コンポーネント:
治療オプション:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:25.03.2022
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同じ成分を持つトップ20の薬:
アトバクオン/プログアニルマイラン
アトバクオン、塩酸プログアニル
マラリアの予防
Atovaquone/Proguanil Mylan®はクロロキンの抵抗が報告された区域に含んでいるPlasmodiumのfalciparumマラリアの予防法のために、示されます。
マラリアの治療
Atovaquone/Proguanilマイランは激しく、複雑でないの処置のために示されます P.フォルシパルム マラリア Atovaquone/Proguanil Mylanは薬剤のクロロキン、halofantrine、mefloquineおよびamodiaquineが薬剤の抵抗による受け入れられない故障率があるかもしれない地域で有効であるために示されていま
毎日の用量は、毎日食べ物または乳白色の飲み物と同時に服用する必要があります。 投与後1時間以内に嘔吐が起こった場合は、繰り返し用量を服用する必要があります。
Atovaquone/Proguanil Mylanは、錠剤を飲み込むことが困難な患者に投与する直前に粉砕し、凝縮ミルクと混合することができる。
マラリアの予防
アトバクオン/プログアニルマイランによる予防的治療を開始1または2マラリア風土病地域に入る前に、滞在中および帰国後7日間毎日続けます。
アダルト: 一日あたりの一つのアトバクオン/プログアニルマイラン錠剤(大人の強さ=250mgのアトバクオン/100mgの塩酸プログアニル)。
小児の患者さん: 小児患者におけるマラリア予防のための投与量は、体重に基づいている(表1)。
表1:小児患者におけるマラリア予防のための投与量
重さ(キログラム) | アトバクオン/プログアニルhcl使用量 | 投薬レジメン |
11-20 | 62.5ミリグラム/25ミリグラム | 1Atovaquone/Proguanilマイラン小鳥タブレット! |
21-30 | 125ミリグラム/50ミリグラム | 単一の線量として2atovaquone/proguanilマイランの小粒のタブレット |
31-40 | 187.5万円/75万円 | 単一の線量として3atovaquone/proguanilマイランの小粒のタブレット |
> 40 | 250ミリグラム/100ミリグラム | 単一の線量として1atovaquone/proguanilのマイランのタブレット(大塚の厚さ) |
急性マラリアの治療
アダルト: 四アトバコン/プログアニルマイラン錠剤(成人の強さ、総日用量1グラムアトバコン/400ミリグラム塩酸プログアニル)のための単一の日用量として3連
小児の患者さん: 小児患者における急性マラリアの治療のための投与量は、体重に基づいている(表2)。
表2:小児患者における急性マラリアの治療のための投与量
重さ(キログラム) | アトバクオン/プログアニルhcl使用量 | 投薬レジメン |
5-8 | 125ミリグラム/50ミリグラム | アトバクオン/プログアニルマイラン小児錠2錠毎日3日間連続 |
9-10 | 187.5万円/75万円 | 3アトバクオン/プログアニルマイラン小児用錠剤毎日3日連続 |
11-20 | 250ミリグラム/100ミリグラム | アトバクオン/プログアニルマイラン錠1錠(アダルトストレングス)毎日3日連続 |
21-30 | 500ミリグラム/200ミリグラム | アトバクオン/プログアニルマイラン錠2錠(成人用)3日連続で一日一回の用量として |
31-40 | 750ミリグラム/300ミリグラム | 3アトバクオン/プログアニルマイラン錠(大人の強さ)3日間の単回一日用量として |
> 40 | 1グラム/400ミリグラム | 4アトバクオン/プログアニルマイラン錠(大人の強さ)3日間の単回一日用量として |
腎障害
重度の腎障害(クレアチニンクリアランス<30mL/分)を有する患者のマラリア予防にAtovaquone/Proguanil Mylanを使用しないでください。 重度の腎障害を有する患者のマラリアの治療には、3日間の治療レジメンの利点が薬物曝露の増加に関連する潜在的なリスクを上回る場合にのみ、注意して使用してください。 軽度(クレアチニンクリアランス50-80mL/分)または中等度(クレアチニンクリアランス30-50mL/分)腎障害を有する患者には、投与量の調整は必要ありません。
過敏症
Atovaquone/Proguanil Mylanは、既知の過敏反応(例えば、アナフィラキシー、多形紅斑またはStevens-Johnson症候群、血管浮腫、血管炎)を有する個体において、atovaquoneまたはproguanil hydrochlorideまたは製剤のいずれか
重度の腎障害
Atovaquone/Proguanilマイランは予防法のために禁忌です P.フォルシパルム 重度の腎障害を有する患者におけるマラリア(クレアチニンクリアランス<30mL/分)ため、プログアニルで治療された重度の腎障害を有する患者における汎血球減少症の.
