Ultane

ULTANE (sevoflurano), volatile Liquido per inalazione, è confezionato in flaconi color ambra contenenti 250 ml sevoflurano, elenco 4456, NDC # 0074-4456-04 (plastica).

Sicurezza e gestione

Attenzione professionale

Non esiste un lavoro specifico limite di esposizione stabilito per il sevoflurano. Tuttavia, l'Istituto Nazionale per Sicurezza e salute sul lavoro ha raccomandato una media ponderata nel tempo di 8 ore limite di 2 ppm per agenti anestetici alogenati in generale (0,5 ppm quando accoppiato con esposizione a N2O) (vedi REAZIONI AVVERSE).

Conservazione

Conservare in camera controllata temperatura, 15 ° - 30 ° C (59 ° - 86 ° F). Vedere USP.

Le richieste di prodotti dovrebbero essere diretto ad AbbVie Inc., North Chicago, IL 60064, USA. Prodotto da: AbbVie Inc., North Chicago, IL 60064 , Stati Uniti su licenza di Maruishi Pharmaceutical Company LTD. 2-3-5 , Fushimi-machi, Chuo-Ku, Osaka, Giappone. Gennaio 2014

Sevoflurano è indicato per l'induzione e la manutenzione di anestesia generale in pazienti adulti e pediatrici per pazienti ricoverati e ambulatoriali chirurgia.

Il sevoflurano deve essere somministrato solo da persone addestrato nella somministrazione dell'anestesia generale. Strutture per la manutenzione di vie aeree brevettate, ventilazione artificiale, arricchimento di ossigeno e circolatorio la rianimazione deve essere immediatamente disponibile. Poiché il livello di anestesia può essere alterato rapidamente, solo vaporizzatori che producono concentrazioni prevedibili di sevoflurano deve essere usato.

La concentrazione di sevoflurano viene erogata da a vaporizzatore durante l'anestesia dovrebbe essere noto. Questo può essere realizzato usando un vaporizzatore calibrato appositamente per il sevoflurano. L'amministrazione di l'anestesia generale deve essere personalizzata in base alla risposta del paziente.

Sostituzione di CO essiccata₂ Assorbitori

Quando un medico sospetta che il CO₂ l'assorbente può essere essiccato, dovrebbe essere sostituito. La reazione esotermica che si verifica con sevoflurano e CO₂ gli assorbenti vengono aumentati quando il CO₂ diventa assorbente essiccato, ad esempio dopo un lungo periodo di flusso di gas secco attraverso la CO₂ assorbente contenitori (vedi PRECAUZIONI).

Farmaci pre-anestetici

Nessuna premedicazione specifica è indicata o controindicato con sevoflurano. La decisione se o meno premedicare e la scelta della premedicazione è lasciata alla discrezione del anestesista.

Induzione

Il sevoflurano ha un odore non pungente e non causa irritabilità respiratoria; è adatto per l'induzione della maschera in pediatria e adulti.

Manutenzione

I livelli chirurgici di anestesia possono di solito essere raggiunti con concentrazioni di 0,5 - 3% di sevoflurano con o senza l'uso concomitante di protossido di azoto. Il sevoflurano può essere somministrato con qualsiasi tipo di anestesia circuito.

Tabella 9: valori MAC per adulti e pazienti pediatrici Secondo l'età

Il sevoflurano può causare ipertermia maligna. Dovrebbe non essere usato in pazienti con sensibilità nota al sevoflurano o ad altri agenti alogenati né in pazienti con suscettibilità nota o sospetta a ipertermia maligna.

AVVERTENZE

Sebbene i dati provenienti da studi clinici controllati a basso le portate sono limitate, suggeriscono i risultati tratti da studi su pazienti e animali che esiste un potenziale di danno renale che si presume a causa del composto A Studi su animali e umani dimostrano che il sevoflurano viene somministrato per ulteriori informazioni possono essere associate 2 MAC · ore e portate di gas fresco <2 L / min con proteinuria e glicosuria.

Mentre un livello di esposizione al composto A a cui clinico la nefrotossicità che potrebbe verificarsi non è stata stabilita, lo è prudente considerare tutti i fattori che portano all'esposizione del composto A in esseri umani, in particolare durata dell'esposizione, portata di gas fresco e concentrazione di sevoflurano. Durante l'anestesia con sevoflurano il medico deve adattarsi concentrazione ispirata e portata di gas fresco per ridurre al minimo l'esposizione a Composto A. Per ridurre al minimo l'esposizione al composto A, l'esposizione al sevoflurano non deve superare 2 MAC · ore a portate da 1 a <2 L / min. Portate di gas fresco <1 L / min non sono raccomandati.

Perché esperienza clinica nella somministrazione di sevoflurano ai pazienti con insufficienza renale (creatinina> 1,5 mg / dL) è limitato la sua sicurezza in questi pazienti non è stata stabilita.

