Aransep

ダルベポエチンアルファ

慢性腎不全（CRF）に罹患している成人および小児における症候性貧血の治療),

化学療法を受けている非骨髄性悪性腫瘍を有する成人癌患者における症候性貧血の治療。

Aransepによる治療は、上記の適応症を処方した経験のある医師によって行われるべきである。

Aransepは前もって満たされたスポイト(PZS)の提供された使用可能である。 薬物の使用、その取り扱い、およびその破壊の手順に関する指示は、"特別な指示"のセクションに記載されています。

成人および小児における慢性腎不全と組み合わせた症候性貧血の治療。

貧血の症状とその影響は、患者の年齢、性別、および疾患の重症度によって異なり、それぞれの場合には主治医による患者の個々の臨床データの分析が必

Aransepは、ヘモグロビンのレベルを上昇させるためにn/aまたはIVを使用することができるが、120g/l以下である。

患者におけるヘモグロビンのレベルは、時には所望の標的値を上回るか下回ることを含む個々の変動の対象となる。 ヘモグロビンレベルが目標値を超えて逸脱した場合、用量は変更され、目標値は100-120g/lの範囲とみなされるべきであり、120g/lを超えるヘモグロビンレベルの持続的な増加は避けるべきであり、120g/lを超えるヘモグロビン値における用量変更の指示は以下に示される。 また、ヘモグロビンのレベルを20週間以上にわたって4g/l増加させないようにする必要があります。 この場合、用量調整も必要である。

Aransepによる治療には、補正段階と維持段階の二つの段階が含まれます。 成人および小児における使用および投与量に関する推奨事項は、説明書に別々に記載されています。 1歳未満の小児での使用は研究されていない。

慢性腎不全の成人患者

補正フェーズ。 N/aまたは静脈内投与のための初期用量は、単回の週間投与で0.45mcg/kg体重でなければならない。 あるいは、透析を受けていない患者のために、0.75mcg/kgの体重の初期用量で薬物を隔週投与することが許可されている。 ヘモグロビン濃度の増加が不十分である場合（10g/l未満4週間）、薬物の用量は約25％増加する。 薬物の投与量を増やすことは、四週間ごとに一度以上に頻繁に行うべきではありません。

ヘモグロビン含量の増加が20週間で4g/lを超える場合、薬物の用量は約25％減少させるべきである。 ヘモグロビンレベルが120g/lを超える場合、薬物の用量を減らす可能性が考慮されるべきである。 ヘモグロビン含量が増加し続ける場合、用量は約25％減少させるべきである。 ヘモグロビンが用量減少後も増加し続ける場合は、ヘモグロビンレベルが低下し始めるまで一時的に薬物の使用を中止し、その後治療を再開する

ヘモグロビンは安定するまで毎週または隔週測定する必要があります。

将来的には、ヘモグロビン測定間隔を増加させることができる。

メンテナンスフェーズ。 治療の維持段階では、aransepを週に一度投与し続けるか、隔週に一度投与に切り替えることができます。 透析患者を週に一度の注射から週に一度のレジメンに移す場合、最初の用量は週に一度投与される用量の二度でなければならない。 透析を受けていない患者のために,隔週の薬物投与の背景にヘモグロビンの必要濃度に達した後,そのn/a投与は、初期用量を使用して月に一度行うことができます,二回の前の用量,隔週投与.

必要なヘモグロビン濃度を維持するための用量の滴定は、必要に応じて頻繁に行うべきである。

必要なヘモグロビンレベルを維持するためにアガプサー用量の最適化が必要な場合は、それを約25％増加させることが推奨される。

ヘモグロビンのレベルが20g/lを超えて4週間にわたって増加する場合、増加率に応じて、薬物の用量を約25％減少させるべきである. ヘモグロビン含有量が120g/lを超える場合は、薬物の投与量を減らすことを検討する必要があります. ヘモグロビン含量が増加し続ける場合、用量は約25減少させるべきである%. 用量を減らした後、ヘモグロビンが上昇し続ける場合は、ヘモグロビンレベルの低下の前に一時的に製品の使用を中止し、治療を再開する必要があ

