Бупраксон

Бупраксон

ブプレノルフィン、塩酸ナロキソン

舌下錠

♦舌下錠剤は、オピオイド依存の治療のために示され、カウンセリングおよび心理社会的支援を含む完全な治療計画の一部として使用されるべきで

21U.S.C.823(g)で成文化された薬物依存治療法法(データ)の下で、オピオイド依存の治療におけるこの製品の処方使用は、特定の適格要件を満たし、オピオイド依存の治療のためにこの製品を処方する意図を保健福祉長官(HHS)に通知し、すべての処方箋に含めなければならない一意の識別番号が割り当てられている医師に限定されています。

重要な投与量および投与情報

♦舌下錠剤は、維持治療のための単回日用量または誘導治療のための分割用量として舌下投与される。

Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）錠剤と比較したΓの生物学的利用能の違いは、患者に与えられる異なる錠剤強度を必要とする。 一≤5.7Mg/1.4Mg舌下錠剤は、一つのsuboxone8mg/2mg舌下錠剤に同等のブプレノルフィン暴露を提供します。

誘導

誘導の前に、オピオイド依存性のタイプ（すなわち、長時間作用型または短時間作用型のオピオイド生成物、以下の議論を参照）、最後のオピオイド使用からの時間、およびオピオイド依存性の程度またはレベルについて考慮する必要がある。 オピオイド離脱症候群の沈殿を避けるために、ブプレノルフィン/ナロキソンの最初の用量は、中等度の離脱症状の客観的かつ明確な徴候が明らか 臨床的有効性に対して滴定された適切な治療用量をできるだけ迅速に達成することが推奨される。

1日目に、5.7mg/1.4mg≤舌下錠剤までの誘導投与量が推奨される。 これは、監督下で分割用量で舌下投与される。 臨床医は、1.4mg/0.36mg≥舌下錠の初期用量から始めるべきである。 1日目の残りの4.2mg/1.08mgまでの用量は、1-2mg/1.4mg/0.36mgの1.5-2時間間隔での用量に分けられるべきである。 何人かの患者（例えば、buprenorphineへの最近の露出とのそれら）は単一の、二番目の線量として3x1.4mg/0.36mg≤Sublingualタブレットまで容認するかもしれません。

2日目に、11.4mg/2.9mg≤舌下錠剤までの単回一日用量が推奨される。

すべての用量は、急性離脱症状を制御し、監督下で投与する臨床的必.に基づくべきである。

投薬は、訪問の頻度を考慮して処方されるべきである。 多数の結め換え品の準備は処置の早いまたは適切で忍耐強いフォローアップの訪問なしで助言されません。

メタドンまたは長時間作用型オピオイド製品に依存する患者

メタドンまたは長時間作用型オピオイド製品に依存する患者は、短時間作用型オピオイド製品よりも誘導中の沈殿および長期離脱の影響を受けやすい可能性がある。 Buprenorphine/naloxoneの組合せプロダクトは長時間作用性のオピオイドプロダクトに物理的に依存し、buprenorphineの処置への移行である患者の誘導のための十分で、十分制御 Buprenorphine/naloxoneの組合せプロダクトはsublingualルートによって少量で吸収され、より悪い沈殿させ、延長された回収を引き起こすことができるnaloxoneを含んでいます。 このため, ブプレノルフィンの単剤法は私の管理の指示に従って使用されたとき長時間作用のオピオイドを取っている患者で認められます. 誘導の後で、患者はそれから一日一回のΓ舌下錠剤に移行することができる。

ヘロインまたは他の短時間作用型オピオイド製品に依存する患者

ヘロインまたは他の短時間作用型オピオイド製品に依存する患者は、Γ舌下錠剤または舌下ブプレノルフィン単独療法で誘導され得る。 治療開始時に、患者が最後にオピオイドを使用した後（6）時間以上後に、オピオイド離脱の中等度の客観的徴候が現れたときに、Γの用量を投与すべき

メンテ

♦舌下錠剤は維持治療のために適応される。 Γ舌下錠剤の推奨標的投与量は、単回一日用量として11.4mg/2.9mgブプレノルフィン/ナロキソン/日である。

Γ舌下錠剤の投与量は、患者を治療に保持し、オピオイド離脱徴候および症状を抑制するレベルに2.9mg/0.71mgまたはより低いブプレノルフィン/ナロキソンの増分/減少で徐々に調整されるべきである。

Γ舌下錠剤の維持用量は、一般に、個々の患者に応じて2.9mg/0.71mgのブプレノルフィン/ナロキソンから17.2mg/4.2mgのブプレノルフィン/ナロキソン/日 これより高い適量は臨床利点を提供するために示されませんでした

教師なし投与の処方量を決定するときは、患者の安定性のレベル、彼または彼女の家庭の状況のセキュリティ、および持ち帰り薬の供給を管理する

管理の方法

切ったり、潰したり、壊したり、噛んだり、飲み込んだりしないでください。. ◊舌下錠剤は、溶解するまで舌の下に置くべきである. Γの溶解時間は個人によって異なり、観察された溶解時間の中央値は5分であった. 複数の舌下錠剤を必要とする用量の場合は、すべての錠剤を舌の下の異なる場所に同時に置きます. 患者は、錠剤を溶解するまで舌の下に保つべきであり、錠剤を飲み込むことは、薬物の生物学的利用能を低下させる. 錠剤が完全に溶解するまで、患者に何も食べたり飲んだりしないように助言する. バイオアベイラビリティの一貫性を確保するために、患者は製品を継続的に使用して同じ方法で投与する必要があります