Il sevoflurano può essere associato a glicosuria e proteinuria se utilizzata per lunghe procedure a basse portate. La sicurezza dei bassi il sevoflurano di flusso sulla funzionalità renale è stato valutato in pazienti con normale funzione renale preoperatoria. Uno studio ha confrontato sevoflurano (N = 98) con un controllo attivo (N = 90) somministrato per ≥ 2 ore a un flusso di gas fresco velocità di ≤ 1 litro / minuto. Per studio criteri definiti (Hou et al.) uno il paziente del gruppo sevoflurano ha sviluppato aumenti della creatinina, in aggiunta a glicosuria e proteinuria. Questo paziente ha ricevuto sevoflurano a portate di gas fresco di ≤ 800 ml / minuto. Usando questi stessi criteri, lì non c'erano pazienti nel gruppo di controllo attivo che hanno sviluppato un trattamento emergente aumenti della creatinina sierica.

Il sevoflurano può presentare un rischio maggiore nei pazienti con sensibilità nota agli agenti anestetici alogenati volatili. KOH contenente CO₂ gli assorbenti non sono raccomandati per l'uso con sevoflurano.

Rapporti di prolungamento dell'intervallo QT, associati a torsade de sono stati ricevuti punti (in casi eccezionali, fatali). La cautela dovrebbe essere esercitato durante la somministrazione di sevoflurano in pazienti sensibili (ad es. pazienti con sindrome congenita del QT lungo o pazienti che assumono farmaci che possono prolungare il Intervallo QT).

Ipertermia maligna

In soggetti sensibili, potente anestetico per inalazione gli agenti, incluso il sevoflurano, possono innescare un ipermetabolico del muscolo scheletrico stato che porta ad un elevato fabbisogno di ossigeno e alla sindrome clinica nota come ipertermia maligna. Il sevoflurano può indurre ipertermia maligna individui geneticamente sensibili, come quelli con determinati ereditati mutazioni del recettore della ryanodina. La sindrome clinica è segnalata dall'ipercapnia e può includere rigidità muscolare, tachicardia, tachipnea, cianosi, aritmie, e / o pressione sanguigna instabile. Alcuni di questi segni non specifici possono anche apparire durante l'anestesia leggera, l'ipossia acuta, l'ipercapnia e l'ipovolemia.

Negli studi clinici, un caso di ipertermia maligna è stato segnalato. Inoltre, ci sono state segnalazioni post-marketing di malignità ipertermia. Alcuni di questi casi sono stati fatali.

Il trattamento dell'ipertermia maligna include interruzione degli agenti scatenanti (ad es., sevoflurano), somministrazione di dantrolene sodico per via endovenosa (consultare le informazioni di prescrizione per via endovenosa dantrolene sodico per ulteriori informazioni sulla gestione del paziente) e applicazione di terapia di supporto. La terapia di supporto può includere sforzi per ripristinare la temperatura corporea, il supporto respiratorio e circolatorio come indicato, e gestione delle anomalie elettrolitefluido-acido-base. Insufficienza renale può compaiono in seguito e il flusso di urina deve essere monitorato e sostenuto, se possibile.

Iperkaliemia perioperatoria

L'uso di agenti anestetici per inalazione è stato associato rari aumenti dei livelli sierici di potassio che hanno provocato il cuore cardiaco aritmie e morte nei pazienti pediatrici durante il periodo postoperatorio. Pazienti con malattia neuromuscolare latente e manifesta, in particolare La distrofia muscolare di Duchenne sembra essere la più vulnerabile. Uso concomitante di succinilcolina è stata associata alla maggior parte, ma non a tutti, di questi casi. Questi pazienti hanno anche manifestato aumenti significativi della creatina chinasi sierica livelli e, in alcuni casi, cambiamenti nelle urine coerenti con la mioglobinuria. Nonostante la somiglianza nella presentazione con l'ipertermia maligna, nessuna di queste i pazienti hanno mostrato segni o sintomi di rigidità muscolare o stato ipermetabolico. Intervento precoce e aggressivo per il trattamento dell'iperkaliemia e resistente si raccomandano aritmie; come è la successiva valutazione per latente malattia neuromuscolare.

PRECAUZIONI

Durante il mantenimento dell'anestesia, aumentando il la concentrazione di sevoflurano produce diminuzioni dose-dipendenti nel sangue pressione. A causa dell'insolubilità del sevoflurano nel sangue, questi cambiamenti emodinamici può verificarsi più rapidamente rispetto ad altri anestetici volatili. Eccessivo le diminuzioni della pressione sanguigna o della depressione respiratoria possono essere correlate alla profondità di anestesia e può essere corretto diminuendo la concentrazione ispirata di sevoflurano.

Casi rari di convulsioni sono stati segnalati in associazione con uso di sevoflurano (vedi PRECAUZIONI - Uso pediatrico e PUBBLICITÀ REAZIONI).

Il recupero dall'anestesia generale dovrebbe essere valutato attentamente prima che un paziente venga dimesso dall'unità di cura post-anestesia.

