コンポーネント:
作用機序:
治療オプション:
Fedorchenko Olga Valeryevna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:01.04.2022
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同じ成分を持つトップ20の薬:
ベンダムスティーナ-アコード
ベンダムスチン
慢性リンパ球性白血病()
Bendamustina Accord™(bendamustineの塩酸塩)の注入は慢性のリンパ球性白血病の患者の処置のために示されます。 クロラムブシル以外のファーストライン療法に対する有効性は確立されていない。
非ホジキンリンパ腫()
Bendamustinaの調和(bendamustineの塩酸塩)の注入はrituximabまたはrituximab含んでいる養生法との処置の間にまたは半年以内に進歩したindolent B細胞の非Hodgkinのリンパ腫と患者の処置の
CLLのための投薬指示
推薦された適量
推奨用量は100mg/mです2 10日間の1日目と2日目の28分にわたって静脈内投与され、最大6サイクルで投与される。
CLLのための療法の線量の遅れ、線量の修正および再開始
Bendamustinaの調和(bendamustineの塩酸塩)の注入の管理は等級4のhematologic毒性または臨床的に重要な等級2の非hematologic毒性と大きいかまたは等しい場合に遅らせるべきです。 非血液毒性がグレード1以下に回復した場合、および/または血球数が改善した場合[絶対好中球数(ANC)1×10以上9 /L、血小板が75×10以上9 /L]、Bendamustinaの調和(bendamustineの塩酸塩)の注入は扱う医者の思慮分別で再開始することができます。 さらに、線量の減少は保証されるかもしれません。
血液毒性のための用量変更:グレード3以上の毒性のために、用量を50mg/mに減らす2 各サイクルの1日目および2日目に、グレード3以上の毒性が再発する場合は、用量を25mg/mに減らします2 各サイクルの1日と2日に。
非血液毒性のための用量変更:臨床的に有意なグレード3以上の毒性のために、用量を50mg/mに減らす2 各サイクルの1日と2日に。
その後のサイクルにおける用量の再エスカレーションは、治療医師の裁量で考慮することができる。
NHLのための投薬指示
推薦された適量
推奨用量は120mg/mです2 10日の1日と2日の21日間、最大8サイクルにわたって静脈内投与される。
NHLのための療法の線量の遅れ、線量の修正および再開始
Bendamustinaの調和(bendamustineの塩酸塩)の注入の管理は等級4のhematologic毒性または臨床的に重要な等級2の非hematologic毒性と大きいかまたは等しい場合に遅らせるべきです。 非血液毒性がグレード1以下に回復した場合、および/または血球数が改善した場合[絶対好中球数(ANC)1×10以上9 /L、血小板が75×10以上9 /L]、Bendamustinaの調和(bendamustineの塩酸塩)の注入は扱う医者の思慮分別で再開始することができます。 さらに、線量の減少は保証されるかもしれません。
血液毒性のための用量変更:グレード4の毒性のために、用量を90mg/mに減らす2 各サイクルの1日目および2日目に、グレード4の毒性が再発する場合は、用量を60mg/mに減らします2 各サイクルの1日と2日に。
非血液毒性のための用量変更:グレード3以上の毒性のために、用量を90mg/mに減らす2 各サイクルの1日目および2日目に、グレード3以上の毒性が再発した場合は、用量を60mg/mに減らします2 各サイクルの1日と2日に。
静脈内投与のための準備
ベンダムスチンアコード(塩酸ベンダムスチン)注射は、細胞傷害性薬物である。 フォロ用特別な取り扱い-廃棄手続き1
Bendamustinaの調和は多数線量のガラスびんにあります。 室温では、Bendamustina Accordは透明で無色から黄色のすぐに希釈された溶液です。 Bendamustinaの調和を推薦された冷やされていた貯蔵条件(2-8°cか36-46°F)で貯えなさい。 冷蔵すると、内容物が部分的に凍結することがあります。 使用前にバイアルが室温(15-30°cまたは59-86°F)に達するようにしてください。 室温に達した後に粒子状物質が観察される場合は、製品を使用しないでください。
点滴静注
- 25mg/mから必要な使用量に必要な量を不必要に引き出す2L以下の表Aに従って溶液を直ちに、溶液を以下の薬剤のいずれかの50ml注入に移します:
- 0.9%塩化ナトリウムの注入、USP、または
- 2.5%の塩/0.45%塩化ナトリウムの注入、usp、または
- 5%の人の購入、usp。
注入バッグ中の塩酸ベンダムスチンの得られた最終濃度は、1.85mg/mL–5.6mg/mLの範囲内でなければならない。 移した後、注入バッグの内容物を十分に混合する。 混合物は、透明で無色から黄色の溶液でなければならない。
他の希釈剤が適合性であることは示されていない。 5%の右旋糖の注入、USPは、限られたナトリウムの取入口を要求するある特定の病状の患者のための管理のナトリウムなしの方法を提供する。
表A:50mlの0.9%生理食塩、または0.45%生理食塩/2.5%デキストロースまたは5%デキストロース(mg/m)への必要なベンダムスチナアコードの体積(mL)2 )および体表面積(m2 )