警告
の一部として含まれている 注意事項 セクション。
注意事項
嘔吐および下痢
下痢または嘔吐の患者では、アトバコンの吸収が減少する可能性があります。 Atovaquone/Proguanil Mylanが嘔吐している患者に使用される場合、寄生虫血症は注意深く監視され、制吐剤の使用が考慮されるべきである。 嘔吐は、Atovaquone/Proguanil Mylanの治療用量を与えられた小児患者の19%までで起こった。 対照臨床試験では、成人の15.3%がアトバコン/プログアニルを受けたときに制吐剤を受け、これらの患者の98.3%が正常に治療された。 重度または持続性下痢または嘔吐を有する患者では、代替抗マラリア療法が必要となることがある。
感染の再発
混合で P.フォルシパルム そして プラズモジウム-ビバックス 感染症, P.ビバックス 寄生虫の再発は患者が単独でAtovaquone/Proguanil Mylanと扱われたとき一般に起こりました。
再就職の場合 P.フォルシパルム 感染Atovaquone/Proguanil Mylanによる治療またはAtovaquone/Proguanil Mylanによる化学予防性の障害後、患者は異なる血液分裂剤で治療する必要があります。
肝毒性
アトバクオン/プログアニルマイランの予防的使用により、肝臓室検査の上昇および肝移植を必要とする肝炎および肝不全の症例が報告されている。
重度または複雑なマラリア
Atovaquone/Proguanil Mylanは、脳マラリアまたは高寄生血症、肺水腫、または腎不全を含む複雑なマラリアの他の重度の症状の治療について評価されていない。 重度のマラリア患者は、経口療法の候補ではありません。
非臨床毒性学
発がん、突然変異誘発、生殖能力の障害
遺伝毒性の調査はproguanilを伴ってatovaquoneと行われませんでした。 男性および女性の生殖能力に対するAtovaquone/Proguanil Mylanの効果は不明である。
アトバコーネ
CDラットにおける24ヶ月の発癌性研究は、マラリアの予防中にヒトの平均定常状態血漿濃度の約54倍に対応する500mg/kg/日までの用量で新生物に対して陰性であった。 CD-1マウスでは、24ヶ月の研究では、マラリアの予防中にヒトにおける平均定常状態血漿濃度の少なくとも15倍と相関するテストされたすべての用量(50、100、および200mg/kg/日)で肝細胞腺腫および肝細胞癌の発生率の治療関連の増加を示した。
アトバクオンはエイムズサルモネラ変異原性アッセイ,マウスリンパ腫変異誘発アッセイ,培養ヒトリンパ球細胞遺伝学アッセイにおいて代謝活性化の有無にかかわらず陰性であった。 In vivoマウス小核アッセイでは遺伝毒性の証拠は観察されなかった。
AtovaquoneはAUCに基づいてマラリアの処置の間に推定された人間の露出のおよそ1,000回の血しょう露出に対応するmg/kg/日まで線量で男性およびメスのラットの豊饒を損ないませんでした。
プログアニル
発癌性の効果の証拠はCD-24マウスで行われた16MG/kg/日までの線量でAUCに基づくマラリアの予防の間に1.5倍の人間の血しょう露出に相当する、および20mg/kg/日までの線量でAUCに基づくマラリアの予防の間に1.1倍の人間の血しょう露出に相当するwistarハノーバーのラットで行われた月の調査で観察されませんでした。
プログアニルはエイムズサルモネラ変異原性アッセイおよびマウスリンパ腫変異誘発アッセイにおいて代謝活性化の有無にかかわらず陰性であった。 In vivoマウス小核アッセイでは遺伝毒性の証拠は観察されなかった。
プログアニルの活性代謝物であるシクログアニルもAmes試験で陰性であったが,マウスリンパ腫アッセイおよびマウス小核アッセイで陽性であった。 ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤であるシクログアニルによるこれらの陽性効果は,フォリン酸補給により有意に減少または廃止された。
Sprague-Dawleyラットにおける不妊治療の研究では、塩酸プログアニルの16mg/kg/日までの用量(AUCに基づくマラリアの治療中の平均ヒト被曝の0.04倍まで)では有害作用は明らかになっていなかった。 人間で観察されるそれらに類似したまたはより大きい露出の動物のproguanilの豊饒の調査は行なわれませんでした。