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi sulla carcinogenesi sevoflurano o composto A. Non è stato osservato alcun effetto mutageno del sevoflurano nel test di Ames, test del micronucleo di topo, test di mutagenicità del linfoma di topo, test di coltura dei linfociti umani, test di trasformazione delle cellule di mammifero , ³²P Test di adduzione del DNA e nessuna aberrazione cromosomica è stata indotta in coltura cellule di mammifero.

Allo stesso modo, non è stato notato alcun effetto mutageno del Composto A il test di Ames, il test di aberrazione cromosomica del criceto cinese e l'in vivo test del micronucleo di topo. Tuttavia, sono state osservate risposte positive nel test di aberrazione dei linfociti umani. Queste risposte sono state viste solo a alte concentrazioni e in assenza di attivazione metabolica (S-9 umano).

Gravidanza Categoria B

Sono stati condotti studi sulla riproduzione su ratti e conigli a dosi fino a 1 MAC (concentrazione alveolare minima) senza CO₂ assorbente e non hanno rivelato alcuna evidenza di ridotta fertilità o danno al feto a causa di sevoflurano a 0,3 MAC, la massima dose non tossica. Sviluppo e studi di tossicità riproduttiva del sevoflurano negli animali in presenza di forti alcali (ad es., degrado del sevoflurano e produzione del composto A) non sono stati condotti. Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Perché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, il sevoflurano deve essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario.

Lavoro e consegna

Il sevoflurano è stato usato come parte dell'anestesia generale per taglio cesareo elettivo in 29 donne. Non ci sono stati effetti indesiderati madre o neonato (vedi Farmacodinamica - Prove cliniche). Il la sicurezza del sevoflurano nel lavoro e nella consegna non è stata dimostrata.

Madri infermieristiche

Le concentrazioni di sevoflurano nel latte sono probabilmente di nessuna importanza clinica 24 ore dopo l'anestesia. A causa del rapido lavaggio si prevede che le concentrazioni di sevoflurano nel latte siano inferiori a quelle riscontrate molti altri anestetici volatili.

Uso geriatrico

MAC diminuisce con l'aumentare dell'età. La media la concentrazione di sevoflurano per raggiungere il MAC in un 80enne è approssimativamente Il 50% di quello richiesto in un ventenne.

Uso pediatrico

Induzione e mantenimento dell'anestesia generale con sevoflurano è stato istituito in studi clinici controllati in pediatrico pazienti di età compresa tra 1 e 18 anni (vedere Farmacodinamica - Prove cliniche e REAZIONI AVVERSE). Il sevoflurano ha un odore non pungente ed è adatto per l'induzione della maschera in pazienti pediatrici.

La concentrazione di sevoflurano richiesta per la manutenzione dell'anestesia generale dipende dall'età. Se usato in combinazione con nitroso ossido, la dose equivalente MAC di sevoflurano deve essere ridotta in pediatrico pazienti. Il MAC nei neonati prematuri non è stato determinato (vedi INTERAZIONI DI FARMACI e DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE per raccomandazioni in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 giorno).

L'uso di sevoflurano è stato associato a convulsioni (Vedere PRECAUZIONI e REAZIONI AVVERSE). La maggior parte di questi si sono verificati in bambini e giovani adulti a partire dai 2 mesi di età, la maggior parte di cui non presentavano fattori di rischio predisponenti. Il giudizio clinico dovrebbe essere esercitato quando si utilizza sevoflurano in pazienti che potrebbero essere a rischio di convulsioni.

EFFETTI LATERALI

Gli eventi avversi sono derivati da clinici controllati prove condotte negli Stati Uniti, in Canada e in Europa. I farmaci di riferimento erano isoflurano, enflurano e propofol negli adulti e alotano in pediatrico pazienti. Gli studi sono stati condotti utilizzando una varietà di premedicazioni, altro anestetici e procedure chirurgiche di varia lunghezza. La maggior parte degli eventi avversi segnalati erano lievi e transitori e possono riflettere le procedure chirurgiche caratteristiche del paziente (compresa la malattia) e / o farmaci somministrati.

Dei 5182 pazienti arruolati negli studi clinici, 2906 sono stati esposti al sevoflurano, tra cui 118 adulti e 507 pediatrici pazienti sottoposti a induzione della maschera. Ogni paziente è stato contato una volta per ciascuno tipo di evento avverso. Eventi avversi riportati in pazienti in studi clinici e sono presentati considerati possibilmente o probabilmente correlati al sevoflurano all'interno di ciascun sistema corporeo in ordine di frequenza decrescente nei seguenti elenchi. Un caso di ipertermia maligna è stato riportato in clinica pre-registrazione prove.

