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治療適応

慢性リンパ性白血病(CLL)。

Levact™(塩酸ベンダムスチン)注射は、慢性リンパ性白血病の患者の治療に適応されます。. クロラムブシル以外の第一選択療法に対する有効性は確立されていません。.

非ホジキンリンパ腫(NHL)。

反応性(塩酸ベンダムスチン)注射は、リツキシマブまたはリツキシマブ含有レジメンによる治療中または治療後6か月以内に進行した無痛のB細胞非ホジキンリンパ腫患者の治療に適応されます。.

投与量（薬量）と投与方法

CLLの投与手順。

推奨投与量。

推奨用量は100 mg / mです。² 28日サイクルの1日目と2日目に10分以上静脈内投与し、最大6サイクル。.

CLLの用量の遅延、用量の変更、および治療の再初期化。

グレード4の血液毒性または臨床的にグレード2の非血液毒性以上の重要な場合は、レバクト(塩酸ベンダムスチン)注射の投与を遅らせる必要があります。. 非血液毒性がグレード1以下に回復すると、および/または血球数が改善すると[絶対好中球数(ANC)が1 x 10以上に改善されます。⁹ / L、75 x 10以上の血小板。⁹ / L]、Levact(塩酸ベンダムスティン)注射は、治療する医師の裁量で再開できます。. さらに、線量の削減が正当化される場合があります。.

血液毒性の用量変更:グレード3以上の毒性の場合、用量を50 mg / mに減らします。² 各サイクルの1日目と2日目。グレード3以上の毒性が再発した場合は、用量を25 mg / mに減らします。² 各サイクルの1日目と2日目。.

非血液毒性の用量変更:臨床的に有意なグレード3以上の毒性の場合、用量を50 mg / mに減らします。² 各サイクルの1日目と2日目。.

その後のサイクルでの用量再エスカレーションは、治療を行う医師の裁量で検討することができます。.

NHLの投薬指示。

推奨投与量。

推奨用量は120 mg / mです。² 21日サイクルの1日目と2日目に10分以上静脈内投与し、最大8サイクル。.

NHLの線量遅延、線量変更、および治療の再初期化。

血液毒性の用量変更:グレード4の毒性の場合、用量を90 mg / mに減らします。² 各サイクルの1日目と2日目。グレード4の毒性が再発した場合は、用量を60 mg / mに減らします。² 各サイクルの1日目と2日目。.

非血液毒性の用量変更:グレード3以上の毒性の場合、用量を90 mg / mに減らします。² 各サイクルの1日目と2日目。グレード3以上の毒性が再発した場合は、用量を60 mg / mに減らします。² 各サイクルの1日目と2日目。.

静脈内投与の準備。

反応物(塩酸ベンダムスチン)注射は細胞毒性薬です。. 該当する特別な取り扱いおよび廃棄手順に従ってください。.¹

Levactは複数回投与バイアルに入っています。. 室温では、Levactは透明で無色から黄色の希釈可能な溶液です。. Levactは、推奨される冷蔵保管条件(2-8°Cまたは36-46°F)で保管してください。. 冷蔵すると、内容物が部分的に凍結することがあります。. 使用前にバイアルを室温(15-30°Cまたは59-86°F)に到達させます。. 室温に達した後に粒子状物質が観察された場合、製品は使用しないでください。.

静脈内注入。

必要な用量に必要な量を25 mg / mから無菌で回収します。²以下の表AにあるL溶液。すぐに、次の希釈剤のいずれかの50 mL輸液バッグに溶液を移します。
- 0.9%塩化ナトリウム注射、USP;または。
- 2.5%デキストロース/ 0.45%塩化ナトリウム注射、USP;または。
- 5%デキストロース注射、USP .

輸液バッグに含まれる塩酸ベンダムスチンの最終濃度は、1.85 mg / mL〜5.6 mg / mL以内である必要があります。移送後、輸液バッグの内容物を完全に混合します。. 混合物は、透明で無色から黄色の溶液でなければなりません。.

他の希釈剤は互換性があることが示されていません。. 5%デキストロース注射USPは、ナトリウム摂取を制限する必要がある特定の病状を持つ患者にナトリウムフリーの投与方法を提供します。.

表A:50 mLの0.9%生理食塩水、または0.45%生理食塩水/ 2.5%デキストロースまたは5%デキストロースに希釈するために必要なLevactの量(mL)(mg / m)。² )および体表面積(m。² )

体表面積(m。² )	撤回するLevactの量(mL)。
120 mg / m。²	100 mg / m。²	90 mg / m。²	60 mg / m。²	50 mg / m。²	25 mg / m。²
1	4.8。	4	3.6。	2.4。	2	1
1.1。	5.3。	4.4。	4	2.6。	2.2。	1.1。
1.2。	5.8。	4.8。	4.3。	2.9。	2.4。	1.2。
1.3。	6.2。	5.2。	5.2。	3.1。	2.6。	1.3。
1.4。	6.7。	5.6。	5	3.4。	2.8。	1.4。
1.5。	7.2。	6	5.4。	3.6。	3	1.5。
1.6。	7.7。	6.4。	5.8。	3.8。	3.2。	1.6。
1.7。	8.2。	6.8。	6.1。	4.1。	3.4。	1.7。
1.8。	8.6。	7.2。	6.5。	4.3。	3.6。	1.8。
1.9。	9.1。	7.6。	6.8。	4.6。	3.8。	1.9。
2	9.6。	8	7.2。	4.8。	4	2
2.1。	10.1。	8.4。	7.6。	5	4.2。	2.1。
2.2。	10.6。	8.8。	7.9。	5.3。	4.4。	2.2。
2.3。	11	9.2。	8.3。	5.5。	4.6。	2.3。
2.4。	11.5。	9.6。	8.6。	5.8。	4.8。	2.4。
2.5。	12	10	9	6	5	2.5。
2.6。	12.5。	10.4。	9.4。	6.2。	5.2。	2.6。
2.7。	13	10.8。	9.7。	6.5。	5.4。	2.7。
2.8。	13.4。	11.2。	10.1。	6.7。	5.6。	2.8。
2.9。	13.9。	11.6。	10.4。	10.4。	5.8。	2.9。
3	14.4。	12	10.8。	7.2。	6	3