特定の集団での使用
妊娠
妊娠カテゴリーc
アトバコーネ
アトバコンは催奇形性ではなく、母体血漿濃度に対応する1,000mg/kg/日までの用量でラットにおいて生殖毒性を引き起こさなかった7.AUCに基づくマラリアの治療中の推定ヒト曝露の3倍. ウサギでは、atovaquoneは1,200mg/kg/日の線量で不利な胎児の効果および母体毒性をおよそ1だった血しょう集中に対応して引き起こしました.AUCに基づくマラリアの治療中の推定ヒト曝露の3倍. 胎児の体長の減少および早期吸収および移植後の損失の増加を含むウサギにおける有害な胎児効果は、母体毒性の存在下でのみ観察された
ラットにおける出生前および出生後の研究では、atovaquoneは、マラリアの治療中の推定ヒト曝露の約1,000倍のAUC曝露に対応する最大1.3mg/kg/日の用量で子孫に悪影響を及ぼさなかった。
プログアニル
Sprague-Dawleyラットにおける出生前および出生後の研究では、塩酸プログアニルの16mg/kg/日(AUCに基づく平均ヒト曝露の0.04倍まで)までの用量で有害作用 ヒトで観察されたものと同様またはそれ以上の曝露での動物におけるプログアニルの出生前および出生後の研究は実施されていない。
アトバクオンとプログアニル
アトバクオンと塩酸プログアニルの組み合わせは、アトバクオンで妊娠ラットで催奇形性ではなかった:塩酸プログアニル(50:20mg/kg/日)は、それぞれ1.7および0.1倍までの血漿濃度に対応し、AUCに基づくマラリアの治療中の推定ヒト曝露。 妊娠したウサギでは、atovaquoneおよびproguanilの塩酸塩の組合せはatovaquoneでウサギの胎児に催奇形性または胚毒性ではなかった:proguanilの塩酸塩(100:40mg/kg/日)およそ0.3および0.5回の血しょう集中に対応して、AUCに基づいてマラリアの処置の間の推定された人間の露出。
妊婦におけるアトバコンおよび/または塩酸プログアニルの適切かつ十分に制御された研究はない。 Atovaquone/Proguanil Mylanは、潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠中に使用する必要があります。
Falciparumマラリアは一般集団のより妊婦の罹患率そして死亡率の高い危険を運びます。 母親の死と胎児の損失は、両方の妊娠におけるfalciparumマラリアの既知の合併症です。 マラリア風土病地域に旅行しなければならない妊婦では、蚊に刺されに対する個人的な保護は、抗マラリア薬に加えて常に採用されるべきである。
アトバクオン/プログアニルマイランのプログアニル成分は、寄生ジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害することによって作用する。 しかしながら、葉酸補給が薬物の有効性を低下させることを示す臨床データはない。 神経管の生まれつきの欠陥を防ぐためにfolateの補足を受け取る出産年齢の女性のためにそのような補足はAtovaquone/Proguanil Mylanを取っている間継続するかもしれ
授乳中の母親
アトバコンがヒトミルクに排泄されるかどうかは知られていない。 ラット研究では、乳中のアトバコン濃度は、母体血漿中の同時アトバコン濃度の30%であった。
プログアニルは少量でヒトミルクに排泄される。
Atovaquone/Proguanil Mylanを授乳中の女性に投与する場合は注意が必要です。
小児用
マラリアの予防
安全性と有効性は、体重が11kg未満の小児患者には確立されていません。 Atovaquone/Proguanil Mylanの効力そして安全は11のkgまたは多くの重量を量る小児科の患者を含む管理された試験のマラリアの予防法のために確立されました。
マラリアの治療
安全性と有効性は、体重が5kg未満の小児患者には確立されていない。 マラリアの処置のためのAtovaquone/Proguanil Mylanの効力そして安全は5つのkgまたは多くの重量を量る小児科の患者を含む比較された試験に確立されました。
高齢者の使用
