コンポーネント：
治療オプション：
Oliinyk Elizabeth Ivanovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日：26.06.2023
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マラリアの予防。
Horisto®は、クロロキン耐性が報告されている地域を含む、熱帯熱マラリア原虫の予防に適応されています。.
マラリアの扱い。
Horistoは、合併症のない急性治療に適応されます。 P. falciparum。 マラリア。. Horistoは、おそらく薬剤耐性が原因で、クロロキン、ハロファントリン、メフロキン、およびアモジアキンの薬剤が許容できない故障率を持っている可能性がある地域で有効であることが示されています。.
毎日の服用量は、食べ物や乳白色の飲み物と一緒に毎日同時に服用する必要があります。. 投与後1時間以内に ⁇ 吐した場合は、反復投与を行う必要があります。.
Horistoは、錠剤を飲み込むのが困難な患者に投与する直前に、粉砕して練乳と混合することができます。.
マラリアの予防。
Horistoで予防的治療を1〜2日前に開始し、マラリア流行地域に入る前に、滞在中および帰国後7日間毎日続けます。.
大人。: 1日あたり1つのHoristoタブレット(成人強度= 250 mgアトバコン/ 100 mg塩酸プログアニル)。.
小児患者。: 小児患者におけるマラリア予防のための投与量は体重に基づいています(表1)。.
表1:小児患者におけるマラリア予防のための投与量。
| 重量(kg)。 | Atovaquone / Proguanil HCl総1日量。 | 投与計画。 |
| 11-20。 | 62.5 mg / 25 mg。 | 1 Horisto Pediatric Tablet毎日。 |
| 21-30。 | 125 mg / 50 mg。 | 2 Horisto Pediatric Tabletを1日1回投与。 |
| 31-40。 | 187.5 mg / 75 mg。 | 3 Horisto Pediatric Tabletを1日1回投与。 |
| > 40。 | 250 mg / 100 mg。 | 1日1回の投与量としての1 Horisto Tablet(成人強度)。 |
急性マラリアの治療。
大人。: 4つのHoristoタブレット(成人強度;合計1日量1 gのアトバコン/ 400 mg塩酸プログアニル)を3日間連続して1日1回投与します。.
小児患者。: 小児患者における急性マラリアの治療のための投与量は、体重に基づいています(表2)。.
表2:小児患者における急性マラリア治療のための投与量。
| 重量(kg)。 | Atovaquone / Proguanil HCl総1日量。 | 投与計画。 |
| 5-8。 | 125 mg / 50 mg。 | 2 Horisto Pediatric Tabletsを毎日3日間連続して。 |
| 9-10。 | 187.5 mg / 75 mg。 | 3つのHoristo小児用錠剤を毎日3日間連続して。 |
| 11-20。 | 250 mg / 100 mg。 | 1 Horisto Tablet(大人の強さ)を毎日3日間連続して。 |
| 21-30。 | 500 mg / 200 mg。 | 2 Horistoタブレット(成人強度)を3日間連続して1日1回投与します。 |
| 31-40。 | 750 mg / 300 mg。 | 3つのHoristoタブレット(成人の強さ)を3日間連続して1日1回投与します。 |
| > 40。 | 1 g / 400 mg。 | 4 Horistoタブレット(成人強度)を3日間連続して1日1回投与します。 |
腎障害。
重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス<30 mL / min)の患者のマラリア予防にはHoristoを使用しないでください。. 重度の腎機能障害のある患者のマラリアの治療には注意して使用してください。3日間の治療レジメンの利点が、薬物曝露の増加に関連する潜在的なリスクを上回る場合に限られます。. 軽度(クレアチニンクリアランス50〜80 mL / min)または中等度(クレアチニンクリアランス30〜50 mL / min)の腎機能障害のある患者では、用量調整は必要ありません。.
過敏症。
Horistoは、過敏反応が知られている個人には禁 ⁇ です(例:.、アナフィラキシー、多形紅斑またはスティーブンス・ジョンソン症候群、血管性浮腫、血管炎)からアトバコーンまたは塩酸プログアニルまたは製剤の成分。.