逐次投与モードが好ましい場合、患者は、生物学的利用能の一貫性を確保するために、製品の継続的な使用と同じ投与方法に従うべきである。

適切な投与技術を患者に示すべきである。

臨床監修

治療は、患者の臨床的安定性が許すように、監督された投与で開始され、監督されていない投与に進むべきである。 ◊舌下錠剤は転用および乱用の対象となります。 教師なし投与の処方量を決定するときは、患者の安定性のレベル、彼または彼女の家庭の状況のセキュリティ、および持ち帰り薬の供給を管理する

理想的には、患者は、患者の個々の状況に基づいて、合理的な間隔（例えば、治療の最初の月の間に少なくとも毎週）で見られるべきである。 投薬は、訪問の頻度を考慮して処方されるべきである。 多数の結め換え品の準備は処置の早いまたは適切で忍耐強いフォローアップの訪問なしで助言されません。 定期的な査定は投薬計画の承諾、処置の計画の有効性、および全面的な忍耐強い進歩を定めて必要です。

安定した投与量が達成され、患者の評価（例えば、尿薬物スクリーニング）が違法薬物使用を示さないと、より頻繁なフォローアップ訪問が適切であり得る。 毎月一回の訪問スケジュールは、治療目標に向かって進歩している安定した投与量の患者にとって合理的である可能性があります。 薬物療法の継続または変更は、以下のような治療成果および目的に関する医師の評価に基づくべきである:

1. 薬物の毒性の不在
2. 医学的または行動的有害作用の欠如
3. 患者による投薬の責任ある取り扱い
4. 治療計画のすべての要素（回復志向の活動、心理療法、および/またはその他の心理社会的モダリティを含む）に対する患者のコンプライアンス)
5. 違法薬物使用からの禁欲（問題のあるアルコールおよび/またはベンゾジアゼピン使用を含む)

治療目標が達成されていない場合、医師は現在の治療を継続することの妥当性を再評価する必要があります。

不安定な患者

医師は、特定の患者に対してさらなる管理を適切に提供できない場合を決定する必要があります。 例えば、いくつかの患者は、様々な薬物を乱用または依存しているか、または医師が患者を管理する専門知識を有していると感じないような心理社会的介 そのような場合、医師は、患者を専門家またはより集中的な行動治療環境に紹介するかどうかを評価することを望むことができる。 決定は、治療の開始時に患者と確立され、合意された治療計画に基づくべきである。

ブプレノルフィン製品または他のオピオイドを誤用、乱用、または転用し続ける患者は、より集中的で構造化された治療を提供するか、または参照する

肝機能障害のある患者さん

厳しい肝臓の減損はbuprenorphineより大いにすばらしい範囲にnaloxoneの減らされた整理で起因し、適当な肝臓の減損はまたbuprenorphineよりすばらしい範囲にnaloxoneの減らされた この固定組合せプロダクトの線量がそれぞれ滴定することができないので組合せプロダクトは厳しい肝の減損の患者で一般に避けるべきで、適当な肝の減損の患者のために適切ではないかもしれません。

治療の停止

維持期間後にΓ舌下錠剤による治療を中止する決定は、包括的な治療計画の一環として行われるべきである。 ブプレノルフィンの漸進的で、突然の中断は使用されましたが、データは処置の終わりに線量の先を細くすることの最もよい方法を定めて不十分で

舌下錠と他のブプレノルフィン/ナロキソン組み合わせ製品との切り替え

患者のために½のSublingualタブレットおよび他のBuprenorphine/naloxoneプロダクトの間で転換されて適量の調節は必要かもしれません。 患者は過剰投薬、また不足投薬の回収または他の印のために監視されるべきです。

Ｓｕｂｏｘｏｎｅ錠剤と比較したΓの生物学的利用能の違いは、異なる錠剤強度が患者に与えられることを必要とする。 一≤5.7Mg/1.4Mg舌下錠剤は、一つのsuboxone8mg/2mg舌下錠剤に同等のブプレノルフィン暴露を提供します。

Suboxoneの適量の強さおよび½の適量の強さの間で転換するとき対応する適量の強さはあります:

アナフィラキシーショックを含む重篤な有害反応が報告されているため、ブプレノルフィンまたはナロキソンに過敏であることが示されている患者に舌下錠剤を投与すべきではない。

警告

の一部として含まれている "注意事項" セクション

注意事項

虐待の可能性

Buprenorphineは他のオピオイドに類似した方法で法的または違法な乱用することができます。 誤用、乱用、または転換の危険を最小にするために適切な注意のbuprenorphineを規定し、分配し、家に含んでいる盗難からの適切な保護を、保障して下さい。 患者の安定性のレベルに適切な臨床監視は必要である。 複数のリフィルをすべきでない所定の早期治療は適切な患者のフォローします。

呼吸抑制

ブプレノルフィンは、特に、ベンゾジアゼピンまたは他のCNS抑制剤（アルコールを含む）と組み合わせてIV経路で摂取された場合、重大な呼吸抑制および死. ブプレノルフィンおよびベンゾジアゼピンの併用に伴う昏睡および死亡に関する市販後の多くの報告は、自己注射による誤用を含んでいる. 死はまたアルコールまたは他のCNSの抑制剤の薬剤のような他の抑制剤とのブプレノルフィンの付随の管理と関連付けて報告されました. 患者はΒ舌下錠剤による治療中にベンゾジアゼピンまたは他のうつ薬の自己投与の潜在的な危険性について警告されるべきである

