0,34, 1,40) und DFS (HR 0,60, 95% CI 0,28, 1,27) unterstützt.

Die pCR-raten sowie das Ausmaß des Nutzens mit Perjeta (Perjeta plus trastuzumab und docetaxel im Vergleich zu Patienten, die trastuzumab und docetaxel erhielten) waren in der Untergruppe der Patienten mit hormonrezeptor-positiven Tumoren (Unterschied von 6% in der pCR in der Brust) niedriger als bei Patienten mit hormonrezeptor-negativen Tumoren (Unterschied von 26,4% in der pCR in der Brust).

die pCR-raten waren bei Patienten mit operabler versus lokal Fortgeschrittener Erkrankung ähnlich. Es gab zu wenige Patienten mit entzündlichem Brustkrebs, um Feste Schlussfolgerungen zu ziehen, aber die pCR-rate war bei Patienten, die Perjeta plus trastuzumab und docetaxel erhielten, höher.

TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENA ist eine multizentrische, randomisierte klinische phase-II-Studie an 225 Erwachsenen Patientinnen mit HER2-positivem lokal fortgeschrittenem, operierbarem oder entzündlichem Brustkrebs (T2-4d; Primärtumor > 2cm im Durchmesser), die zuvor keine trastuzumab, Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten hatten. Patienten mit Metastasen, bilateralem Brustkrebs, klinisch wichtigen kardialen Risikofaktoren oder LVEF < 55% waren nicht enthalten. Die Mehrheit der Patienten war weniger als 65 Jahre alt. Die Patienten wurden randomisiert, um eines von drei neoadjuvanten Therapien vor der Operation wie folgt zu erhalten:

- 3 Zyklen FEC gefolgt von 3 Zyklen docetaxel, die alle gleichzeitig mit Perjeta und trastuzumab gegeben werden

- 3 Zyklen FEC allein, gefolgt von 3 Zyklen docetaxel, wobei trastuzumab und Perjeta gleichzeitig gegeben werden

- 6 Zyklen TCH in Kombination mit Perjeta.

Die Randomisierung wurde nach brustkrebstyp (operabel, lokal Fortgeschritten oder entzündlich) und ER-und /oder PgR-Positivität geschichtet.

Pertuzumab wurde intravenös in einer Anfangsdosis von 840 mg verabreicht, gefolgt von 420 mg alle drei Wochen. Trastuzumab wurde intravenös in einer Anfangsdosis von 8 mg / kg verabreicht, gefolgt von 6 mg/kg alle drei Wochen. FEC (5-fluorouracil [500 mg/m₂], epirubicin [100 mg/m2], Cyclophosphamid [600 mg/m2]) wurden intravenös verabreicht alle drei Wochen für 3 Zyklen. Docetaxel wurde als Anfangsdosis von 75 mg/m₂ IV-infusion alle drei Wochen mit der option verabreicht, nach Ermessen des Ermittlers auf 100 mg/m₂ zu eskalieren, wenn die Anfangsdosis gut vertragen wurde. In der Gruppe, die mit Perjeta in Kombination mit TCH behandelt wurde, wurde docetaxel jedoch intravenös mit 75 mg/m₂ verabreicht (keine Eskalation war zulässig) und carboplatin (AUC 6) wurde alle drei Wochen intravenös verabreicht. Nach der Operation erhielten alle Patienten trastuzumab, um ein Jahr der Therapie abzuschließen.

Der primäre Endpunkt dieser Studie war die kardiale Sicherheit während des neoadjuvanten behandlungszeitraums der Studie. Sekundäre wirksamkeitsendpunkte waren pCR-rate in der Brust (ypT0 / is), DFS, PFS und OS.

Die Demografie war zwischen den Armen gut ausbalanciert (das Durchschnittsalter Betrug 49-50 Jahre, die Mehrheit waren kaukasier [77%]) und alle Patienten waren weiblich. Insgesamt hatten 6% der Patienten entzündlichen Brustkrebs, 25% lokal fortgeschrittenen Brustkrebs und 69% operierbaren Brustkrebs. Ungefähr die Hälfte der Patienten in jeder Behandlungsgruppe hatte ER-positive und / oder PgR-positive Erkrankungen.