非経口医薬品は、溶液と容器が許す場合はいつでも、投与前に粒子状物質と変色がないか目視検査する必要があります。. 未使用の溶液は、抗腫瘍薬の制度的手順に従って廃棄する必要があります。.

混合安定性。

反応物(塩酸ベンダムスチン)注射には抗菌防腐剤は含まれていません。. 混合物は、患者の投与の時間にできるだけ近づけて準備する必要があります。.

0.9%塩化ナトリウム注射、USP、または2.5%デキストロース/ 0.45%塩化ナトリウム注射、USPで希釈した場合、最終混合物は冷蔵保存した場合(2-8°Cまたは36-46°F)、または室温(15-30°Cまたは5)で保管する場合は6時間。. 希釈したLevact(塩酸ベンダムスティン)注射の投与は、この期間内に完了する必要があります。.

5%デキストロース注射、USPが利用される場合、最終的な混合物は、冷蔵保存した場合(2-8°Cまたは36-46°F)24時間、または室温(15- 30°Cまたは59-86°F)およびルームライト。. 希釈されたLevactの投与は、この期間内に完了する必要があります。.

部分的に使用したバイアルを元のパッケージに保管して、光から保護し、同じバイアルからの追加の用量離脱が意図されている場合は冷蔵保存します(2-8°Cまたは36-46°F)。.

部分的に使用されたバイアル(ニードルパンチバイアル)の安定性。

Levactは複数回投与バイアルで供給されます。. 抗菌防腐剤は含まれていませんが、Levactは静菌剤です。. 部分的に使用されたバイアルは、元のカートンに冷蔵(2-8°Cまたは36-46°F)で保管した場合、最大28日間安定です。. 各バイアルは、合計6回を超える用量の離脱には推奨されません。.

部分的に使用したバイアルは、最初に使用した後、元のカートンの冷蔵庫に2°-8°Cまたは36-46°Fで保管し、28日後に廃棄します。.

禁忌

反応性(塩酸ベンダムスチン)注射は、過敏症が知られている患者には禁 ⁇ です(例:.、アナフィラキシーおよびアナフィラキシー様反応)ベンダムスティン、ポリエチレングリコール400、プロピレングリコール、またはモノチオグリセロール。.

特別な警告と使用上の注意

警告。

の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。

注意。

骨髄抑制。

塩酸ベンダムスチンは、2つのNHL研究の患者の98%で重度の骨髄抑制(グレード3〜4)を引き起こしました(表4を参照)。. 3人の患者(2%)が骨髄抑制関連の副作用で亡くなりました。それぞれ好中球減少性敗血症、グレード3血小板減少症の肺胞出血、日和見感染症(CMV)の肺炎による1人。.

⁇ (塩酸ベンダムスチン)注射は骨髄抑制を引き起こします。. 白血球、血小板、ヘモグロビン(Hgb)、好中球などの完全な血球数を頻繁に監視します。. 臨床試験では、最初に毎週血球数が監視されました。. 血液学的最下点は主に治療の第3週に発生しました。. 骨髄抑制は、次の予定されたサイクルの最初の日までに推奨値への回復が発生しなかった場合、用量の遅延および/またはその後の線量減少を必要とする場合があります。. 治療の次のサイクルを開始する前に、ANCは≥1x 10でなければなりません。⁹ / Lおよび血小板数は≥75 x 10である必要があります。⁹ / L .

感染症。

肺炎、敗血症、敗血症性ショック、肝炎、死亡などの感染は、臨床試験および塩酸ベンダムスチンの市販後報告で成人および小児患者で発生しています。. 塩酸ベンダムスチンの治療後に骨髄抑制を受けた患者は、感染しやすくなります。. Levact(塩酸ベンダムスティン)注射治療後の骨髄抑制患者に、症状や感染の兆候がある場合は直ちに医師に連絡するようアドバイスします。.

塩酸ベンダムスチンで治療された患者は、B型肝炎、サイトメガロウイルス、結核菌、帯状 ⁇ 疹などの感染症の再活性化のリスクがあります。. 患者は、投与前に感染と感染の再活性化のために適切な対策(臨床および検査室のモニタリング、予防、治療を含む)を受ける必要があります。.

アナフィラキシーと注入反応。

塩酸ベンダムスティンに対する輸液反応は、臨床試験で一般的に発生しています。. 症状には、発熱、悪寒、そう ⁇ 、発疹などがあります。. まれに、特に治療の第2サイクルとその後のサイクルで、重度のアナフィラキシー反応とアナフィラキシー反応が発生しました。. 臨床的に監視し、重度の反応のために薬物を中止します。. 治療の最初のサイクルの後の注入反応を示唆する症状について患者に尋ねます。. グレード3またはより悪いアレルギータイプの反応を経験した患者は、通常、再チャレンジされませんでした。. グレード1または2の注入反応を経験した患者のその後のサイクルにおける抗ヒスタミン薬、解熱剤、コルチコステロイドなどの重度の反応を防ぐための対策を検討してください。. グレード4の注入反応のある患者のためのLevact(塩酸ベンダムスチン)注射を中止します。. グレード3の注入反応の中止は、個々の利点、リスク、および支持療法を考慮して、臨床的に適切であると考えてください。.

