Zosyn

Formes posologiques et forces

ZOSYN® (pipéracilline et tazobactame) pour injection est fourni sous forme de poudre blanche à blanc cassé en flacons des tailles suivantes:

Chaque flacon de ZOSYN 2,25 g fournit de la pipéracilline sodique équivalent à 2 grammes de pipéracilline et de tazobactame équivalent sodium à 0,25 g de tazobactame.

Chaque flacon de 3,375 g de ZOSYN fournit de la pipéracilline sodique équivalent à 3 grammes de pipéracilline et de tazobactame équivalent sodium à 0,375 g de tazobactame.

Chaque flacon de ZOSYN 4,5 g fournit de la pipéracilline sodique équivalent à 4 grammes de pipéracilline et de tazobactame équivalent sodium à 0,5 g de tazobactam.

Chaque flacon en vrac de pharmacie ZOSYN 40,5 g contient pipéracilline sodique équivalente à 36 grammes de pipéracilline et de tazobactame équivalent sodium à 4,5 grammes de tazobactame.

ZOSYN® (pipéracilline et tazobactame) L'injection est fourni en conteneurs GALAXY sous forme de gel, iso-osmotique, stérile, non pyrogène solution dans des récipients en plastique à dose unique:

2,25 g (pipéracilline sodique équivalente à 2 g de pipéracilline / tazobactame équivalent sodium à 0,25 g de tazobactame) en 50 ml

3,375 g (pipéracilline sodique équivalente à 3 g pipéracilline / tazobactame équivalent sodium à 0,375 g tazobactame) en 50 ml

4,5 g (pipéracilline sodique équivalente à 4 g pipéracilline / tazobactame équivalent sodium à 0,5 g tazobactame) en 100 ml

Stockage et manutention

ZOSYN® (pipéracilline et tazobactame) pour injection sont fournis sous forme de flacons unidoses et de flacons en vrac de pharmacie dans les tailles suivantes:

Chaque flacon de ZOSYN 2,25 g fournit de la pipéracilline sodique équivalent à 2 grammes de pipéracilline et de tazobactame équivalent sodium à 0,25 g de tazobactame. Chaque flacon contient 5,68 mEq (130 mg) de sodium. Fourni 10 par boîte-NDC 0206-8852-16

Chaque flacon de 3,375 g de ZOSYN fournit de la pipéracilline sodique équivalent à 3 grammes de pipéracilline et de tazobactame équivalent sodium à 0,375 g de tazobactame. Chaque flacon contient 8,52 mEq (195 mg) de sodium. Fourni 10 par boîte-NDC 0206-8854-16

Chaque flacon de ZOSYN 4,5 g fournit de la pipéracilline sodique équivalent à 4 grammes de pipéracilline et de tazobactame équivalent sodium à 0,5 g de tazobactam. Chaque flacon contient 11,36 mEq (260 mg) de sodium. Fourni 10 par boîte-NDC 0206-8855-16

Chaque flacon en vrac de pharmacie ZOSYN 40,5 g fournit pipéracilline sodique équivalente à 36 grammes de pipéracilline et de tazobactame équivalent sodium à 4,5 grammes de tazobactame. Chaque flacon en vrac de pharmacie contient 100,4 mEq (2 304 mg) de sodium. NDC 0206-8859-10

Les flacons ZOSYN® pour injection doivent être stockés à l'état contrôlé température ambiante (20 ° C à 25 ° C [68 ° F à 77 ° F]) avant reconstitution.

ZOSYN® (pipéracilline et tazobactame) Injection dans GALAXY Les conteneurs sont fournis sous forme de gel, iso-osmotique, stérile, non pyrogène solution dans des récipients en plastique à dose unique comme suit:

2,25 g (pipéracilline sodique équivalente à 2 g pipéracilline / tazobactame équivalent sodium à 0,25 g de tazobactame) en 50 ml. Chaque le récipient contient 5,58 mEq (128 mg) de sodium. Fourni 24 / boîte-NDC 0206-8860-02

3,375 g (pipéracilline sodique équivalente à 3 g pipéracilline / tazobactame équivalent sodium à 0,375 g de tazobactame) en 50 ml. Chaque le récipient contient 8,38 mEq (192 mg) de sodium. Fourni 24 / boîte-NDC 0206-8861-02

4,5 g (pipéracilline sodique équivalente à 4 g pipéracilline / tazobactame équivalent sodium à 0,5 g de tazobactame) à 100 ml. Chaque le récipient contient 11,17 mEq (256 mg) de sodium. Fourni 12 / boîte-NDC 0206-8862-02

L'injection de ZOSYN® dans les conteneurs GALAXY doit être conservée à ou en dessous de -20 ° C (-4 ° F).

Distribué par: Wyeth Pharmaceuticals Inc., Une filiale de Pfizer Inc Philadephia, PA 19101

ZOSYN est un produit combiné composé d'un antibactérien de classe pénicilline, pipéracilline et inhibiteur de la β-lactamase tazobactame, indiqué pour le traitement des patients atteints d'infections modérées à sévères causée par des isolats sensibles des bactéries désignées dans les conditions répertorié ci-dessous.

Infections intra-abdominales

Appendicite (compliquée par rupture ou abcès) et péritonite causée par la β-lactamase produisant des isolats de Escherichia coli ou les membres suivants du groupe Bacteroides fragilis : B . fragilis, B. ovatus, B. thetaiotomicron , ou B. vulgare Le. les membres individuels de ce groupe ont été étudiés dans moins de 10 cas.