重度の腎障害。
Horistoは予防のために禁 ⁇ です。 P. falciparum。 プログアニルで治療された重度の腎機能障害のある患者の汎血球減少症のため、重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス<30 mL / min)の患者のマラリア。.
警告。
の一部として含まれています。 注意。 セクション。.
注意。
⁇ 吐と下 ⁇ 。
下 ⁇ または ⁇ 吐のある患者では、アトバコンの吸収が低下することがあります。. ⁇ 吐している患者にHoristoを使用する場合は、寄生虫症を注意深く監視し、制吐薬の使用を検討する必要があります。. ⁇ 吐は、Horistoの治療用量を与えられた小児患者の最大19%で発生しました。. 対照臨床試験では、成人の15.3%がアトバコーネ/プログアニルを受けたときに制吐剤を投与され、これらの患者の98.3%が治療に成功しました。. 重度または持続性の下 ⁇ または ⁇ 吐のある患者では、代替の抗マラリア療法が必要になることがあります。.
感染の再発。
混合。 P. falciparum。 と。 プラスモディウムvivax。 感染症、。 P. vivax。 寄生虫の再発は、患者がHoristoのみで治療されたときに一般的に発生しました。.
再燃の場合。 P. falciparum。 Horistoによる治療後の感染症、またはHoristoによる化学予防の失敗、患者は別の血中シゾンチシドで治療されるべきです。.
肝毒性。
Horistoの予防的使用により、肝検査の上昇と肝移植を必要とする肝炎と肝不全の症例が報告されています。.
重度のまたは複雑なマラリア。
Horistoは、脳マラリアや、高寄生虫血症、肺水腫、腎不全などの複雑なマラリアの他の重 ⁇ な症状の治療については評価されていません。. 重度のマラリア患者は経口療法の候補者ではありません。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
遺伝毒性試験は、アトバコンとプログアニルの併用では行われていません。. 男性と女性の生殖能力に対するHoristoの影響は不明です。.
アトバコン。
CDラットでの24か月の発がん性試験は、マラリア予防中のヒトの平均定常血漿濃度の約54倍に相当する500 mg / kg /日までの用量の新生物に対して陰性でした。. CD-1マウスでは、24か月の研究で、テストしたすべての用量(50、100、および200 mg / kg /日)での肝細胞腺腫および肝細胞癌の発生率の治療関連の増加が示され、平均の少なくとも15倍と相関しました。マラリアの予防中のヒトの定常血漿濃度。.
アトバコンは、エイムスサルモネラ変異原性アッセイ、マウスリンパ腫変異原性アッセイ、および培養ヒトリンパ球細胞遺伝学的アッセイで代謝活性化の有無にかかわらず陰性でした。. in vivoマウス小核アッセイでは遺伝毒性の証拠は観察されなかった。.
アトバコンは、AUCに基づくマラリアの治療中の推定ヒト暴露の約7.3倍の血漿暴露に対応する1,000 mg / kg /日までの用量で、オスとメスのラットの生殖能力を損なうことはありませんでした。
プログアニル。
AUCに基づくマラリアの予防中の平均ヒト血漿曝露の1.5倍に相当する16 mg / kg /日までの用量でCD-1マウスを実施した24か月の研究では、発がん性の証拠は観察されませんでした。, そして、AUCに基づくマラリアの予防中の平均ヒト血漿曝露の1.1倍に相当する20 mg / kg /日の用量でのWistar Hannoverラット。
プログアニルは、エイムスサルモネラ変異原性アッセイおよびマウスリンパ腫変異原性アッセイで代謝活性化の有無にかかわらず陰性でした。. in vivoマウス小核アッセイでは遺伝毒性の証拠は観察されなかった。.
プログアニルの活性代謝物であるシクログアニルもエイムス試験で陰性でしたが、マウスリンパ腫アッセイとマウス小核アッセイでは陽性でした。. ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤であるシクログアニルによるこれらのプラスの効果は、フォリン酸補給により大幅に減少または廃止されました。.