腫瘍溶解症候群。

塩酸ベンダムスチンに関連する腫瘍溶解症候群は、臨床試験および市販後報告の患者で発生しています。. 発症は塩酸ベンダムスチンの最初の治療サイクル内にある傾向があり、介入なしでは急性腎不全と死に至る可能性があります。. 予防策には、激しい水分補給と血液化学、特にカリウムと尿酸レベルの綿密なモニタリングが含まれます。. アロプリノールは、ベンダムスティン塩酸塩療法の開始時にも使用されています。. ただし、塩酸ベンダムスチンとアロプリノールを併用すると、重度の皮膚毒性のリスクが高まる可能性があります。.

皮膚反応。

致命的で深刻な皮膚反応は、臨床試験および市販後安全性レポートでベンダムスティン塩酸塩注射治療で報告されており、有毒な皮膚反応[スティーブンスジョンソン症候群(SJS)、中毒性表皮壊死症(TEN)、および好酸球増加症と全身症状を伴う薬物反応( DRESS)]、水 ⁇ 性発疹、発疹。. 塩酸ベンダムスティン注射が単剤として、他の抗がん剤またはアロプリノールと組み合わせて投与されたときにイベントが発生しました。.

皮膚反応が発生する場合、それらは進行性であり、さらなる治療により重症度が増加する可能性があります。. 皮膚反応のある患者を注意深く監視します。. 皮膚反応が重度または進行性の場合は、Levact(塩酸ベンダムスティン)注射を差し控えるか中止します。.

肝毒性。

ベンダムスティン塩酸塩注射により、致命的で深刻な肝障害が報告されています。. 併用療法、進行性疾患またはB型肝炎の再活性化が一部の患者の交絡因子でした。. ほとんどの症例は、治療開始の最初の3か月以内に報告されました。. ベンダムスティン療法の前および最中の肝化学検査を監視します。.

その他の悪性腫瘍。

骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病および気管支癌を含む、塩酸ベンダムスチンで治療された患者で発生した悪性前および悪性疾患の報告があります。. Levact(塩酸ベンダムスティン)注射療法との関連は決定されていません。.

血管外漏出傷害。

塩酸ベンダムスチンの血管外漏出が市販後に報告されており、紅斑による入院、著しい腫れ、痛みが生じています。. 薬物注入を開始する前に静脈への良好なアクセスを確保し、静脈内注入部位を、Levact(塩酸ベンダムスティン)注射の投与中および投与後の発赤、腫れ、痛み、感染症、壊死について監視します。.

胚胎児毒性。

塩酸ベンダムスチンは、妊婦に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. 器官形成中に投与されたマウスおよびラットにおけるベンダムスチンの単腹腔内投与は、吸収の増加、骨格および内臓奇形、および胎児の体重の減少を引き起こした。.

非臨床毒性学。

発がん、変異誘発、生殖能力の障害。

ベンダムスチンはマウスで発がん性があった。. 37.5 mg / mでの腹腔内注射後。² /日(12.5 mg / kg /日、最低用量テスト)および75 mg / m。² /日(25 mg / kg /日)4日間、雌のAB /イェーナマウスの腹膜肉腫が産生されました。. 187.5 mg / mでの経口投与。² /日(62.5 mg / kg /日、テストされた唯一の用量)4日間誘発された乳腺癌と肺腺腫。.

ベンダムスチンは変異原と染色体異常誘発物質です。. 逆細菌変異アッセイ(エイムスアッセイ)では、ベンダムスチンは代謝活性化の欠如と存在下で復帰頻度を増加させることが示されました。. ベンダムスチンはヒトリンパ球で染色体異常誘発性でした。 in vitro。、およびラット骨髄細胞。 in vivo。 (小核多色赤血球の増加)37.5 mg / mから。² 、テストされた最低用量。.

精子形成障害、無精子症、および総生殖無形成症は、特に他の薬物と組み合わせてアルキル化剤で治療された男性患者で報告されています。. 場合によっては、精子形成が寛解した患者に戻る可能性がありますが、これは集中的な化学療法が中止されてからわずか数年後に発生する可能性があります。. 患者は、生殖能力に対する潜在的なリスクについて警告されるべきです。.

特定の集団で使用します。

妊娠。

妊娠カテゴリーD

リスクの概要。

塩酸ベンダムスチンは、妊婦に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. ベンダムスチンは、妊娠中の動物に単回投与されたときに、動物に奇形を引き起こしました。. Levact(塩酸ベンダムスティン)注射を受けている間、および治療が停止してから3か月間、妊娠を避けるように女性にアドバイスします。. この薬物が妊娠中に使用された場合、または患者がこの薬物を受け取っている間に妊娠した場合、患者は胎児への潜在的な危険を知らされるべきです。. Levact(塩酸ベンダムスティン)注射を受けている男性に、同じ期間に信頼できる避妊を使用するようにアドバイスします。.