Infections de la structure de la peau et de la peau

Structure cutanée et cutanée simple et compliquée infections, y compris la cellulite, les abcès cutanés et ischémiques / diabétiques infections des pieds causées par la β-lactamase produisant des isolats de Staphylocoque aureus.

Infections pelviennes féminines

Endométrite post-partum ou maladie inflammatoire pelvienne causée par la β-lactamase produisant des isolats d'Escherichia coli.

Pneumonie d'origine communautaire

Pneumonie d'origine communautaire (substance modérée uniquement) causée par la β-lactamase produisant des isolats de Haemophilus influenzae.

Pneumonie nosocomiale

Pneumonie nosocomiale (modérée à sévère) causée par la β-lactamase production d'isolats de Staphylococcus aureus et par pipéracilline / tazobactame sensible Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, et Pseudomonas aeruginosa (Nosocomial pneumonie causée par P. aeruginosa doit être traité en association avec un aminoglycoside).

Utilisation

Réduire le développement de bactéries résistantes aux médicaments et maintenir l'efficacité de ZOSYN et d'autres médicaments antibactériens, ZOSYN devrait être utilisé uniquement pour traiter ou prévenir les infections prouvées ou fortement soupçonné d'être causé par des bactéries. Quand informations sur la culture et la sensibilité sont disponibles, ils doivent être pris en compte lors de la sélection ou de la modification thérapie antibactérienne. En l'absence de telles données, épidémiologie locale et les schémas de sensibilité peuvent contribuer à la sélection empirique de la thérapie.

ZOSYN doit être administré par perfusion intraveineuse terminée 30 minutes.

Patients adultes

La dose quotidienne totale habituelle de ZOSYN pour les adultes est de 3,375 g toutes les six heures totalisant 13,5 g (12,0 g de pipéracilline / 1,5 g de tazobactame). Le la durée habituelle du traitement ZOSYN est de 7 à 10 jours.

ZOSYN doit être administré par perfusion intraveineuse terminée 30 minutes.

Pneumonie nosocomiale

Traitement présomptif initial des patients atteints de nosocomiale la pneumonie doit commencer avec ZOSYN à une posologie de 4,5 g toutes les six heures plus un aminoglycoside, totalisant 18,0 g (16,0 g de pipéracilline / 2,0 g de tazobactame). Le la durée recommandée du traitement ZOSYN pour la pneumonie nosocomiale est de 7 à 14 jours. Le traitement par l'aminoglycoside doit être poursuivi chez les patients qui P. aeruginosa est isolé.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤ 40 ml / min) et les patients dialysés (hémodialyse et CAPD), la dose intraveineuse de ZOSYN doit être réduit au degré d'insuffisance rénale réelle. Les doses quotidiennes recommandées de ZOSYN pour les patients atteints d'insuffisance rénale sont les suivantes suit:

Tableau 1: Dosage recommandé de ZOSYN chez les patients atteints Fonction rénale normale et déficience rénale (sous forme de grammes totaux pipéracilline / tazobactame)

Pour les patients hémodialysés, la dose maximale est de 2,25 g toutes les douze heures pour toutes les indications autres que la pneumonie nosocomiale et 2,25 g toutes les huit heures pour une pneumonie nosocomiale. Depuis l'hémodialyse, il supprime 30% 40% de la dose administrée, une dose supplémentaire de 0,75 g de ZOSYN (0,67 g pipéracilline / 0,08 g de tazobactame) doit être administrée après chaque période de dialyse les jours d'hémodialyse. Aucune posologie supplémentaire de ZOSYN n'est nécessaire pour CAPD patients.

Patients pédiatriques

Pour les enfants atteints d'appendicite et / ou de péritonite 9 mois ou plus, pesant jusqu'à 40 kg, et avec une fonction rénale normale, le la posologie recommandée de ZOSYN est de 100 mg de pipéracilline / 12,5 mg de tazobactame par kilogramme de poids corporel, toutes les 8 heures. Pour les patients pédiatriques entre 2 mois et 9 mois, la posologie ZOSYN recommandée basée sur la modélisation pharmacocinétique, est de 80 mg de pipéracilline / 10 mg de tazobactame par kilogramme de poids corporel, tous les 8 heures. Les patients pédiatriques pesant plus de 40 kg et ayant une fonction rénale normale doivent recevoir la dose adulte.

Il n'a pas été déterminé comment ajuster la posologie de ZOSYN patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale.

Reconstitution et dilution des formulations en poudre

Flacons en vrac de pharmacie

La solution mère reconstituée doit être transférée et dilué pour perfusion intraveineuse.

Le flacon en vrac de la pharmacie est destiné à être utilisé dans une pharmacie hospitalière service de mélange uniquement sous une hotte à flux laminaire. Après reconstitution, entrée dans le flacon doit être fait avec un kit de transfert stérile ou un autre stérile dispositif de distribution et contenu doivent être distribués sous forme d'aliquotes solution intraveineuse utilisant une technique aseptique. Utilisez tout le contenu de la pharmacie flacon en vrac rapidement. Jeter la portion inutilisée après 24 heures si elle est conservée dans la pièce température (20 ° C à 25 ° C [68 ° F à 77 ° F]), ou après 48 heures si elle est conservée à température réfrigérée (2 ° C à 8 ° C [36 ° F à 46 ° F]).

