Numal

マラリアの予防。

Numal®は、クロロキン耐性が報告されている地域でも、熱帯熱マラリア原虫の予防に適応されています。.

マラリアの治療。

ヌマールは、合併症のない急性期の治療に適応されます。 P. falciparum。 マラリア。. ヌマールは、おそらく薬剤耐性のために、クロロキン、ハロファントリン、メフロキン、およびアモジアキン薬が許容できない故障率を持っている可能性がある地域で有効であることが示されています。.

毎日の服用量は、食べ物や乳白色の飲み物と一緒に毎日同時に服用する必要があります。. 投与後1時間以内に ⁇ 吐が発生した場合は、反復投与を行う必要があります。.

錠剤を飲み込むのが困難な患者に投与する直前に、ヌマールを粉砕し、練乳と混合することができます。.

マラリア予防。

ヌマルで予防治療を開始し、マラリア流行地域に入る1〜2日前に、滞在中および帰国後7日間毎日継続します。.

大人。: 1日1錠(成 ⁇ 粉= 250 mgアトバコン/ 100 mg塩酸プログアニル)。.

小児患者。: 小児患者におけるマラリア予防のための投与量は体重に基づいています(表1)。.

表1:小児患者のマラリア予防のための投与量。

急性マラリアの治療。

大人。: 4つのNumalタブレット(成人用デンプン、1日の総投与量1 gアトバコン/塩酸プログアニル400 mg)を3日間連続して1日1回投与します。.

小児患者。: 小児患者における急性マラリアの治療のための投与量は体重に基づいています(表2)。.

表2:小児患者における急性マラリアの治療のための投与量。

過敏症。

ヌマールは、過敏反応が知られている人には禁 ⁇ です(例:. アナフィラキシー、多形紅斑またはスティーブンス・ジョンソン症候群、血管性浮腫、血管炎)アトバコンまたは塩酸プログアニルまたは製剤の成分に対する。.

重度の腎機能障害。

ヌマルは予防のためのものです。 P. falciparum。 プログアニルで治療された重度の腎機能障害のある患者の汎血球減少症による重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス<30 mL / min)の患者には禁 ⁇ のマラリア。.

警告。

の一部として含まれています。 注意。 セクション。.

注意。

⁇ 吐と下 ⁇ 。

下 ⁇ または ⁇ 吐のある患者では、アトバコンの吸収を減らすことができます。. ⁇ 吐のある患者にヌマルを使用する場合は、寄生虫症を注意深く監視し、制吐薬の使用を検討する必要があります。. ⁇ 吐は、Numal治療を受けた小児患者の最大19%で発生しました。. 対照臨床試験では、成人の15.3%がアトバクオン/プログアニルを投与されたときに制吐薬を投与され、これらの患者の98.3%が治療に成功しました。. 重度または持続性の下 ⁇ または ⁇ 吐のある患者では、代替マラリア療法が必要になることがあります。.

感染の再発。

混合時。 P. falciparum。 -そして。プラスモディウムvivax。 -感染症が発生しました。 P. vivax。 -寄生虫の再発多くの場合、患者がヌマル単独で治療された場合。.

再計算付き。 P. falciparum。 -Numalによる治療後の感染症またはNumalによる化学予防の失敗は、別のブルキゾスチシドで治療する必要があります。.

肝毒性。

肝臓の実験室試験の増加と、肝移植を必要とする肝炎と肝不全の症例が、Numal予防的使用で報告されています。.

重度のまたは複雑なマラリア。

ヌマールは、脳マラリアや、高寄生虫血症、肺水腫、腎不全などの複雑なマラリアの他の深刻な症状を治療するために研究されていません。. 重度のマラリア患者は経口療法の候補者ではありません。.

非臨床毒物学。

発がん、変異誘発、生殖能力障害。

遺伝毒性試験は、アトバコンとプログアニルの併用では行われていません。. 男性と女性の生殖能力に対するNumalの影響は不明です。.

アトバコン。

CDラットでの24か月の発がん性試験は、500 mg / kg /日までの用量の新生物に対して陰性であり、マラリア予防中のヒトの平均定常血漿濃度の約54倍でした。. CD-1マウスでは、24か月の研究で、テストされたすべての用量(50、100および200 mg / kg /日)で肝細胞腺腫および肝細胞癌の発生率の治療関連の増加が、平均の少なくとも15倍と相関しているマラリア原虫中のヒトの定常血漿濃度。.