Sprague-Dawleyラットの生殖能力研究では、16 mg / kg /日の塩酸プログアニルまでの用量で悪影響は明らかになりませんでした(AUCに基づくマラリアの治療中の平均ヒト暴露の最大0.04倍)。. ヒトで観察されたものと同等以上の暴露での動物におけるプログアニルの生殖能力研究は行われていません。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
妊娠カテゴリーC
アトバコン。
アトバクオンは催奇形性ではなく、AUCに基づくマラリアの治療中の推定ヒト暴露の最大7.3倍までの母体血漿濃度に対応する1,000 mg / kg /日までの用量でラットに生殖毒性を引き起こさなかった。ウサギで。, アトバクオンは、AUCに基づくマラリアの治療中の推定ヒト暴露の約1.3倍であった血漿濃度に対応する1,200 mg / kg /日の用量で、胎児への悪影響と母体毒性を引き起こしました。ウサギの有害な胎児への影響。, 胎児の体長の減少、早期吸収の増加、着床後の損失を含みます。, 母体毒性の存在下でのみ観察された。.
ラットの出生前および出生後の研究では、アトバコンは、マラリアの治療中の推定ヒト暴露の約7.3倍のAUC暴露に対応する1,000 mg / kg /日までの用量で子孫に悪影響を与えませんでした。.
プログアニル。
Sprague-Dawleyラットを用いた出生前および出生後の研究では、16 mg / kg /日までの塩酸プログアニル(AUCに基づく平均ヒト暴露の最大0.04倍)までの用量で悪影響は明らかになりませんでした。. ヒトで観察されたものと同等以上の暴露での動物におけるプログアニルの出生前および出生後の研究は行われていません。.
アトバコンとプログアニル。
アトバコンと塩酸プログアニルの組み合わせは、塩酸アトバコン:プログアニルの妊娠中のラットでは催奇形性ではありませんでした。 (50:20 mg / kg /日。) 最大1.7および0.1回の血漿濃度に対応。, それぞれ。, AUCに基づくマラリアの治療中の推定ヒト暴露。妊娠中のウサギ。, アトバコンと塩酸プログアニルの組み合わせは、塩酸アトバコン:プログアニルのウサギ胎児に対して催奇形性または胚毒性がありませんでした。 (100:40 mg / kg /日。) 約0.3および0.5倍の血漿濃度に対応します。, それぞれ。, AUCに基づくマラリアの治療中の推定ヒト暴露
妊娠中の女性におけるアトバコンおよび/または塩酸プログアニルの適切で十分に管理された研究はありません。. Horistoは、潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠中に使用されるべきです。.
熱帯熱マラリア症は、一般の人々よりも妊婦の ⁇ 患率と死亡率のリスクが高くなります。. 妊産婦死亡と胎児喪失はどちらも、妊娠中の熱帯熱マラリアの既知の合併症です。. マラリア流行地域に旅行しなければならない妊婦では、抗マラリア薬に加えて、 ⁇ に刺されたことに対する個人的な保護を常に採用する必要があります。.
Horistoのプログアニル成分は、寄生ジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害することによって作用します。. ただし、葉酸補給が薬物の有効性を低下させることを示す臨床データはありません。. 神経管先天性欠損症を防ぐために葉酸サプリメントを受けている出産適齢期の女性の場合、そのようなサプリメントはHoristoを服用している間も継続できます。.
授乳中の母親。
アトバコンが母乳に排 ⁇ されるかどうかは不明です。. ラットの研究では、牛乳中のアトバコンの濃度は、母体血漿中の同時アトバコンの濃度の30%でした。.
プログアニルは少量で母乳に排 ⁇ されます。.
Horistoを授乳中の女性に投与する場合は注意が必要です。.
小児用。
マラリアの予防。
体重が11 kg未満の小児患者では、安全性と有効性は確立されていません。. Horistoの有効性と安全性は、体重11 kg以上の小児患者を対象とした対照試験でマラリアの予防のために確立されています。.
マラリアの扱い。
体重が5 kg未満の小児患者では、安全性と有効性は確立されていません。. マラリアの治療に対するHoristoの有効性と安全性は、体重5 kg以上の小児患者を対象とした対照試験で確立されています。.