ボディ表面積(m2 ) | ベンダムスティーナ総合研究所の回(ml)のボリューム) | |||||
120mg/m2 | 100mg/m2 | 90mg/m2 | 60mg/m2 | 50mg/m2 | 25mg/m2 | |
1 | 4.8 | 4 | 3.6 | 2.4 | 2 | 1 |
1.1 | 5.3 | 4.4 | 4 | 2.6 | 2.2 | 1.1 |
1.2 | 5.8 | 4.8 | 4.3 | 2.9 | 2.4 | 1.2 |
1.3 | 6.2 | 5.2 | 5.2 | 3.1 | 2.6 | 1.3 |
1.4 | 6.7 | 5.6 | 5 | 3.4 | 2.8 | 1.4 |
1.5 | 7.2 | 6 | 5.4 | 3.6 | 3 | 1.5 |
1.6 | 7.7 | 6.4 | 5.8 | 3.8 | 3.2 | 1.6 |
1.7 | 8.2 | 6.8 | 6.1 | 4.1 | 3.4 | 1.7 |
1.8 | 8.6 | 7.2 | 6.5 | 4.3 | 3.6 | 1.8 |
1.9 | 9.1 | 7.6 | 6.8 | 4.6 | 3.8 | 1.9 |
2 | 9.6 | 8 | 7.2 | 4.8 | 4 | 2 |
2.1 | 10.1 | 8.4 | 7.6 | 5 | 4.2 | 2.1 |
2.2 | 10.6 | 8.8 | 7.9 | 5.3 | 4.4 | 2.2 |
2.3 | 11 | 9.2 | 8.3 | 5.5 | 4.6 | 2.3 |
2.4 | 11.5 | 9.6 | 8.6 | 5.8 | 4.8 | 2.4 |
2.5 | 12 | 10 | 9 | 6 | 5 | 2.5 |
2.6 | 12.5 | 10.4 | 9.4 | 6.2 | 5.2 | 2.6 |
2.7 | 13 | 10.8 | 9.7 | 6.5 | 5.4 | 2.7 |
2.8 | 13.4 | 11.2 | 10.1 | 6.7 | 5.6 | 2.8 |
2.9 | 13.9 | 11.6 | 10.4 | 10.4 | 5.8 | 2.9 |
3 | 14.4 | 12 | 10.8 | 7.2 | 6 | 3 |
非経口的な医薬品は管理前に粒子状物質および変色のために解決および容器が割り当てる時はいつでも視覚で点検されるべきです。 未使用の溶液は、抗プラスチック剤の制度的手順に従って廃棄する必要があります。
混和安定性
ベンダムスチンアコード(塩酸ベンダムスチン)注射には抗菌防腐剤は含まれていません。 混合物は、患者投与時にできるだけ近くに調製する必要があります。
0.9%塩化ナトリウムの注入、USP、または2.5%右旋糖/0.45%塩化ナトリウムの注入、USPと薄くされたら、最終的な混合物は24時間冷やされて貯えられたとき(2-8°cか36-46°F)または6時間部屋の温度(15-30°cか59-86°F)および部屋ライトで貯えられたとき安定しています。 希釈されたベンダムスチンアコード(塩酸ベンダムスチン)注射の投与は、この期間内に完了しなければならない。
5%の右旋糖の注入が、USP利用されれば、最終的な混合物は24時間冷やされて貯えられたとき(2-8°cか36-46°F)または室温(15-30°cか59-86°F)および部屋ライトで貯えられたときわずか3時間安定しています。 希釈されたBendamustinaアコードの投与は、この期間内に完了しなければならない。
同じガラスびんからの付加的な線量の回収が意図されていればライトから保護し、冷やされている貯えるために元のパッケージで部分的に使用され
部分的に使用されたガラスびん(針パンチガラスびん)の安定性 )
Bendamustinaの調和は多数線量のガラスびんで供給されます。 それが抗菌防腐剤を含んでいないが、Bendamustinaの調和はbacteriostaticです。 部分的に使用されたガラスびんは冷凍の下で元のカートンで貯えられたとき28日まで間安定しています(2-8°Cか36-46°F)。 各バイアルは、合計6回以上の用量の引き出しには推奨されません。
最初の使用後、部分的に使用されたバイアルは、2°-8°cまたは36-46°Fの元のカートンの冷蔵庫に保管し、28日後に廃棄する必要があります。
ベンダムスチン(塩酸ベンダムスチン)注射は、ベンダムスチン、ポリエチレングリコール400、プロピレングリコール、またはモノチオグリセロールに対する既知の過敏症(例えば、アナフィラキシーおよびアナフィラキシー反応)を有する患者には禁忌である。
警告
の一部として含まれている "注意事項" セクション
注意事項
骨髄抑制
塩酸ベンダムスチンは、二つのNHL研究における患者の98%において重度の骨髄抑制(グレード3-4)を引き起こした(表4参照)。 三つの患者(2%)は、骨髄抑制関連の副作用、neut球減少敗血症、グレード3血小板減少症とびまん性肺胞出血、および日和見感染(CMV)による肺炎からそれぞれ
ベンダムスチンアコード(塩酸ベンダムスチン)注射は骨髄抑制を引き起こす。 白血球、血小板、ヘモグロビン(Hgb)および好中球を含む完全な血球数を、頻繁に監視して下さい。 臨床試験では、血球数は最初に毎週監視されました。 血液ナディアは治療の第三週に主に発生しました。 推薦された価値への回復が次の予定された周期の最初の日までに起こらなければ骨髄抑制は線量の遅れおよび/またはそれに続く線量の減少を必 次の治療サイクルの開始前に、ANCは≤1x10でなければなりません9 /Lおよび血小板数は≥75x10でなければなりません9 /L.