Atovaquone/Proguanil Mylanの臨床試験には、65歳以上の被験者が若い被験者と異なる反応をするかどうかを判断するのに十分な数の被験者は含まれていませんでした。 一般に、高齢患者の用量選択は、肝臓、腎臓、または心機能の低下の頻度が高いこと、シクログアニルへの全身曝露が高いこと、および付随する疾患または他の薬物療法の頻度が高いことを反映して、慎重でなければならない。
腎障害
重度の腎障害(クレアチニンクリアランス<30mL/分)を有する患者のマラリア予防にAtovaquone/Proguanil Mylanを使用しないでください。 重度の腎障害を有する患者のマラリアの治療には、3日間の治療レジメンの利点が薬物曝露の増加に関連する潜在的なリスクを上回る場合にのみ、注意して使用してください。 軽度(クレアチニンクリアランス50-80mL/分)または中等度(クレアチニンクリアランス30-50mL/分)腎障害を有する患者には、投与量の調整は必要ありません。
肝障害
軽度または中等度の肝機能障害を有する患者には、投与量の調整は必要ありません。 重度の肝機能障害を有する患者には試験は実施されていない。
治験経験
臨床試験は広く様々な条件下で実施されるため、ある薬物の臨床試験で観察される有害反応率は、他の薬物の臨床試験で観察される速度と直接比較することはできず、実際に観察される速度を反映しない可能性がある。
Atovaquone/Proguanil Mylanはatovaquoneおよびproguanilの塩酸塩を含んでいるので、混合物のそれぞれと関連付けられる不利な反作用のタイプそして重大度は期待されるかもしれま アトバクオン/プログアニルマイランの低い予防用量は、より高い治療用量よりも良好な忍容性であった。
P.falciparumマラリアの予防
3つの臨床試験(そのうち2つはプラセボ対照であった)では、381人の成人(平均年齢31歳)がマラリアの予防のためにAtovaquone/Proguanil Mylanを受け、成人の大部分は黒人(90%)であり、79%. マラリアの予防のための臨床試験では、125小児患者(平均年齢9歳)Atovaquone/Proguanil Mylanを受け、すべての被験者は黒人であり、52%は男性であった. 治療に起因すると考えられる成人および小児患者で報告された有害経験は、すべての研究においてAtovaquone/Proguanil Mylanまたはプラセボを受けている被験者の同. アトバクオン/プログアニルマイランによる予防は、治療関連の有害経験のために途中で中止されました3の381(0.8%)大人および0の125小児科の患者
マラリア風土病地域であるガボンで330人の小児患者(4歳から14歳)を含むAtovaquone/Proguanil Mylanによるマラリア予防のプラセボ対照研究では、Atovaquone/Proguanil Mylanの安全性プロファイルは、成人および小児患者の以前の予防研究で観察されたものと一致していた. アトバクオン/プログアニルマイランによる最も一般的な治療-緊急有害事象は、腹痛(13%)、頭痛(13%)、および咳(10%)であった%). 腹痛(13%対. 8%)および嘔吐(5%対. 3%)は偽薬とのよりAtovaquone/Proguanilマイランと頻繁に報告されました. Atovaquone/Proguanil Mylanの有害な経験のために、患者はこの研究から撤退しなかった. ない通常の実験データが得られたこの研究
マラリア風土病地域を訪れる非免疫旅行者は、マラリアの予防のためにAtovaquone/Proguanil Mylan(n=1,004)を2アクティブ対照臨床試験で受け取りました. ある研究(n=493)では、被験者の平均年齢は33歳であり、53%が男性であり、被験者の90%が白人であり、被験者の6%が黒人であり、残りは他の人種/民族グループ. 他の研究(n=511)では、被験者の平均年齢は36歳であり、51%が女性であり、被験者の大部分(97%)は白人であった。. 有害経験は、アクティブコンパレータよりもアトバクオン/プログアニルマイランを受けている被験者の類似または低い割合で発生しました(表3). メフロキンよりもアトバクオン/プログアニルマイランを受けた被験者において、神経精神学的有害経験が少なかった. クロロキン/プログアニルよりもアトバクオン/プログアニルマイランを受けている被験者では、胃腸有害経験が少なくなりました. アクティブコンパレータ薬と比較して、アトバクオン/プログアニルマイランを受けた被験者は、予防療法に起因する全体的な有害経験が少なかった(表3). アトバクオン/プログアニルマイランによる予防は、治療関連の有害な経験のために途中で中止されました7 1,004旅行者の