動物データ。

210 mg / mからのベンダムスチンの単回腹腔内投与。² (70 mg / kg)器官形成中に投与されたマウスは、吸収、骨格および内臓奇形(脳炎、口蓋裂、副 ⁇ 骨、および脊髄変形)の増加を引き起こし、胎児の体重を減少させました。. この用量は母体毒性があるようには見えず、低用量は評価されませんでした。. 妊娠7〜11日にマウスで腹腔内投与を繰り返すと、吸収が75 mg / mから増加しました。² (25 mg / kg)および112.5 mg / mからの異常の増加。² (37.5 mg / kg)単一の腹腔内投与後に見られるものと同様。. 120 mg / mからのベンダムスチンの単回腹腔内投与。² 妊娠4、7、9、11、または13日に投与されたラットの(20 mg / kg)は、吸収の増加と生きている胎児の減少によって示されるように、胚と胎児の致死を引き起こしました。. 投与されたラットでは、外部[外臓器(外骨)の尾、頭、ヘルニアへの影響]と内部(水腎症および水頭症)奇形の有意な増加が見られました。. 妊娠中の女性を対象とした適切で適切に管理された研究はありません。. この薬が妊娠中に使用された場合、または患者がこの薬を服用している間に妊娠した場合、患者は胎児への潜在的な危険を知らされるべきです。.

授乳中の母親。

この薬が母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明です。. 多くの薬物が母乳中に排 ⁇ され、授乳中の乳児に深刻な副作用が生じる可能性があり、動物実験でベンダムスチンに腫瘍原性が示されているためです。, 看護を中止するか、薬物を中止するかを決定する必要があります。, 母親にとっての薬物の重要性を考慮に入れる。.

小児用。

小児患者における塩酸ベンダムスチンの有効性は確立されていません。. 塩酸ベンダムスチンは、白血病の小児患者を対象とした単一の第1相/ 2試験で評価されました。. 小児患者における塩酸ベンダムスチンの安全性プロファイルは、成人で見られるものと一致しており、新しい安全性信号は確認されていません。.

試験には、急性リンパ性白血病(ALL)の患者27人と急性骨髄性白血病(AML)の患者16人を含む、再発または難治性急性白血病の1〜19歳の小児患者が含まれていました。. 塩酸ベンダムスチンは、各21日サイクルの1日目と2日目に60分かけて静脈内注入として投与されました。. 90および120 mg / mの用量。² 評価されました。. 研究のフェーズ1の部分では、小児患者における塩酸ベンダムスチンの推奨フェーズ2用量は120 mg / mであることが判明しました。².

合計32人の患者が推奨用量で研究のフェーズ2の部分に入り、反応を評価しました。. この用量では、どの患者にも治療反応(CR + CRp)はありませんでした。. しかし、90 mg / mの用量でCRを達成したALLの患者は2人でした。² 研究のフェーズ1の部分。.

上記の小児試験では、90および120 mg / mでの塩酸ベンダムスチンの薬物動態。² 用量は、1歳から19歳(10歳の中央値)の5人と38人の患者でそれぞれ評価されました。.

ベンダムスチンの幾何平均体表面調整クリアランスは14.2 L / h / mでした。. 120 mg / m後の小児患者におけるベンダムスティンへの曝露(AUCおよびC)。² 60分を超える静脈内注入は、同じ120 mg / m後の成人患者の注入と同様でした。² 線量。.

老人用。

CLLおよびNHLの研究では、老人(65歳以上)と若い患者の間の副作用プロファイルに臨床的に有意な差はありませんでした。.

慢性リンパ性白血病。

無作為化CLL臨床試験では、153人の患者が塩酸ベンダムスチンを投与されました。. 65歳未満の患者の全体的な奏効率は、塩酸ベンダムスチンで70%(n = 82)、クロラムブシルで30%(n = 69)でした。. 65歳以上の患者の全体的な奏効率は、塩酸ベンダムスチンで47%(n = 71)、クロラムブシルで22%(n = 79)でした。. 65歳未満の患者では、無増悪生存期間の中央値は、塩酸ベンダムスティン群で19か月、クロラムブシル群で8か月でした。. 65歳以上の患者では、無増悪生存期間の中央値は、塩酸ベンダムスチングループで12か月、クロラムブシルグループで8か月でした。.

非ホジキンリンパ腫。

有効性(全体的な応答率と応答期間)は、65歳未満の患者と65歳以上の患者で類似していた。. 年齢に関係なく、176人の患者全員が少なくとも1つの副作用を経験しました。.

腎障害。

ベンダムスチンの薬物動態に対する腎障害の影響を評価する正式な研究は行われていません。. 軽度または中等度の腎機能障害のある患者では、レバクト(塩酸ベンダムスチン)注射を慎重に使用する必要があります。. CrCL <40 mL / minの患者では、レバクト(塩酸ベンダムスチン)注射を使用しないでください。.

肝障害。

ベンダムスチンの薬物動態に対する肝障害の影響を評価する正式な研究は行われていません。. 軽度の肝機能障害のある患者では、レバクト(塩酸ベンダムスチン)注射を注意して使用する必要があります。. ⁇ 乳(塩酸ベンダムスチン)注射は、中等度(ASTまたはALT 2.5-10 X ULNおよび総ビリルビン1.5-3 X ULN)または重度(総ビリルビン> 3 X ULN)の肝機能障害のある患者には使用しないでください。.

性別の影響。

CLLまたはNHL研究における副作用の全体的な発生率には、性別間の臨床的に有意な差は見られませんでした。.

慢性リンパ性白血病。

無作為化CLL臨床試験では、塩酸ベンダムスティン群の男性(n = 97)と女性(n = 56)の全体的な奏効率(ORR)は、それぞれ60%と57%でした。. クロラムブシル群の男性(n = 90)と女性(n = 58)のORRは、それぞれ24%と28%でした。. この研究では、男性の無増悪生存期間の中央値は、塩酸ベンダムスティン治療群で19か月、クロラムブシル治療群で6か月でした。. 女性の無増悪生存期間の中央値は、塩酸ベンダムスティン治療群で13か月、クロラムブシル治療群で8か月でした。.