老人用。
Horistoの臨床試験には、65歳以上の被験者が若い被験者とは異なる反応をするかどうかを判断するのに十分な数の被験者は含まれていませんでした。. 一般に、高齢患者の用量選択は慎重に行う必要があります。これは、肝機能、腎機能、または心機能の低下の頻度が高いこと、シクログアニルへの全身曝露が高いこと、および付随する疾患やその他の薬物療法の頻度が高いことを反映しています。.
腎障害。
重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス<30 mL / min)の患者のマラリア予防にはHoristoを使用しないでください。. 重度の腎機能障害のある患者のマラリアの治療には注意して使用してください。3日間の治療レジメンの利点が、薬物曝露の増加に関連する潜在的なリスクを上回る場合に限られます。. 軽度(クレアチニンクリアランス50〜80 mL / min)または中等度(クレアチニンクリアランス30〜50 mL / min)の腎機能障害のある患者では、用量調整は必要ありません。.
肝障害。
軽度または中等度の肝機能障害のある患者では、用量調整は必要ありません。. 重度の肝機能障害のある患者を対象とした試験は行われていません。.
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.
Horistoにはアトバクオンと塩酸プログアニルが含まれているため、各化合物に関連する副作用の種類と重症度が予想されます。. Horistoの予防用量が少ないほど、治療量が多いよりも耐性が高かった。.
P. falciparum Malariaの予防。
3つの臨床試験(そのうち2つはプラセボ対照)で、381人の成人(平均31歳)がマラリアの予防のためにHoristoを受けました。成人の大多数は黒人(90%)で、79%は男性でした。. マラリアの予防のための臨床試験では、125人の小児患者(平均9歳)がHoristoを受けました。すべての被験者は黒人で、52%が男性でした。. 治療に起因すると考えられる成人および小児患者で報告された有害な経験は、すべての研究でHoristoまたはプラセボを投与された被験者の同様の割合で発生しました。. Horistoによる予防は、381人中3人(0.8%)の成人と125人の小児患者のうち0人で治療に関連した不利な経験があったため、早期に中止されました。.
マラリア流行地域のガボンにある330人の小児患者(4〜14歳)が関与するHoristoによるマラリア予防のプラセボ対照研究では、Horistoの安全性プロファイルは、成人および小児の初期の予防研究で観察されたものと一致していました患者。. Horistoの最も一般的な治療で発生した有害事象は、腹痛(13%)、頭痛(13%)、咳(10%)でした。. 腹痛(13%vs. 8%)と ⁇ 吐(5%対. 3%)は、プラセボよりもHoristoの方が頻繁に報告されました。. Horistoでの不利な経験のため、患者は研究から撤退しませんでした。. この研究では、日常的な検査データは得られませんでした。.
マラリア流行地域を訪れる非免疫旅行者は、2つのアクティブコントロール臨床試験でマラリアの予防のためにHoristo(n = 1,004)を受けました。. 1つの研究(n = 493)では、被験者の平均年齢は33歳で、53%が男性でした。被験者の90%は白人で、6%の被験者は黒人で、残りは他の人種/民族グループでした。. 他の研究(n = 511)では、被験者の平均年齢は36歳で、51%が女性でした。被験者の大部分(97%)は白でした。. 有害な経験は、Horistoを投与された被験者のアクティブなコンパレーターと同じかそれ以下の割合で発生しました(表3)。. メフロキンよりもホリストを投与された被験者で発生した神経精神医学的有害事象は少ない。. Horistoを投与された被験者では、クロロキン/プログアニルよりも胃腸の有害な経験が少なくなりました。. アクティブな比較薬と比較して、Horistoを投与された被験者は、予防療法に起因する全体的な有害事象が少なくなりました(表3)。. Horistoによる予防は、1,004人の旅行者のうち7人で治療に関連した不利な経験があったため、時期 ⁇ 早に中止されました。.