Reconstituer le flacon en vrac de la pharmacie avec exactement 152 ml d'un diluant de reconstitution compatible, indiqué ci-dessous, à une concentration de 200 mg / ml de pipéracilline et 25 mg / ml de tazobactame. Bien agiter jusqu'à dissolution. Parentéral les produits médicamenteux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et décoloration avant et pendant l'administration chaque fois que la solution et permis de conteneur.

Flacons unidoses

Reconstituer les flacons ZOSYN avec une reconstitution compatible diluant de la liste fournie ci-dessous. 2,25 g, 3,375 g et 4,5 g de ZOSYN devraient être reconstitué avec 10 ml, 15 ml et 20 ml, respectivement. Tourbillonner jusqu'à dissous.

Diluants de reconstitution compatibles pour la pharmacie et Flacons unidoses

Chlorure de sodium à 0,9% pour injection
Eau stérile pour injection
Dextrose 5%
Saline bactériostatique / parabènes
Eau bactériostatique / parabènes
Saline bactériostatique / alcool benzylique
Eau bactériostatique / alcool benzylique

Solutions ZOSYN reconstituées pour le vrac et le single les flacons de dose doivent être encore dilués (volume recommandé par dose de 50 ml à 150 ml) dans une solution intraveineuse compatible répertoriée ci-dessous. Administrer par perfusion sur une période d'au moins 30 minutes. Pendant la perfusion, il est souhaitable pour arrêter la solution de perfusion primaire.

Solutions intraveineuses compatibles pour la pharmacie et Flacons unidoses

Chlorure de sodium à 0,9% pour injection
eau stérile pour injection ‡
Dextran 6% en solution saline
Dextrose 5%
Solution de sonnerie dentelée (compatible uniquement avec ZOSYN reformulé contenant de l'EDTA et est compatible pour la co-administration via un site Y)

‡ Volume maximal recommandé par dose d'eau stérile pour injection est de 50 ml .

ZOSYN ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments dans une seringue ou flacon de perfusion car la compatibilité n'a pas été établie.

ZOSYN n'est pas chimiquement stable dans les solutions qui contiennent uniquement du bicarbonate de sodium et des solutions qui modifient considérablement le pH

ZOSYN ne doit pas être ajouté aux produits sanguins ou à l'albumine hydrolysats. Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement particules ou décoloration avant administration, chaque fois que solution et permis de conteneur.

Stabilité des formulations de poudre ZOSYN suivantes Reconstitution

ZOSYN reconstitué à partir de flacons en vrac et simples est stable dans des récipients en verre et en plastique (seringues en plastique, sacs et tubes I.V.) quand utilisé avec des diluants compatibles. Le flacon en vrac de la pharmacie ne doit PAS être congelé après reconstitution. Jeter les portions inutilisées après le stockage pendant 24 heures dans la chambre température ou après stockage pendant 48 heures à température réfrigérée (2 ° C à 8 ° C [36 ° F à 46 ° F]).

Les flacons unidoses ou de pharmacie doivent être utilisés immédiatement après reconstitution. Jeter toute portion inutilisée après 24 heures si elle est conservée à température ambiante (20 ° C à 25 ° C [68 ° F à 77 ° F]), ou après 48 heures si elle est conservée à température réfrigérée (2 ° C à 8 ° C [36 ° F à 46 ° F]). Les flacons ne devraient pas l'être congelé après reconstitution.

Études de stabilité dans l'I.V. les sacs ont démontré stabilité chimique (puissance, pH de la solution reconstituée et clarté de solution) jusqu'à 24 heures à température ambiante et jusqu'à une semaine à température réfrigérée. ZOSYN ne contient aucun conservateur. Considération appropriée de la technique aseptique doit être utilisée.

ZOSYN reconstitué à partir de flacons en vrac et simples peut l'être utilisé dans les pompes à perfusion intraveineuses ambulatoires. Stabilité de ZOSYN dans un une pompe à perfusion intraveineuse ambulatoire a été démontrée pendant une période de 12 heures à température ambiante. Chaque dose a été reconstituée et diluée en un volume de 37,5 ml ou 25 ml. Les fournitures d'une journée de solution posologique ont été transférées aseptiquement dans le réservoir de médicaments (sacs ou cartouche I.V.). Le réservoir était monté sur une pompe à perfusion intraveineuse ambulatoire préprogrammée par le instructions du fabricant. La stabilité de ZOSYN n'est pas affectée quand administré à l'aide d'une pompe à perfusion intraveineuse ambulatoire.

Mode d'emploi de ZOSYN dans les conteneurs GALAXY

L'injection de ZOSYN doit être administrée en stérile équipement, après décongélation à température ambiante.

ZOSYN contenant de l'EDTA est compatible pour la co-administration via un tube intraveineux au site Y avec injection de Ringer lacté, USP .

N'ajoutez pas de médicament supplémentaire.

Les parties inutilisées de ZOSYN doivent être jetées.

ATTENTION: N'utilisez pas de récipients en plastique en série connexions. Une telle utilisation pourrait entraîner une embolie aérienne due à l'air résiduel prélevé dans le récipient primaire avant l'administration du fluide du le conteneur secondaire est terminé.

Décongélation du récipient en plastique

Décongeler le récipient congelé à température ambiante de 20 ° C à 25 ° C [68 ° F à 77 ° F] ou en réfrigération (2 ° C à 8 ° C [36 ° F à 46 ° F]). Ne forcez pas dégel par immersion dans les bains-marie ou par irradiation micro-ondes.