最小承認用量Agapeaを使用して貧血を適切に矯正するために患者を注意深く監視する必要があります。

用量または投与様式の変更後、ヘモグロビン含量は1週間または2週間ごとに監視する必要があります。 維持期間中の用量変化は、2週間ごとに一度以下行わなければならない。

薬物の投与経路が変更された場合は、同じ用量の薬物を使用し、必要なヘモグロビンレベルを維持するために、1-2週間ごとにヘモグロビン濃度をモニターする必要があります。

RfEPOの週1、2または3回の注射を受けている成人患者は、隔週に一度Agapserまたはその投与の単一の週間投与に切り替えることができます. Agapserの最初の週間線量（mcg/週）は、rfEPOの総週間線量（IU/週）を200で割ることによって決定されます. 隔週投与モードにおけるアガプセル（mcg/2週間）の初期用量は、2週間にわたって投与されたrfEPOの総累積用量を200で割ることによって決定される. 既知の個々の変動性のために、個々の患者は、最適な治療効果が得られるまで用量を滴定する必要があるかもしれない. RcHEPをAransepに置き換える場合、ヘモグロビンレベルは少なくとも週に一度または隔週で測定する必要があり、薬物の投与方法は変わらないはずです

慢性腎不全の子供

補正フェーズ。 11歳以上の小児の場合、薬物のn/aまたは静脈内投与のための初期用量は、週に一度の単回注射の形で体重の0.45mcg/kgである。 透析を受けていない患者では、0.75mcg/kgの初期用量、隔週に一度のn/aを使用することができる。 ヘモグロビンのレベルの上昇が十分でない場合（10週間未満の4g/l）、薬物の用量を約25％増加させる必要があります。 用量の増加は、四週間ごとに一度以下行われるべきではありません。

ヘモグロビン含量の増加が20週で4g/lを超える場合、ヘモグロビンレベルの増加の程度に応じて、薬物の用量を約25％減少させるべきである。 ヘモグロビンレベルが120g/lを超える場合、薬物の用量を減らす可能性が考慮されるべきである。 ヘモグロビン含量が増加し続ける場合、用量は約25％減少させるべきである。 用量を減らした後、ヘモグロビンが上昇し続ける場合は、ヘモグロビンレベルの低下の前に製品の使用を一時的に中止し、治療を再開する必要があり、用量を以前の割合から約25％減らす必要があります。

ヘモグロビンは安定するまで毎週または2週ごとに測定する必要があります。

将来的には、ヘモグロビン測定間隔を増加させることができる。

1歳から10歳の小児のヘモグロビンレベルの補正に関する推奨事項はありません。

メンテナンスフェーズ。 治療の維持段階にある11歳以上の小児では、アガプセルの投与は週に1回または隔週に1回のモードで継続することができる. 透析の患者は、Agapserの適量の養生法から週に一度毎に二週間の養生法にそれらを移すとき、最初に週に一度管理の養生法と同等の線量を二度受け取る. 患者が透析を受けていない場合、薬物の投与計画におけるヘモグロビンの目標レベルに達した後、1隔週、Aransepは月に一度処方することができ、初期投与量は1

1歳から18歳の子供のために、臨床データはrfEpoを週に二、三回受け取っている患者が週に一度管理されるAransepに転換することができrfEPOを週に一度受け取っている患者が隔週の養生法に転換することができることを示しました. 毎週投与される小児のためのAgapserの初期投与量（mcg/週）は、rfEPOの総週間投与量（IU/週）を240で割ることによって決定することができる. 2週間ごとに投与された場合のAgapserの初期投与量（mcg/2週間ごと）は、二週間にわたるrfEPOの総投与量を240で割ることによって決定することができます. 個々の違いのために、個々の患者に最適な治療用量を選択する必要があります. RcHEPをAransepに置き換える場合、ヘモグロビンレベルは1-2週間ごとに監視する必要があり、薬物の同じ投与方法を使用する必要があります

