Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 26.06.2023
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Acipirine
Pipéracilline, Sel De Sodium De Tazobactam
L'acipirine est un produit combiné composé d'un antibactérien de classe pénicilline, la pipéracilline, et d'un inhibiteur de β-lactamase, le tazobactam, indiqué pour le traitement des patients présentant des infections modérées à sévères causées par des isolats sensibles de la bactérie désignée dans les conditions énumérées ci-dessous.
Infections Intra-abdominales
Appendicite (compliquée par une rupture ou un abcès) et péritonite causée par la β-lactamase produisant des isolats de Escherichia coli ou les membres suivants du groupe Bacteroides fragilis: B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, ou B. vulgatus. Les membres de ce groupe ont été étudiés dans moins de 10 cas.
Infections De La Peau Et De La Structure De La Peau
Infections non compliquées et compliquées de la peau et de la structure de la peau, y compris la cellulite, les abcès cutanés et les infections ischémiques/diabétiques du pied causées par la β-lactamase produisant des isolats de Staphylococcus aureus.
Infections Pelviennes Féminines
Endométrite post-partum ou maladie inflammatoire pelvienne causée par la β-lactamase produisant des isolats D'Escherichia coli.
Pneumonie acquise dans la communauté
Pneumonie acquise dans la communauté (sévérité modérée seulement) causée par la production d'isolats de β-lactamase Haemophilus influenzae.
La Pneumonie Nosocomiale
Pneumonie nosocomiale (modérée à sévère) causée par la production d'isolats de β-lactamase Staphylococcus aureus et par pipéracilline / Tazobactam-sensible Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, et Pseudomonas aeruginosa (Pneumonie nosocomiale causée par P. aeruginosa doit être traité en association avec un aminoglycoside).
Utilisation
Pour réduire le développement de bactéries résistantes aux médicaments et maintenir l'efficacité de L'Acipirine et d'autres médicaments antibactériens, L'Acipirine ne doit être utilisée que pour traiter ou prévenir les infections qui sont prouvées ou fortement soupçonnées d'être causées par des bactéries. Lorsque des informations sur la culture et la sensibilité sont disponibles, elles doivent être prises en compte dans le choix ou la modification du traitement antibactérien. En l'absence de telles données, l'épidémiologie locale et les schémas de susceptibilité peuvent contribuer à la sélection empirique du traitement.
L'acipirine doit être administrée par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes.
Les Patients Adultes
La dose quotidienne totale habituelle d'Acipirine pour les adultes est de 3,375 g toutes les six heures pour un total de 13,5 g (12,0 g de pipéracilline/1,5 g de tazobactam). La durée habituelle du traitement par Acipirine est de 7 à 10 jours.
L'acipirine doit être administrée par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes.
La Pneumonie Nosocomiale
Le traitement présomptif Initial des patients atteints de pneumonie nosocomiale doit commencer par L'Acipirine à une dose de 4,5 g toutes les six heures plus un aminoglycoside, totalisant 18,0 g (16,0 g de pipéracilline/2,0 g de tazobactam). La durée recommandée du traitement par Acipirine pour la pneumonie nosocomiale est de 7 à 14 jours. Le traitement par l'aminoglycoside doit être poursuivi chez les patients dont P. aeruginosa est isolé.
Insuffisance Rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤ 40 mL/min) et les patients dialysés (hémodialyse et CAPD), la dose intraveineuse d 'Acipirine doit être réduite au degré d' altération réelle de la fonction rénale. Les doses quotidiennes recommandées d'Acipirine pour les patients atteints d'insuffisance rénale sont les suivantes:
Tableau 1: posologie recommandée d'Acipirine chez les Patients présentant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale (en grammes totaux pipéracilline / tazobactam)
| Fonction rénale (clairance de la créatinine, mL / min) | Toutes les Indications (sauf pneumonie nosocomiale) | La Pneumonie Nosocomiale |
| > 40 mL / min | De 3 375 q 6 h | 4.5 q 6 h |
| 20 à 40 mL / min* | 2.25 q 6 h | De 3 375 q 6 h |
| < 20 mL / min* | 2.25 q 8 h | 2.25 q 6 h |
| Hémodialyse** | 2.25 q 12 h | 2.25 q 8 h |
| CAPD | 2.25 q 12 h | 2.25 q 8 h |
| * Clairance de la créatinine pour les patients ne recevant pas d'hémodialyse ** 0,75 g (0,67 g de pipéracilline/0,08 g de tazobactam) doit être administré après chaque séance d'hémodialyse les jours d'hémodialyse |
Pour les patients sous hémodialyse, la dose maximale est de 2,25 g toutes les douze heures pour toutes les indications autres que la pneumonie nosocomiale et de 2,25 g toutes les huit heures pour la pneumonie nosocomiale. Étant donné que l'hémodialyse élimine 30% à 40% de la dose administrée, une dose supplémentaire de 0,75 g D'Acipirine (0,67 g de pipéracilline/0,08 g de tazobactam) doit être administrée après chaque période de dialyse les jours d'hémodialyse. Aucune posologie supplémentaire d'Acipirine n'est nécessaire pour les patients atteints de DPA.