Atovaquonは、Ames Salmonella変異原性試験、マウスリンパ腫変異原性試験、および培養されたヒトリンパ球細胞遺伝学的試験で、代謝活性化の有無にかかわらず陰性でした。. in vivoマウス小核アッセイでは遺伝毒性の証拠は観察されなかった。.

Atovaquonは、AUCに基づくマラリアの治療中の推定ヒト暴露の約7.3倍である1,000 mg / kg /日までの用量で、オスとメスのラットの生殖能力に影響を与えませんでした。

プログアニル。

24か月の研究で。, CD-1マウスで最大16 mg / kg /日の用量で実施された。, これは、AUCベースのマラリア予防中の平均ヒト血漿曝露の1.5倍に相当しました。, 20 mg / kg /日までの用量のWistarラット。, これは、AUCベースのマラリア予防中の平均ヒト血漿曝露の1.1倍に相当しました。, 発がん性の証拠は観察されなかった。.

プログアニルは、エイムスサルモネラ変異原性アッセイおよびマウスリンパ腫変異原性アッセイで代謝活性化の有無にかかわらず陰性でした。. in vivoマウス小核アッセイでは遺伝毒性の証拠は観察されなかった。.

プログアニルの活性代謝物であるシクログアニルもエイムス試験では陰性でしたが、マウスリンパ腫アッセイとマウス小核アッセイでは陽性でした。. ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤であるシクログアニルによるこれらのプラスの効果は、フォリン酸の補給によって大幅に減少または廃止されました。.

Sprague-Dawleyラットの生殖能力研究では、16 mg / kg /日の塩酸プログアニルまでの用量で副作用は示されませんでした(AUCに基づくマラリアの治療中の平均ヒト暴露の最大0.04倍)。. ヒトと同等以上の暴露での動物におけるプログアニルの生殖能力研究は行われていません。.

特定の集団で使用します。

妊娠。

妊娠カテゴリーC

アトバコン。

Atovaquonは催奇形性ではなく、1,000 mg / kg /日までの用量でラットに生殖毒性を引き起こさなかった。, これは、AUCに基づくマラリアの治療中の推定ヒト暴露の最大7.3倍の母体血漿濃度に対応しました。ウサギで。, アトバコンは、1,200 mg / kg /日の用量で望ましくない胎児への影響と母体毒性を引き起こしました。, 血漿濃度に対応した。, 約1は、AUCに基づくマラリアの治療中の推定ヒト暴露の3倍でした。ウサギの有害な胎児への影響。, 胎児の体長の減少、早期吸収の増加、着床後の損失を含みます。, 母体毒性でのみ観察された。.

ラットの出生前および出生後の研究では、アトバコンは1,000 mg / kg /日までの用量で子孫に悪影響を与えませんでした。これは、マラリアの治療中の推定ヒト暴露の約7.3倍でした。.

プログアニル。

スプレーグドーリーラットを用いた出生前および出生後の研究では、16 mg / kg /日の塩酸プログアニルまでの用量で悪影響はありませんでした(AUCに基づく平均ヒト暴露の最大0.04倍)。. 暴露がヒトの暴露と類似またはそれ以上の動物では、プログアニルによる出生前および出生後の研究は行われていません。.

アトバコンとプログアニル。

アトバコンと塩酸プログアニルの組み合わせは、アトバコンを投与した妊娠中のラットで催奇形性を示さなかった:塩酸プログアニル。 (50:20 mg / kg /日。) AUCに基づくマラリアの治療中の推定ヒト暴露の最大1.7および0.1倍の血漿濃度に対応する。妊娠中のウサギ。, アトバコン中のアトバコンと塩酸プログアニルの組み合わせは、ウサギの胎児、塩酸プログアニルの催奇形性または胚毒性ではありませんでした。 (100:40 mg / kg /日。) AUCに基づくマラリアの治療中の推定ヒト暴露の約0.3および0.5倍の血漿濃度に対応する。 .

妊娠中の女性におけるアトバクオンおよび/または塩酸プログアニルに関する適切で十分に管理された研究はありません。. 潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠中にヌマールを使用する必要があります。.