Verglichen mit veröffentlichten Daten für ähnliche Therapien ohne pertuzumab wurden in allen 3 behandlungsarmen hohe pCR-raten beobachtet (siehe Tabelle 4). Unabhängig von der verwendeten pCR-definition wurde ein konsistentes ergebnismuster beobachtet. Die pCR-raten waren in der Untergruppe der Patienten mit hormonrezeptor-positiven Tumoren niedriger (Bereich 46,2% bis 50,0%) als bei Patienten mit hormonrezeptor-negativen Tumoren (Bereich 65,0% bis 83,8%).

die pCR-raten waren bei Patienten mit operabler und lokal Fortgeschrittener Erkrankung ähnlich. Es gab zu wenige Patienten mit entzündlichem Brustkrebs, um Feste Schlussfolgerungen zu ziehen.

Tabelle 4 NEOSPHERE (WO20497) und TRYPHAENA (BO22280): wirksamkeitsübersicht (Intent to Treat Population)

FEC: 5-fluorouracil, epirubicin, Cyclophosphamid; TCH: docetaxel, carboplatin und trastuzumab, CMH: Cochran-Mantel-Haenszel

1. 95% CI für eine Probe binomial mit Pearson-Clopper-Methode.

2. Behandlung Perjeta + Trastuzumab + Docetaxel und Perjeta + Trastuzumab werden mit Trastuzumab+ Docetaxel verglichen, während Perjeta + Docetaxel mit Perjeta+Trastuzumab+Docetaxel verglichen wird.

3. Ungefähre 95% CI für Differenz von zwei ansprechraten mit Hauck-Anderson-Methode.

4. p-Wert aus dem Cochran-Mantel-Haenszel-test, mit Simes Vielzahl Einstellung.

5. Das klinische ansprechen stellt Patienten mit einem besten gesamtansprechen von CR oder PR während der neoadjuvanten Periode (in der primären brustläsion) dar.

BERENICE (WO29217)

BERENICE ist eine nicht randomisierte, offene, multizentrische, multinationale Phase-II-Studie, die An 401 Patienten mit HER2-positivem lokal fortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem Brustkrebs (mit Primärtumoren > 2cm im Durchmesser oder Knoten-positive Krankheit).

Die BERENICE-Studie umfasste zwei parallele Patientengruppen. Patienten, die für eine neoadjuvante Behandlung mit trastuzumab plus anthracyclin/Taxan-basierte Chemotherapie als geeignet erachtet wurden, erhielten vor der Operation eines der beiden folgenden Therapien wie folgt:

- Kohorte A-4 Zyklen mit zwei wöchentlichen dosisdichten doxorubicin und Cyclophosphamid, gefolgt von 4 Zyklen Perjeta in Kombination mit trastuzumab und paclitaxel.

- Kohorte B-4 Zyklen FEC, gefolgt von 4 Zyklen Perjeta in Kombination mit trastuzumab und docetaxel.

Nach der Operation erhielten alle Patienten Alle 3 Wochen perjeta und trastuzumab intravenös, um 1 Jahr Therapie abzuschließen.

Der primäre Endpunkt der BERENICE-Studie ist die kardiale Sicherheit in der neoadjuvanten Phase der Studie. Der primäre Endpunkt der kardialen Sicherheit, D. H. die Inzidenz von NYHA-LVD der Klasse III/IV und lVEf-Rückgängen, stimmte mit früheren Daten in der neoadjuvanten Einstellung überein.

Adjuvante Behandlung

In der adjuvanten Einstellung werden basierend auf Daten aus der APHINITY-Studie HER2-positive Brustkrebspatienten im Frühstadium mit hohem rezidivrisiko als Patienten mit Lymphknoten-positiver oder hormonrezeptor-negativer Erkrankung definiert.