Eventi avversi durante il periodo di induzione (da Onset di anestesia per induzione della maschera all'incisione chirurgica) Incidenza> 1%

Pazienti adulti (N = 118)

Cardiovascolare

Bradicardia 5%, Ipotensione 4%, Tachicardia 2%

Sistema nervoso

Agitazione 7%

Sistema respiratorio

Laringospasmo 8%, ostruzione delle vie aeree 8%, trattenuta del respiro 5% Tosse aumentata del 5%

Pazienti pediatrici (N = 507)

Cardiovascolare

Tachicardia 6%, ipotensione 4%

Sistema nervoso

Agitazione 15%

Sistema respiratorio

Traspiro 5%, tosse aumentata del 5%, laringospasmo 3% Apnea 2%

Sistema digestivo

Salivazione aumentata del 2%

Eventi avversi durante i periodi di manutenzione ed emergenza Incidenza> 1% (N = 2906)

Corpo nel suo insieme

Febbre 1%, brividi 6%, ipotermia 1%, movimento 1% Mal di testa 1%

Cardiovascolare

Ipotensione 11%, Ipertensione 2%, Bradicardia 5% , Tachicardia 2%

Sistema nervoso

Sonnolenza 9%, Agitazione 9%, Capogiri 4%, Aumento salivazione 4%

Sistema digestivo

Nausea 25%, vomito 18%

Sistema respiratorio

Tosse aumentata dell'11%, Traspirazione 2%, Laringospasmo 2%

Eventi avversi, tutti i pazienti in studi clinici (N = 2906), Tutti i periodi anestetici, incidenza <1% (segnalata in 3 o più Pazienti)

Corpo nel suo insieme

Astenia, dolore

Cardiovascolare

Aritmia, Extrasistoli ventricolari, Supraventricolare Extrasistoli, blocco AV completo, bigeminy, emorragia, onda T invertita, atrial Fibrillazione, aritmia atriale, blocco AV di secondo grado, sincope, S-T depresso

Sistema nervoso

Pianto, nervosismo, confusione, ipertonia, bocca asciutta Insonnia

Sistema respiratorio

Sputum aumentato, Apnea, Ipossia, Wheezing, Broncospasmo , Iperventilazione, faringite, singhiozzo, ipoventilazione, dispnea, stridore

Metabolismo e nutrizione

Aumenti di LDH, AST, ALT, BUN, fosfatasi alcalina , Creatinina, Bilirubinemia, Glicosuria, Fluorosi, Albuminuria , Ipofosfatemia, acidosi, iperglicemia

Sistema emico e linfatico

Leucocitosi, trombocitopenia

Pelle e sensi speciali

Ambliopia, Prurito, Perversione del gusto, Eruzione cutanea , Congiuntivite

Urogenitale

Urinazione compromessa, anomalia delle urine, ritenzione urinaria , Oliguria See AVVERTENZE per informazioni sull'ipertermia maligna.

Eventi avversi post-marketing

I seguenti eventi avversi sono stati identificati durante uso post-approvazione di Ultane (sevoflurano USP). A causa della natura spontanea di questi rapporti, l'effettiva incidenza e relazione di Ultane con questi eventi non può essere stabilito con certezza.

CNS

Sequestri - I rapporti post-marketing lo indicano l'uso di sevoflurano è stato associato a convulsioni. La maggior parte dei casi lo erano nei bambini e nei giovani adulti, la maggior parte dei quali non aveva anamnesi di convulsioni. Diversi casi non hanno riportato farmaci concomitanti e almeno un caso lo è stato confermato da EEG. Sebbene molti casi fossero convulsioni singole che si sono risolte spontaneamente o dopo il trattamento, sono stati segnalati anche casi di convulsioni multiple. Durante l'induzione del sevoflurano si sono verificati convulsioni durante o subito dopo l'induzione del sevoflurano emergenza e durante il recupero post-operatorio fino a un giorno dopo l'anestesia.

Cardiaco

Arresto cardiaco

Epatico

• Casi di epatico post-operatorio lieve, moderato e grave sono state segnalate disfunzione o epatite con o senza ittero. Non sono state fornite prove istologiche per nessuno dei casi di epatite segnalati. Nella maggior parte di questi casi, i pazienti presentavano condizioni epatiche sottostanti o lo erano in trattamento con farmaci noti per causare disfunzione epatica. La maggior parte del gli eventi segnalati sono stati transitori e risolti spontaneamente (vedi PRECAUZIONI).
• Necrosi epatica
• Insufficienza epatica

Altro

• Ipertermia maligna (vedi CONTRAINDICAZIONI e AVVERTENZE)
• Reazioni allergiche, come eruzione cutanea, orticaria, prurito, reazioni broncospasmo, anafilattiche o anafilattoidi (vedi CONTRAINDICAZIONI)
• Segnalazioni di ipersensibilità (incluso il contatto dermatite, eruzione cutanea, dispnea, respiro sibilante, disagio al torace, gonfiore del viso o reazione anafilattica) sono state ricevute, in particolare in associazione con esposizione professionale a lungo termine ad agenti anestetici per inalazione, incluso sevoflurano (Vedere Attenzione professionale).

Risultati di laboratorio

• Aumenti transitori di glucosio, test di funzionalità epatica , e la conta dei globuli bianchi può verificarsi come con l'uso di altri agenti anestetici.