感染症
肺炎、敗血症、敗血症性ショック、肝炎および死亡を含む感染は、臨床試験および塩酸ベンダムスチンの市販後報告において成人および小児患者において起こっている。 塩酸ベンダムスチンによる治療後の骨髄抑制を有する患者は、感染の影響を受けやすい。 Bendamustinaの調和(bendamustineの塩酸塩)の注入の処置に続くmyelosuppressionの患者に伝染の徴候か印があったら医者にすぐに連絡するように助言して下さい。
塩酸ベンダムスチンで治療された患者は、B型肝炎、サイトメガロウイルス、結核菌および帯状疱疹を含む(ただしこれらに限定されない)感染症の再活性化 患者は、投与前に感染および感染再活性化のための適切な措置(臨床および検査室のモニタリング、予防、および治療を含む)を受けるべきである。
アナフィラキシーおよび注入反応
塩酸ベンダムスチンに対する注入反応は、臨床試験で一般的に起こっている. 症状としては、発熱、悪寒、掻痒、発疹などがあります. まれに、重度のアナフィラキシーおよびアナフィラキシー様反応が、特に第二およびその後の治療サイクルで起こっている. 臨床的に監視し、重度の反応のために薬物を中止する. 治療の彼らの最初のサイクルの後に注入反応を示唆する症状について患者に尋ねる. グレード3またはより悪いアレルギータイプの反作用を経験した患者は普通rechallengedませんでした. グレード1または2注入反応を経験した患者において、抗ヒスタミン薬、解熱薬およびコルチコステロイドを含む重度の反応をその後のサイクルで防. グレード4の注入反応を有する患者のためのベンダムスチナアコード(塩酸ベンダムスチン)注射を中止する. 個々の利益、リスク、および支持的ケアを考慮して、臨床的に適切なグレード3注入反応の中止を検討してください
腫瘍溶解症候群
塩酸ベンダムスチンに関連する腫瘍溶解症候群は、臨床試験および市販後の報告において患者において起こっている. 発症は塩酸ベンダムスチンの最初の治療サイクル内にある傾向があり、介入なしに急性腎不全および死亡につながる可能性がある. 予防措置には、活発な水分補給と血液化学、特にカリウムおよび尿酸レベルの緊密な監視が含まれます. Allopurinolはまたベンダムスチンの塩酸塩療法の始めの間に使用されました. 但し、ベンダムスチンの塩酸塩およびallopurinolが同時に管理されるとき厳しい皮の毒性の高められた危険があるかもしれません
皮膚反応
臨床試験および市販後の安全性報告書において、塩酸ベンダムスチン注射治療による致命的で重篤な皮膚反応が報告されており、毒性皮膚反応[スティーブンス-ジョンソン症候群(SJS)、毒性表皮壊死症(TEN)、およびeos球増加症および全身症状(DRESS)による薬物反応]、水疱性発疹および発疹が報告されている。 塩酸ベンダムスチン注射を単剤とし,他の抗癌剤またはアロプリノールと組み合わせて投与したときに起こった。
皮膚反応が起こる場合、それらは進行性であり、さらなる治療により重症度が増加する可能性がある。 皮の反作用の患者を密接に監視して下さい。 皮の反作用が厳しいまたは進歩的なら、bendamustinaの調和(bendamustineの塩酸塩)の注入を差し控えるか、または中断して下さい。
肝毒性
塩酸ベンダムスチン注射により肝障害の致死的かつ重篤な症例が報告されている。 併用療法,進行性疾患またはb型肝炎の再活性化が一部の患者において交絡因子であった。 ほとんどの症例は治療開始から最初の三ヶ月以内に報告された。 ベンダムスチン療法の前および最中に肝臓化学検査を監視する。
その他の悪性腫瘍
骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病、気管支癌など、塩酸ベンダムスチンで治療を受けた患者に発症した前悪性疾患の報告がある。 ベンダムスチンアコード(塩酸ベンダムスチン)注射療法との関連は決定されていない。
血管外漏出傷害
ベンダムスチン塩酸塩の血管外漏出は、紅斑、著しい腫脹、およびとう痛による入院をもたらす市販後に報告されている。 薬剤の注入を始める前によい静脈のアクセスを保証し、bendamustinaの調和(bendamustineの塩酸塩)の注入の管理の間にそしての後で赤み、膨張、苦痛、伝染および壊死のための
胚-胎児毒性
塩酸ベンダムスチンは、妊婦に投与すると胎児の害を引き起こす可能性があります。 器官形成中に投与したマウスおよびラットにおけるベンダムスチンの単回腹膜内投与は,再吸収,骨格および内臓奇形の増加を引き起こし,胎児体重の減少を引き起こした。
非臨床毒性学
発がん、突然変異誘発、生殖能力の障害
ベンダムスチンはマウスで発がん性であった。 37.5mg/mでの腹腔内注射の後2 /日(12.5mg/kg/日、テストされる最も低い線量)および75mg/m2 /日(25mg/kg/日)四日間、雌AB/イエナマウスの腹膜肉腫が産生された。 187.5mg/mでの経口投与2 /日(62.5mg/kg/日、テストされた唯一の用量)四日間は、乳腺がんおよび肺腺腫を誘発した。
ベンダムスチンは変異原およびクラストゲンである。 逆細菌変異アッセイ(エイムスアッセイ)では、ベンダムスチンは、代謝活性化の非存在下および存在下で戻り頻度を増加させることが示された。 ベンダムスチンはヒトリンパ球においてクラストジェニック in vitro ラットの骨髄細胞において インビボ (小核多色赤血球の増加)37.5mg/mから2 、テストされる最も低い線量。
精子形成障害、無精子症、および全胚形成不全は、特に他の薬物と組み合わせて、アルキル化剤で治療された男性患者において報告されている。 場合によっては、寛解した患者で精子形成が戻ることがありますが、これは集中化学療法が中止された数年後にのみ起こり得ます。 患者は生殖能力に対する潜在的なリスクについて警告されるべきである。