非ホジキンリンパ腫。

ベンダムスチンの薬物動態は、無痛のNHLの男性と女性の患者で類似していた。有効性において、性別間の臨床的に関連する違いは見られませんでした(全体的な奏効率および奏効期間)。.

望ましくない影響

以下の深刻な副作用は、臨床試験で塩酸ベンダムスチンと関連しており、処方情報の他のセクションで詳しく説明されています。.

骨髄抑制。
感染症。
アナフィラキシーと注入反応。
腫瘍溶解症候群。
皮膚反応。
肝毒性。
その他の悪性腫瘍。
血管外漏出傷害。

臨床試験の有害事象。

以下に説明するデータは、アクティブに制御された試験に参加した329人の患者における塩酸ベンダムスティンへの曝露を反映しています。 (N = 153。) CLLと2つの単群研究の治療のため。 (N = 176。) 怠惰なB細胞NHLの治療のため。臨床試験はさまざまな条件下で行われているためです。, 薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映していない可能性があります。.

Levactの安全性。 (塩酸ベンダムスティン。) 10分の注入で50 mLの混合物としてIVを投与した注射は、30〜60分の注入時間で500 mLの混合物としてIVを投与した塩酸ベンダムスチンを使用した臨床試験によってサポートされています。, オープンラベルも同様です。, Levactで治療された81人の「使用済み」のがん患者を対象としたクロスオーバー研究。. 全体として、臨床試験の安全性データは、CLLおよびNHLの治療に使用される範囲の用量で塩酸ベンダムスチンに曝露された400人以上の癌患者から入手できます。

有害事象プロファイルに臨床的に有意な差は、標準注入時間(30〜60分)にわたって500 mLの混合物として投与されたベンダムスチンと、10分を超える「短時間」注入で50 mLの混合物として投与されたLevactの間で認められませんでした。。.

Levactの安全性と忍容性は、固形腫瘍と血液悪性腫瘍(CLLを除く)と診断された81人の「使用済み」がん患者を対象としたLevactの8週間の臨床試験で評価されました。. 人口は40〜82歳で、女性58%、白人84%、黒人12.3%、アジア人1.2%、2.5%が「その他」に分類されました。. Levactは120 mg / mでIV投与されました。² 50 mLの混合として10分かけて投与します。. 研究の患者は、2日間連続して2日間、28日ごとに1日目と2日目にLevact(50 mL IV、10分以上)または塩酸ベンダムスティン(500 mL IV、60分以上)を受けました。.

亜麻 ⁇ 注入中に5%を超える頻度で発生し、注入後1時間以内に発生した副作用(グレード)は、吐き気(8.2%)と疲労(5.5%)でした。.

Levactから24時間以内に5%を超える頻度で発生した副作用(グレード)は、吐き気(10.9%)と疲労(8.2%)でした。.

Levactを投与された4人の患者の研究中止につながる副作用は、発熱(1.2%)、吐き気(1.2%)、 ⁇ 吐(1.2%)、肺炎(1.2%)および疲労(1.2%)でした。.

CLLでの臨床試験の経験。

以下に説明するデータは、153人の患者における塩酸ベンダムスティンへの曝露を反映しています。. 塩酸ベンダムスチンは、アクティブコントロールの無作為化試験で研究されました。. 人口は45〜77歳で、男性63%、白人100%で、治療法は100 mg / mでした。すべての患者が100 mg / mの用量で研究を開始しました。² 28日ごとに1日目と2日目に30分以上静脈内投与。.

NCI CTC v.2.0に従って副作用が報告されました。. 無作為化CLL臨床試験では、15%を超える頻度で発生した塩酸ベンダムスティン群の非血液学的副作用(任意のグレード)は、発熱(24%)、吐き気(20%)、および ⁇ 吐(16%)でした。.

1つ以上の研究で頻繁に見られる他の副作用には、無力症、疲労、 ⁇ 怠感、脱力感が含まれます。口渇;傾眠;咳;便秘;頭痛;粘膜の炎症と口内炎。.

悪化性高血圧は、無作為化CLL臨床試験で塩酸ベンダムスチンで治療された4人の患者で報告され、クロラムブシルで治療された患者では報告されていません。. これら4つの副作用のうち3つは高血圧の危機であると説明され、経口薬で管理され、解決されました。.

塩酸ベンダムスチンを投与された患者の研究中止につながる最も頻繁な副作用は、過敏症(2%)と発熱(1%)でした。.

表1には、ランダム化CLL臨床試験でいずれかの治療グループの患者の5%以上で報告された、帰属に関係なく、治療に伴う緊急副作用が含まれています。.

表1:患者の少なくとも5%で無作為化CLL臨床試験で発生した非血液学的副作用。

	患者の数(%)。
ベンダムスタイン塩酸塩。 (N = 153)。	クロラムブシル。 (N = 143)。
システムオルガンクラス優先用語。	すべてのグレード。	グレード3/4。	すべてのグレード。	グレード3/4。
少なくとも1つの副作用がある患者の総数。	121(79)。	52(34)。	96(67)。	25(17)。
胃腸障害。
吐き気。	31(20)。	1(<1)。	21(15)。	1(<1)。
⁇ 吐。	24(16)。	1(<1)。	9(6)。	0
下 ⁇ 。	14(9)。	2(1)。	5(3)。	0
一般的な障害と投与部位の状態。
発熱。	36(24)。	6(4)。	8(6)。	2(1)。
疲労。	14(9)。	2(1)。	8(6)。	0
無力症。	13(8)。	0	6(4)。	0
悪寒。	9(6)。	0	1(<1)。	0
免疫システムの注文を解除します。
過敏症。	7(5)。	2(1)。	3(2)。	0
感染症と寄生虫症。
鼻 ⁇ 頭炎。	10(7)。	0	12(8)。	0
感染。	9(6)。	3(2)。	1(<1)。	1(<1)。
単純ヘルペス。	5(3)。	0	7(5)。	0
調査。
体重が減少した。	11(7)。	0	5(3)。	0
代謝と栄養障害。
高尿酸血症。	11(7)。	3(2)。	2(1)。	0
呼吸器、胸部および縦隔障害。
咳。	6(4)。	1(<1)。	7(5)。	1(<1)。
皮膚および皮下組織障害。
発疹。	12(8)。	4(3)。	7(5)。	3(2)。
⁇ 。	8(5)。	0	2(1)。	0