過剰摂取の場合、主な管理は、必要に応じて、呼吸の機械的援助による適切な換気の再確立でなければならない。 ナロキソンはブプレノルフィンの過剰量の管理のための値であるかもしれません。 通常よりも高い用量および反復投与が必要な場合がある。

♦舌下錠剤は、呼吸機能が損なわれた患者（例えば、慢性閉塞性肺疾患、肺動脈瘤、呼吸予備力の低下、低酸素症、高炭酸ガス血症、または既存の呼吸抑制など）には注意して使用する必要があります。

CNSうつ病

オピオイド鎮痛薬、全身麻酔薬、ベンゾジアゼピン、フェノチアジン、他の精神安定剤、鎮静剤/催眠薬、または他のCNSうつ病（アルコールを含む）の存在下でブプレノルフィンを投与されている患者は、CNSうつ病の増加を示すことがある。 併用処方の状況において、CNS抑制剤、Γ舌下錠剤、またはその両方の用量の減少を考慮する。

意図しない小児曝露

ブプレノルフィンは、誤って暴露された子供に致命的な呼吸抑制を引き起こす可能性があります。 子供の視力そして範囲から安全に薬物を含んでいるbuprenorphineを貯え、未使用の薬物を適切に破壊して下さい。

新生児オピオイド離脱症候群

新生児オピオイド離脱症候群（NOWS）は、その使用が医学的に許可されているか違法であるかにかかわらず、妊娠中のオピオイドの長期使用の期待され、処 成人のオピオイド離脱症候群とは異なり、新生児で認識され治療されなければ、NOWSは生命を脅かす可能性があります。 医療専門家は、新生児の兆候を観察し、それに応じて管理する必要があります。

新生児のオピオイド離脱症候群のリスクをΓでオピオイド中毒治療を受けている妊婦に助言し、適切な治療が利用可能であることを確認する。 このリスクは、しばしば違法なオピオイド使用の継続または再発をもたらし、妊娠転帰の悪さに関連する未処理のオピオイド中毒のリスクとバラン したがって、処方者は、妊娠中のオピオイド中毒の管理の重要性と利点について議論する必要があります。

副腎不全

副腎不全の症例は、オピオイドの使用で報告されており、より頻繁に使用の一ヶ月以上の後に報告されている. 副腎の不十分の提示は悪心、嘔吐、無食欲症、疲労、弱さ、目まいおよび低血圧を含む非特異的徴候そして印を含むかもしれません. 副腎不全が疑われる場合は、できるだけ早く診断検査で診断を確認してください. 副腎不全が診断された場合は、コルチコステロイドの生理学的置換用量で治療する. 副腎機能が回復し、副腎機能が回復するまで副腎皮質ホルモンの処置を続けるようにオピオイドの患者を離乳させて下さい. 他のオピオイドは副腎の不十分の再発なしで別のオピオイドのある場合報告された使用として試みられるかもしれません. 利用できる情報は副腎の不十分と関連付けられるために本当らしいとして特定のオピオイドを識別しません

依存

ブプレノルフィンはミューオピオイド受容体の部分アゴニストであり、慢性投与は突然の中止または急速なテーパー時の離脱徴候および症状を特徴とするオピオイド型の身体的依存性を生じる。 離脱症候群は、典型的には、完全作動薬で見られるよりも穏やかであり、発症が遅れる可能性がある。 ブプレノルフィンは、他のオピオイドと同様の方法で乱用することができます。 これは臨床医が誤用、乱用、または転換の高められた危険について心配している状態のbuprenorphineを規定するか、または分配するとき考慮されるべきです。

肝炎、肝イベント

細胞溶解性肝炎および黄疸を伴う肝炎の症例は、臨床試験および市販後の有害事象報告を通じてブプレノルフィンを投与されている個人において. 異常のスペクトルは、肝トランスアミナーゼの一過性の無症候性上昇から死亡、肝不全、肝壊死、肝腎症候群、および肝性脳症の症例報告までの範囲である. 多くの場合、既存の肝酵素異常の存在、b型肝炎またはc型肝炎ウイルスの感染、他の潜在的に肝毒性薬の併用、および進行中の注射薬の使用は、原因または寄与役割を果たしている可能性があります。. 他のケースでは、異常の病因を決定するための不十分なデータが利用可能であった. ブプレノルフィンの撤退は、いくつかのケースでは急性肝炎の改善をもたらしたが、他のケースでは用量の減少は必要ではなかった. 可能性は、ブプレノルフィンは、いくつかのケースでは肝異常の開発に原因または寄与役割を持っていたことが存在します. 処置の開始前にレバー機能テストは、ベースラインを確立するために推薦されます. 治療中の肝機能の定期的なモニタリングも推奨されます. 肝事象が疑われる場合は、生物学的および病因学的評価が推奨される. 場合によっては、離脱徴候や症状を防ぎ、患者が違法薬物使用に戻ることを防ぐために、舌下錠を慎重に中止する必要がある場合があり、患者の厳密なモニタリングが開始されるべきである。