特定の集団での使用
妊娠
妊娠カテゴリD
リスクの概要
ベンダムスチン塩酸塩は、妊婦に投与すると胎児の害を引き起こす可能性があります. ベンダムスチンは、妊娠中の動物に単回投与したときに、動物に奇形を引き起こした. Bendamustinaの調和(bendamustineの塩酸塩)の注入を受け取っている間妊娠するようになることを避けるように女性に助言し、療法の後の3か月は停止しました. この薬剤が妊娠の間に使用されれば、または患者がこの薬剤を受け取っている間妊娠するようになれば、患者は胎児への潜在的な危険の通知される. 同じ期間の間信頼できる避妊を使用するためにBendamustinaの調和(bendamustineの塩酸塩)の注入を受け取っている人に助言して下さい
動物データ
210mg/mからのベンダムスチンの単回腹膜内用量2 器官形成中に投与されたマウスにおける(70mg/kg)は、再吸収、骨格および内臓奇形(脳外症、口蓋裂、副rib骨、および脊髄奇形)の増加を引き起こし、胎児の体重 この用量は母性毒性ではないようであり、より低い用量は評価されなかった。 妊娠日7-11にマウスで腹腔内投与を繰り返すと、75mg/mからresorptionsの増加をもたらした2 (25mg/kg)および112.5mg/mからの異常の増加2 (37.5mg/kg)単一の腹腔内投与後に見られるものと同様である。 120mg/mからのベンダムスチンの単回腹膜内用量2 (20mg/kg)妊娠日4、7、9、11、または13に投与されたラットでは、再吸収の増加および生胎児の減少によって示されるように、胚および胎児致死率を引き起こした。 投与ラットでは,外部[尾部,頭部および外臓器のヘルニアへの影響(exomphalos)]および内部(水腎症および水頭症)奇形の有意な増加が見られた。 妊娠中の女性には適切かつ十分に制御された研究はありません。 この薬剤が妊娠の間に使用されれば、または患者がこの薬剤を取っている間妊娠しているようになれば、患者は胎児への潜在的な危険の通知される
授乳中の母親
この薬がヒトミルクに排泄されるかどうかは分かっていません。 多くの薬物はヒト乳中に排泄され,授乳中の乳児における重篤な有害反応の可能性および動物実験でベンダムスチンに対して示される腫瘍形成性のために,母親に対する薬物の重要性を考慮して,授乳を中止するか中止するかの決定を下すべきである。
小児用
小児患者における塩酸ベンダムスチンの有効性は確立されていない。 塩酸ベンダムスチンは、白血病小児患者における単相試験1/2で評価された。 小児患者における塩酸ベンダムスチンの安全性プロファイルは成人に見られるものと一致しており,新しい安全シグナルは同定されなかった。
この試験には、再発または難治性急性白血病を有する1-19歳の小児患者が含まれ、急性リンパ球性白血病(ALL)27患者および急性骨髄性白血病(AML)16患者 塩酸ベンダムスチンは、60日目1および2の各21日間のサイクルにわたって静脈内注入として投与された。 90および120mg/mの用量2 を評価した。 研究の第1相部分は、小児患者における塩酸ベンダムスチンの推奨第2相用量が120mg/mであることを決定した2.
合計32人の患者が推奨用量で試験の第2相部分に入り、応答について評価した。 この用量ではいずれの患者においても治療応答(CRCRP)はなかった。 しかし、2mg/mの用量でCRを達成したすべての患者があった902 研究のフェーズ1の部分で。
上記の小児試験では、塩酸ベンダムスチンの薬物動態は90および120mg/mである2 用量は、それぞれ5人および38人の患者において、1歳から19歳(中央値10歳)で評価した。
ベンダムスチンの幾何平均体表面調整クリアランスは14.2L/h/mであった.エクスポージャー(AUCおよびC)120mg/m以下の小児患者におけるベンダムスチン2 60分以上の静脈内注入は、同じ120mg/m以下の成人患者のものと同様であった2 線量。
高齢者の使用
CLLおよびNHL研究では、高齢者(65歳以上)と若年患者との間に有害反応プロファイルに臨床的に有意な差はなかった。
慢性リンパ球性白血病
無作為化CLL臨床試験では、153人の患者が塩酸ベンダムスチンを受けた. 65歳未満の患者の全体的な応答率は、塩酸ベンダムスチンの70%(n=82)、クロランブシルの30%(n=69)であった. 65歳以上の患者の全体的な応答率は、塩酸ベンダムスチンでは47%(n=71)、クロランブシルでは22%(n=79)であった. 65歳未満の患者では、無増悪生存期間の中央値は、塩酸ベンダムスチン群で19ヶ月、クロランブシル群で8ヶ月であった. 65歳以上の患者では、無増悪生存期間の中央値は、塩酸ベンダムスチン群で12ヶ月、クロランブシル群で8ヶ月であった
非ホジキンリンパ腫
有効性(全体的な応答率および応答期間)は、65歳未満の患者および65歳以上の患者で同様であった。 年齢にかかわらず、176人の患者のすべてが少なくとも一つの有害反応を経験した。
腎障害
ベンダムスチンの薬物動態に対する腎障害の影響を評価する正式な研究は行われていない。 Bendamustinaの調和(bendamustineの塩酸塩)の注入は穏やかか適当な腎臓の減損の患者で注意して使用されるべきです。 Bendamustinaの調和(bendamustineの塩酸塩)の注入はCrCL<40mL/min.の患者で使用されるべきではないです。
肝障害