Vérifiez les fuites infimes en serrant fermement le récipient. Si des fuites sont détectées, la solution de rejet car la stérilité peut être altérée.

Le récipient doit être inspecté visuellement. Composants de la solution peut précipiter à l'état congelé et se dissoudra atteignant la température ambiante avec peu ou pas d'agitation. La puissance n'est pas affectée. Agiter après la solution a atteint la température ambiante. Si après visuel inspection, la solution reste trouble ou si un précipité insoluble est noté ou si des joints ou des ports de sortie ne sont pas intacts, le conteneur doit l'être jeté.

Administrer par perfusion sur une période d'au moins 30 minutes. Pendant la perfusion, il est souhaitable d'arrêter le primaire solution de perfusion.

Stockage

Conserver dans un congélateur capable de maintenir une température de -20 ° C (-4 ° F).

Pour les conteneurs GALAXY, la solution décongelée est stable 14 jours en réfrigération (2 ° C à 8 ° C [36 ° F à 46 ° F]) ou 24 heures en chambre température 20 ° C à 25 ° C [68 ° F à 77 ° F]. Ne relisez pas ZOSYN décongelé .

Compatibilité avec les aminosides

En raison de la in vitro inactivation des aminoglycosides par la pipéracilline, le ZOSYN et les aminoglycosides sont recommandés pour une séparation administration. ZOSYN et les aminoglycosides doivent être reconstitués, dilués et administré séparément en cas de traitement concomitant par des aminoglycosides indiqué.

Dans les cas où la co-administration via le site Y est nécessaires, les formulations ZOSYN contenant EDTA sont compatibles pour la simultanéité co-administration via perfusion au site Y uniquement avec les aminoglycosides suivants dans les conditions suivantes:

Tableau 2: Compatibilité avec les aminoglycosides

Uniquement la concentration et les diluants pour l'amikacine ou la gentamicine avec les doses de ZOSYN énumérées ci-dessus a été établie comme compatible pour la co-administration via une perfusion au site Y. Simultanément la co-administration via la perfusion du site Y de toute manière autre que celle indiquée ci-dessus peut entraîner l'inactivation de l'aminoglycoside par ZOSYN .

ZOSYN n'est pas compatible avec la tobramycine pour la simultanéité co-administration via perfusion au site Y. Compatibilité de ZOSYN avec les autres les aminoglycosides n'ont pas été établis.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement particules et décoloration avant administration, chaque fois que solution et permis de conteneur.

ZOSYN est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques à l'une des pénicillines, céphalosporines ou β-lactamase inhibiteurs.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Effets indésirables d'hypersensibilité

Hypersensibilité grave et parfois mortelle Des réactions (anaphylactiques / anaphylactoïdes) (y compris un choc) ont été rapportées patients recevant un traitement par ZOSYN. Ces réactions sont plus susceptibles de se produire chez les personnes ayant des antécédents d'hypersensibilité à la pénicilline, à la céphalosporine ou au carbapénème ou des antécédents de sensibilité à plusieurs allergènes. Avant d'initier un traitement avec ZOSYN, une enquête approfondie doit être effectuée concernant l'hypersensibilité précédente réactions. En cas de réaction allergique, ZOSYN doit être arrêté et thérapie appropriée instituée.

Effets indésirables cutanés sévères

ZOSYN peut provoquer des effets indésirables cutanés sévères, tels que comme syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, et exanthémateux généralisé aigu pustulose. Si les patients développent une éruption cutanée, ils doivent être étroitement surveillés et ZOSYN a cessé si les lésions progressent.

Effets indésirables hématologiques

Des manifestations hémorragiques se sont produites chez certains patients recevoir des médicaments β-lactamines, y compris de la pipéracilline. Ces réactions l'ont fait parfois été associé à des anomalies des tests de coagulation tels que temps de coagulation, agrégation plaquettaire et temps de prothrombine, et sont plus probables à survenir chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Si des manifestations hémorragiques se produisent, ZOSYN doit être arrêté et un traitement approprié instauré.

Leucopénie / neutropénie associée à ZOSYN l'administration semble réversible et le plus souvent associée administration prolongée.

Une évaluation périodique de la fonction hématopoïétique devrait être effectué, en particulier avec un traitement prolongé, c'est-à-dire ≥ 21 jours.

Effets indésirables du système nerveux central

Comme pour les autres pénicillines, les patients peuvent ressentir excitabilité ou convulsions neuromusculaires si les doses recommandées sont plus élevées administré par voie intraveineuse (en particulier en présence d'insuffisance rénale).

Néphrotoxicité chez les patients gravement malades

L'utilisation de ZOSYN s'est avérée être un risque indépendant facteur d'insuffisance rénale et a été associé à une récupération retardée du rein fonction par rapport à d'autres médicaments antibactériens bêta-lactamines dans un randomisé , essai multicentrique et contrôlé chez des patients gravement malades. Sur la base de cette étude, des options de traitement alternatives devraient être considéré dans la population gravement malade. Si d'autres options de traitement sont inadéquats ou indisponibles, surveiller la fonction rénale pendant le traitement par ZOSYN .

Utilisation combinée de pipéracilline / tazobactame et de vancomycine peut être associé à une incidence accrue de lésions rénales aiguës.