熱帯熱マラリア症は、一般の人々よりも妊婦の ⁇ 患率と死亡率のリスクが高くなります。. 母親の死と胎児の喪失は、どちらも妊娠中の熱帯熱マラリアの既知の合併症です。. マラリア流行地域に旅行しなければならない妊婦では、マラリア薬に加えて、 ⁇ に刺されたことに対する個人的な保護を常に使用する必要があります。.

Numalのプログアニル成分は、寄生ジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害します。. しかし、葉酸補給が薬物の有効性を低下させることを示唆する臨床データはありません。. 神経管の先天性欠損症を防ぐために葉酸製剤を投与されている出産の可能性のある女性では、そのようなサプリメントはヌマールを服用している間も継続できます。.

母乳育児の母親。

アトバコンが母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明です。. ラット研究では、牛乳中のアトバコンの濃度は、母体血漿中の同時アトバコンの濃度の30%でした。.

プログアニルは母乳に少量排 ⁇ されます。.

看護婦にヌマルを与えるときは注意が必要です。.

小児用。

マラリア予防。

体重が11 kg未満の小児患者では、安全性と有効性は示されていません。. Numalの有効性と安全性は、体重11 kg以上の小児患者を対象とした対照研究で、マラリアの予防について実証されています。.

マラリアの治療。

体重が5 kg未満の小児患者では、安全性と有効性は示されていません。. マラリアの治療に対するNumalの有効性と安全性は、体重5 kg以上の小児患者を対象とした対照研究で実証されています。.

老人病アプリケーション。

Numalを使用した臨床試験には、65歳以上の被験者が十分に含まれておらず、若い被験者とは異なる反応を示したかどうかを判断できませんでした。. 一般に、高齢患者の用量選択は、肝臓、腎臓、または心臓機能の低下の頻度の増加、シクログアニルへの全身曝露の増加、および併存症または他の薬物療法の頻度の増加を反映して、注意する必要があります。.

腎障害。

重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス<30 mL /分)の患者では、マラリア予防にNumalを使用しないでください。. 重度の腎機能障害のある患者のマラリアを治療する場合は、3日間の治療レジメンの利点が薬物曝露の増加に関連する潜在的なリスクを上回る場合にのみ注意してください。. 軽度(クレアチニンクリアランス50〜80 mL /分)または中等度(クレアチニンクリアランス30〜50 mL /分)の腎機能障害のある患者では、用量調整は必要ありません。.

肝障害。

軽度または中等度の肝機能障害のある患者では、用量調整は必要ありません。. 重度の肝機能障害のある患者を対象とした研究は行われていません。.

臨床研究の経験。

臨床試験は非常に異なる条件下で行われるため、ある薬物の臨床試験で観察された副作用率は、別の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.

Numalにはアトバクオンと塩酸プログアニルが含まれているため、各化合物に関連する副作用の種類と重症度が予想されます。. Numalの低い予防用量は、より高い治療用量よりも忍容性が優れていました。.

P. falciparumマラリアの予防。

3つの臨床試験(プラセボ対照2件を含む)では、381人の成人(平均31歳)がマラリア予防のために数多くを受けました。成人の大多数は黒人(90%)で、79%は男性でした。. マラリア予防に関する臨床試験では、125人の小児患者(平均9歳)が無数でした。すべての被験者は黒人で52%が男性でした。. 成人および小児患者で報告され、治療に起因すると考えられる有害な経験は、すべての研究で数またはプラセボを投与された被験者の同様の割合で発生しました。. ヌマルによる予防は、381/3の治療関連の有害な経験のために時期 ⁇ 早に中止されました(0)。. 8%)成人および125人の小児患者のうち0人。.

マラリア流行地域のガボンにある330人の小児患者(4〜14歳)の無数のマラリア予防のプラセボ対照研究では、Numalの安全性プロファイルは、成人および小児患者を対象とした以前の予防研究で観察されたものと一致していました。. ヌマルで最も一般的な治療関連の有害事象は、腹痛(13%)、頭痛(13%)、咳(10%)でした。. 腹痛(13%)。. 8%)と ⁇ 吐(5%対.. 3%)は、プラセボよりもNumalの方が頻繁に報告されました。. Numalでの不利な経験のため、患者は研究から撤退しませんでした。. この研究では、日常的な検査データは得られませんでした。.