表3:アトバクオン/プログアニルマイランの予防のための活性比較臨床試験における有害経験 P.フォルシパルム マラリア
有害経験を有する被験者の割合a (治療に起因する有害経験を有する被験者の割合) | ||||
研究1 | スタディ2 | |||
アトバクオン/プログアニルマイラン n=493 (28日)b | メフロキン n=483 (53日)b | アトバクオン/プログアニルマイラン n=511 (26日)b | クロロキンプラスプログアニル n=511 (49日)b | |
下痢 | 38 (8) | 36 (7) | 34 (5) | 39 (7) |
吐き気 | 14 (3) | 20 (8) | 11 (2) | 18 (7) |
腹痛 | 17 (5) | 16 (5) | 14 (3) | 22 (6) |
頭痛 | 12 (4) | 17 (7) | 12 (4) | 14 (4) |
ドリームス | 7 (7) | 16 (14) | 6 (4) | 7 (3) |
不眠症 | 5 (3) | 16 (13) | 4 (2) | 5 (2) |
フィーバー | 9 ( < 1) | 11 (1) | 8 ( < 1) | 8 ( < 1) |
めまい | 5 (2) | 14 (9) | 7 (3) | 8 (4) |
嘔吐 | 8 (1) | 10 (2) | 8 (0) | 14 (2) |
口腔潰瘍 | 9 (6) | 6 (4) | 5 (4) | 7 (5) |
掻痒症 | 4 (2) | 5 (2) | 3 (1) | 2 ( < 1) |
視覚的な難しさ | 2 (2) | 5 (3) | 3 (2) | 3 (2) |
うつ病 | < 1 ( < 1) | 5 (4) | < 1 ( < 1) | 1 ( < 1) |
不安 | 1 ( < 1) | 5 (4) | < 1 ( < 1) | 1 ( < 1) |
不利な経験 | 64 (30) | 69 (42) | 58 (22) | 66 (28) |
どんな精神神経イベントでも | 20 (14) | 37 (29) | 16 (10) | 20 (10) |
任意のギベント | 49 (16) | 50 (19) | 43 (12) | 54 (20) |
a活動的な調査の薬剤を受け取っている間始まった不利な経験。 b推薦された投薬の養生法に基づく投薬の平均の持続期間。 |
第三のアクティブ対照研究では、アトバクオン/プログアニルマイラン(n=110)クロロキン/プログアニル(n=111)221非免疫小児患者(2-17歳)におけるマラリアの予防). 平均暴露期間は、アトバクオン/プログアニルマイランの23日、クロロキンの46日、およびプログアニルの43日であり、これらの製品の異なる推奨投与量レジメンを反映している. アトバクオン/プログアニルマイランで治療された少数の患者は、腹痛を報告しました(2%対. 7%)または吐き気(<1%vs. 7%)クロロキン/proguanilを受け取った子供より. 口腔潰瘍性大腸炎(2. 2%)、ビビッド-ドリームズ(2%対. <1%)、およびぼやけた視力(対0%. 2%)Atovaquone/Proguanil Mylanまたはchloroquine/proguanilをそれぞれ受け取っている患者の同じような割合で起こりました. アトバクオン/プログアニルマイランを受けている人のいずれも有害事象のために中止しながら、二人の患者は、有害事象のためにクロロキン/プログア
急性、合併症のないP.falciparumマラリアの治療