無作為化CLL臨床試験における治療グループ別のグレード3および4の血液検査値を表2に示します。. これらの調査結果は、塩酸ベンダムスチンで治療された患者に見られる骨髄抑制効果を裏付けています。. 赤血球輸血は、ベンダムスティン塩酸塩を投与された患者の20%に投与されたのに対し、クロラムブシルを投与された患者の6%は投与されました。.

表2:無作為化CLL臨床試験で塩酸ベンダムスティンまたはクロラムブシルを投与された患者における血液検査異常の発生率。

実験室。異常。	ベンダムスタイン塩酸塩。 N = 150。	クロラムブシル。 N = 141。
すべてのグレード。 n(%)。	グレード3/4。 n(%)。	すべてのグレード。 n(%)。	グレード3/4。 n(%)。
ヘモグロビン減少。	134(89)。	20(13)。	115(82)。	12(9)。
血小板が減少しました。	116(77)。	16(11)。	110(78)。	14(10)。
白血球が減少した。	92(61)。	42(28)。	26(18)。	4(3)。
リンパ球減少。	102(68)。	70(47)。	27(19)。	6(4)。
好中球が減少した。	113(75)。	65(43)。	86(61)。	30(21)。

無作為化CLL試験では、患者の34%がビリルビンの上昇を示しましたが、ASTとALTの有意な上昇を伴わない患者もいました。グレード3または4の増加したビリルビンは患者の3%で発生しました。. グレード3または4のASTおよびALTの増加は、それぞれ患者の1%および3%に制限されていました。. 塩酸ベンダムスチンで治療された患者も、クレアチニンレベルに変化がある可能性があります。. 異常が検出された場合、これらのパラメーターの監視を継続して、大幅な劣化が発生しないようにする必要があります。.

NHLでの臨床試験の経験。

以下に説明するデータは、2つの単群研究で治療された無痛のB細胞NHL患者176人の塩酸ベンダムスティンへの曝露を反映しています。. 人口は31〜84歳で、60%が男性、40%が女性でした。. レースの分布は、89%が白人、7%が黒人、3%がヒスパニック系、1%がその他、1%未満がアジア人でした。.

これらの患者は、120 mg / mの用量で塩酸ベンダムスチンを投与されました。² 1日目と2日目に静脈内投与し、最大8日間の21日間サイクル。.

重症度に関係なく、NHL患者の少なくとも5%で発生する副作用を表3に示します。. 最も一般的な非血液学的副作用(≥30%)は、吐き気(75%)、疲労(57%)、 ⁇ 吐(40%)、下 ⁇ (37%)および発熱(34%)でした。. 最も一般的な非血液グレード3または4の副作用(≥5%)は、疲労(11%)、発熱性好中球減少症(6%)、および肺炎、低カリウム血症、脱水症で、それぞれ患者の5%で報告されました。.

表3:システムオルガンクラスおよび優先用語(N = 176)によって塩酸ベンダムスチンで治療されたNHL患者の少なくとも5%で発生する非血液学的副作用。

システムオルガンクラス。	患者数(%)*。
優先用語。	すべてのグレード。	グレード3/4。
少なくとも1つの副作用がある患者の総数。	176(100)。	94(53)。
心臓障害。
頻脈。	13(7)。	0
胃腸障害。
吐き気。	132(75)。	7(4)。
⁇ 吐。	71(40)。	5(3)。
下 ⁇ 。	65(37)。	6(3)。
便秘。	51(29)。	1(<1)。
口内炎。	27(15)。	1(<1)。
腹痛。	22(13)。	2(1)。
消化不良。	20(11)。	0
胃食道逆流症。	18(10)。	0
口渇。	15(9)。	1(<1)。
腹痛アッパー。	8(5)。	0
腹部膨満。	8(5)。	0
一般的な障害と投与部位の状態。
疲労。	101(57)。	19(11)。
発熱。	59(34)。	3(2)。
悪寒。	24(14)。	0
末 ⁇ 浮腫。	23(13)。	1(<1)。
無力症。	19(11)。	4(2)。
胸の痛み。	11(6)。	1(<1)。
注入部位の痛み。	11(6)。	0
痛み。	10(6)。	0
カテーテル部位の痛み。	8(5)。	0
感染症と寄生虫症。
帯状 ⁇ 疹。	18(10)。	5(3)。
上気道感染症。	18(10)。	0
尿路感染症。	17(10)。	4(2)。
副鼻腔炎。	15(9)。	0
肺炎。	14(8)。	9(5)。
発熱性好中球減少症。	11(6)。	11(6)。
口腔カンジダ症。	11(6)。	2(1)。
鼻 ⁇ 頭炎。	11(6)。	0
調査。
体重が減少した。	31(18)。	3(2)。
代謝と栄養障害。
拒食症。	40(23)。	3(2)。
脱水。	24(14)。	8(5)。
食欲減退。	22(13)。	1(<1)。
低カリウム血症。	15(9)。	9(5)。
筋骨格および結合組織障害。
腰痛。	25(14)。	5(3)。
関節痛。	11(6)。	0
四肢の痛み。	8(5)。	2(1)。
骨の痛み。	8(5)。	0
神経系障害。
頭痛。	36(21)。	0
めまい。	25(14)。	0
味覚異常。	13(7)。	0
精神障害。
不眠症。	23(13)。	0
不安。	14(8)。	1(<1)。
うつ病。	10(6)。	0
呼吸器、胸部および縦隔障害。
咳。	38(22)。	1(<1)。
呼吸困難。	28(16)。	3(2)。
⁇ 頭痛の痛み。	14(8)。	1(<1)。
⁇ 鳴。	8(5)。	0
鼻づまり。	8(5)。	0
皮膚および皮下組織障害。
発疹。	28(16)。	1(<1)。
⁇ 。	11(6)。	0
乾燥肌。	9(5)。	0
寝汗。	9(5)。	0
多汗症。	8(5)。	0
血管障害。
低血圧。	10(6)。	2(1)。
*患者は1つ以上の副作用を報告した可能性があります。. 注:。患者は、各優先用語カテゴリーで1回、各システム臓器クラスカテゴリーで1回だけカウントされました。.