Effets électrolytiques

ZOSYN contient un total de 2,84 mEq (65 mg) de Na + (sodium) par gramme de pipéracilline dans le produit combiné. Cela devrait être pris en compte lors du traitement des patients nécessitant une consommation de sel restreinte. Périodique des déterminations électrolytiques doivent être effectuées chez les patients présentant de faibles réserves de potassium et la possibilité d'hypokaliémie doit être gardée à l'esprit des patients qui ont des réserves de potassium potentiellement faibles et qui reçoivent un traitement cytotoxique ou diurétiques.

Diarrhée associée à Clostridium Difficile

Clostridium difficile diarrhée associée (CDAD) a été signalé avec l'utilisation de presque tous les agents antibactériens, y compris ZOSYN, et peut varier en gravité de la diarrhée légère à la colite mortelle. Traitement avec les agents antibactériens modifient la flore normale du côlon entraînant une prolifération de C. difficile.

C. difficile produit des toxines A et B qui contribuer au développement du CDAD. Souches productrices d'hypertoxine de C . difficile provoquer une morbidité et une mortalité accrues, comme ces infections peuvent l'être traitement réfractaire à antimicrobien et peut nécessiter une colectomie. Le CDAD doit l'être considéré chez tous les patients présentant une diarrhée suite à des antibactériens consommation de drogues. Des antécédents médicaux minutieux sont nécessaires depuis que le CDAD a été signalé survient plus de deux mois après l'administration d'agents antibactériens.

Si le CDAD est suspecté ou confirmé, antibactérien en cours la consommation de drogues n'est pas dirigée contre C. difficile peut devoir être interrompu. Gestion appropriée des fluides et des électrolytes, supplémentation en protéines , traitement antibactérien de C. difficile, et l'évaluation chirurgicale devrait être institué comme indiqué cliniquement.

Développement de bactéries résistantes aux médicaments

Prescrire ZOSYN en l'absence d'un prouvé ou fortement il est peu probable que l'infection bactérienne suspectée profite au patient et augmente le risque de développement de bactéries résistantes aux médicaments.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Les études de cancérogénicité à long terme chez les animaux ne l'ont pas fait a été réalisée avec de la pipéracilline / tazobactame, de la pipéracilline ou du tazobactame.

Piperacilline / Tazobactam

La pipéracilline / tazobactame était négative chez les microbiens tests de mutagénicité, le test de synthèse d'ADN imprévu (UDS), un mammifère test de mutation ponctuelle (HPRT à cellules ovariennes de hamster chinois) et cellule de mammifère (BALB / c-3T3) test de transformation. In vivo, pipéracilline / tazobactame ne l'a pas fait induire des aberrations chromosomiques chez le rat.

Piperacilline / tazobactame

Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat et l'ont fait n'a révélé aucun signe d'altération de la fertilité lorsque la pipéracilline / tazobactame l'est administré par voie intraveineuse jusqu'à une dose de 1280/320 mg / kg pipéracilline / tazobactame, qui est similaire au quotidien humain maximum recommandé dose basée sur la surface corporelle (mg / m²).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

La pipéracilline et le tazobactame traversent le placenta chez l'homme. Cependant, les données avec la pipéracilline et / ou le tazobactame sont insuffisantes les femmes enceintes pour informer un risque associé au médicament de malformations congénitales majeures et fausse couche. Aucune anomalie structurelle fœtale n'a été observée chez le rat ou la souris lorsque la pipéracilline / tazobactame a été administrée par voie intraveineuse pendant organogenèse à des doses 1 à 2 fois et 2 à 3 fois la dose humaine de pipéracilline et tazobactame, respectivement, à base de surface corporelle (mg / m²). Cependant, une fetotoxicité en présence d'une toxicité maternelle a été observée toxicité pour le développement et études péri / postnatales menées chez le rat (intrapéritonéale administration avant l'accouplement et tout au long de la gestation ou du jour de la gestation 17 au jour de lactation 21) à des doses inférieures au maximum recommandé par l'homme dose quotidienne basée sur la surface corporelle (mg / m²).

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et la fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Aux États-Unis général population, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et la fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20% respectivement.

Données

Données animales

Dans les études de développement embryo-fœtal chez la souris et le rat , les animaux gravides ont reçu des doses intraveineuses de pipéracilline / tazobactame jusqu'à 3000/750 mg / kg / jour pendant la période d'organogenèse. Il n'y avait aucune preuve de tératogénicité jusqu'à la dose la plus élevée évaluée, soit 1 à 2 fois et 2 à 3 fois la dose humaine de pipéracilline et de tazobactame, chez la souris et le rat respectivement, sur la base de la surface corporelle (mg / m²). Le poids corporel fœtal était réduit chez le rat à des doses toxiques pour la mère égales ou supérieures à 500 / 62,5 mg / kg / jour, représentant au minimum 0,4 fois la dose humaine de pipéracilline et tazobactame basé sur la surface corporelle (mg / m²).

Une étude de fertilité et de reproduction générale chez le rat administration intrapéritonéale de tazobactame ou de l'association pipéracilline / tazobactame avant l'accouplement et jusqu'à la fin de la gestation a signalé une diminution de la taille des portées en présence d'une toxicité maternelle à 640 ans mg / kg / jour de tazobactame (4 fois la dose humaine de tazobactame sur la base de surface corporelle), et diminution de la taille des portées et augmentation des fœtus avec retards d'ossification et variations des côtes, en même temps que la toxicité maternelle à ≥ 640/160 mg / kg / jour de pipéracilline / tazobactame (0,5 fois et 1 fois l'humain dose de pipéracilline et de tazobactame, respectivement, sur la base de la surface corporelle).