ベンダムスチンの薬物動態に対する肝障害の影響を評価する正式な研究は行われていない。 Bendamustinaの調和(bendamustineの塩酸塩)の注入は穏やかな肝臓の減損の患者で注意して使用されるべきです。 Bendamustinaの調和(bendamustineの塩酸塩)の注入は適当の患者で使用されるべきではないです(ASTかALT2.5-10X ULNおよび総ビリルビン1.5-3X ULN)または厳しい(総ビリルビン>3X ULN)
ジェンダーの効果
CLLまたはNHL研究における有害反応の全体的な発生率には、性別間に臨床的に有意な差は見られなかった。
慢性リンパ球性白血病
無作為化CLL臨床研究では、塩酸ベンダムスチン群における男性(n=97)および女性(n=56)の全体的な応答率(ORR)は、それぞれ60%および57%であった。 クロランブシル群の男性(n=90)および女性(n=58)のORRは、それぞれ24%および28%であった。 本研究では、男性の無増悪生存期間の中央値は、塩酸ベンダムスチン治療群で19ヶ月、クロランブシル治療群で6ヶ月であった。 女性のために、無増悪生存期間の中央値は、塩酸ベンダムスチン治療群で13ヶ月、クロランブシル治療群で8ヶ月であった。
非ホジキンリンパ腫
ベンダムスチンの薬物動態は,インドール性NHLを有する男性および女性の患者で類似していた。 性別間の臨床的関連の相違は効力(全面的な応答率および応答の持続期間)で見られませんでした。
以下の重篤な有害反応は、臨床試験における塩酸ベンダムスチンと関連しており、処方情報の他のセクションでより詳細に議論されている。
- 骨髄抑制
- 感染症
- アナフィラキシーおよび注入反応
- 腫瘍溶解症候群
- 皮膚反応
- 肝毒性
- その他の悪性腫瘍
- 血管外漏出傷害
臨床試験における有害事象
以下に記載されているデータは、CLLの治療のための積極的に対照試験(N=153)に参加した329人の患者における塩酸ベンダムスチンへの暴露を反映しており、二つの単一の腕の研究(N=176)は、インドーレントB細胞NHLの治療のために。 臨床試験は広く様々な条件下で実施されるため、ある薬物の臨床試験で観察される有害反応率は、他の薬物の臨床試験で観察される速度と直接比較することはできず、実際に観察される速度を反映しない可能性がある。
ベンダムスチン塩酸塩(ベンダムスチン塩酸塩)注射IVを50mLの混合物として10分の注入で投与することの安全性は、ベンダムスチン塩酸塩IVを500mLの混合物として30-60分の注入時間で投与することを用いた臨床試験、およびベンダムスチン塩酸塩で治療された81'終末期'癌患者におけるオープンラベル、クロスオーバー研究によって支持されている。 合計で、臨床調査からの安全データはCLLおよびNHLの処置で使用される範囲の線量でbendamustineの塩酸塩に露出される400人の癌患者から利用できます。
有害事象プロファイルにおける臨床的に有意な差は、標準的な注入時間(30-60分)にわたって500mLの混合物として投与された塩酸ベンダムスチンと50ミリリットルの混合物として投与されたベンダムスチナアコードの間で認められなかった10分にわたって"短時間"注入で。
ベンダムスチナアコードの安全性と忍容性は、固形腫瘍および血液悪性腫瘍(CLLを除く)と診断された8'終末期'癌患者におけるベンダムスチナアコードの81 人口は40-82歳であり、58%が女性、84%が白人、12.3%が黒人、1.2%がアジア人、2.5%が"その他"に分類されていた。 ベンダムスティーナアコードは、120mg/mでIVを投与しました2 50mLの混合物として10分にわたって用量を投与する。 この研究の患者は、ベンダムスチナアコード(50mL IV、10分以上)または塩酸ベンダムスチン(500mL IV、60分以上)を1日および2日ごとに28日ごとに2日間の連続したサイクルで受け取った。
Bendamustinaアコード注入中および注入後一時間以内に5%以上の頻度で発生した副作用(任意のグレード)は、吐き気(8.2%)および疲労(5.5%)であった。
Bendamustinaの調和の5時間以内に24%より大きい頻度と起こった不利な反作用(あらゆる等級)は悪心(10.9%)および疲労(8.2%)でした。
Bendamustina Accordを受けている4人の患者における離脱を研究するために導く副作用は、発熱(1.2%)、悪心(1.2%)、嘔吐(1.2%)、肺炎(1.2%)および疲労(1.2%)であった。
CLLにおける臨床試験の経験
以下に記載されるデータは、153人の患者における塩酸ベンダムスチンへの曝露を反映している。 塩酸ベンダムスチンを活性対照無作為化試験において検討した。 人口は45-77歳、63%の男性、100%の白人であり、治療naÃve CLLを持っていた。 すべての患者は、100mg/mの用量で研究を開始した2 静脈内に30分にわたって1日および2日ごとに28日。
副作用は、NCI CTC v.2.0に従って報告された。 無作為化CLL臨床試験では、15%以上の頻度で発生した塩酸ベンダムスチン群の非血液学的有害反応(任意のグレード)は、発熱(24%)、悪心(20%)、および嘔吐(16%)であった。
一つ以上の研究で頻繁に見られる他の有害反応には、無力症、疲労、倦怠感、および衰弱、口渇、傾眠、咳、便秘、頭痛、粘膜炎症および口内炎が含まれる。
高血圧の悪化は、無作為化CLL臨床研究で塩酸ベンダムスチンで治療された4人の患者およびクロランブシルで治療されたもので報告された。 これらの4つの副作用のうち、高血圧の危機として記載され、経口薬で管理され、解決された。
塩酸ベンダムスチンを受けている患者の離脱を研究するために導く最も頻繁な有害反応は、過敏症(2%)および発熱(1%)であった。