Les Patients Pédiatriques
Pour les enfants atteints d'appendicite et/ou de péritonite âgés de 9 mois ou plus, pesant jusqu'à 40 kg et ayant une fonction rénale normale, la posologie recommandée D'Acipirine est de 100 mg de pipéracilline/12,5 mg de tazobactam par kilogramme de poids corporel, toutes les 8 heures. Pour les patients pédiatriques âgés de 2 mois à 9 mois, la posologie recommandée d'Acipirine basée sur la modélisation pharmacocinétique est de 80 mg de pipéracilline/10 mg de tazobactam par kilogramme de poids corporel, toutes les 8 heures. Les patients pédiatriques pesant plus de 40 kg et ayant une fonction rénale normale doivent recevoir la dose pour adultes.
Il n'a pas été déterminé comment ajuster la posologie de L'Acipirine chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale.
Reconstitution Et Dilution De Formulations En Poudre
Flacons En Vrac De Pharmacie
La solution mère reconstituée doit être transférée et diluée pour perfusion intraveineuse.
La fiole en vrac de pharmacie est pour l'usage dans un service de mélange de pharmacie d'hôpital seulement sous un capot d'écoulement laminaire. Après reconstitution, l'entrée dans le flacon doit être faite avec un ensemble de transfert stérile ou un autre dispositif de distribution stérile, et le contenu doit être distribué sous forme d'aliquotes dans une solution intraveineuse en utilisant une technique aseptique. Employez le contenu entier du flacon en vrac de pharmacie promptement. Jeter la portion non utilisée après 24 heures si elle est conservée à température ambiante (20°C à 25°C [68°F à 77°F]) ou après 48 heures si elle est conservée à température réfrigérée (2°C à 8°C [36°F à 46°F]).
Reconstituer le flacon en vrac de pharmacie avec exactement 152 mL d'un diluant de reconstitution compatible, indiqué ci-dessous, à une concentration de 200 mg/mL de pipéracilline et de 25 mg/mL de tazobactam. Bien agiter jusqu'à dissolution. Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour déceler les particules et la décoloration avant et pendant l'administration, chaque fois que la solution et le contenant le permettent.
Flacons À Dose Unique
Reconstituer les flacons D'Acipirine avec un diluant de reconstitution compatible de la liste fournie ci-dessous. 2,25 g, 3,375 g et 4,5 g D'Acipirine doivent être reconstitués avec 10 mL, 15 mL et 20 mL, respectivement. Tourbillonner jusqu'à dissolution.
Diluants de Reconstitution compatibles pour pharmacie et flacons à Dose unique
Chlorure de sodium 0,9% pour injection
De l'eau stérile pour injection
Solution de Dextrose à 5%
Solution saline bactériostatique / parabènes
Eau bactériostatique/parabènes
Solution saline bactériostatique / alcool benzylique
Eau bactériostatique / alcool benzylique
Les solutions d'Acipirine reconstituées pour flacons en vrac et pour flacons monodoses doivent être diluées (volume recommandé par dose de 50 mL à 150 mL) dans une solution intraveineuse compatible indiquée ci-dessous. Administrer par perfusion sur une période d'au moins 30 minutes. Pendant la perfusion, il est souhaitable d'arrêter la solution de perfusion primaire.
Solutions intraveineuses compatibles pour la pharmacie et les flacons à Dose unique
Chlorure de sodium 0,9% pour injection
de l'eau stérile pour injection‡
Dextrane 6% dans une solution saline
Solution de Dextrose à 5%
Solution de Ringer lactatée (compatible uniquement avec l'ACIPIRINE reformulée contenant de L'EDTA et compatible pour une co-administration via un site Y)
‡ Le volume maximum recommandé par dose d'eau stérile pour injection est de 50 mL.