表3:予防のためのHoristoのアクティブ制御臨床試験における有害経験。 P. falciparum。 マラリア。
| 有害経験のある被験者の割合。a (治療に起因する有害経験を持つ被験者の割合)。 | ||||
| 研究1。 | 研究2。 | |||
| ホリスト。 n = 493。 (28日)。b | メフロキン。 n = 483。 (53日)。b | ホリスト。 n = 511。 (26日)。b | クロロキンとプログアニル。 n = 511。 (49日)。b | |
| 下 ⁇ 。 | 38(8)。 | 36(7)。 | 34(5)。 | 39(7)。 |
| 吐き気。 | 14(3)。 | 20(8)。 | 11(2)。 | 18(7)。 |
| 腹痛。 | 17(5)。 | 16(5)。 | 14(3)。 | 22(6)。 |
| 頭痛。 | 12(4)。 | 17(7)。 | 12(4)。 | 14(4)。 |
| 夢。 | 7(7)。 | 16(14)。 | 6(4)。 | 7(3)。 |
| 不眠症。 | 5(3)。 | 16(13)。 | 4(2)。 | 5(2)。 |
| 発熱。 | 9(<1)。 | 11(1)。 | 8(<1)。 | 8(<1)。 |
| めまい。 | 5(2)。 | 14(9)。 | 7(3)。 | 8(4)。 |
| ⁇ 吐。 | 8(1)。 | 10(2)。 | 8(0)。 | 14(2)。 |
| 口腔 ⁇ 瘍。 | 9(6)。 | 6(4)。 | 5(4)。 | 7(5)。 |
| ⁇ 。 | 4(2)。 | 5(2)。 | 3(1)。 | 2(<1)。 |
| 視覚障害。 | 2(2)。 | 5(3)。 | 3(2)。 | 3(2)。 |
| うつ病。 | <1(<1)。 | 5(4)。 | <1(<1)。 | 1(<1)。 |
| 不安。 | 1(<1)。 | 5(4)。 | <1(<1)。 | 1(<1)。 |
| 有害な経験。 | 64(30)。 | 69(42)。 | 58(22)。 | 66(28)。 |
| 神経精神科のイベント。 | 20(14)。 | 37(29)。 | 16(10)。 | 20(10)。 |
| GIイベント。 | 49(16)。 | 50(19)。 | 43(12)。 | 54(20)。 |
| a活発な研究薬を受けている間に始まった有害な経験。. b推奨される投与計画に基づく投与の平均期間。. |
3番目のアクティブコントロール研究では、221人の非免疫小児患者(2〜17歳)のマラリア予防について、Horisto(n = 110)をクロロキン/プログアニル(n = 111)と比較しました。. 曝露の平均期間は、Horistoで23日、クロロキンで46日、プログアニルで43日で、これらの製品のさまざまな推奨投与計画を反映しています。. Horistoで治療された患者の減少は腹痛を報告しました(2%対. 7%)または吐き気(<1%vs. 7%)クロロキン/プログアニルを受けた子供よりも。. 経口 ⁇ 瘍(2%vs. 2%)、鮮やかな夢(2%vs. <1%)、ぼやけた視力(0%vs. 2%)は、それぞれHoristoまたはクロロキン/プログアニルのいずれかを投与されている患者の同様の割合で発生しました。. 2人の患者は有害事象のためにクロロキン/プログアニルによる予防を中止しましたが、Horistoを投与された患者は有害事象のために中止しませんでした。.
急性、合併症のないP. falciparumマラリアの治療。
7件の対照試験では、436人の青年および成人が、合併症のない急性治療のためにHoristoを受けました。 P. falciparum。 マラリア。. 被験者の平均年齢の範囲は26〜29歳でした。被験者の79%は男性でした。. これらの研究では、被験者の48%が他の人種/民族グループ、主にアジア人に分類されました。被験者の42%は黒人で、残りの被験者は白人でした。. 患者の5%以上で発生した原因となる有害事象は、腹痛(17%)、吐き気(12%)、 ⁇ 吐(12%)、頭痛(10%)、下 ⁇ (8%)、無力症(8%)、拒食症でした(5%)、めまい(5%)。. Horistoで治療された436人中4人(0.9%)の青年および成人での不利な経験のため、治療は時期 ⁇ 早に中止されました。.