表1には、無作為化CLL臨床試験におけるいずれかの治療群の患者の≧5%において報告された、帰属にかかわらず、治療創発的有害反応が含まれている。
表1:無作為化CLL臨床試験で起こる非血液学的有害反応少なくとも5%の患者において
患者数(%) | ||||
ベンダムスタイン塩酸塩 (N=153) | クロラムブシル (N=143) | |||
システムオルガンクラス推奨用語 | 全グレード | グレード3/4 | 全グレード | グレード3/4 |
少なくとも1有害反応を有する患者の総数 | 121 (79) | 52 (34) | 96 (67) | 25 (17) |
胃腸障害 | ||||
吐き気 | 31 (20) | 1 (<1) | 21 (15) | 1 (<1) |
嘔吐 | 24 (16) | 1 (<1) | 9 (6) | 0 |
下痢 | 14 (9) | 2 (1) | 5 (3) | 0 |
一般的な障害および投与部位の状態 | ||||
発熱 | 36 (24) | 6 (4) | 8 (6) | 2 (1) |
疲労 | 14 (9) | 2 (1) | 8 (6) | 0 |
無力症 | 13 (8) | 0 | 6 (4) | 0 |
悪寒 | 9 (6) | 0 | 1 (<1) | 0 |
<システムディスの会> | ||||
過敏症 | 7 (5) | 2 (1) | 3 (2) | 0 |
感染症と感染 | ||||
鼻咽頭炎 | 10 (7) | 0 | 12 (8) | 0 |
感染 | 9 (6) | 3 (2) | 1 (<1) | 1 (<1) |
単純ヘルペス | 5 (3) | 0 | 7 (5) | 0 |
調査 | ||||
体重が減りました | 11 (7) | 0 | 5 (3) | 0 |
代謝および栄養障害 | ||||
高尿酸血症 | 11 (7) | 3 (2) | 2 (1) | 0 |
呼吸、胸部および縦隔の無秩序 | ||||
咳 | 6 (4) | 1 (<1) | 7 (5) | 1 (<1) |
皮膚および皮下組織の障害 | ||||
発疹 | 12 (8) | 4 (3) | 7 (5) | 3 (2) |
掻痒症 | 8 (5) | 0 | 2 (1) | 0 |
無作為化CLL臨床試験における治療群によるグレード3および4血液学的検査値を表2に記載している。 これらの所見は,塩酸ベンダムスチンで治療した患者に見られる骨髄抑制効果を確認した。 赤血球輸血は、塩酸ベンダムスチンを受けている患者の20%に、クロランブシルを受けている患者の6%に投与された。
表2:無作為化CLL臨床試験において塩酸ベンダムスチンまたはクロランブシルを投与された患者における血液学的検査室異常の発生率
研究室 異常 | ベンダムスタイン塩酸塩 N=150 | クロラムブシル N=141 | ||
全グレード n (%) | グレード3/4 n (%) | 全グレード n (%) | グレード3/4 n (%) | |
ヘモグロビン減少 | 134 (89) | 20 (13) | 115 (82) | 12 (9) |
血小板減少 | 116 (77) | 16 (11) | 110 (78) | 14 (10) |
白血球減少 | 92 (61) | 42 (28) | 26 (18) | 4 (3) |
リンパ球減少 | 102 (68) | 70 (47) | 27 (19) | 6 (4) |
好中球減少 | 113 (75) | 65 (43) | 86 (61) | 30 (21) |
無作為化CLL試験では、患者の34%がビリルビン上昇を有し、一部はASTおよびALTに関連する有意な上昇を有しなかった。 グレード3または4増加したビリルビンは、患者の3%で発生しました。 グレード3または4のASTおよびALTの増加は、それぞれ患者の1%および3%に制限されていた。 塩酸ベンダムスチンで治療された患者はまた、クレアチニンレベルの変化を有することができる。 もし異常を検出、モニタリングこれらのパラメータを継続する必要があるため大幅な悪化が発生しない。
NHLにおける臨床試験の経験
以下に記載されているデータは、二つのシングルアーム研究で治療されたインドールb細胞NHLを有する176人の患者における塩酸ベンダムスチンへの暴露 人口は31-84歳、男性60%、女性40%であった。 人種分布は白人89%、黒人7%、ヒスパニック3%、その他1%、アジア1%未満であった。
これらの患者は120mg/mの用量で塩酸ベンダムスチンを受けた2 1日目と2日目に静脈内投与し、21日までサイクルを繰り返します。
重症度にかかわらず、NHL患者の少なくとも5%で起こる有害反応を表3に示す。 最も一般的な非血液学的有害反応(≧30%)は、吐き気(75%)、疲労(57%)、嘔吐(40%)、下痢(37%)および発熱(34%)であった。 最も一般的な非血液学的グレード3または4の副作用(≧5%)は、疲労(11%)、熱性好中球減少症(6%)、および肺炎、低カリウム血症および脱水であり、それぞれ5%の患者
表3:系臓器クラスおよび好ましい用語によって塩酸ベンダムスチンで治療されたNHL患者の少なくとも5%において起こる非血液学的有害反応(N=176)
システム臓器クラス | 患者数(%) * | |
好ましい用語 | 全グレード | グレード3/4 |
少なくとも1有害反応を有する患者の総数 | 176 (100) | 94 (53) |
心臓疾患 | ||
頻脈 | 13 (7) | 0 |
胃腸障害 | ||
吐き気 | 132 (75) | 7 (4) |
嘔吐 | 71 (40) | 5 (3) |
下痢 | 65 (37) | 6 (3) |