L'acipirine ne doit pas être mélangée avec d'autres médicaments dans une seringue ou un flacon de perfusion car la compatibilité n'a pas été établie.
L'acipirine n'est pas chimiquement stable dans les solutions qui ne contiennent que du bicarbonate de sodium et des solutions qui modifient considérablement le pH.
L'acipirine ne doit pas être ajoutée aux produits sanguins ou aux hydrolysats d'albumine. Les produits médicamenteux parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence de particules ou de décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le contenant le permettent.
Stabilité des Formulations en poudre D'Acipirine après Reconstitution
L'acipirine reconstituée à partir de flacons en vrac et simples est stable dans des récipients en verre et en plastique (seringues en plastique, Sacs I. V. et tubes) lorsqu'elle est utilisée avec des diluants compatibles. Le flacon en vrac de pharmacie ne doit pas être congelé après reconstitution. Jeter les portions inutilisées après entreposage pendant 24 heures à température ambiante ou après entreposage pendant 48 heures à température réfrigérée (2°C à 8°C [36°F à 46°F]).
Une dose unique ou des flacons de pharmacie doivent être utilisés immédiatement après reconstitution. Jeter toute portion inutilisée après 24 heures si elle est conservée à température ambiante (20°C à 25°C [68°F à 77°F]), ou après 48 heures si elle est conservée à température réfrigérée (2°C à 8°C [36°F à 46°F]). Les flacons ne doivent pas être congelés après reconstitution.
Les études de stabilité dans les sacs I. V. ont démontré la stabilité chimique (puissance, pH de la solution reconstituée et clarté de la solution) jusqu'à 24 heures à température ambiante et jusqu'à une semaine à température réfrigérée. L'acipirine ne contient aucun conservateur. Une prise en compte appropriée de la technique aseptique doit être utilisée.
L'acipirine reconstituée à partir de flacons en vrac et de flacons simples peut être utilisée dans les pompes de perfusion intraveineuse ambulatoires. La stabilité de L'Acipirine dans une pompe de perfusion intraveineuse ambulatoire a été démontrée pendant une période de 12 heures à température ambiante. Chaque dose a été reconstituée et diluée à un volume de 37.5 mL ou 25 mL. Des doses d'une journée de solution posologique ont été transférées de façon aseptique dans le réservoir du médicament (I.V. sacs ou de la cartouche). Le réservoir a été monté sur une pompe de perfusion intraveineuse ambulatoire préprogrammée conformément aux instructions du fabricant. La stabilité de L'Acipirine n'est pas affectée lorsqu'elle est administrée à l'aide d'une pompe à perfusion intraveineuse ambulatoire
Mode D'emploi de L'Acipirine dans les récipients GALAXY
L'Injection d'acipirine doit être administrée à l'aide d'un équipement stérile, après décongélation à température ambiante.
L'ACIPIRINE contenant de l'EDTA est compatible avec la co-administration par voie intraveineuse à site Y avec L'injection de Ringer Lactatée, USP.
Ne pas ajouter de médicament supplémentaire.
Les portions non utilisées d'Acipirine doivent être jetées.
PRÉCAUTION: N'utilisez pas de récipients en plastique dans des connexions en série. Une telle utilisation pourrait entraîner une embolie gazeuse due au fait que de l'air résiduel est aspiré du récipient primaire avant que l'administration du fluide du récipient secondaire ne soit terminée.
Décongélation Du Récipient En Plastique
Décongeler le récipient congelé à température ambiante de 20°C à 25°C [68°F à 77°F] ou sous réfrigération (2°C à 8°C [36°F à 46 ° F]). Ne pas forcer la décongélation par immersion dans des bains d'eau ou par irradiation micro-ondes.
Vérifiez les fuites infimes en pressant fermement le récipient. Si des fuites sont détectées, jeter la solution car la stérilité peut être altérée.
Le conteneur doit être inspecté visuellement. Les composants de la solution peuvent précipiter à l'état congelé et se dissoudre lorsqu'ils atteignent la température ambiante avec peu ou pas d'agitation. La puissance n'est pas affectée. Agiter après que la solution ait atteint la température ambiante. Si après inspection visuelle, la solution reste trouble ou si un précipité insoluble est noté ou si des joints ou des orifices de sortie ne sont pas intacts, le récipient doit être jeté.
Administrer par perfusion sur une période d'au moins 30 minutes. Pendant la perfusion, il est souhaitable d'arrêter la solution de perfusion primaire.