マラリア流行地域を訪れた非免疫旅行者は、2つの積極的に管理された臨床試験でマラリアの予防のためにNumal(n = 1.004)を受けました。. 1つの研究(n = 493)では、被験者の平均年齢は33歳、53%は男性でした。患者の90%は白人で、被験者の6%は黒人で、残りは他の人種/民族グループのものでした。. 他の研究(n = 511)では、被験者の平均年齢は36歳で、51%が女性でした。被験者の大部分(97%)は白でした。. 有害な経験は、Numをアクティブコンパレータとして受け取った被験者の類似またはより低い割合で発生しました(表3)。. メフロキンとして数多くを投与された被験者では、神経精神医学的副作用は少なくなりました。. クロロキン/プログアニルよりも数多く投与された被験者では、胃腸の副作用は少なかった。. アクティブな比較薬と比較して、Numalを投与された被験者は、予防療法に起因する全体的な副作用が少なくなりました(表3)。. ヌマルによる予防は、1,004人の旅行者のうち7人で治療に関連した不利な経験があったため、時期 ⁇ 早に中止されました。.

表3:予防のためのNumalによる活性化対照臨床試験の副作用。 P.max。.
_b推奨される投与計画に基づく平均投与期間。.

治療に推奨される用量よりも有意に高いヌマールの過剰摂取に関する情報はありません。.

アトバコンには解毒剤は知られておらず、現在、アトバコンが透析可能かどうかは不明です。. 最大31,500 mgのアトバコンの過剰摂取が報告されています。. メタエモグロビン血症は、不特定の用量のダポンを服用したそのような患者で発生しました。. 発疹も過剰摂取後に報告されました。.

最大1,500 mgの塩酸プログアニルの過剰投与に続いて完全な回復があり、1日2回最大700 mgの用量が深刻な毒性なしに2週間服用されました。. 心 ⁇ 部 ⁇ 訴や ⁇ 吐など、塩酸プログアニルの100〜200 mg /日の投与に時々関連する副作用は、過剰摂取で発生する可能性があります。. 手のひらや足の裏の可逆的な脱毛や皮膚のスケーリング、可逆的なアフタ性 ⁇ 瘍、血液学的副作用などの報告もあります。.

点鼻薬力学研究は行われていません。.

吸収。

Atovaquonは、水溶性が低い高親油性化合物です。. atovaquonのバイオアベイラビリティは、個人間でかなりの変動を示しています。.

アトバコンと一緒に摂取した食物脂肪は、吸収の速度と程度を高め、空腹時にAUCを2〜3倍、Cmaxを5倍に増やします。. 食事時のアトバコンタブレット製剤の絶対バイオアベイラビリティは23%です。. 点滴は、食べ物や乳白色の飲み物と一緒に服用してください。.

分布。

Atovaquonは、1〜90 mcg / mLの濃度範囲にわたってタンパク質結合性が高い(> 99%)。薬物動態集団分析では、経口投与後の成人および小児患者におけるアトバコンの分布の見かけの体積(V / F)は約8.8 L / kgであることが示されました。.

プログアニルは75%のタンパク質結合です。. 母集団薬物動態分析が示した。, 体重が31〜110 kgの成人および小児患者における15年を超えるプログアニルの見かけのV / Fは、体重が11〜56 kgの15年を超える小児患者では、1,617〜2,502 Lの範囲でした。, V / Fはプログアニルから範囲が広い。. 46から966 Lまで。 .

ヒト血漿では、アトバコンとプログアニルの結合は、他の存在による影響を受けませんでした。.

代謝。

その研究で。_14。 Cマークのアトヴァクオン健康なボランティアが投与され、21日間にわたって ⁇ 便中の未変化のアトバクオンとして、用量の94%以上が回収されました。. 尿中のアトバコンの排 ⁇ はほとんどまたはまったくありませんでした(0.6%未満)。. アトバコンが限られた代謝を通過する可能性があるという間接的な証拠があります。ただし、特定の代謝産物は確認されていません。. 40%から60%の間、プログアニルは腎臓に排 ⁇ されます。. プログアニルは、シクログアニル(主にCYP2C19を介して)および4-クロロフェニルビグアニドに代謝されます。. 排 ⁇ の主な経路は、肝臓の生体内変化と腎臓の排 ⁇ です。.