INTERAZIONI DI FARMACI

Negli studi clinici, nessuna reazione avversa significativa si è verificato con altri farmaci comunemente usati nel periodo perioperatorio, tra cui: depressivi del sistema nervoso centrale, farmaci autonomi, rilassanti dei muscoli scheletrici, agenti antinfettivi, ormoni e sostituti sintetici, derivati del sangue , e farmaci cardiovascolari.

Anestetici endovenosi

La somministrazione di sevoflurano è compatibile con barbiturici, propofol e altri anestetici endovenosi comunemente usati.

Benzodiazepine e oppioidi

Le benzodiazepine e gli oppioidi dovrebbero diminuire il MAC del sevoflurano allo stesso modo di altri inalazionali anestetici. La somministrazione di sevoflurano è compatibile con benzodiazepine e oppioidi comunemente usati nella pratica chirurgica.

Ossido di azoto

Come con altri anestetici volatili alogenati, il il fabbisogno anestetico di sevoflurano viene ridotto quando somministrato in combinazione con protossido di azoto. Utilizzando il 50% di N2O, la dose equivalente di MAC il fabbisogno è ridotto di circa il 50% negli adulti e di circa il 25% in pazienti pediatrici (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE).

Agenti di blocco neuromuscolari

Come nel caso di altri anestetici volatili, il sevoflurano aumenta sia l'intensità che la durata del blocco neuromuscolare indotto da rilassanti muscolari non depolarizzanti. Se usato per integrare alfentanil-N₂O anestesia, sevoflurano e isoflurano ugualmente potenti blocco neuromuscolare indotto con pancuronio, vecuronio o atracurio. Pertanto, durante l'anestesia con sevoflurano, gli aggiustamenti del dosaggio per questi i miorilassanti sono simili a quelli richiesti con isoflurano.

Il potenziamento degli agenti bloccanti neuromuscolari richiede equilibrazione del muscolo con pressione parziale erogata di sevoflurano. Ridotto possono essere indotte dosi di agenti bloccanti neuromuscolari durante l'induzione dell'anestesia provocare l'insorgenza ritardata di condizioni adatte all'intubazione endotracheale o rilassamento muscolare inadeguato.

Tra gli agenti non depolarizzanti disponibili, solo il vecuronio le interazioni tra pancuronio e atracurium sono state studiate durante il sevoflurano anestesia. In assenza di linee guida specifiche :

1. Per l'intubazione endotracheale, non ridurre la dose di rilassanti muscolari non depolarizzanti.
2. Durante il mantenimento dell'anestesia, la dose richiesta di è probabile che i rilassanti muscolari non depolarizzanti vengano ridotti rispetto a quello durante l'anestesia N2O / oppioide. Somministrazione di dosi supplementari di muscoli i rilassanti dovrebbero essere guidati dalla risposta alla stimolazione nervosa.

L'effetto del sevoflurano sulla durata del depolarizzazione il blocco neuromuscolare indotto dalla succinilcolina non è stato studiato.

Funzione epatica

Risultati delle valutazioni dei parametri di laboratorio (ad es., ALT, AST, fosfatasi alcalina e bilirubina totale, ecc.), così come incidenza riportata dallo sperimentatore di eventi avversi relativi alla funzionalità epatica dimostrare che il sevoflurano può essere somministrato a pazienti con normalità o funzionalità epatica lieve-tomoderalmente compromessa. Tuttavia, pazienti con grave la disfunzione epatica non è stata studiata.

Casi occasionali di cambiamenti transitori nelle posteperatorie sono stati riportati test di funzionalità epatica con sevoflurano e riferimento agenti. Il sevoflurano è risultato paragonabile all'isoflurano per quanto riguarda questi cambiamenti nella funzionalità epatica.

Casi molto rari di lieve, moderato e grave disfunzione epatica post-operatoria o epatite con o senza ittero hanno è stato segnalato da esperienze post-marketing. Il giudizio clinico dovrebbe essere esercitato quando sevoflurano è usato in pazienti con epatico sottostante condizioni o in trattamento con farmaci noti per causare disfunzione epatica (Vedere REAZIONI AVVERSE).

È stato riferito che l'esposizione precedente a anestetici alogenati con idrocarburi possono aumentare il potenziale epatico lesione.

CO essiccato₂ Assorbitori

Una reazione esotermica si verifica quando viene esposto il sevoflurano a CO₂ assorbenti. Questa reazione aumenta quando il CO₂ diventa assorbente essiccato, ad esempio dopo un lungo periodo di flusso di gas secco attraverso la CO₂ assorbente contenitori. Casi rari di calore estremo, fumo e / o fuoco spontaneo nel circuito respiratorio per anestesia sono stati segnalati durante l'uso di sevoflurano in combinato con l'uso di CO essiccata₂ assorbente, in particolare quelli contenente idrossido di potassio (ad es. Baralyme). KOH contenente CO₂ assorbenti non sono raccomandati per l'uso con sevoflurano. Un aumento insolitamente ritardato o declino inaspettato della concentrazione di sevoflurano ispirata rispetto al l'impostazione del vaporizzatore può essere associata a un eccessivo riscaldamento della CO₂ assorbente e rottura chimica del sevoflurano.