7つの対照試験では、436人の青年および大人は激しく、複雑でないの処置のためのAtovaquone/Proguanil Mylanを受け取りました P.フォルシパルム マラリア 被験者の平均年齢の範囲は26-29歳であり、被験者の79%は男性であった。 これらの研究では、被験者の48%が他の人種/民族グループ、主にアジア人として分類され、被験者の42%が黒人であり、残りの被験者は白人であった。 患者の≥5%で起こった帰因性有害経験は、腹痛(17%)、吐き気(12%)、嘔吐(12%)、頭痛(10%)、下痢(8%)、無力症(8%)、食欲不振(5%)、めまい(5%)であった。 処置はAtovaquone/Proguanilマイランと扱われる4の436(0.9%)青年および大人の不利な経験が時期尚早に中断されました。
2つの対照試験では、116人の小児患者(体重11-40kg)(平均年齢7歳)は、マラリアの治療のためにAtovaquone/Proguanil Mylanを受けました. 被験者の大半は黒人(72%)であり、28%は主にアジアの他の人種/民族グループのものであった. 患者の≥5%で起こった帰因性有害経験は、嘔吐(10%)および掻痒(6%)であった%). 嘔吐は症候性マラリアを持っていなかったが、臨床試験でアトバクオン/プログアニルマイランの治療用量を与えられた43の319(13%)小児患者で発生した3. この臨床試験の設計では、嘔吐した患者はすべて試験から取り除かれることが要求されました. アトバコン/プログアニルマイランで治療された症候性マラリアを有する小児患者のうち、治療は、1の116(0)の有害経験のために途中で中止されました.9%)
複雑でないの処置のためのAtovaquone/Proguanilマイランを受け取った100人の小児科の患者(5から<11のkgの体重)の調査では P.フォルシパルム マラリア、下痢(6%)のみがアトバコン/プログアニルマイランに起因する有害経験として患者の≧5%で発生しました。 3人の患者(3%)では、有害な経験のために治療が途中で中止された。
臨床試験で報告された実験室試験の異常は、Atovaquone/Proguanil Mylanで治療されているマラリア患者におけるトランスアミナーゼの上昇に限定されていた。 これらの異常の頻度は、治療試験全体にわたって実質的に変化し、予防試験の無作為化部分では観察されなかった。
一つのアクティブ対照試験は、タイの成人(n=182)におけるマラリアの治療を評価し、被験者の平均年齢は26歳(範囲15-63歳)であり、被験者の80%が男性であった. ALTおよびASTの早期上昇は、アトバクオン/プログアニルマイラン(n=91)で治療された患者において、アクティブコントロール、メフロキン(n=91)で治療された患者). 7日目に、アトバクオン/プログアニルマイランおよびメフロキン(これらの臨床検査パラメータの正常なベースラインレベルを有する患者のための).7%対. 15.6%,AST16.9%対. 8.それぞれ6%. この14日間の研究の28日目までに、トランスアミナーゼ上昇の頻度は2グループにわたって等しくなりました
ポストマーケティング体験
臨床試験から報告された有害事象に加えて、Atovaquone/Proguanil Mylanの市販後使用中に以下の事象が同定されている。 それらは未知のサイズの人口から自発的に報告されるので、頻度の推定は行うことができない。 これらのイベントは、その深刻さ、報告の頻度、またはAtovaquone/Proguanil Mylanへの潜在的な因果関係の組み合わせのために含めるために選択されています。
血液およびリンパ系疾患: Neut球減少症および貧血。 プログアニルで治療された重度の腎障害を有する患者における汎血球減少症。
免疫システム障害: アナフィラキシー、血管性浮腫、蕁麻疹、血管炎などのアレルギー反応。
神経系障害: しかし、発作と精神病の出来事(幻覚など)は、因果関係は確立されていません。
胃腸障害: 口内炎
肝胆道障害: 肝臓検査検査の上昇、肝炎、胆汁うっ滞、移植を必要とする肝不全が報告されている。
皮膚および皮下組織の障害: 光感受性、発疹、多形性紅斑、およびスティーブンス-ジョンソン症候群。
治療のために推奨される用量よりも実質的に高いAtovaquone/Proguanil Mylanの過剰摂取に関する情報はありません。
アトバクオンに対する解毒剤は知られておらず、アトバクオンが透析可能かどうかは現在知られていません。 アトバクオンの31,500mgまでの過剰摂取が報告されている。 また、不特定の用量のダプソンを服用したそのような患者では、メトヘモグロビン血症が起こった。 発疹はまた過剰摂取の後で報告されました。