除去。

成人患者におけるアトバコンの消失半減期は約2〜3日です。.

プログアニルの消失半減期は、成人患者と小児患者では12〜21時間ですが、代謝が遅い人では長くなる可能性があります。.

成人および小児患者の母集団薬物動態分析では、アトバコンとプログアニルの見かけのクリアランス(CL / F)が体重に関連していることが示されました。. 体重が11 kg以上の被験者のアトバコンとプログアニルの値CL / Fを表4に示します。.

表4:体重の関数としての患者のアトバコンとプログアニルの見かけのクリアランス。

体重が11 kg未満の患者におけるアトバコンとプログアニルの薬物動態は十分に特徴付けられていませんでした。.

小児科。

プログアニルとシクログアニルの薬物動態は、成人と小児患者で類似しています。. ただし、アトバコンの消失半減期は、成人患者(2〜3日)よりも小児患者の方が短い(1〜2日)。. 臨床試験では、5〜40 kgの小児患者におけるアトバコンとプログアニルの血漿トラフ濃度は、体重による投与後に成人で観察された範囲内でした。.

老年医学。

単回投与試験では、13人の高齢被験者(65〜79歳)のアトバコン、プログアニル、シクログアニルの薬物動態を13人の若い被験者(30〜45歳)と比較しました。. 高齢の被験者では、シクログアニルの全身曝露(AUC)のレベルが増加しました(ポイント推定= 2.36、90%CI = 1.70、3.28)。. Tmaxは若い被験者と比較して古い被験者(中央値8時間)で長く(中央値4時間)、平均排 ⁇ 半減期は若い被験者(平均8.3時間)と比較して古い被験者(平均14.9時間)で長くなりました。.

腎障害。

軽度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス50〜80 mL /分)の患者では、アトバコン、プログアニル、およびシクログアニルの経口クリアランスおよび/またはAUCデータは、腎機能が正常な患者で観察される値の範囲内です(クレアチニンクリアランス> 80 mL /分)。. 中等度の腎機能障害のある患者。 (クレアチニンクリアランス30〜50 mL /分。) プログアニルの平均経口クリアランスは、腎機能が正常な患者と比較されました。 (クレアチニンクリアランス> 80 mL /分。) そして、アトバコンの経口クリアランスは、正常な腎機能と軽度の腎機能障害のある患者の間で同等でした。. 中等度の腎不全の人の長期予防(2か月以上)に数値を使用したデータはありません。. 重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス<30 mL / min)、アトバクオンCmaxおよびAUCの患者は減少しますが、プログアニルとシクログアニルの消失半減期は延長され、AUCの対応する増加により、薬物の蓄積と反復の可能性につながります用量毒性がつながります。.

肝障害。

単回投与試験では、肝機能障害のある13人の被験者(Child-Pugh法で示される9人の軽度、4人の中等度)におけるアトバコン、プログアニル、シクログアニルの薬物動態を、肝機能が正常な13人の被験者と比較しました。. 健康なボランティアと比較して軽度または中等度の肝機能障害のある被験者では、アトバコンへの全身曝露の割合または程度に有意差はありませんでした(50%未満)。. しかし、中等度の肝機能障害のある被験者では、アトバコンの消失半減期が増加しました(ポイント推定= 1.28、90%CI = 1.00〜1.63)。. プログアニルAUC、Cmaxおよびその排 ⁇ 半減期は、健康なボランティアと比較して軽度の肝機能障害のある被験者で増加しました(表5)。. プログアニルAUCとその排 ⁇ 半減期は、健康なボランティアと比較して、中等度の肝機能障害のある被験者でも増加しました。. プログアニルAUCの増加に伴い、健康なボランティアと比較して、シクログアニル(CmaxおよびAUC)への全身曝露が大幅に減少し、軽度の肝機能障害のある患者の排 ⁇ 半減期が増加しました(表5)。. 中等度の肝機能障害のある被験者では、測定可能なシクログアニル濃度はほとんどありませんでした。. Numalの投与後のアトバコン、プログアニル、シクログアニルの薬物動態は、重度の肝機能障害のある患者では研究されていません。.

表5:健康な被験者と比較して軽度および中等度の肝機能障害のある被験者のプログアニルおよびシクログアニルパラメータのポイント推定(90%CI)。