Come con altri anestetici per inalazione, degradazione e la produzione di prodotti di degradazione può verificarsi quando il sevoflurano è esposto assorbenti essiccati. Quando un medico sospetta che il CO₂ l'assorbente può essere essiccato, dovrebbe essere sostituito. L'indicatore di colore della maggior parte dei CO₂ assorbenti non può cambiare in caso di essiccazione. Pertanto, la mancanza di colore significativo il cambiamento non dovrebbe essere preso come garanzia di un'adeguata idratazione. CO₂ assorbenti dovrebbe essere sostituito di routine indipendentemente dallo stato dell'indicatore di colore.

Gli eventi avversi sono derivati da clinici controllati prove condotte negli Stati Uniti, in Canada e in Europa. I farmaci di riferimento erano isoflurano, enflurano e propofol negli adulti e alotano in pediatrico pazienti. Gli studi sono stati condotti utilizzando una varietà di premedicazioni, altro anestetici e procedure chirurgiche di varia lunghezza. La maggior parte degli eventi avversi segnalati erano lievi e transitori e possono riflettere le procedure chirurgiche caratteristiche del paziente (compresa la malattia) e / o farmaci somministrati.

Dei 5182 pazienti arruolati negli studi clinici, 2906 sono stati esposti al sevoflurano, tra cui 118 adulti e 507 pediatrici pazienti sottoposti a induzione della maschera. Ogni paziente è stato contato una volta per ciascuno tipo di evento avverso. Eventi avversi riportati in pazienti in studi clinici e sono presentati considerati possibilmente o probabilmente correlati al sevoflurano all'interno di ciascun sistema corporeo in ordine di frequenza decrescente nei seguenti elenchi. Un caso di ipertermia maligna è stato riportato in clinica pre-registrazione prove.

Eventi avversi durante il periodo di induzione (da Onset di anestesia per induzione della maschera all'incisione chirurgica) Incidenza> 1%

Pazienti adulti (N = 118)

Cardiovascolare

Bradicardia 5%, Ipotensione 4%, Tachicardia 2%

Sistema nervoso

Agitazione 7%

Sistema respiratorio

Laringospasmo 8%, ostruzione delle vie aeree 8%, trattenuta del respiro 5% Tosse aumentata del 5%

Pazienti pediatrici (N = 507)

Cardiovascolare

Tachicardia 6%, ipotensione 4%

Sistema nervoso

Agitazione 15%

Sistema respiratorio

Traspiro 5%, tosse aumentata del 5%, laringospasmo 3% Apnea 2%

Sistema digestivo

Salivazione aumentata del 2%

Eventi avversi durante i periodi di manutenzione ed emergenza Incidenza> 1% (N = 2906)

Corpo nel suo insieme

Febbre 1%, brividi 6%, ipotermia 1%, movimento 1% Mal di testa 1%

Cardiovascolare

Ipotensione 11%, Ipertensione 2%, Bradicardia 5% , Tachicardia 2%

Sistema nervoso

Sonnolenza 9%, Agitazione 9%, Capogiri 4%, Aumento salivazione 4%

Sistema digestivo

Nausea 25%, vomito 18%

Sistema respiratorio

Tosse aumentata dell'11%, Traspirazione 2%, Laringospasmo 2%

Eventi avversi, tutti i pazienti in studi clinici (N = 2906), Tutti i periodi anestetici, incidenza <1% (segnalata in 3 o più Pazienti)

Corpo nel suo insieme

Astenia, dolore

Cardiovascolare

Aritmia, Extrasistoli ventricolari, Supraventricolare Extrasistoli, blocco AV completo, bigeminy, emorragia, onda T invertita, atrial Fibrillazione, aritmia atriale, blocco AV di secondo grado, sincope, S-T depresso

Sistema nervoso

Pianto, nervosismo, confusione, ipertonia, bocca asciutta Insonnia

Sistema respiratorio

Sputum aumentato, Apnea, Ipossia, Wheezing, Broncospasmo , Iperventilazione, faringite, singhiozzo, ipoventilazione, dispnea, stridore

Metabolismo e nutrizione

Aumenti di LDH, AST, ALT, BUN, fosfatasi alcalina , Creatinina, Bilirubinemia, Glicosuria, Fluorosi, Albuminuria , Ipofosfatemia, acidosi, iperglicemia

Sistema emico e linfatico

Leucocitosi, trombocitopenia

Pelle e sensi speciali

Ambliopia, Prurito, Perversione del gusto, Eruzione cutanea , Congiuntivite

Urogenitale

Urinazione compromessa, anomalia delle urine, ritenzione urinaria , Oliguria See AVVERTENZE per informazioni sull'ipertermia maligna.

Eventi avversi post-marketing

I seguenti eventi avversi sono stati identificati durante uso post-approvazione di Ultane (sevoflurano USP). A causa della natura spontanea di questi rapporti, l'effettiva incidenza e relazione di Ultane con questi eventi non può essere stabilito con certezza.