APHINITY (BO25126)

APHINITY ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie, die an 4804 Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium durchgeführt wurde, deren Primärtumor vor der Randomisierung ausgeschnitten wurde. Die Patienten erhielten dann randomisiert Perjeta oder placebo in Kombination mit adjuvantem trastuzumab und Chemotherapie. Die Forscher wählten eines der folgenden anthracyclin-basierten oder nicht-anthracyclin-basierten Chemotherapien für einzelne Patienten aus:

- 3 oder 4 Zyklen FEC oder 5-fluorouracil, doxorubicin und Cyclophosphamid (FAC), gefolgt von 3 oder 4 Zyklen docetaxel oder 12 Zyklen wöchentlichem paclitaxel

- 6 Zyklen docetaxel in Kombination mit carboplatin

Pertuzumab und trastuzumab wurden alle 3 Wochen ab Tag 1 des ersten taxanhaltigen Zyklus für insgesamt 52 Wochen (bis zu 18 Zyklen) oder bis zum Wiederauftreten, Widerruf der Einwilligung oder unkontrollierbarer Toxizität intravenös verabreicht. Standarddosen von 5-fluorouracil, epirubicin, doxorubicin, Cyclophosphamid, docetaxel, paclitaxel und carboplatin wurden verabreicht. Nach Abschluss der Chemotherapie erhielten die Patienten eine Strahlentherapie und / oder Hormontherapie gemäß dem lokalen klinischen standard.

Der primäre Endpunkt der Studie war das invasive krankheitsfreie überleben (IdF), definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten auftreten von ipsilateralem lokalem oder regionalem invasivem Brustkrebs-Rezidiv, fernem Rezidiv, kontralateralem invasivem Brustkrebs oder Tod aus irgendeinem Grund. Sekundäre wirksamkeitsendpunkte waren IDFS einschließlich zweitem primärem nicht-Brustkrebs, Gesamtüberleben (OS), krankheitsfreiem überleben (DFS), rezidivfreiem Intervall (RFI) und fernem rezidivfreiem Intervall (DRFI).

Die Demografie war zwischen den beiden behandlungsarmen gut ausbalanciert. Das Durchschnittsalter Betrug 51 Jahre und über 99% der Patienten waren weiblich. Die Mehrheit der Patienten hatte eine Knoten-positive (63%) und/oder hormonrezeptor-positive Erkrankung (64%) und war Kaukasisch (71%).

Nach einem medianen follow-up von 45, 4 Monaten zeigte die APHINITY-Studie eine Verringerung des Risikos eines erneuten Auftretens oder Todes um 19% (hazard ratio [HR] = 0, 81; 95% CI 0, 66, 1,00 p-Wert 0, 0446) bei Patienten, die randomisiert Perjeta erhielten, im Vergleich zu Patienten, die randomisiert ein placebo erhielten.

Die wirksamkeitsergebnisse der APHINITY-Studie sind in Tabelle 5 und Abbildung 3 zusammengefasst.

Tabelle 5 Gesamtwirksamkeit: ITT-Population

Schlüssel zu Abkürzungen (Tabelle 5): HR: Gefahrenverhältnis; CI: Konfidenzintervall

1. Alle Analysen, die nach knotenstatus, Protokollversion, zentralem hormonrezeptorstatus und adjuvantem chemotherapieschema geschichtet sind.

2. 3-Jahres-event-free rate abgeleitet von Kaplan-Meier-Schätzungen.

3. Daten aus der ersten Zwischenanalyse.

Abbildung 3 Kaplan-Meier-Kurve des Invasiven Krankheitsfreien Überlebens

IDF= invasives krankheitsfreies überleben; CI= Konfidenzintervall; Pla= placebo; Ptz= pertuzumab (Perjeta); T= trastuzumab.

Die Schätzung der IDF nach 4 Jahren Betrug 92,3% in der Perjeta-behandelten Gruppe gegenüber 90,6% in der placebo-behandelten Gruppe. Zum Zeitpunkt der Schätzung Betrug das Mediane follow-up 45,4 Monate.

Ergebnisse der Untergruppenanalyse

Zum Zeitpunkt der primäranalyse zeigten sich die Vorteile von Perjeta in Untergruppen von Patienten mit hohem rezidivrisiko deutlicher: Patienten mit Knoten-positiver oder hormonrezeptor-negativer Erkrankung (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6 Wirksamkeitsergebnisse in Untergruppen nach knotenstatus und hormonrezeptorstatus₁

Eine populationspharmakokinetische Analyse wurde mit Daten von 481 Patienten in verschiedenen klinischen Studien (phase I, II und III) mit verschiedenen Arten Fortgeschrittener Malignome durchgeführt, die Perjeta als einzelnes Mittel oder in Kombination bei pertuzumab-Dosen von 2 bis 25 mg/kg erhalten hatten, die alle 3 Wochen als 30-60-minütige intravenöse infusion verabreicht wurden.