必要なヘモグロビン濃度を維持するための用量の滴定は、必要に応じて頻繁に行うべきである。

必要なヘモグロビンレベルを維持するためにアガプサー用量の最適化が必要な場合は、それを約25％増加させることが推奨される。

ヘモグロビン含量の増加が20週で4g/lを超える場合、ヘモグロビンレベルの増加の程度に応じて、薬物の用量を約25％減少させるべきである。 ヘモグロビンレベルが120g/lを超える場合、薬物の用量を減らす可能性が考慮されるべきである。 ヘモグロビン含量が増加し続ける場合、用量は約25％減少させるべきである。 ヘモグロビンが用量減少後も増加し続ける場合は、ヘモグロビンレベルが低下し始めるまで一時的に薬物の使用を中止し、その後治療を再開する

患者の状態は注意深く使用されるAgapserの最低の公認の線量が貧血症の徴候の十分な制御を提供することを保障するために監視されるべきです。

用量または投与様式の変更後、ヘモグロビン含量は1週間または2週間ごとに監視する必要があります。 維持期間中の用量変化は、2週間ごとに一度以下行わなければならない。

薬物の投与経路が変更された場合は、同じ用量の薬物を使用し、必要なヘモグロビンレベルを維持するために、1-2週間ごとにヘモグロビン濃度をモニターする必要があります。

がん患者における化学療法による症候性貧血の治療

貧血（例えば、ヘモグロビン濃度が100g/l以下）の患者では、Aransepをn/aで使用してヘモグロビンレベルを上昇させることができる（ただし、120g/l以下）。 貧血の症状および結果は、患者の年齢、性別および疾患の重症度に依存する。 それぞれの場合において、主治医による患者の個々の臨床データを分析する必要がある。

血液中のヘモグロビンの含有量は、顕著な多様性を特徴とする個々の指標であるため、一部の患者では、その含有量は目標レベルを超えるか、またはそ この場合、ヘモグロビンの目標レベルが100g/lから120g/lであるという事実を考慮して、薬物の投与量を調整するのに役立ちます。120g/l以上のヘモグロビン濃度の増加は避けるべきであり、ヘモグロビン含有量が120g/lを超える場合、以下は用量調整のためのガイドである。

薬物の推奨初期用量は、500mcg（6.75mcg/kg）3週間ごとに、または週に一度2.25mcg/kgである。 臨床応答（疲労、ヘモグロビン含量）が9週間後に不十分である場合、さらなる治療は効果がない可能性がある。 アプリケーションAgapeaは、化学療法の完了後約四週間停止します。

目標ヘモグロビンレベルに達した後、Agapserの最小承認用量を使用して貧血の症状を適切に制御するために、薬物の投与量を25-50％減少させるべきである。 用量を500mcg、300mcgおよび150mcgの間で滴定することが可能である。

患者は慎重に監視する必要があります。 患者のヘモグロビンレベルが120g/lを超える場合、薬物の用量を25-50％減少させるべきである。 ヘモグロビン含有量が130g/lを超える場合は、Agapserの使用を一時的に中止する必要があります。 ヘモグロビンのレベルを120g/l以下に低下させた後、治療を再開することができ、薬物の投与量は前のものより約25％少なくすべきである。

ヘモグロビンのレベルの上昇が20g/lを4週間超える場合は、薬物の投与量を25-50％減らす必要があります。

ダルベポエチンアルファ、rfEPOまたは薬物の任意の成分に対する過敏症,

制御されていない動脈性高血圧。

注意して: 肝疾患、鎌状赤血球貧血。

一般規定

ダルベポエチンαの使用に関連するアナフィラキシー症状、血管浮腫、息切れ、発疹および蕁麻疹を含む重篤なアレルギー反応の報告がある。

対照試験で得られたデータ

慢性腎不全の患者。 対照試験では、1,357人の患者のうち、766人の患者がAransepを受け、591人の患者が組換えヒトエリスロポエチンを受け、83％が透析中であり、17％がそうではなかった。