CNS

Sequestri - I rapporti post-marketing lo indicano l'uso di sevoflurano è stato associato a convulsioni. La maggior parte dei casi lo erano nei bambini e nei giovani adulti, la maggior parte dei quali non aveva anamnesi di convulsioni. Diversi casi non hanno riportato farmaci concomitanti e almeno un caso lo è stato confermato da EEG. Sebbene molti casi fossero convulsioni singole che si sono risolte spontaneamente o dopo il trattamento, sono stati segnalati anche casi di convulsioni multiple. Durante l'induzione del sevoflurano si sono verificati convulsioni durante o subito dopo l'induzione del sevoflurano emergenza e durante il recupero post-operatorio fino a un giorno dopo l'anestesia.

Cardiaco

Arresto cardiaco

Epatico

• Casi di epatico post-operatorio lieve, moderato e grave sono state segnalate disfunzione o epatite con o senza ittero. Non sono state fornite prove istologiche per nessuno dei casi di epatite segnalati. Nella maggior parte di questi casi, i pazienti presentavano condizioni epatiche sottostanti o lo erano in trattamento con farmaci noti per causare disfunzione epatica. La maggior parte del gli eventi segnalati sono stati transitori e risolti spontaneamente (vedi PRECAUZIONI).
• Necrosi epatica
• Insufficienza epatica

Altro

• Ipertermia maligna (vedi CONTRAINDICAZIONI e AVVERTENZE)
• Reazioni allergiche, come eruzione cutanea, orticaria, prurito, reazioni broncospasmo, anafilattiche o anafilattoidi (vedi CONTRAINDICAZIONI)
• Segnalazioni di ipersensibilità (incluso il contatto dermatite, eruzione cutanea, dispnea, respiro sibilante, disagio al torace, gonfiore del viso o reazione anafilattica) sono state ricevute, in particolare in associazione con esposizione professionale a lungo termine ad agenti anestetici per inalazione, incluso sevoflurano (Vedere Attenzione professionale).

Risultati di laboratorio

• Aumenti transitori di glucosio, test di funzionalità epatica , e la conta dei globuli bianchi può verificarsi come con l'uso di altri agenti anestetici.

In caso di sovradosaggio o ciò che può sembrare sovradosaggio, devono essere intraprese le seguenti azioni: interrompere la somministrazione di sevoflurano, mantenere una via aerea di brevetto, avviare assistiti o controllati ventilazione con ossigeno e mantenere un'adeguata funzione cardiovascolare.

Presa e distribuzione

Solubilità

A causa della bassa solubilità del sevoflurano nel sangue (coefficiente di ripartizione sangue / gas a 37 ° C = 0,63-0,69), una quantità minima di sevoflurano deve essere sciolto nel sangue prima dell'alveolare la pressione parziale è in equilibrio con la pressione parziale arteriosa. Pertanto c'è un rapido tasso di aumento dell'alveolare (fine marea) concentrazione (FA) verso l'ispirato concentrazione (FI) durante l'induzione.

Induzione dell'anestesia

In uno studio in cui erano presenti sette volontari maschi sani somministrato 70% N2O / 30% O2 per 30 minuti seguito dall'1,0% di sevoflurano e 0,6% di isoflurano per altri 30 minuti, il rapporto FA / FI era maggiore per il sevoflurano rispetto a isoflurano in tutti i punti del tempo. Il tempo per la concentrazione negli alveoli a raggiungere il 50% della concentrazione ispirata è stato di 4-8 minuti per isoflurano e circa 1 minuto per sevoflurano.

I dati FA / FI di questo studio sono stati confrontati con i dati FA / FI di altri agenti anestetici alogenati di un altro studio. Quando tutti i dati lo erano normalizzato in isoflurano, è stato mostrato l'assorbimento e la distribuzione di sevoflurano essere più veloce dell'isoflurano e dell'alotano, ma più lento del desflurano. Il i risultati sono illustrati nella Figura 3.

Recupero dall'anestesia

La bassa solubilità del sevoflurano facilita rapidamente eliminazione attraverso i polmoni. Il tasso di eliminazione è quantificato come tasso di cambiamento della concentrazione alveolare (fine marea) dopo la fine di anestesia (FA), relativa all'ultima concentrazione alveolare (FaO) misurata immediatamente prima dell'interruzione dell'anestetico. Nel volontario sano studio sopra descritto, il tasso di eliminazione del sevoflurano era simile rispetto con desflurano, ma più veloce rispetto all'alotano o all'isoflurano. Questi i risultati sono illustrati nella Figura 4.

Figura 3: rapporto di concentrazione di anestetico in Gas alveolare a gas ispirato

Figura 4: concentrazione di Anestetico nel gas alveolare dopo la cessazione dell'anestesia

Yasuda N, Lockhart S, Eger EI II, et al: confronto della cinetica di sevoflurano e isoflurano nell'uomo. Anesth Analg 72: 316, 1991.