1,500mg大きいproguanilの塩酸塩の過剰摂取は完全な回復に先行していました、700mg高い線量は深刻な毒性なしで2週間以上毎日二度取られました。 時折上腹部の不快および嘔吐のような100から200mg/dayのproguanilの塩酸塩の線量と、関連付けられる不利な経験は過量と起こって本当らしいです。 手のひらおよび/または靴底の皮のリバーシブルの毛損失そしてスケーリング、リバーシブルのアフタ性潰瘍および血液学的副作用のレポートがまたあります。
アトバクオン/プログアニルマイランの薬力学の試験は行われていない。
吸収
Atovaquoneは低い水様の容解性の非常に親油性の混合物です。 アトバクオンのバイオアベイラビリティは、かなりの個人間変動性を示しています。
アトバクオンで摂取した食事脂肪は、吸収速度および程度を増加させ、AUCを2-3倍、Cmaxを5倍に増加させる。 食物と一緒に摂取したときのアトバクオンの錠剤製剤の絶対的な生物学的利用能は23%である。 Atovaquone/Proguanil Mylan錠剤は、食品または乳白色の飲み物と一緒に服用する必要があります。
配布
Atovaquoneは非常に結合される蛋白質です(>99%)1から90mcg/mLの濃度範囲にわたって。 集団薬物動態学的分析は、経口投与後の成人および小児患者におけるアトバコン(V/F)の見かけの分布量が約8.8l/kgであることを示した。
Proguanilは結合される75%蛋白質です。 集団薬物動態学的分析は、成人および小児患者におけるプログアニルの見かけのV/Fが15歳以上31から110kgまでの体重を有する1,617から2,502Lの範囲であったことを示した。小児患者における15歳以上11から56kgまでの体重を有する年齢では、プログアニルのV/Fは462から966Lの範囲であった。
ヒト血しょうでは,アトバクオンとプログアニルの結合は他のものの存在によって影響されなかった。
代謝
研究では、どこで 14C標識されたアトバコンは健康なボランティアに投与され、用量の94%以上が21日にわたって糞便中の変化しないアトバコンとして回収された。 尿中のアトバコンの排泄はほとんどまたはまったくなかった(0.6%未満)。 アトバクオンが限られた代謝を受ける可能性があるという間接的な証拠があるが、特定の代謝産物は同定されていない。 プログアニルの40%から60%の間で腎臓によって排泄されます。 プログアニルはシクログアニル(主にCYP2C19を介して)および4-クロロフェニルビグアニドに代謝される。 排泄の主な経路は、肝臓の生体内変換および腎排excretionである。
排除
アトバクオンの排除半減期は、成人患者では約2-3日である。
Proguanilの除去の半減期は大人の患者および小児科の患者両方の12から21時間ですが、遅いmetabolizersの個人でより長いかもしれません。
成人および小児患者における集団薬物動態分析は、アトバコンおよびプログアニルの両方の見かけのクリアランス(CL/F)が体重に関連していること 体重≥11kgの被験者におけるアトバクオンおよびプログアニルの両方に対するCL/F値を表4に示す。
表4:体重の関数としての患者におけるアトバコンおよびプログアニルの見かけ上のクリアランス
体重 | アトバコーネ | プログアニル | ||
N | CL/F(L/hr)は±SDを押しますa (レンジ) | N | CL/F(L/hr)は±SDを押しますa (レンジ) | |
11-20キロ | 159 | 1.34 ± 0.63 (0.52-4.26) | 146 | 29.5 ± 6.5 (10.3-48.3) |
21~30キロ | 117 | 1.87 ± 0.81 (0.52-5.38) | 113 | 40.0 ± 7.5 (15.9-62.7) |
31~40キロ | 95 | 2.76 ± 2.07 (0.97-12.5) | 91 | 49.5 ± 8.30 (25.8-71.5) |
>40のkg | 368 | 6.61 ± 3.92 (1.32-20.3) | 282 | 67.9 ± 19.9 (14.0-145) |
aSD=△。 |
11kg未満の体重を有する患者におけるアトバコンおよびプログアニルの薬物動態は十分に特徴付けられていない。