注射部位の痛みは薬物の使用に関連して報告され、組換えヒトエリスロポエチンを投与した群よりもダルベポエチン群でより頻繁に報告された。 注射部位の不快感は通常小さく一過性であり，主に最初の注射後に認められた。

対照臨床試験におけるアガプセル治療に関連すると考えられる有害反応の頻度は以下のとおりであった（表1):

表1

がん患者さん 副作用は、2112人の患者を含む七つの無作為化、二重盲検、プラセボ対照アガプセル試験（Aransep-1200、プラセボ-912）からの組み合わせデータに基づいて決定されました。 臨床試験には、固形腫瘍（例えば、肺、乳房、結腸、卵巣）およびリンパ系悪性腫瘍（例えば、リンパ腫、多発性骨髄腫）を有する患者が含まれていた。

対照臨床試験におけるアガプセル治療に関連すると考えられる有害作用の頻度は以下の通りである（表2):

表2

登録後のセキュリティ監視データ

アプリケーション中にルーチンの臨床診療におけるAgapeaは、以下の有害反応の発症について報告されました:

-部分赤血球形成不全。 いくつかのケースでは、治療と併せて、AGAPENORはEPOに対する中和抗体を報告し、PKKAを媒介する。 主に、これらのメッセージは、薬物n/aで治療された慢性腎不全患者のために受信されます。,

-アナフィラキシー反応、血管浮腫、皮膚発疹および蕁麻疹を含むアレルギー反応。 頻度が不明（利用可能なデータに基づいて推定することはできません),

-痙攣 頻度が不明（利用可能なデータに基づいて推定することはできません),

-血圧が上昇しました。 頻度は不明です（利用可能なデータに基づいて推定することはできません）。

Darbepoetin alphaは、広い治療範囲を有する薬物である。 血清中の薬物の濃度が非常に高い場合でも、過剰摂取の症状はなかった。

真性赤血球増加症の場合、アガピアの導入は中断されるべきである（"投与方法および用量"を参照）。 臨床的適応症がある場合は、静脈切開を行うことができる。

Darbepoietinのアルファは内生エリスロポエチンと同じメカニズムによって赤血球形成を刺激します。 ダルベポイエチンαは5つのn結合した糖鎖を含んでいるが、内因性ホルモンおよび組換えヒトエリスロポイエチン（RCHEPO）は三つの鎖しか持っていない。 分子的観点からの追加の糖残基は、内因性ホルモンにおいて提示されるものと変わらない。 従って高められた炭水化物の内容が原因で、darbepoetinのアルファにRCHEPOと比較されるより長い半減期およびより大きい活動があります インビボ. 分子構造のこれらの変更にもかかわらず、darbepoietinのアルファはエリスロポエチンの受容器に非常に狭い特定性を保ちます。

エリスロポエチンは、主に赤血球の形成を刺激する成長因子である。 エリスロポエチン受容体は、様々な腫瘍細胞の表面上に発現することができる。

慢性腎不全の患者

2つの臨床研究では、CRF患者では、135g/l（8.4mmol/l）対113g/l（7.1mmol/L）、140g/l（8.7mmol/L）対100g/l（6.2mmol/L）と比較して、赤血球生成刺激剤を使用してより高い標的ヘモグロビンレベルにすると、死亡および重篤な心血管有害事象のリスクが高いことが判明した。