2つの対照試験では、116人の小児患者(体重11〜40 kg)(平均7歳)がマラリアの治療のためにHoristoを受けました。. 被験者の大部分は黒人(72%)でした。 28%は他の人種/民族グループ、主にアジア人でした。. 患者の5%以上で発生した原因となる有害な経験は、 ⁇ 吐(10%)と ⁇ (6%)でした。. ⁇ 吐は、症候性マラリアを患っていないが、臨床試験で3日間Horistoの治療用量を与えられた319人中43人(13%)の小児患者で発生しました。. この臨床試験の設計では、 ⁇ 吐した患者は試験を中止する必要がありました。. Horistoで治療された症候性マラリア患者の間で、116人中1人(0.9%)の有害事象により、治療は時期 ⁇ 早に中止されました。.
合併症のない治療のためにHoristoを投与された100人の小児患者(5〜<11 kg体重)の研究。 P. falciparum。 マラリア、下 ⁇ (6%)のみが、Horistoに起因する有害な経験として患者の5%以上で発生しました。. 3人の患者(3%)では、有害な経験のために治療が早期に中止されました。.
臨床試験で報告された臨床検査の異常は、Horistoで治療されているマラリア患者のトランスアミナーゼの上昇に限定されていました。. これらの異常の頻度は、治療の試験全体で大幅に異なり、予防試験の無作為化部分では観察されませんでした。.
1つのアクティブコントロール試験では、タイの成人におけるマラリアの治療を評価しました(n = 182)。被験者の平均年齢は26歳(15〜63歳の範囲)でした。被験者の80%は男性でした。. ALTとASTの初期の上昇は、Horistoで治療された患者(n = 91)で、アクティブコントロールのメフロキン(n = 91)で治療された患者と比較して、より頻繁に発生しました。. 7日目、HoristoとメフロキンによるALTとASTの上昇率(これらの臨床検査パラメータのベースラインレベルが正常な患者の場合)は、ALT 26.7%対. 15.6%; AST 16.9%対. それぞれ8.6%。. この28日間の研究の14日目までに、トランスアミナーゼの上昇の頻度は2つのグループにわたって等しくなりました。.
市販後の経験。
臨床試験から報告された有害事象に加えて、Horistoの市販後の使用中に以下の事象が確認されています。. それらは未知のサイズの人口から自発的に報告されるため、頻度の推定を行うことはできません。. これらのイベントは、その深刻さ、報告の頻度、またはHoristoへの潜在的な因果関係の組み合わせにより、含めるために選択されました。.
血液およびリンパ系障害:。 好中球減少症と貧血。. プログアニルで治療された重度の腎機能障害のある患者の汎血球減少症。.
免疫系障害:。 アナフィラキシー、血管性浮腫、じんま疹、血管炎などのアレルギー反応。.
神経系障害:。 発作と精神病イベント(幻覚など);ただし、因果関係は確立されていません。.
胃腸障害:。 口内炎。.
肝胆道疾患:。 肝検査の上昇、肝炎、胆 ⁇ うっ滞;移植を必要とする肝不全が報告されています。.
皮膚および皮下組織障害:。 光線過敏症、発疹、多形紅斑、スティーブンス・ジョンソン症候群。.
Horistoの過剰摂取に関する情報は、治療に推奨される用量よりもかなり高い。.
アトバクーンの既知の解毒剤はなく、アトバコーンが透析可能かどうかは現在不明です。. 31,500 mgまでのアトバコンの過剰摂取が報告されています。. 不特定の用量のダプソンも服用したそのような患者の1人で、メトヘモグロビン血症が発生しました。. 発疹は過剰摂取後にも報告されています。.
1,500 mgもの塩酸プログアニルの過剰投与に続いて完全な回復があり、1日2回700 mgもの高用量が2週間以上服用され、深刻な毒性はない。. 心 ⁇ 部不快感や ⁇ 吐など、塩酸プログアニルの投与量が100〜200 mg /日となることがある有害な経験は、過剰摂取で発生する可能性があります。. 手のひらや足の裏の可逆的な脱毛と皮膚のスケーリング、可逆的なアフタ性 ⁇ 瘍、および血液学的副作用の報告もあります。.