Le développement péri / postnatal chez le rat a été altéré réduction du poids des petits, augmentation des mortinaissances et augmentation de la mortalité des petits concomitant avec une toxicité maternelle après administration intrapéritonéale de tazobactame seul à des doses ≥ 320 mg / kg / jour (2 fois la dose humaine sur la base de surface corporelle) ou de l'association pipéracilline / tazobactame à des doses ≥ 640/160 mg / kg / jour (0,5 fois et 1 fois la dose humaine de pipéracilline et tazobactam, respectivement, sur la base de la surface corporelle) à partir du jour de gestation 17 jusqu'au jour de lactation 21.

Allaitement

Résumé des risques

La pipéracilline est excrétée dans le lait maternel; tazobactam les concentrations dans le lait maternel n'ont pas été étudiées. Aucune information n'est disponible sur les effets de la pipéracilline et du tazobactame sur l'enfant allaité ou sur le lait production. Les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel devraient être considéré avec le besoin clinique de la mère pour ZOSYN et tout potentiel effets indésirables sur l'enfant allaité de ZOSYN ou du sous-jacent affection maternelle.

Utilisation pédiatrique

Utilisation de ZOSYN chez les patients pédiatriques âgés de 2 mois ou plus âgé avec appendicite et / ou péritonite est étayé par des preuves provenant de études bien contrôlées et études pharmacocinétiques chez l'adulte et le pédiatre patients. Cela comprend une étiquette ouverte prospective, randomisée, comparative essai clinique avec 542 patients pédiatriques âgés de 2 à 12 ans avec compliqué infections intra-abdominales, dans lesquelles 273 patients pédiatriques ont reçu pipéracilline / tazobactame. Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 2 ans les mois n'ont pas été établis.

Il n'a pas été déterminé comment ajuster la posologie de ZOSYN patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale.

Utilisation gériatrique

Les patients de plus de 65 ans ne courent pas un risque accru de développer des effets indésirables uniquement en raison de l'âge. Cependant, la posologie doit l'être ajusté en présence d'insuffisance rénale.

En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudent, en commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage, réfléchissant la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de maladie concomitante ou autre thérapie médicamenteuse.

ZOSYN contient 65 mg (2,84 mEq) de sodium par gramme de pipéracilline dans le produit combiné. Aux doses recommandées habituelles , les patients recevraient entre 780 et 1040 mg / jour (34,1 et 45,5 mEq) de sodium. La population gériatrique peut répondre par une natriurèse émoussée au sel chargement. Cela peut être cliniquement important en ce qui concerne les maladies telles que insuffisance cardiaque congestive.

Ce médicament est connu pour être considérablement excrété par le rein, et le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus élevé chez les patients avec insuffisance rénale. Parce que les patients âgés sont plus susceptibles d'en avoir diminution de la fonction rénale, des précautions doivent être prises dans la sélection des doses, et cela peut l'être utile pour surveiller la fonction rénale.

Insuffisance rénale

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 40 ml / min et les patients dialysés (hémodialyse et CAPD), la dose intraveineuse de ZOSYN doit être réduit au degré d'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

L'adaptation posologique de ZOSYN n'est pas justifiée chez les patients avec cirrhose hépatique.

Patients atteints de fibrose kystique

Comme pour les autres pénicillines semi-synthétiques, la pipéracilline le traitement a été associé à une incidence accrue de fièvre et d'éruption cutanée patients atteints de fibrose kystique.

Le potentiel d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques entre ZOSYN et aminoglycosides, probénécide, vancomycine, héparine, vécuronium, et le méthotrexate a été évalué.

Résumé des risques

La pipéracilline et le tazobactame traversent le placenta chez l'homme. Cependant, les données avec la pipéracilline et / ou le tazobactame sont insuffisantes les femmes enceintes pour informer un risque associé au médicament de malformations congénitales majeures et fausse couche. Aucune anomalie structurelle fœtale n'a été observée chez le rat ou la souris lorsque la pipéracilline / tazobactame a été administrée par voie intraveineuse pendant organogenèse à des doses 1 à 2 fois et 2 à 3 fois la dose humaine de pipéracilline et tazobactame, respectivement, à base de surface corporelle (mg / m²). Cependant, une fetotoxicité en présence d'une toxicité maternelle a été observée toxicité pour le développement et études péri / postnatales menées chez le rat (intrapéritonéale administration avant l'accouplement et tout au long de la gestation ou du jour de la gestation 17 au jour de lactation 21) à des doses inférieures au maximum recommandé par l'homme dose quotidienne basée sur la surface corporelle (mg / m²).

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et la fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Aux États-Unis général population, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et la fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20% respectivement.

Données

Données animales

Dans les études de développement embryo-fœtal chez la souris et le rat , les animaux gravides ont reçu des doses intraveineuses de pipéracilline / tazobactame jusqu'à 3000/750 mg / kg / jour pendant la période d'organogenèse. Il n'y avait aucune preuve de tératogénicité jusqu'à la dose la plus élevée évaluée, soit 1 à 2 fois et 2 à 3 fois la dose humaine de pipéracilline et de tazobactame, chez la souris et le rat respectivement, sur la base de la surface corporelle (mg / m²). Le poids corporel fœtal était réduit chez le rat à des doses toxiques pour la mère égales ou supérieures à 500 / 62,5 mg / kg / jour, représentant au minimum 0,4 fois la dose humaine de pipéracilline et tazobactame basé sur la surface corporelle (mg / m²).