ランダム化された二重盲検のプラセボ対照試験では （トリート)、4,038CRF、2型糖尿病およびヘモグロビンレベル<110g/lの透析患者は、130g/lまたはプラセボのヘモグロビンレベルを達成するためにdarbepoietin alphaを受けた（darbepoietin alphaの任命により、90g/l以下のヘモグロビンレベルが低下した）。). この研究では、全原因死亡率または心血管疾患率のリスクを低減するという主な目標（darbepoetin alpha vs placebo、リスク比1.05、95％CI（0.94、1.17）、全原因死亡率および末期腎不全（ESRD）への進行を低減するという目標（darbepoetin alpha vs placebo、リスク比1.06、95％CI（0.95、1.19））は達成されなかった。). 複合エンドポイントの個々のコンポーネントの分析は、以下のリスク比（95％CI）を示した：死亡1.05（0.92、1.21）、慢性心不全（CHF）0.89（0.74、1.08）、心筋梗塞（MI）0.96（0.75、1.23）、脳卒中1.92（1.38、2.68）、心筋虚血による入院0.84（0.55、1.27）、ESRD1.02（0.87、1.18)

化学療法を受けているがん患者

腫瘍の生存と進行は、五大比較試験で2,833人の患者の合計で研究されました. これらのうち、四つは二重盲検およびプラセボ対照であり、一つはオープンラベルであった. 二つの研究には、すでに化学療法で治療されていた患者が含まれてい. 二つの研究では、目標ヘモグロビンレベルは130g/l以上に設定され、他の三つでは120-140g/lの範囲で設定されました. 開かれた研究では、RCHEPOで治療された群と対照群の間に全生存率に差はなかった. 四つのプラセボ対照試験では、リスク指標は対照群に有利であり、1.25から2.47の範囲であった. これら四つの研究は、rfEPOで治療された典型的な癌および貧血を有する患者の対照と比較して、死亡率の原因不明の統計的に有意な増加を明らかにし. RfEPOで治療された群および対照群における血栓症および他の合併症の頻度の比較は、この増加の理由の満足のいく説明を提供しない

我々はまた、57以上のがん患者の合計を含む9,000研究の体系的な分析を実施しました。 全生存期間のメタアナリシスにおいて、リスクスコアは1.08であり、対照に有利であった（95％CI：0.99-1.18、8167例42試験）。

RfEPOで治療された患者は、血栓塞栓イベントの相対リスクが増加した（HR=1.67、CI95％：1.35-2.06、6769患者35研究）。

したがって、RCHEPOによる癌患者の治療における重大な害の可能性を示す十分な量のデータが存在する。 化学療法を受けているがん患者において、組換えヒトエリスロポエチンが130g/L未満の目標ヘモグロビンレベルを達成するように処方されている場合、分析されたデータにそのような特徴を有する患者が少数であったため、これがどの程度適用されるかは明らかではない。

我々はまた、13,900人以上の悪性疾患（化学療法、放射線療法、化学療法および放射線療法または無療法）を有する53の対照臨床試験に含まれるデータを分析した。. 全生存データのメタアナリシスでは、対照群に有利な1.06のリスク比（95％CI：1、1.12、53研究および13,933患者）が明らかになり、化学療法を受けている悪性疾患患者では、全生存のリスク比は1.04（95％CI：0.97、1.11、38研究および10441患者）であった。). メタ分析はまた組換えの人間のエリスロポエチンを受け取っている敵意の患者のthromboembolicでき事の相対的な危険の重要な増加を示します（見て下さい. セクション"特別な指示»)

前臨床安全性データ

ラットおよびイヌに関するすべての研究において、ダルベポエチンαの使用は、期待される薬理学的効果に対応するヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球および網状赤血球の濃度を有意に増加させた。 非常に高用量の薬物の導入による有害事象は、薬理学的効果の増強（血液粘度の増加による組織血流の減少）の結果として考えられた。 これには、骨髄線維症および脾臓肥大、ならびに心臓不整脈およびQT間隔への影響を伴わないイヌのECG上のQRS複合体の拡張も含まれていた。

ダルベポエチンαは遺伝毒性能能を有さず，非血液細胞の増殖に影響を与えなかった。 in vitro,nor インビボ. 慢性毒性試験では、研究された組織タイプのいずれにおいても腫瘍原性または予期しない分裂原性反応は観察されなかった。 長期動物試験では、ダルベポエチンαの発癌性は評価されなかった。