両方の単群研究を組み合わせたNHL患者における検査値とCTCグレードに基づく血液毒性を表4に示します。. 臨床的に重要な化学検査室の値は、ベースラインから新規または悪化し、グレード3または4の患者の1%以上で発生しました。両方の単群研究で治療されたNHL患者では、高血糖(3%)、クレアチニンの上昇(2%)、低ナトリウム血症(2%)、低カルシウム血症(2%)。.

表4:NHL研究で塩酸ベンダムスチンを投与された患者における血液検査異常の発生率。

血液学変数。	患者の割合。
すべてのグレード。	グレード3/4。
リンパ球減少。	99	94
白血球が減少した。	94	56
ヘモグロビン減少。	88	11
好中球が減少した。	86	60
血小板が減少しました。	86	25

どちらの研究でも、因果関係に関係なく、塩酸ベンダムスチンを投与された患者の37%で深刻な副作用が報告されました。. 患者の5%以上で発生する最も一般的な深刻な副作用は、発熱性好中球減少症と肺炎でした。. 臨床試験および/または市販後の経験で報告された他の重要な深刻な副作用は、急性腎不全、心不全、過敏症、皮膚反応、肺線維症、および骨髄異形成症候群でした。.

臨床試験で報告された深刻な薬物関連の副作用には、骨髄抑制、感染症、肺炎、腫瘍溶解症候群、注入反応が含まれていました。. 発生頻度は低いが、塩酸ベンダムスチンの治療に関連する可能性のある副作用は、溶血、味覚異常/味覚障害、非定型肺炎、敗血症、帯状 ⁇ 疹、紅斑、皮膚炎、皮膚壊死でした。.

市販後の経験。

塩酸ベンダムスチンの承認後の使用中に、以下の副作用が確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.

血液およびリンパ系障害:。 汎血球減少症。.

心血管障害:。 心房細動、うっ血性心不全(致命的)、心筋 ⁇ 塞(致命的)、動 ⁇ 。.

一般的な障害と投与部位の状態:。 注射部位の反応(静脈炎、そう ⁇ 、刺激、痛み、腫れを含む)、注入部位の反応(静脈炎、そう ⁇ 、刺激、痛み、腫れを含む)。.

免疫系障害:。 アナフィラキシー。.

感染症と寄生虫症:。 肺炎 ⁇ 菌肺炎。.

呼吸器、胸部および縦隔障害:。 肺炎。.

皮膚および皮下組織障害:。 スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、ドレス(好酸球増加症および全身症状を伴う薬物反応)。..

過剰摂取

塩酸ベンダムスチンの静脈内LDは240 mg / mです。² マウスとラットで。. 毒性には、鎮静、振戦、運動失調、けいれん、呼吸困難が含まれます。.

すべての臨床経験において、報告された最大単回投与量は280 mg / mでした。² この用量で治療された4人の患者のうち3人は、投与後7および21日で用量制限と見なされるECGの変化を示しました。. これらの変化には、QT延長(1人の患者)、副鼻腔頻脈(1人の患者)、STおよびT波の偏差(2人の患者)、左前筋膜ブロック(1人の患者)が含まれます。. 心臓の酵素と駆出画分はすべての患者で正常なままでした。.

塩酸ベンダムスチンの過剰摂取に対する特定の解毒剤は知られていない。. 過剰摂取の管理には、血液学的パラメーターとECGの監視を含む、一般的な支援策を含める必要があります。.

薬力学的特性

成人のNHL患者からのデータの薬物動態/薬力学分析に基づいて、ベンダムスティンCmaxの増加に伴い悪心が増加しました。.

心臓電気生理学。

QTc間隔に対するベンダムスチンの効果は、リツキシマブを375 mg / mで投与した後のサイクル1の1日目に、無痛のNHLおよびマントル細胞リンパ腫の53人の患者で評価されました。² 静脈内注入、続いて90 mg / mでのベンダムスチンの30分の静脈内注入。² /日。. 注入後1時間までは、20ミリ秒を超える平均変化は検出されませんでした。. 1時間後のQT間隔への影響の遅延の可能性は評価されませんでした。.