Absorption

Perjeta wird als intravenöse infusion verabreicht.

Verteilung

In allen klinischen Studien Betrug das Verteilungsvolumen des zentralen (Vc) und des peripheren (Vp) kompartiments beim typischen Patienten 3,11 Liter bzw.

Biotransformation

Der Metabolismus von pertuzumab wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden hauptsächlich durch Katabolismus geklärt.

Beseitigung

Die mittlere clearance (CL) von pertuzumab Betrug 0,235 Liter/Tag und die mittlere Halbwertszeit Betrug 18 Tage.

Linearität / Nichtlinearität

Pertuzumab zeigte eine lineare Pharmakokinetik innerhalb des empfohlenen dosisbereichs an.

Ältere Patienten

Basierend auf der pharmakokinetischen populationsanalyse wurde kein signifikanter Unterschied in der Pharmakokinetik von pertuzumab zwischen Patienten beobachtet < 65 Jahre (n=306) und Patienten > 65 Jahre (n=175).

Nierenfunktionsstörung

Es wurde keine spezielle nierenfunktionsstörungsstudie für Perjeta durchgeführt. Basierend auf den Ergebnissen der pharmakokinetischen populationsanalyse war die pertuzumab-Exposition bei Patienten mit leichter (Kreatinin-clearance [CLcr] 60 bis 90 ml/min, N=200) und mäßiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis 60 ml/min, N=71) ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr größer als 90 ml/min, N=200). Es wurde kein Zusammenhang zwischen CLcr-und pertuzumab-Exposition im Bereich von CLcr (27 bis 244 ml/min) beobachtet.

Sonstige sonderpopulationen

Die populations-PK-Analyse ergab keine PK-Unterschiede basierend auf Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit (Japanisch versus nicht-Japanisch). Baseline-albumin und mageres Körpergewicht waren die signifikantesten kovariaten, die CL beeinflussten. CL verringerte sich bei Patienten mit höheren albuminkonzentrationen zu Studienbeginn und erhöhte sich bei Patienten mit größerem magerem Körpergewicht. Sensitivitätsanalysen, die bei der empfohlenen Dosis und dem empfohlenen Zeitplan von Perjeta durchgeführt wurden, zeigten jedoch, dass es bei den Extremwerten dieser beiden kovariaten keinen signifikanten Einfluss auf die Fähigkeit gab, in präklinischen Tumor-xenograft-Modellen identifizierte steady-state-zielkonzentrationen zu erreichen. Daher ist es nicht erforderlich, die Dosierung von pertuzumab basierend auf diesen kovariaten anzupassen.

Die PK-Ergebnisse von pertuzumab in der NEOSPHÄRE und APHINITY-Studien stimmten mit den Vorhersagen aus dem vorherigen populations-PK-Modell überein. Bei Patienten mit frühem Brustkrebs wurden keine Unterschiede in der pertuzumab-PK im Vergleich zu Patienten mit metastasiertem Brustkrebs beobachtet.

ペルツズマブの効果を評価するために、動物に対して特定の生殖能力研究は行われていません。. Cynomolgus monkeyの反復投与毒性試験では、男性の生殖システムへの副作用について決定的な結論を出すことはできません。.