アレルギー反応

製品を含むブプレノルフィンおよびナロキソンに対する過敏症の症例は、臨床試験および市販後の経験の両方において報告されている。 気管支けいれん，血管神経性浮腫，アナフィラキシーショックの症例が報告されている。 最も一般的な徴候および症状には、発疹、じんましん、および掻痒が含まれる。 Buprenorphineまたはnaloxoneに対する過敏症の病歴はΓ舌下錠剤の使用の利用停止の理由になる。

オピオイド離脱徴候および症状の沈殿

それがnaloxoneを含んでいるので、½のSublingualタブレットはヘロイン、モルヒネ、またはメタドンのような完全なオピオイドのアゴニストに依存している個人によっ ブプレノルフィンの部分アゴニスト特性のために、Γ舌下錠は、オピオイドのアゴニスト効果が鎮静する前に舌下投与すると、そのような人にオピオイド離脱徴候および症状を沈殿させることがある。

オピオイドのNaïveの患者の使用

鎮痛のための舌下錠剤としてブプレノルフィンの2mg用量を受けたオピオイドナイーブ個人の死亡が報告されている。 ◊舌下錠剤は鎮痛剤としては適切ではない。

肝機能障害を有する患者における使用

Buprenorphine/naloxoneプロダクトは厳しい肝臓の減損の患者で推薦されないし、適当な肝臓の減損の患者のために適切ではないかもしれません. この固定用量の組合せプロダクトのbuprenorphineそしてnaloxoneの線量はそれぞれ滴定することができず肝臓の減損はbuprenorphineより大いにすばらしい範囲にnaloxoneの減らされた. したがって、重度の肝障害を有する患者は、正常な肝機能を有する患者よりも実質的に高いレベルのナロキソンに曝される. これは処置を通してbuprenorphineの効力と干渉するかもしれません. 中等度の肝障害を有する患者では、ブプレノルフィンクリアランスと比較してナロキソンクリアランスの差動減少は、重度の肝障害を有する被験者. 従って、buprenorphine/naloxoneプロダクトはnaloxoneなしでbuprenorphineプロダクトの処置を始めた適当な肝臓の減損の患者で維持の処置のために注意して使用されるかもしれません. 但し、患者は注意深く監視されるべきであり、buprenorphineの効力と干渉するnaloxoneの可能性に考察は与えられます

機械を運転または操作する能力の障害

♦舌下錠剤は、特に治療誘導および用量調整中に、車の運転や機械の操作などの潜在的に危険な作業を行うために必要な精神的または肉体的能力を損 患者は、①舌下錠剤療法がそのような活動に従事する能力に悪影響を及ぼさないことを合理的に確信するまで、危険な機械の運転または操作につい

起立性低血圧

他のオピオイドと同様に、Γ舌下錠剤は外来患者に起立性低血圧を生じる可能性がある。

脳脊髄液圧の上昇

Buprenorphineは、他のオピオイドのような、脳脊髄液圧力を上げるかもしれ、脳脊髄圧力が高められるかもしれないとき頭部外傷、intracranial損害および他の状況の患者で注意 ブプレノルフィンは、縮瞳および患者の評価を妨げる可能性のある意識レベルの変化を生じる可能性がある。

孔内圧の上昇

ブプレノルフィンは、他のオピオイドと同様に、肝内圧を上昇させることが示されており、胆道の機能障害を有する患者には注意して投与すべきである。

激しい腹部の条件の効果

他のオピオイドと同じように、buprenorphineは激しい腹部の条件の患者の診断か臨床経過を不明瞭にするかもしれません。

一般的な注意事項

♦舌下錠剤は、衰弱した患者および粘液水腫または甲状腺機能低下症、副腎皮質不全（例えば、アジソン病）、cnsうつ病または昏睡、毒性精神病、前立腺肥大または尿道狭窄、急性アルコール依存症、せん妄振戦、または後弯症を有する患者には注意して投与すべきである。

患者カウンセリング情報

FDA承認の患者ラベルを参照してください。 (患者情報)

安全な使用

Γ舌下錠による治療を開始する前に、介護者や患者に以下のポイントを説明してください。 指患者に投薬ガイドに時Бупраксон吐出することが可能ですので新情報を利用する場合があります。