薬物動態特性

吸収。

がん患者を対象に実施された薬物動態研究(N = 60)では、Levact(塩酸ベンダムスティン)注射の単回IV投与(120 mg / m。² ; 10分の注入として投与)、トレアンダの単回投与と比較して、最大血漿濃度(Cmax)と同等の全身曝露(AUC)が増加しました。^® (塩酸ベンダムスティン)(120 mg / m。² )60分以上注入。. 達成された平均Cmaxは35μg/ mL(範囲6〜49μg/ mL)で、通常注入終了時に発生しました。.

分布。

In vitro。、ベンダムスチンのヒト血清血漿タンパク質への結合は94〜96%の範囲で、1〜50μg/ mLの濃度に依存しませんでした。データは、ベンダムスチンが高タンパク質結合薬物によって置換または置換される可能性が低いことを示唆しています。. ヒト血液中の血中血漿濃度比は、10〜100μg/ mLの濃度範囲で0.84〜0.86の範囲であり、ベンダムスチンがヒトの赤血球に自由に分布していることを示しています。.

物質収支研究では、血漿放射能レベルは、ベンダムスティン、 ⁇ ヒドロキシベンダムスティン(M3)、およびNデスメチルベンダムスティン(M4)の血漿濃度よりも長期間持続しました。. これは、急速に除去され、ベンダムスティンとその活性代謝物よりも半減期が長いベンダムスティン由来の材料(放射性標識を介して検出)があることを示唆しています。. ベンダムスチンの平均定常分布体積(Vss)は約20〜25 Lでした。総放射能の定常状態の分布体積は約50 Lで、ベンダムスティンも総放射能も組織に広く分布していないことを示しています。.

代謝。

In vitro。 データは、ベンダムスチンが主に加水分解を介してモノヒドロキシ(HP1)およびジヒドロキシベンダムスティン(HP2)代謝物に代謝され、細胞毒性が低いことを示しています。. In vitro。、研究は、2つの活性マイナー代謝物、M3とM4が主にCYP1A2を介して形成されることを示しています。. ただし、血漿中のこれらの代謝産物の濃度は1/10です。^th および1/100。^th それぞれの親化合物のものであり、細胞毒性活性は主にベンダムスチンが原因であることを示唆しています。.

ヒト物質収支研究の結果は、ベンダムスチンが加水分解、酸化、および共役経路を介して広範囲に代謝されることを確認しています。. In vitro。 ヒト肝ミクロソームを使用した研究では、ベンダムスチンはCYP1A2、2C9 / 10、2D6、2E1、または3A4 / 5を阻害しないことが示されています。. ベンダムスチンは、ヒト肝細胞の一次培養において、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、またはCYP3A4 / 5酵素の代謝を誘発しませんでした。.

除去。

[のIV注入後の癌患者の総放射能の平均回復。¹⁴C]塩酸ベンダムスチンは、用量の約76%でした。. 用量の約50%が尿から回収され、用量の約25%が ⁇ 便から回収されました。. 尿中排 ⁇ は、ベンダムスチンの排 ⁇ の比較的小さな経路として確認され、用量の約3.3%が親として尿中に回収されました。. M3およびM4として尿中に回収された用量は1%未満であり、HP2として尿中に回収された用量は5%未満でした。.

120 mg / mの単回投与後。² 親化合物の中間t½が1時間にわたってベンダムスティンIVは約40分です。. M3とM4の平均見かけの終末排 ⁇ t½は、それぞれ約3時間と30分です。. 28日周期の1日目と2日目に投与されるベンダムスチンの血漿蓄積はほとんどないか、まったくないと予想されます。. ヒトのベンダムスチンクリアランスは約700 mL /分です。.

腎障害。

120 mg / mを投与されている患者のベンダムスチンの母集団薬物動態分析。² 、ベンダムスチンの薬物動態に対する腎障害(CrCL 40-80 mL / min、N = 31)の意味のある影響はありませんでした。. ベンダムスチンは、CrCL <40 mL / minの患者では研究されていません。.

ただし、これらの結果は限られているため、軽度または中等度の腎機能障害のある患者では、ベンダムスチンを注意して使用する必要があります。. ベンダムスチンは、CrCLが40 mL / min未満の患者には使用しないでください。.

肝障害。

120 mg / mを投与されている患者のベンダムスチンの母集団薬物動態分析。² 、ベンダムスチンの薬物動態に対する軽度の肝障害(総ビリルビン≤ULN、AST≥ULN〜2.5 x ULN、および/またはALP≥ULN〜5 x ULN、N = 26)の意味のある影響はありませんでした。. ベンダムスチンは、中等度または重度の肝機能障害のある患者では研究されていません。.

ただし、これらの結果は限られているため、軽度の肝機能障害のある患者ではベンダムスチンを注意して使用する必要があります。. ベンダムスチンは、中等度(ASTまたはALT 2.5-10 x ULNおよび総ビリルビン1.5-3 x ULN)または重度(総ビリルビン> 3 x ULN)の肝障害のある患者には使用しないでください。.

年齢の影響。

ベンダムスティン曝露(AUCおよびCmaxで測定)は、31〜84歳の患者で研究されています。. ベンダムスチンの薬物動態(AUCおよびCmax)は、65歳未満または65歳以上の患者間で有意差はありませんでした。.

性別の影響。

ベンダムスチンの薬物動態は、男性と女性の患者で類似していた。.

人種の影響。

塩酸ベンダムスチンの安全性および/または有効性に対する人種の影響は確立されていません。. クロススタディの比較に基づくと、日本の被験者(n = 6)の平均曝露は、同じ用量を投与された非日本人被験者よりも40%高かった。. 日本の被験者における塩酸ベンダムスチンの安全性と有効性に対するこの違いの重要性は確立されていません。.