生殖毒性試験は、妊娠したカニクイザル(妊娠日(GD)19〜GD 50)で30〜150 mg / kgの初期用量で実施され、その後隔週で10〜100 mg / kgの用量で実施されました。. これらの投与量は、Cに基づくヒトの推奨投与量の2.5〜20倍の臨床的に関連する曝露をもたらしました。_{マックス。} GD19からGD50(器官形成の期間)へのペルツズマブの静脈内投与は胚毒性があり、GD25とGD70の間で胚胎児死亡の用量依存的な増加がありました。. 10、30、100 mg / kgの2週間のペルツズマブ投与量で治療された妊娠中の雌サルの胚胎児損失詐欺の発生率33、50、85%(Cに基づくと、ヒトの推奨用量の2.5〜20倍) ._{マックス。})。. GD100の帝王切開では、すべてのペルツズマブ用量群で腎発達の遅延に沿って、オリゴヒドラムニオン、相対肺および腎臓重量の減少、および腎低形成の微視的証拠が特定されました。. 加えて。, 二次オリゴヒドラミオンは、胎児の成長の制限に従って使用されました。, 肺低形成。 (30 mg / kgで6の1と100 mg / kgで2の1-グループ。) 心室中隔欠損症。 (30 mg / kgグループの6つのうち1つ。) 薄い心室壁。 (100 mg / kgグループの2つのうち1つ。) そして小さな骨格欠陥。 (30 mg / kgグループの6の外部-3。) また決定しました。.. ペルトゥズマブへの曝露は、GD100の母体血清レベルの29%から40%の濃度ですべての治療群の子孫で報告されています。.

カニクイザルでは、150 mg / kg /用量までの用量でのペルツズマブの毎週の静脈内投与は、一般的に十分に許容されました。. 間欠的な軽度の治療関連の下 ⁇ は、15 mg / kg以上の用量で見つかりました。. サルのサブセットでは、慢性投与(週7〜26回の投与)により、重度の分 ⁇ 下 ⁇ が発生しました。. 下 ⁇ (動物の安楽死を除いて、50 mg / kg /用量)は、静脈内輸液療法を含む支持療法で治療されました。.

氷酢酸。

L-ヒスチジン。

ショ糖。

ポリソルベート20。

注射用水。

グルコース(5%)溶液は、Perjetaを希釈するために使用しないでください。Perjetaは、化学的および物理的に不安定であるためです。.

未開封のバイアル。

2年。.

希釈液。

化学的および物理的安定性は、30°Cで24時間実証されています。

微生物学的観点から、製品はすぐに使用する必要があります。. すぐに使用しない場合、使用前の保管時間と条件はユーザーの責任であり、希釈が管理および検証済みの無菌条件下で実行されない限り、通常2°C〜8°Cで24時間以内です。.

冷蔵庫内(2°C-8°C)。.

凍結しないでください。.

光からあなたを守るために、バイアルを外箱に保管してください。.

14 ml溶液のストッパー(ブチルゴム)付きバイアル(タイプIガラス)。.

1バイアルのパック。.

Perjeta enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel. Daher muss darauf geachtet werden, die Sterilität der vorbereiteten Infusionslösung sicherzustellen, und sollte von einem Arzt vorbereitet werden.

Perjeta ist nur für den einmaligen Gebrauch.

Das Fläschchen darf nicht geschüttelt werden. 14 ml Perjeta-Konzentrat sollten aus der Durchstechflasche entnommen und in einen 250 ml PVC-oder nicht-PVC-Polyolefin-Infusionsbeutel mit 9 mg/ml (0,9%) Natriumchloridlösung zur infusion verdünnt werden. Nach der Verdünnung sollte ein ml Lösung ungefähr 3,02 mg pertuzumab (840 mg/278 ml) für die Anfangsdosis enthalten, für die zwei Durchstechflaschen erforderlich sind, und ungefähr 1,59 mg pertuzumab (420 mg/264 ml) für die Erhaltungsdosis, für die eine Durchstechflasche erforderlich ist.

Der Beutel sollte vorsichtig umgedreht werden, um die Lösung zu mischen, um ein Schäumen zu vermeiden.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Wenn Partikel oder Verfärbungen beobachtet werden, sollte die Lösung nicht verwendet werden. Sobald die infusion vorbereitet ist, sollte Sie sofort verabreicht werden.

Jedes nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

Perjeta ist kompatibel mit Polyvinylchlorid (PVC) oder nicht-PVC polyolefin Taschen einschließlich Polyethylen.

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79639 Grenzach-Wyhlen。

ドイツ。

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最初の登録日:4。_th 2013年3月。

最終更新日:8。_th 2017年12月。

31。. 2018年5月。