• 患者は、舌下錠剤を服用しながら、非処方ベンゾジアゼピンまたは他のCNS抑制剤（アルコールを含む）を自己投与することは非常に危険であることを警告ベンゾジアゼピンまたは他のCNS抑制剤を処方された患者は、医師の指示に従ってのみ使用するように注意する必要があります。
• 患者は、舌下錠剤には処方薬または通りの薬を乱用する人々の標的となり得るオピオイドが含まれていることを知らされるべきである。 患者は、錠剤を安全な場所に保管し、盗難から保護するように注意する必要があります。
• 患者は、½舌下錠剤を子供の視界や手の届かない安全な場所に保管するように指示されるべきである。 子供による偶然か意図的な摂取により死で起因できる呼吸抑制を引き起こすかもしれません。 患者は子供が½のSublingualタブレットに露出されれば、治療はすぐに追求されるべきであること助言されるべきです。
• セロトニン作動性薬物の同時投与に起因する稀ではあるが生命を脅かす可能性のある状態を引き起こす可能性があることを患者に知らせる。 セロトニン症候群の症状を患者に警告し、症状が発症した場合はすぐに医師の診察を受ける。 指患者における医師であれば、またはプランにセロトニン性薬を飲んでいます。
• Γが副腎不全、潜在的に生命を脅かす状態を引き起こす可能性があることを患者に知らせる。 副腎の不十分は悪心、嘔吐、無食欲症、疲労、弱さ、目まいおよび低血圧のような非特異的徴候そして印と示すかもしれません。 彼らはこれらの症状の星座を経験した場合、医師の診察を受けるように患者に助言します。
• 患者は、たとえ彼または彼女が同じ徴候および症状を有していても、舌下錠剤を他の誰にも与えないように勧められるべきである。 害や死を引き起こす可能性があります。
• 患者はすることがありますのでご了承販売やかにこの薬剤です。
• 患者は、舌下錠剤が、運転や機械の操作などの潜在的に危険な作業の実行に必要な精神的または肉体的能力を損なう可能性があることに注意する必注意は薬剤の誘導および線量の調節の間にそして個人がbuprenorphine療法が不利にそのような活動で従事する彼らの機能に影響を与えないこと適度に確
• 患者は、医師に相談することなく、舌下錠剤の投与量を変更しないように勧められるべきである。
• 患者は、誘導後に一日一回、舌下錠剤を服用することを勧められるべきである。
• 患者はΜの線量を逃したら覚えているとすぐそれを取るべきであること助言されるべきです。 それがほとんど次の線量の時間なら、逃された線量をとばし、規則的な時間に次の線量を取るべきです。
• 患者は、舌下錠剤が薬物依存を引き起こす可能性があり、薬物が中止されたときに離脱徴候および症状が起こる可能性があることを知らされるべき
• オピオイド依存のためのbuprenorphineとの処置を中断するように努めている患者は先を細くするスケジュールの彼らの医者と密接に働くように助言され、オピオイドのアゴニスト/部分的なアゴニストの薬物助けられた処置の中断と関連付けられる違法薬物の使用に再発する潜在性の通知されるべきです。
• 患者は、他のオピオイドのように、½のSublingualタブレットが歩行の個人のOrthostatic低血圧を作り出すかもしれないこと注意するべきです。
• 患者は他のどの規定の薬物、店頭薬物、または草の準備も規定されるか、または現在使用されるかどうか彼らの医者を知らせるべきです。
• 妊娠中に妊娠している場合、赤ちゃんは出生時に離脱の兆候があり、離脱は治療可能であることを女性に助言してください。
• 授乳中の女性に、乳児の眠気や呼吸困難を監視するように助言してください。
• 患者における慢性用オの原因となり抑えます。 生殖能力に対するこれらの影響が可逆的であるかどうかは不明である。
• 患者は、緊急時には、患者がオピオイドに物理的に依存しており、患者がΓ舌下錠で治療されていることを治療する医師または緊急治療室のスタッフに知らされるべきであることを家族に知らせるべきである。
• を参照して投薬ガイドに関する追加情報相談情報です。

未使用の廃棄│舌下錠

未使用の①舌下錠剤は、必要がなくなり次第、すぐに処分する必要があります。 未使用の錠剤は、トイレの下に洗い流されるべきである。

非臨床毒性学

発癌、突然変異誘発、生殖能力の障害

†は、他のブプレノルフィン/ナロキソン含有舌下製品と比較して生物学的利用能に違いがあることが示されている。 以下に示す露出マージンは、体表面積の比較（mg/m）に基づいています²）Suboxoneを介して16mgのブプレノルフィンの推奨されるヒト舌下用量に対して、これはΓを介して11.4mgのブプレノルフィンのヒト舌下用量に相当する。

発がん性

ブプレノルフィン/ナロキソン（遊離塩基の4:1比）の発癌性研究は、オールダーリーパークラットで行われました。 ブプレノルフィン/ナロキソンは、約7mg/kg/日、31mg/kg/日、および123mg/kg/日の用量で104週間にわたって食事中に投与された（推定された曝露は、ブプレノルフィンAUC比較に基づく推奨されるヒト舌下用量の約4、18、および44倍であった）。 Ｌｅｙｄｉｇ細胞腺腫の統計的に有意な増加が全投与群で観察された。 他の薬物関連腫ようは認められなかった。

ブプレノルフィンの発癌性の調査はSprague-DawleyのラットおよびCD-1マウスで行われました. ブプレノルフィンは、0の用量でラットに食事中に投与されました.6mg/kg/日、5.5mg/kg/日、および56mg/kg/日（推定暴露は約0であった.推奨されるヒト舌下用量の4、3、および35倍）を27ヶ月間投与する. ラットにおけるブプレノルフィン/ナロキソン発癌性研究のように、ライディッヒ細胞腫瘍の統計的に有意な用量関連の増加が発生しました. 86週間のCD-1マウスにおける研究では、ブプレノルフィンは100mg/kg/日までの食事用量で発癌性ではなかった（推定暴露は推奨されるヒト舌下用量の約30)

変異原性

ブプレノルフィンとナロキソンの4:1の組み合わせは、S.typhimuriumの四株と大腸菌の二株を用いた細菌変異アッセイ（エイムズテスト）で変異原性ではなかった。 組合せはでclastogenicではなかったです インビトロ ヒトリンパ球またはラットにおけるIV小核試験における細胞遺伝学的検定。