Une étude de fertilité et de reproduction générale chez le rat administration intrapéritonéale de tazobactame ou de l'association pipéracilline / tazobactame avant l'accouplement et jusqu'à la fin de la gestation a signalé une diminution de la taille des portées en présence d'une toxicité maternelle à 640 ans mg / kg / jour de tazobactame (4 fois la dose humaine de tazobactame sur la base de surface corporelle), et diminution de la taille des portées et augmentation des fœtus avec retards d'ossification et variations des côtes, en même temps que la toxicité maternelle à ≥ 640/160 mg / kg / jour de pipéracilline / tazobactame (0,5 fois et 1 fois l'humain dose de pipéracilline et de tazobactame, respectivement, sur la base de la surface corporelle).

Le développement péri / postnatal chez le rat a été altéré réduction du poids des petits, augmentation des mortinaissances et augmentation de la mortalité des petits concomitant avec une toxicité maternelle après administration intrapéritonéale de tazobactame seul à des doses ≥ 320 mg / kg / jour (2 fois la dose humaine sur la base de surface corporelle) ou de l'association pipéracilline / tazobactame à des doses ≥ 640/160 mg / kg / jour (0,5 fois et 1 fois la dose humaine de pipéracilline et tazobactam, respectivement, sur la base de la surface corporelle) à partir du jour de gestation 17 jusqu'au jour de lactation 21.

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Au cours des premiers investigations cliniques, 2621 patients dans le monde entier ont été traités avec ZOSYN dans des essais de phase 3. Dans la clé nord-américaine essais cliniques en monothérapie (n = 830 patients), 90% des événements indésirables signalés étaient de gravité légère à modérée et de nature transitoire. Cependant, dans 3,2% des patients traités dans le monde, ZOSYN a été arrêté pour cause de événements indésirables impliquant principalement la peau (1,3%), y compris les éruptions cutanées et prurit; le système gastro-intestinal (0,9%), y compris la diarrhée, les nausées et vomissements; et réactions allergiques (0,5%).

Tableau 3: Effets indésirables de la monothérapie ZOSYN Essais cliniques

Essais de pneumonie nosocomiale

Deux essais des voies respiratoires inférieures nosocomiales des infections ont été menées. Dans une étude, 222 patients ont été traités par ZOSYN dans un schéma posologique de 4,5 g toutes les 6 heures en combinaison avec un l'aminoglycoside et 215 patients ont été traités par l'imipénème / corastatine (500 mg / 500 mg q6h) en association avec un aminoglycoside. Dans ce procès, des événements indésirables liés au traitement ont été rapportés par 402 patients, 204 (91,9%) le groupe pipéracilline / tazobactame et 198 (92,1%) dans l'imipénème / corastatine groupe. Vingt-cinq (11,0%) patients du groupe pipéracilline / tazobactame et 14 (6,5%) dans le groupe imipénème / corastatine (p> 0,05) arrêt du traitement en raison d'un événement indésirable.

Le deuxième essai a utilisé un schéma posologique de 3,375 g donné toutes les 4 heures avec un aminoglycoside.

Tableau 4: Effets indésirables de ZOSYN Plus Essais cliniques sur l'aminoglycoside^a

Autres essais: néphrotoxicité

Dans un essai randomisé, multicentrique et contrôlé en 1200 patients adultes gravement malades, la pipéracilline / tazobactame s'est avérée être un risque facteur d'insuffisance rénale (rapport de cotes 1,7, IC à 95% 1,18 à 2,43) et associé avec récupération retardée de la fonction rénale par rapport à d'autres antibactériens du bétalactame drogues.1.

Pédiatrie

Des études sur ZOSYN chez des patients pédiatriques suggèrent une simil profil de sécurité à celui observé chez l'adulte. Dans une perspective, randomisée, essai clinique comparatif en ouvert de patients pédiatriques atteints d'une intra-abdominale sévère les infections (y compris l'appendicite et / ou la péritonite), 273 patients l'étaient traités par ZOSYN (112,5 mg / kg toutes les 8 heures) et 269 patients ont été traités avec céfotaxime (50 mg / kg) plus métronidazole (7,5 mg / kg) toutes les 8 heures. Dans cet essai, des événements indésirables liés au traitement ont été rapportés par 146 patients, 73 (26,7%) dans le groupe ZOSYN et 73 (27,1%) dans le céfotaxime / métronidazole groupe. Six patients (2,2%) dans le groupe ZOSYN et 5 patients (1,9%) dans le groupe céfotaxime / métronidazole abandonné en raison d'un événement indésirable.

Événements de laboratoire indésirables (observés pendant les essais cliniques)

Parmi les essais signalés, y compris celui de nosocomial infections des voies respiratoires inférieures dans lesquelles une dose plus élevée de ZOSYN a été utilisée combinaison avec un aminoglycoside, les changements de paramètres de laboratoire comprennent:

Hématologique - diminution de l'hémoglobine et hématocrite, thrombocytopénie, augmentation du nombre de plaquettes, éosinophilie , leucopénie, neutropénie. Ces patients ont été retirés de la thérapie; certains avaient symptômes systémiques d'accompagnement (par ex., fièvre, rigueurs, frissons)

Coagulation - test direct positif de Coombs , temps de prothrombine prolongé, temps de thromboplastine partiel prolongé

Hépatique - élévations transitoires de l'AST (SGOT), ALT (SGPT), phosphatase alcaline, bilirubine

Rénal - augmentation de la créatinine sérique, de l'urée sanguine azote

Les événements de laboratoire supplémentaires incluent des anomalies dans électrolytes (c.-à-d., augmente et diminue le sodium, le potassium et le calcium) hyperglycémie, diminution de la protéine totale ou de l'albumine, diminution de la glycémie augmentation de la gamma-glutamyltransférase, hypokaliémie et temps de saignement prolongé.