Horistoの薬力学の試験は行われていません。.
吸収。
アトバクオンは、水溶性が低い高親油性化合物です。. アトバコンのバイオアベイラビリティは、個人間でかなりの変動を示しています。.
アトバコンと一緒に摂取した食物脂肪は、吸収の速度と程度を高め、空腹時にAUCを2〜3倍、Cmaxを5倍に増やします。. 食品と一緒に摂取した場合のアトバコンの錠剤製剤の絶対バイオアベイラビリティは23%です。. Horistoタブレットは、食べ物や乳白色の飲み物と一緒に服用してください。.
分布。
アトバクオンは、1〜90 mcg / mLの濃度範囲でタンパク質結合性が高い(> 99%)。集団薬物動態分析により、経口投与後の成人および小児患者におけるアトバコンの分布の見かけの体積(V / F)は約8.8 L / kgであることが示されました。.
プログアニルは75%のタンパク質結合です。. 集団薬物動態分析では、体重が31〜110 kgの成人および小児患者における15歳以上のプログアニルの見かけのV / Fは、1,617〜2,502 Lの範囲であることが示されました。体重11から。 56キロ。, プログアニルのV / Fは462から966 Lの範囲でした。
ヒト血漿では、アトバコンとプログアニルの結合は、他の存在による影響を受けませんでした。.
代謝。
研究で。 14C標識アトバコンは健康なボランティアに投与され、21日間にわたって ⁇ 便中の未変化のアトバコンとして用量の94%以上が回収されました。. 尿中のアトバコンの排 ⁇ はほとんどまたはまったくありませんでした(0.6%未満)。. アトバコンが限られた代謝を受ける可能性があるという間接的な証拠があります。ただし、特定の代謝産物は確認されていません。. プログアニルの40%から60%は腎臓から排 ⁇ されます。. プログアニルは、シクログアニル(主にCYP2C19を介して)および4-クロロフェニルビグアニドに代謝されます。. 排 ⁇ の主な経路は、肝生体内変化と腎排 ⁇ です。.
除去。
成人患者では、アトバコンの消失半減期は約2〜3日です。.
プログアニルの消失半減期は、成人患者と小児患者の両方で12〜21時間ですが、代謝が遅い個人では長くなる可能性があります。.
成人および小児患者の集団薬物動態分析では、アトバコンとプログアニルの両方の見かけのクリアランス(CL / F)が体重に関連していることが示されました。. 体重が11 kg以上の被験者のアトバコンとプログアニルの両方の値CL / Fを表4に示します。.
表4:体重の関数としての患者におけるアトバコーネとプログアニルの見かけのクリアランス。
| 体重。 | アトバコン。 | プログアニル。 | ||
| N | CL / F(L / hr)平均±SD。a (範囲)。 | N | CL / F(L / hr)平均±SD。a (範囲)。 | |
| 11-20 kg。 | 159。 | 1.34±0.63(0.52-4.26)。 | 146。 | 29.5±6.5(10.3-48.3)。 |
| 21-30 kg。 | 117。 | 1.87±0.81(0.52-5.38)。 | 113。 | 40.0±7.5(15.9-62.7)。 |
| 31-40 kg。 | 95 | 2.76±2.07(0.97-12.5)。 | 91 | 49.5±8.30(25.8-71.5)。 |
| > 40 kg。 | 368。 | 6.61±3.92(1.32-20.3)。 | 282。 | 67.9±19.9(14.0-145)。 |
| aSD =標準偏差。. |
体重が11 kg未満の患者におけるアトバコンとプログアニルの薬物動態は、十分に特徴付けられていません。.
小児科。
プログアニルとシクログアニルの薬物動態は、成人患者と小児患者で類似しています。. ただし、アトバコンの消失半減期は、小児患者(1〜2日)の方が成人患者(2〜3日)よりも短い。. 臨床試験では、5〜40 kgの小児患者におけるアトバコンとプログアニルの血漿トラフ濃度は、体重による投与後に成人で観察された範囲内でした。.