ブプレノルフィンは、原核生物と真核生物の両方のシステムにおける遺伝子、染色体、およびDNA相互作用を利用した一連のテストで研究されました。 結果は、組換え、遺伝子変換型、または前方変異のための酵母（S.cerevisiae）で陰性であった、枯草菌"rec"アッセイで陰性、CHO細胞、チャイニーズハムスター骨髄および精原細胞におけるクラストジェニシティのために陰性であり、マウスリンパ腫L5178Yアッセイで陰性であった。

二つの研究室での研究では陰性であったが、第三の研究では高用量（5mg/プレート）でのフレームシフト変異に陽性であった。 結果は、グリーンツイート（大腸菌）生存試験で陽性であり、マウスからの精巣組織を用いたDNA合成阻害（DSI）試験で陽性であった。 in vivo そして インビトロ [3H]チミジンの取り込み、およびマウスからの精巣細胞を用いた予定外のDNA合成（UDS）試験における陽性。

不妊治療の障害

500ppm以上の用量レベルでのラットにおけるブプレノルフィンの食事投与（約47mg/kg/日以上、推定暴露は推奨されるヒト舌下用量の約28倍に相当）は、女性の受胎率の低下によって示された出生率の低下をもたらした。 100ppmの食事用量（約10mg/kg/日に相当し、推定暴露は推奨されるヒト舌下用量の約6倍）は、繁殖力に悪影響を及ぼさなかった。

特定の集団での使用

妊娠

リスクの概要

妊娠中のΓ中の有効成分であるブプレノルフィンの使用に関するデータは限られているが、これらのデータはブプレノルフィン暴露による主要な奇形のリスクの増加を示すものではない。. 主要な奇形のリスクを評価するために適切に設計されていなかったブプレノルフィンで維持された女性の無作為化臨床試験からの限られたデー. 観察研究は、ブプレノルフィン暴露された妊娠の間で先天性奇形について報告しているが、また、ブプレノルフィン暴露による先天性奇形のリスクを特に評価するために適切に設計されていなかった。. 妊娠中の舌下ナロキソン曝露に関する極めて限られたデータは、薬物関連リスクを評価するのに十分ではない

生殖-発達的研究-ラットおよびウサギを特定有害事象で臨床的に関連する高線量. 胚胎死は、約6および0用量で器官形成の期間中にブプレノルフィンを投与したラットおよびウサギの両方で観察された.3回、それぞれ、ブプレノルフィンの16mg/日のヒト舌下用量. ラットにおける出生前および出生後の開発研究は、0で増加した新生児死亡を示した.ブプレノルフィンの3つのmg/dayのおよそ3回の人間のsublingual線量のおよそ16回およびそれ以上およびdystocia. ブプレノルフィンがブプレノルフィンの16mg/日の人間の舌下用量と同等またはそれ以上の用量の範囲で器官形成中に投与されたときに明確な催. しかし、骨格異常の増加は、約0用量で器官形成中に毎日ブプレノルフィンを投与したラットおよびウサギで認められた.6回およびブプレノルフィンの16mg/日の人間のsublingual線量とほぼ等しい、それぞれ. 少数の調査では、acephalusおよびomphaloceleのようなあるでき事はまた観察されましたが、これらの調査結果ははっきり処置に関連していませんでした

示された集団の主要な先天性欠損症および流産の推定背景リスクは不明である。 すべての妊娠に先天性欠損症、損失、または他の不利な結果の背景の危険があります米国の一般集団では、臨床的に確認された妊娠の主要な生まれつきの欠陥そして流産の推定背景の危険は2-4%および15-20%、それぞれです。

臨床上の考慮事項

疾患関連の母体および胚-胎児のリスク

妊娠中の未治療のオピオイド中毒は、低出生体重、早産、および胎児死亡などの有害な産科的転帰と関連している。 さらに、未処理のオピオイドの常習は頻繁に続けられるか、または再発の違法なオピオイドの使用で起因します。

妊娠および産後の期間の間の線量の調節

ブプレノルフィンの適量の調節は妊娠の間に妊娠前に安定した線量で維持されても要求されるかもしれません。 離脱徴候および症状は注意深く監視され、必要に応じて用量が調整されるべきである。

胎児/新生児の不利な反作用

新生児のオピオイド離脱症候群は、Γで治療を受けている母親の新生児に発生することがあります。

新生児のオピオイド離脱症

治験経験

臨床試験は広く様々な条件下で実施されるため、薬物の臨床試験で観察される有害反応率は、他の薬物の臨床試験で観察される有害反応率と直接比較することはできず、実際に観察される割合を反映していない可能性がある。

初期治療としての使用のためのγは、一般的なブプレノルフィンとγを比較して、同一の盲目の二日間の誘導相を有する二つの臨床試験で評価された。 最初の日に、被験者は≥1.4Mg/0.36Mgまたはジェネリックブプレノルフィン2mgの初期用量を受け、続いて≥4.2mg/1.08mgまたはジェネリックブプレノルフィン6Mg1.5時間後に投与された。 合計では、安全性データは、初期治療のために使用されたときにΓ（ブプレノルフィン/ナロキソン）舌下錠にさらされた538オピオイド依存性被験者のために

表1. システム臓器クラスおよび好ましい用語（安全集団）による誘導段階における患者の≥5％における有害反応)

長期使用（治療の16週間まで）のためのブプレノルフィン/ナロキソンの安全性は、497オピオイド依存性被験者における以前の研究で評価されました。 ブプレノルフィン／ナロキソンの前向き評価は、ナロキソンを含まないブプレノルフィン錠剤を用いた臨床試験およびブプレノルフィン舌下溶液を用いた他の試験によって支持された。 合計で、安全性データは、オピオイド中毒の治療に使用される範囲の用量でブプレノルフィンに曝された3214オピオイド依存性被験者から入手可能であった。 表2を参照してください。