Expérience post-commercialisation

En plus des effets indésirables identifiés dans le médicament les essais cliniques des tableaux 3 et 4 présentent les effets indésirables suivants a été identifié lors de l'utilisation post-approbation de ZOSYN. Parce que ces réactions sont signalé volontairement par une population de taille incertaine, ce n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec le médicament exposition.

Hépatobiliaire - hépatite, jaunisse

Hématologique - anémie hémolytique, agranulocytose , pancytopénie

Immune - réactions d'hypersensibilité, réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes (y compris choc)

Rénal - néphrite interstitielle

Respiratoire - pneumonie éosinophile

Peau et appendices - érythème polymorphe , Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, (DRESS), exanthémateux généralisé aigu pustulose (AGEP), dermatite exfoliative

Expérience supplémentaire avec la pipéracilline

L'effet indésirable suivant a également été signalé pipéracilline pour injection :

Skeletal - relaxation musculaire prolongée.

Expérience post-commercialisation avec ZOSYN en pédiatrie les patients suggèrent un profil de sécurité similaire à celui observé chez les adultes.

Il y a eu des rapports post-commercialisation de surdosage avec pipéracilline / tazobactame. La majorité de ces événements ont été vécus, y compris des nausées, des vomissements et de la diarrhée ont également été rapportés avec l'habituel doses recommandées. Les patients peuvent présenter une excitabilité ou des convulsions neuromusculaires si des doses supérieures aux doses recommandées sont administrées par voie intraveineuse (en particulier en présence d'insuffisance rénale).

Le traitement doit être de soutien et symptomatique selon la présentation clinique du patient. Concentrations sériques excessives de l'un ou de l'autre la pipéracilline ou le tazobactame peuvent être réduits par hémodialyse. Après un single 3,375 g de dose de pipéracilline / tazobactame, le pourcentage de pipéracilline et la dose de tazobactame éliminée par hémodialyse était d'environ 31% et 39%, respectivement .

Le paramètre pharmacodynamique de la pipéracilline / tazobactame qui est le plus prédictif de l'efficacité clinique et microbiologique est le temps ci-dessus MIC .

La moyenne et les coefficients de variation (CV%) pour le paramètres pharmacocinétiques de la pipéracilline et du tazobactame après plusieurs les doses intraveineuses sont résumées dans le tableau 6.

Tableau 6: Pipéracilline moyenne (CV%) et Tazobactam PK Paramètres

Concentrations plasmatiques maximales de pipéracilline et de tazobactame sont atteints immédiatement après la fin d'une perfusion intraveineuse de ZOSYN Concentrations plasmatiques de pipéracilline, après une perfusion de 30 minutes de ZOSYN , étaient similaires à ceux atteints lorsque des doses équivalentes de pipéracilline étaient administré seul. Concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de pipéracilline et de tazobactame étaient similaires à ceux atteints après la première dose en raison des courtes demi-vies de pipéracilline et de tazobactame.

Distribution

La pipéracilline et le tazobactame sont tous deux d'environ 30% lié aux protéines plasmatiques. La liaison protéique de la pipéracilline ou le tazobactame n'est pas affecté par la présence de l'autre composé. Liaison aux protéines du métabolite du tazobactame est négligeable.

La pipéracilline et le tazobactame sont largement distribués tissus et fluides corporels, y compris muqueuse intestinale, vésicule biliaire, poumon, femelle tissus reproducteurs (utérus, ovaire et trompe de Fallope), liquide interstitiel , et bile. Les concentrations tissulaires moyennes sont généralement de 50% à 100% de celles de plasma. La distribution de pipéracilline et de tazobactame dans le liquide céphalorachidien est faible chez les sujets avec des méninges non enflammées, comme avec les autres pénicillines (voir Tableau 7).

Tableau 7: Concentrations de pipéracilline / tazobactame dans Tissus et fluides sélectionnés après une perfusion unique de 4 g / 0,5 g de 30 minutes IV de ZOSYN

Métabolisme

La pipéracilline est métabolisée en une microbiologie mineure métabolite déséthylique actif. Le tazobactame est métabolisé en un seul métabolite qui manque d'activités pharmacologiques et antibactériennes.

Excrétion

Après des doses uniques ou multiples de ZOSYN à sain sujets, la demi-vie plasmatique de la pipéracilline et du tazobactame variait de 0,7 à 1,2 heure et n'a pas été affecté par la dose ou la durée de la perfusion.

La pipéracilline et le tazobactame sont éliminés via le rein par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. La pipéracilline est excrétée rapidement sous forme inchangée avec 68% de la dose administrée excrétée dans le urine. Le tazobactame et son métabolite sont éliminés principalement par voie rénale excrétion avec 80% de la dose administrée excrétée sous forme inchangée et le reste comme métabolite unique. Pipéracilline, tazobactame et deséthyl pipéracilline sont également sécrétés dans la bile.