老年医学。
単回投与試験では、アトバコーネ、プログアニル、およびシクログアニルの薬物動態を13人の高齢者(65〜79歳)と13人の若い被験者(30〜45歳)で比較しました。. 高齢の被験者では、シクログアニルの全身曝露(AUC)の程度が増加しました(ポイント推定= 2.36、90%CI = 1.70、3.28)。. Tmaxは若い被験者と比較して高齢者(中央値8時間)で長く(中央値4時間)、平均排 ⁇ 半減期は若い被験者(平均8.3時間)と比較して高齢者(平均14.9時間)で長くなりました。.
腎障害。
軽度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス50〜80 mL / min)の患者では、アトバコーネ、プログアニル、およびシクログアニルの経口クリアランスおよび/またはAUCデータは、腎機能が正常な患者で観察される値の範囲内です(クレアチニンクリアランス> 80 mL / min)。. 中等度の腎機能障害のある患者。 (クレアチニンクリアランス30〜50 mL / min。) プログアニルの平均経口クリアランスは、腎機能が正常な患者と比較して約35%減少しました。 (クレアチニンクリアランス> 80 mL / min。) そして、アトバコンの経口クリアランスは、正常な腎機能と軽度の腎機能障害のある患者の間で同等でした。. 中等度の腎不全の個人における長期予防(2か月以上)のためのHoristoの使用に関するデータはありません。. 重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス<30 mL / min)の患者では、アトバコンのCmaxとAUCは減少しますが、プログアニルとシクログアニルの消失半減期は延長され、AUCの対応する増加により、薬物の蓄積と毒性の可能性が生じます反復投与。.
肝障害。
単回投与試験では、肝機能障害のある13人の被験者(Child-Pugh法で示される9人の軽度、4人の中等度)で、肝機能が正常な13人の被験者とアトバコーネ、プログアニル、およびシクログアニルの薬物動態を比較しました。. 健康な被験者と比較して軽度または中等度の肝機能障害のある被験者では、アトバコンの全身曝露の割合または程度に顕著な違いはありませんでした(<50%)。. しかし、中等度の肝機能障害のある被験者では、アトバコンの消失半減期が増加しました(ポイント推定= 1.28、90%CI = 1.00〜1.63)。. プログアニルAUC、Cmax、およびその排 ⁇ 半減期は、健康な被験者と比較すると、軽度の肝機能障害のある被験者で増加しました(表5)。. また、健康な被験者と比較すると、中等度の肝機能障害のある被験者では、プログアニルAUCとその排 ⁇ 半減期が増加しました。. プログアニルAUCの増加と一致して、健康なボランティアと比較した場合、軽度の肝機能障害のある被験者では、シクログアニル(CmaxおよびAUC)の全身曝露が著しく減少し、その排 ⁇ 半減期が増加しました(表5)。. 中等度の肝機能障害のある被験者では、測定可能なシクログアニル濃度はほとんどありませんでした。. Horisto投与後のアトバコン、プログアニル、シクログアニルの薬物動態は、重度の肝機能障害のある患者では研究されていません。.
表5:健康なボランティアと比較した軽度で中程度の肝障害のある被験者のプログアニルとシクログアニルのパラメーターのポイント推定値(90%CI)。
| パラメータ。 | 比較。 | プログアニル。 | シクログアニル。 |
| AUC(0-inf)。 a | 穏やか:健康。 | 1.96(1.51、2.54)。 | 0.32(0.22、0.45)。 |
| Cmax。 a | 穏やか:健康。 | 1.41(1.16、1.71)。 | 0.35(0.24、0.50)。 |
| t½。 b | 穏やか:健康。 | 1.21(0.92、1.60)。 | 0.86(0.49、1.48)。 |
| AUC(0-inf)。 a | 中等度:健康。 | 1.64(1.14、2.34)。 | ND。 |
| Cmax。 a | 中等度:健康。 | 0.97(0.69、1.36)。 | ND。 |
| t½b | 中等度:健康。 | 1.46(1.05、2.05)。 | ND。 |
| ND =定量化可能なデータがないため決定されていません。. a幾何平均の比率。. b平均差。. |