表2. 有害事象>5%身体システムおよび治療群による4週間の研究における

ブプレノルフィンの有害事象プロファイルは，ブプレノルフィン溶液の用量対照研究においても特徴付けられた。 表3は、用量対照試験におけるいずれかの用量群の被験者の少なくとも5％によって報告された有害事象を示す。

表3. 5週間の研究における身体システムおよび治療群による有害事象（≥16％）

マーケティング後の経験

次の不適切な作用はブプレノルフィンおよびナロキソンの公開タブレットの後の使用の間に識別されました。 これらの反応は不確実な大きさの集団から自発的に報告されるため、薬物曝露との因果関係を確実に推定することは必ずしも可能ではない。

臨床試験で観察されなかった市販後の有害事象が最も頻繁に報告されたのは末梢浮腫であった。

セロトニン症候群: 潜在的に生命を脅かす状態であるセロトニン症候群の症例は、オピオイドとセロトニン作動性薬物との併用中に報告されている。

副腎不全: 副腎不全の症例は、オピオイドの使用で報告されており、より頻繁に使用の一ヶ月以上に続いている。

アナフィラキシー: Γに含まれる成分でアナフィラキシーが報告されている。

アンドロゲン欠乏症: 男性ホルモンの不足のケースはオピオイドの慢性の使用と起こりました。

急性過剰摂取の症状には、ピンポイント瞳孔、鎮静、低血圧、呼吸抑制、および死亡が含まれる。

過剰摂取の場合、患者の呼吸および心臓の状態を注意深く監視する必要があります。 呼吸機能または心機能が低下している場合、特許気道の提供および補助または制御された換気の施設を通じて、適切な呼吸交換の再確立に主な注意を払うべきである。 酸素、IV液体、昇圧剤および他の支える手段は示されるように用いられるべきです。

過剰摂取の場合、主な管理は、必要に応じて、呼吸の機械的援助による適切な換気の再確立でなければならない。 ナロキソンはブプレノルフィンの過剰量の管理のための値であるかもしれません。 通常よりも高い用量および反復投与が必要な場合がある。 過剰摂取の影響を逆転させるために必要な治療および医療サーベイランスの長さを決定する際には、Γの長い作用期間を考慮する必要があります。 監視の不十分な持続期間は危険に患者を置くかもしれません。

†はsuboxoneのタブレットと比較される別の生物学的利用能があるために示されていました。 One≤5.7Mg/1.4Mg錠剤は、同等のブプレノルフィン暴露と12％低いナロキソン暴露を一つのsuboxone8mg/2mg錠剤に提供します。 現在市販されている他のブプレノルフィン/ナロキソン含有舌下製品の薬力学的情報は、MgベースでΓに直接比較できません。

主観的効果

ブプレノルフィンとメタドンやヒドロモルフォンのような完全オピオイド作動薬との比較から，舌下ブプレノルフィンは天井効果によって制限される典型的なオピオイド作動薬効果を生じることが示唆された。

物理的に依存していなかったオピオイド経験のある被験者では、サブオキソン錠剤の急性舌下用量は、8mg/2mgと16mg/4mgブプレノルフィン/ナロキソンの用量の間で最大に達したオピオイドアゴニスト効果を産生した。

オピオイドのアゴニストの天井効果はまた二重盲検、平行グループ、buprenorphineのsublingual解決（1mg、2mg、4mg、8mg、16mg、または32mg）、偽薬およびさまざまな線量の完全なアゴニストの対照の単一の線量の用量及ぶ比較で観察されました. 治療は、物理的に依存していなかった16オピオイド経験豊富な被験者に少なくとも一週間の間隔で昇順の用量順に与えられました. 両方の活性薬物は、典型的なオピオイドアゴニスト効果を生じた. 薬剤が効果をもたらしたすべての手段のために、buprenorphineは用量関連の応答を作り出しました. しかしながら、それぞれの場合において、それ以上の効果を生じない用量があった. 対照的に、フルアゴニストコントロールの最高用量は、常に最大の効果を生み出しました. アゴニスト客観的評価スコアは、低用量よりも長いブプレノルフィン（8mg-32mg）の高用量のために上昇したままであり、薬物投与後48時間までベースライ. 効果の発症は、完全なアゴニスト制御よりもブプレノルフィンでより急速に現れ、ほとんどの用量はブプレノルフィンの100分後にピーク効果に近づいているが、完全なアゴニスト制御のための150分と比較している。

生理学的効果

IV（2mg、4mg、8mg、12mgおよび16mg）および舌下（12mg）用量のブプレノルフィンは、オピオイド依存の治療に使用されるものに匹敵する用量で心血管、呼吸、および主観的効果を調べるために物理的に依存していなかったオピオイド経験豊富な被験者に投与されている。 プラセボと比較して、血圧、心拍数、呼吸数、Oの治療条件のいずれかの間で統計的に有意な差はなかった。₂ 時間を渡る飽和、か皮温度。 収縮期血圧は、プラセボよりも8mg群で高かった（3時間AUC値）。 最小効果と最大効果はすべての治療にわたって同様であった。 被験者は低い声に反応し、コンピュータのプロンプトに応答した。 いくつかの被験者は過敏性を示したが、他の変化は観察されなかった。