小児科
プログアニルおよびシクログアニルの薬物動態は、成人患者および小児患者において類似している。 しかしながら、アトバコンの排除半減期は、小児患者(1-2日)では成人患者(2-3日)よりも短い。 臨床試験では、5から40のkgの重量を量る小児科の患者のatovaquoneおよびproguanilの血しょう谷の集中は体重によって投薬した後大人で観察された範囲の内
老年医学
単回投与の研究では、アトバクオン、プログアニル、およびシクログアニルの薬物動態は、13の高齢者(65-79歳)と13の若い被験者(30-45歳)で比較された。 高齢者では、シクログアニルの全身曝露(AUC)の程度が増加した(ポイント推定値=2.36、90%CI=1.70、3.28)。 Tmaxは高齢者(中央値8時間)で若い被験者(中央値4時間)と比較して長く、平均排除半減期は高齢者(平均14.9時間)で若い被験者(平均8.3時間)と比較して長
腎障害
軽度の腎障害(クレアチニンクリアランス50-80mL/分)を有する患者では、アトバクオン、プログアニル、およびシクログアニルの経口クリアランスおよび/またはAUCデータは、正常な腎機能(クレアチニンクリアランス>80mL/分)を有する患者で観察された値の範囲内である。). 中等度の腎障害(クレアチニンクリアランス30-50mL/分)の患者では、プログアニルの平均口腔クリアランスは、正常な腎機能(クレアチニンクリアランス>80mL/分). 中等度の腎不全を有する個人における長期予防(2ヶ月以上)のためのアトバクオン/プログアニルマイランの使用に関するデータは存在しない. 重度の腎障害(クレアチニンクリアランス<30mL/分)を有する患者では、atovaquone CmaxおよびAUCは減少するが、プログアニルおよびシクログアニルの排除半減期は延長され、AUCの対応する増加に伴い、繰り返し投与することによる薬物蓄積および毒性の可能性が生じる。
肝障害
単回投与の研究では、アトバクオン、プログアニル、およびシクログアニルの薬物動態は、肝障害を有する13の被験者(小児-ピュー法によって示されるよう. 健常者と比較して軽度または中等度の肝障害を有する被験者では、アトバコンの全身曝露の割合または程度に顕著な差はなかった(<50%)。. しかし、中等度の肝障害を有する被験者では、アトバコンの排除半減期が増加した(ポイント推定値=1.28,90%CI=1.00~1.63). プログアニルAUC、Cmax、およびその除去半減期は、健常者と比較して軽度の肝障害を有する被験者で増加した(表5). また、プログアニルAUCおよびその除去半減期は、健常者と比較して中等度の肝障害を有する被験者で増加した. Proguanil AUCの増加と一致して、健康なボランティアと比較した場合、軽度の肝障害を有する被験者において、シクログアニル(CmaxおよびAUC)の全身曝露の著しい減少およびその除去半減期の増加が認められた(表5). 中等度の肝障害を有する被験者において、測定可能なシクログアニル濃度はほとんどなかった. アトバクオン/プログアニルマイラン投与後のアトバクオン、プログアニル、およびシクログアニルの薬物動態は、重度の肝機能障害を有する患者
表5:健康なボランティアと比較した軽度および中等度の肝障害を有する被験者におけるプログアニルおよびシクログアニルパラメータのポイント推定値(90%CI)
パラメータ | 比較 | プログアニル | シクログアニル |
オークション(0件)") a | マイルド:ヘルシー | 1.96 (1.51, 2.54) | 0.32 (0.22, 0.45) |
Cmax a | マイルド:ヘルシー | 1.41 (1.16, 1.71) | 0.35 (0.24, 0.50) |
t½ b | マイルド:ヘルシー | 1.21 (0.92, 1.60) | 0.86 (0.49, 1.48) |
オークション(0件)") a | 中モデレート:健康 | 1.64 (1.14, 2.34) | ND |
Cmax a | 中モデレート:健康 | 0.97 (0.69, 1.36) | ND |
t½b | 中モデレート:健康 | 1.46 (1.05, 2.05) | ND |
ND=定量化可能なデータが不足しているために決定されません。 a幾何平均の比。 b平均の違い。 |