ラットおよびウサギに対して実施された試験では、妊娠、胚/胎児の発達、送達、または出生後の発達に臨床的に有意な影響はなかった。 胎盤を通る薬物の浸透レベルは最小限であった。 繁殖力に変化はなかった。

増加したcarbohydrate化物content量のために、血液中を循環するダルベポイエチンαの濃度は、同等のレベルの生物学的応答を維持しながらダルベポイエチンαの投与頻度を減少させるRCHEPOの等価用量と比較して、赤血球生成をより長い時間刺激するために必要な最小濃度を超える。

慢性腎不全の患者

ダルベポエチンαの薬物動態は、薬物の静脈内および皮下投与による慢性腎不全患者において研究された。 その半減期は21時間（静脈内投与による標準偏差（CO7.5）であった。 ダルベポエチンαのクリアランスは1.9ml/h/kg（CO0.56）であり、分布容積（O）であった。_rs）は、血漿量（50ml/kg）とほぼ同等であった。). 薬物がn/A投与されたとき、その生物学的利用能は37に対応した%. ダルベポエチンαを0.6-1.1mcg/kgの用量で毎月投与した場合、その半減期は73時間であった（CO24). IVと比較して、n/c投与によるダルベポエチンαの半減期が長いことは、吸収速度論によるものである. 臨床研究では、任意の投与方法で薬物の最小限の蓄積が観察された. 前臨床試験では、ダルベポエチンの腎臓クリアランスは最小（総クリアランスの2％まで）であり、血清からの薬物の半減期に影響しないことが示され

ダルベポエチンαの薬物動態は、透析中または透析中ではないCRFを有する小児（3-16歳）において研究され、サンプルは、投与後一週間（168時間）に薬物の単回皮下または静脈内投与の瞬間から採取された。. サンプリング期間は、慢性腎不全成人と同じ長さであり、比較は、慢性腎不全成人および小児におけるダルベポエチンαの薬物動態が類似している. 薬物の静脈内投与後、薬物動態濃度-ゼロから無限大までの時間曲線（AUC）の下の面積に関して、成人と小児の間に約25％の差があった_0-∞）、しかし、子供のための示された相違はAUCの範囲より二度よりより少しでした_0-∞. 薬物の導入後、AUCの大きさ_0-∞ 大人と子供では、それは似ていました。 慢性腎不全の小児および成人における薬物の半減期は、薬物の静脈内投与後および皮下投与後の両方で同様であった。

化学療法を受けているがん患者

成人癌患者における2.25mcg/kgの用量での薬物の初期投与後、平均最大濃度（C_マックス）ダルベポエチンαは、10.6ng/ml（CO5.9）に相当し、平均して91時間（CO19.7）確立された). これらのパラメータは、幅広い値（週間投与では0.5-8mcg/kg、2週間に一度の投与では3-9mcg/kg）の線形薬物動態に対応していました). 薬物動態パラメータは、12週間繰り返し投与（毎週または隔週投与）しても変化しなかった). 平衡状態に達したときに薬物の血清濃度が中moderateの増加（<2倍）と予想されたが、反復投与中にその蓄積の徴候は検出されなかった. 薬物動態学的研究は、化学療法と組み合わせて、6.75mcg/kgの用量でダルベポエチンαの注射を受けた化学療法誘発性貧血の患者において行われた. この研究では、平均（CO）半減期は74（CO27）時間であった

• 造血刺激剤（抗アンチエージェント）[造血刺激剤]

他の薬物との相互作用および他のタイプの相互作用。 これまでに得られた臨床データは、ダルベポエチンαと他の物質との相互作用を示すものではない。 しかし、シクロスポリン、タクロリムスなどの赤血球に対する高い親和性を特徴とする薬物との相互作用が潜在的に可能であることが知られている。 Agapserと同様の薬物を同時に処方する場合、血清中のそれらの含有量のレベルは、ヘモグロビン濃度の増加の場合に用量変更によって監視されるべきで

互換性の研究が行われていないという事実のために、Aransepは他の医薬品と一緒に輸液として混合または投与すべきではありません。