Legame proteico

Gli effetti del sevoflurano su lo spostamento dei farmaci dalle proteine sieriche e dei tessuti non è stato indagato. Sono stati dimostrati altri anestetici volatili fluorurati spostare i farmaci dalle proteine sieriche e tissutali in vitro. Il clinico il significato di questo è sconosciuto. Gli studi clinici non hanno mostrato alcun riconoscimento effetti quando il sevoflurano viene somministrato a pazienti che assumono farmaci che lo sono altamente legato e ha un piccolo volume di distribuzione (ad es., fenitoina).

Metabolismo

Il sevoflurano viene metabolizzato da citocromo P450 2E1, a esafluoroisopropanolo (HFIP) con rilascio di inorganico fluoruro e CO₂ Una volta formato, l'HFIP viene rapidamente coniugato con acido glucuronico. ed eliminato come metabolita urinario. Nessun altro percorso metabolico per sevoflurano è stato identificato. Studi sul metabolismo in vivo suggeriscono che circa il 5% della dose di sevoflurano può essere metabolizzato.

Il citocromo P450 2E1 è l'isoforma principale identificata per il metabolismo del sevoflurano e questo può essere indotto dall'esposizione cronica all'isoniazide ed etanolo. Questo è simile al metabolismo di isoflurano ed enflurano e è distinto da quello del metossiflurano che viene metabolizzato attraverso una varietà di isoforme del citocromo P450. Il metabolismo del sevoflurano non è inducibile da barbiturici. Come mostrato nella Figura 5, le concentrazioni di fluoruro inorganico raggiungono il picco entro 2 ore dalla fine dell'anestesia sevoflurano e tornare al basale concentrazioni entro 48 ore dall'anestesia nella maggior parte dei casi (67%). L'eliminazione polmonare rapida ed estesa del sevoflurano riduce al minimo il quantità di anestetico disponibile per il metabolismo.

Figura 5: Concentrazioni sieriche di fluoruro inorganico per Sevoflurano e altri anestetici volatili

Cousins M.J., Greenstein L.R., Hitt B.A., et al: metabolismo ed effetti renali dell'enflurano nell'uomo. Anestesiologia 44:44; 1976 * e Sevo-93-044⁺ .

Leggenda: Pre-Anesto. = Pre-anestesia

Eliminazione

Fino al 3,5% della dose di sevoflurano appare nelle urine come fluoruro inorganico. Gli studi sul fluoro indicano che fino al 50% del fluoro la clearance non è renale (tramite il fluoro assorbito nell'osso).

Farmacocinetica dello ione fluoruro

Le concentrazioni di ioni fluoruro sono influenzate dal durata dell'anestesia, concentrazione di sevoflurano somministrata e il composizione della miscela di gas anestetico. Negli studi in cui si trovava l'anestesia mantenuto esclusivamente con sevoflurano per periodi che vanno da 1 a 6 ore, picco le concentrazioni di fluoro variavano tra 12 μM e 90 μM. Come mostrato in Figura 6, le concentrazioni di picco si verificano entro 2 ore dalla fine dell'anestesia e sono inferiori a 25 μM (475 ng / mL) per la maggior parte della popolazione dopo 10 ore. L'emivita è compresa tra 15 e 23 ore.

È stato riferito che in seguito alla somministrazione di metossiflurano, concentrazioni sieriche di fluoruro inorganico> 50 μM erano correlato allo sviluppo di vasopressina resistente, poliurica, renale fallimento. Negli studi clinici con sevoflurano, non sono stati segnalati casi di tossicità associato ad elevati livelli di ioni fluoruro.

Figura 6: Concentrazioni di ioni fluoruro che seguono Somministrazione di Sevoflurano (media MAC = 1,27, durata media = 2,06 ore) Media Concentrazioni di ioni fluoruro (n = 48)

Concentrazioni di fluoruro dopo Ripeti l'esposizione e nelle popolazioni speciali

Le concentrazioni di fluoruro sono state misurate dopo singolo esteso e ripetere l'esposizione al sevoflurano in normale chirurgia e speciale sono state determinate le popolazioni di pazienti e i parametri farmacocinetici.

Rispetto a soggetti sani, lo ione fluoruro l'emivita è stata prolungata nei pazienti con insufficienza renale, ma non nel anziani. Uno studio su 8 pazienti con compromissione epatica suggerisce una leggera prolungamento dell'emivita. L'emivita media nei pazienti con renale riduzione di valore in media di circa 33 ore (intervallo 21-61 ore) rispetto a a a media di circa 21 ore (intervallo 10-48 ore) in condizioni normali di salute individui. L'emivita media negli anziani (maggiore di 65 anni) approssimativo 24 ore (intervallo 18-72 ore). L'emivita media negli individui con compromissione epatica è stata di 23 ore (intervallo 16-47 ore). Fluoruro massimo medio i valori (Cmax) determinati in studi individuali su popolazioni speciali sono visualizzato sotto.

Tabella 1: stime dello ione fluoruro in popolazioni speciali A seguito dell'amministrazione di Sevoflurane