便秘 | 51 (29) | 1 (<1) |
口内炎 | 27 (15) | 1 (<1) |
腹痛 | 22 (13) | 2 (1) |
消化不良 | 20 (11) | 0 |
胃食道逆流症 | 18 (10) | 0 |
ドライマウス | 15 (9) | 1 (<1) |
腹痛上 | 8 (5) | 0 |
腹部膨満感 | 8 (5) | 0 |
一般的な障害および投与部位の状態 | ||
疲労 | 101 (57) | 19 (11) |
発熱 | 59 (34) | 3 (2) |
悪寒 | 24 (14) | 0 |
浮腫周辺 | 23 (13) | 1 (<1) |
無力症 | 19 (11) | 4 (2) |
胸の痛み | 11 (6) | 1 (<1) |
注入部位の痛み | 11 (6) | 0 |
痛み | 10 (6) | 0 |
カテーテル部位の痛み | 8 (5) | 0 |
感染症と感染 | ||
帯状疱疹 | 18 (10) | 5 (3) |
上気道感染症 | 18 (10) | 0 |
尿路感染症 | 17 (10) | 4 (2) |
副鼻腔炎 | 15 (9) | 0 |
肺炎 | 14 (8) | 9 (5) |
熱性好中球減少症 | 11 (6) | 11 (6) |
口腔カンジダ症 | 11 (6) | 2 (1) |
鼻咽頭炎 | 11 (6) | 0 |
調査 | ||
体重が減りました | 31 (18) | 3 (2) |
代謝および栄養障害 | ||
拒食症 | 40 (23) | 3 (2) |
脱水 | 24 (14) | 8 (5) |
食欲減退 | 22 (13) | 1 (<1) |
低カリウム血症 | 15 (9) | 9 (5) |
筋肉ケレタールおよび結合組織の障害 | ||
背中の痛み | 25 (14) | 5 (3) |
関節痛 | 11 (6) | 0 |
四肢の痛み | 8 (5) | 2 (1) |
骨の痛み | 8 (5) | 0 |
神経系障害 | ||
頭痛 | 36 (21) | 0 |
めまい | 25 (14) | 0 |
ジュジュジュジュジュ | 13 (7) | 0 |
精神疾患 | ||
不眠症 | 23 (13) | 0 |
不安 | 14 (8) | 1 (<1) |
うつ病 | 10 (6) | 0 |
呼吸、胸部および縦隔の無秩序 | ||
咳 | 38 (22) | 1 (<1) |
呼吸困難 | 28 (16) | 3 (2) |
咽頭咽頭の痛み | 14 (8) | 1 (<1) |
喘鳴 | 8 (5) | 0 |
鼻づまり | 8 (5) | 0 |
皮膚および皮下組織の障害 | ||
発疹 | 28 (16) | 1 (<1) |
掻痒症 | 11 (6) | 0 |
乾燥肌 | 9 (5) | 0 |
寝汗 | 9 (5) | 0 |
多汗症 | 8 (5) | 0 |
血管障害 | ||
低血圧 | 10 (6) | 2 (1) |
*患者は1つ以上の不利な反作用を報告したかもしれません。 メモ: 患者は、各好ましい用語カテゴリーおよび各システム臓器クラスカテゴリーに一度だけ数えた。 |
両方の単一の腕試験を組み合わせたNHL患者における実験室値およびCTCグレードに基づく血液毒性を表4に記載しています。 臨床的に重要な化学実験室の値は、ベースラインから新しいか悪化し、グレード1またはグレード3または4の患者の>で発生し、NHL患者では、高血糖(3%)、クレアチニン上昇(2%)、低ナトリウム血症(2%)、および低カルシウム血症(2%)であった。
表4:NHLにおいて塩酸ベンダムスチンを投与された患者における血液学的検査異常の発生率
血液学変数 | 患者の割合 | |
全グレード | グレード3/4 | |
リンパ球減少 | 99 | 94 |
白血球減少 | 94 | 56 |
ヘモグロビン減少 | 88 | 11 |
好中球減少 | 86 | 60 |
血小板減少 | 86 | 25 |
両方の研究において、因果関係にかかわらず、塩酸ベンダムスチンを投与されている患者の37%において重篤な有害反応が報告された。 患者の≥5%で起こる最も一般的な重篤な有害反応は、熱性好中球減少症および肺炎であった。 臨床試験および/または市販後の経験で報告されたその他の重要な重篤な有害反応は、急性腎不全、心不全、過敏症、皮膚反応、肺線維症、および骨髄異形成症候群であった。
臨床試験で報告された重篤な薬物関連有害反応には、骨髄抑制、感染、肺炎、腫瘍溶解症候群および注入反応が含まれていた。 塩酸ベンダムスチン治療に関連する副作用は,溶血,味覚異常/味覚障害,非定型肺炎,敗血症,帯状疱疹,紅斑,皮膚炎および皮膚壊死であった。
マーケティング後の経験
塩酸ベンダムスチンの承認後使用中に、以下の有害反応が確認されている。 これらの反応は不確かなサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露と因果関係を確立することは必ずしも可能ではありません。
血液およびリンパ系疾患: 汎血球減少症
循環器疾患: 心房細動、うっ血性心不全(いくつかの致命的な)、心筋梗塞(いくつかの致命的な)、動悸。
一般的な障害および投与部位の状態: 注射部位反応(静脈炎、掻痒、刺激、痛み、腫れを含む)、注入部位反応(静脈炎、掻痒、刺激、痛み、腫れを含む)。
免疫システム障害: アナフィラキシー
感染症と感染: ニューモシスチス-ジロベツィ肺炎
呼吸、胸部および縦隔の無秩序: 肺炎症です
皮膚および皮下組織の障害: スティーブンス-ジョンソン症候群、毒性表皮壊死、ドレス(eos球増加症および全身症状を伴う薬物反応)。.