舌下ブプレノルフィンの呼吸効果は、二重盲検、平行グループ、ブプレノルフィン舌下溶液（1mg、2mg、4mg、8mg、16mg、または32mg）および経口メタドン（15mg、30mg、45mg、または60mg）の単回投与の比較におけるメタドンの効果と比較された。 この研究では、医学的介入を必要としない低換気は、メタドン後よりも4mgのブプレノルフィン用量後により頻繁に報告され、高かった。 両方の薬はOを減少させた₂ 同じ程度までの飽和。

アンドロゲン欠乏症

オピオイドの慢性の使用は低いリビドー、無力、勃起不全、amenorrhea、または不妊として明示するかもしれない男性ホルモンの不足をもたらすhypothalamic下垂体性腺の軸線に影響を及ぼすかもしれません。 性腺ホルモンのレベルに影響を与えるかもしれないさまざまな医学、物理的な、生活様式および心理的なstressorsがこれまでに行なわれた調査ののために十分制御されなかったので性腺機能低下症の臨床シンドロームに於いてのオピオイドの原因の役割は未知です。 男性ホルモンの不足の徴候と示す患者は実験室の評価を経るべきです。.

ナロキソンの効果

ブプレノルフィン錠およびサブオキソン錠の急性舌下投与後の生理学的および主観的効果は、ブプレノルフィンの同等の用量レベルで同様であった. 薬物の血中濃度は測定可能であったが、ナロキソンは舌下経路によって投与されたときに臨床的に有意な効果を有さなかった. ブプレノルフィン/ナロキソンは、オピオイド依存コホートに舌下投与すると、オピオイドアゴニストとして認識されたが、筋肉内に投与すると、ナロキソンとブプレノルフィンの組み合わせは、ナロキソンと同様のオピオイドアンタゴニスト作用を産生した。. この知見は、ブプレノルフィン/ナロキソン錠中のナロキソンは、活性実質ヘロインまたは他の完全なミューオピオイド依存を有する人によってブプレノルフィン/ナロキソン錠の注射を阻止することができることを示唆している。. 但し、臨床医はあるオピオイド依存した人、完全なmuオピオイドの物理的な依存の低レベルとの特にそれらまたはオピオイドの物理的な依存がbuprenorphineに主にあるそれら、乱用のbuprenorphine/naloxoneの組合せ静脈内か鼻内のルートによってことわかっているべきです. メタドン維持患者およびヘロイン依存患者では、ブプレノルフィン/ナロキソンの組み合わせのIV投与は、オピオイド離脱徴候および症状を沈殿させ、. モルヒネ安定化された被験者では、ナロキソンとブプレノルフィンの静脈内投与の組み合わせは、オピオイド拮抗薬と離脱徴候と比依存性であった症

吸収

ブプレノルフィンおよびナロキソンの血しょうレベルはΓ舌下錠剤の舌下投与量とともに増加した。 ブプレノルフィンとナロキソンの舌下吸収には患者間の変動が広かったが，被験者では変動は低かった。 ブプレノルフィンのCmaxおよびAUCは、用量の増加とともに増加した（1.4mg-11.4mgの範囲）が、増加は直接用量比例ではなかった。 ナロキソンはブプレノルフィンの薬物動態に影響しなかった。

†はsuboxoneのタブレットと比較される別の生物学的利用能があるために示されていました。 One≤5.7Mg/1.4Mg錠剤は、同等のブプレノルフィン暴露と12％低いナロキソン暴露を一つのsuboxone8mg/2mg錠剤に提供します。

配布

ブプレノルフィンはアルファおよびベータグロブリンにおよそ96%蛋白質の区切り、主にです。

ナロキソンはアルブミンにおよそ45%蛋白質の区切られて、主にです。

除去法

Buprenorphineに24から42時間まで及ぶ血しょうからの平均の除去の半減期があり、naloxoneに2から12時間まで及ぶ血しょうからの平均の除去の半減期があります。

メタボ

ブプレノルフィンは、ノルブプレノルフィンとグルクロン化に対するN-ディルキル化の両方を受ける。 N-ディルキル化経路は、主にCYP3A4によって媒介される。 主要な代謝産物であるノルブプレノルフィンは、さらにグルクロン化を受けることができる。 Norbuprenorphineはオピオイドの受容器を結合するためにありました インビトロ しかしながら、オピオイド様活性について臨床的に研究されていない。 ナロキソンは、ナロキソン-3-グルクロニドへの直接グルクロニド化、ならびにN-脱アルキル化、および6-オキソ基の還元を受ける。

排泄

ブプレノルフィンのマスバランスの調査は尿（30%）および糞便（69%）のradiolabelの完全な回復を投薬の後の11日まで集められて示しました。 用量のほぼすべては，ブプレノルフィン，ノルブプレノルフィンおよび二つの未同定のブプレノルフィン代謝産物によって説明された。 尿中では、ブプレノルフィンとノルブプレノルフィンのほとんどが共役していた（ブプレノルフィン、1％遊離および9.4％共役、ノルブプレノルフィン、2.7％遊離および11％共役）。 糞便では、ほとんどすべてのブプレノルフィンとノルブプレノルフィンは遊離していた（ブプレノルフィン、33％遊離および5％共役、ノルブプレノルフィン、21％遊離および2％共役）。

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