塩酸ベンダムスチンの静脈内LDは240mg/mである2 マウスとラットで。 毒性には、鎮静、振戦、運動失調、痙攣および呼吸困難が含まれていた。
すべての臨床経験にわたって、報告された最大単回投与量は280mg/mであった。2. この用量で治療された四人の患者の三は、投与後7および21日で用量制限と考えられるECG変化を示した。 これらの変化には,QT延長(一例),洞頻脈(一例),STおよびT波偏差(二例)および左前房ブロック(一例)が含まれていた。 心臓酵素および駆出画分は全例で正常であった。
塩酸ベンダムスチンの過剰摂取に対する特異的な解毒剤は知られていない。 過剰投与の管理には、血液学的パラメータおよびEcgのモニタリングを含む一般的な支持的措置が含まれるべきである。
成人NHL患者からのデータの薬物動態/薬力学的解析に基づいて,悪心はベンダムスチンCmaxの増加とともに増加した。
心臓電気生理学
QTc間隔に対するベンダムスチンの効果は、インドール性NHLおよびマントル細胞リンパ腫を有する53人の患者において、サイクル1の1日目に375mg/mでリツキシマブを投与した後に評価された。2 静脈内注入に続いて、ベンダムスチンを30分間静脈内注入し、90mg/mで行います2 /日。 20ミリ秒を超える平均変化は、注入ポスト一時間まで検出されませんでした。 一時間後のQT間隔に対する遅延効果の可能性は評価されなかった。
吸収
癌患者(N=60)で実施された薬物動態の研究では、ベンダムスチンアコード(塩酸ベンダムスチン)注射(120mg/m)の単回IV用量2 、10分の注入として管理される)、Treandaの単一の線量と比較されるより高い最高血しょう集中(Cmax)および同等の全身の露出(AUC)で起因しました® (塩酸ベンダムスチン)(120mg/m2 )を60分以上注入しました。 達成された平均Cmaxは35μg/mL(6-49μg/mLの範囲)であり、典型的には注入終了時に生じた。
配布
In vitro、ヒト血清血漿タンパク質へのベンダムスチンの結合は94-96%の範囲であり、1-50μg/mLから独立した濃度であった。 データは、ベンダムスチンが高度にタンパク質結合した薬物によって置換または置換される可能性がないことを示唆している。 ヒト血液中の血中血漿濃度比は0.84から0.86の範囲であり、ベンダムスチンはヒト赤血球に自由に分布することを示す10-100μg/mLの濃度範囲であった。
質量平衡研究では、血漿放射能レベルは、ベンダムスチン、γヒドロキシベンダムスチン(M3)、およびNデスメチルベンダムスチン(M4)の血漿濃度よりも). これは、急速にクリアされ、ベンダムスチンおよびその活性代謝物よりも長い半減期を有するベンダムスチン由来の物質(放射性ラベルを介して検出. ベンダムスチンの平均定常状態分布容積(Vss)は約20-25Lであった. 総放射能の分布量は約50Lであり、ベンダムスチンも総放射能も組織に広く分布していないことを示しています
代謝
In vitro データは、ベンダムスチンは、主にモノヒルドロキシ(HP1)と低細胞傷害活性を有するジヒドロキシベンダムスチン(HP2)代謝産物への加水分解を介して代謝されることを示している。 In vitro、研究は、二つのアクティブなマイナー代謝産物、M3とM4は、主にCYP1A2を介して形成されていることを示してい しかしながら、血漿中のこれらの代謝産物の濃度は1/10であるth そして1/100th 親化合物のそれは、それぞれ、細胞傷害活性が主にベンダムスチンによるものであることを示唆している。
ヒトマスバランス研究の結果は、ベンダムスチンが加水分解、酸化、および共役経路を介して広範囲に代謝されることを確認します。 In vitro ヒト肝臓ミクロソームを用いた研究は、ベンダムスチンがCYP1A2、2C9/10、2D6、2E1、または3A4/5を阻害しないことを示している。 ベンダムスチンは、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、またはCYP3A4/5酵素のヒト肝細胞の初代培養における代謝を誘導
排除
IV注入後のがん患者における総放射能の平均回復 [14C]塩酸ベンダムスチンは用量の約76%であった。 用量の約50%が尿中に回収され、用量の約25%が糞便中に回収された。 尿中排excretionは、ベンダムスチンの排除の比較的小さな経路として確認され、用量の約3.3%が親として尿中に回収された。 用量の1%未満がM3およびM4として尿中に回収され、用量の5%未満がHP2として尿中に回収された。
120mg/mの単回投与後2 ベンダムスチンIVは1時間にわたって親化合物の中間体tβは約40分である。 M3およびM4の平均見かけ上の末端除去tβは、それぞれ約3時間および30分である。 血漿中のほとんど、あるいはまったく蓄積は、1日目と2日目に投与されたベンダムスチンの28日間のサイクルで期待されています。 ヒトにおけるベンダムスチンクリアランスは約700ml/分である。
腎障害
120mg/mを受けている患者におけるベンダムスチンの集団薬物動態学的分析において2 、ベンダムスチンの薬物動態に対する腎障害(CrCL40-80mL/分、N=31)の有意な効果はなかった。 ベンダムスチンはCrCL<40mL/分の患者では研究されていない。
しかしこれらの結果は限られています、従ってbendamustineは穏やかか適当な腎臓の減損の患者で注意して使用されるべきです。 ベンダムスチンは、CrCL<40mL/分の患者には使用しないでください。
肝障害
120mg/mを受けている患者におけるベンダムスチンの集団薬物動態学的分析において2 、ベンダムスチンの薬物動態に対する軽度の(総ビリルビン≤尺骨、AST≤尺骨から2.5X尺骨、および/またはALP≤尺骨から5X尺骨、N=26)肝障害の有意な効果はなかった。 ベンダムスチンは、中等度または重度の肝障害を有する患者において研究されていない。
しかしこれらの結果は限られています、従ってbendamustineは穏やかな肝臓の減損の患者で注意して使用されるべきです。 ベンダムスチンは、中等度(ASTまたはALT2.5-10X ULNおよび総ビリルビン1.5-3X ULN)または重度(総ビリルビン>3X ULN)肝障害の患者には使用しないでく
年齢の影響
ベンダムスチン曝露(AUCおよびCmaxによって測定される)は、31歳から84歳の患者において研究されている。 ベンダムスチン(AUCおよびCmax)の薬物動態は、65歳以下またはそれ以上の患者の間で有意に異ならなかった。
ジェンダーの効果
ベンダムスチンの薬物動態は男性と女性の患者で同様であった。
レースの効果
塩酸ベンダムスチンの安全性および/または有効性に対するraceの効果は確立されていない。 クロススタディの比較に基づいて、日本人の被験者(n=6)は、同じ用量を受けている外国人の被験者よりも40%高かった平均曝露を有していた。 日本人における塩酸ベンダムスチンの安全性と有効性に対するこの違いの意義は確立されていない。
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