Stockage
Conserver dans un congélateur capable de maintenir une température de -20°C (-4°F).
Pour les récipients GALAXY, la solution décongelée est stable pendant 14 jours sous réfrigération (2°C à 8 ° C [36 ° F à 46 ° F]) ou 24 heures à température ambiante 20°C à 25°C [68°F à 77°F]. Ne pas recongeler L'Acipirine décongelée.
Compatibilité Avec Les Aminoglycosides
En raison de la in vitro l'inactivation des aminoglycosides par la pipéracilline, L'Acipirine et les aminoglycosides est recommandée pour une administration séparée. L'acipirine et les aminoglycosides doivent être reconstitués, dilués et administrés séparément lorsqu'un traitement concomitant avec des aminoglycosides est indiqué.
Dans les cas où une co-administration via le site Y est nécessaire, les formulations D'Acipirine contenant de L'EDTA sont compatibles pour une co-administration simultanée via la perfusion du Site Y uniquement avec les aminoglycosides suivants dans les conditions suivantes:
Tableau 2: compatibilité avec les Aminosides
| Les aminosides | Dose d'acipirine (grammes) | Volume De Diluant D'AcipirineL'ONU (mL) | Gamme De Concentration D'Aminoglycosidesb (mg / mL) | Acceptable Diluants |
| L'amikacine | 2.25 | 50 | 1.75 - 7.5 | Chloration de sodium à 0,9% ou de dextrose à 5% |
| 3.375 | 100 | |||
| 4.5 | 150 | |||
| Gentilamicine | 2.25 | 50 | 0.7 - 3.32 | Chloration de sodium à 0,9% ou de dextrose à 5% |
| 3.375C | 100 | |||
| 4.5 | 150 | |||
| L'ONU Les volumes de diluant ne s'appliquent qu'aux flacons simples et aux contenants de pharmacie en vrac b Les plages de concentration du tableau 2 sont basées sur l'administration de l'aminoglycoside en doses fractionnées (10-15 mg/kg/jour en deux doses quotidiennes pour l'amikacine et 3-5 mg/kg/jour en trois doses quotidiennes pour la gentamicine). L'administration d'amikacine ou de gentamicine en une seule dose quotidienne ou à des doses supérieures à celles indiquées ci-dessus via le site y avec de l'ACIPIRINE contenant de l'EDTA n'a pas été évaluée. Voir la notification de chaque aminoside pour les instructions complètes de Dosage et d'administration. C Acipirine 3,375 g par 50 mL les récepteurs GALAXY ne sont pas compatibles avec la gentamicine pour la coadministration via un site y en raison des concentrations plus élevées de pipéracilline et de tazobactam. |
Seuls la concentration et les diluants de l'amikacine ou de la gentamicine avec les doses d'Acipirine énumérées ci-dessus ont été établis comme compatibles pour une administration concomitante par perfusion au site Y. La co-administration simultanée par perfusion au Site Y de toute autre manière que celle indiquée ci-dessus peut entraîner l 'inactivation de l' aminoglycoside par l ' Acipirine.
L'acipirine n'est pas compatible avec la tobramycine pour une co-administration simultanée par perfusion au site Y. La compatibilité de L'Acipirine avec d'autres aminoglycosides n'a pas été établie.
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour déceler les particules et la décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le contenant le permettent.
L'acipirine est contre-indiquée chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques à l'une des pénicillines, aux céphalosporines ou aux inhibiteurs de la β-lactamase.
AVERTISSEMENT
Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.
PRÉCAUTION
Hypersensibilité Effets Indésirables
Des réactions d'hypersensibilité (anaphylactique/anaphylactoïde) graves et parfois mortelles (y compris un choc) ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par Acipirine. Ces réactions sont plus susceptibles de se produire chez les personnes ayant des antécédents d'hypersensibilité à la pénicilline, à la céphalosporine ou au carbapénème ou ayant des antécédents de sensibilité à plusieurs allergènes. Avant de commencer le traitement par L'Acipirine, une enquête minutieuse doit être effectuée concernant les réactions d'hypersensibilité antérieures. En cas de réaction allergique, l'Acipirine doit être arrêtée et un traitement approprié doit être instauré.
Effets Indésirables Cutanés Graves
L'acipirine peut provoquer des effets indésirables cutanés graves, tels que le syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques et une pustulose exanthémateuse généralisée aiguë. Si les patients développent une éruption cutanée, ils doivent être étroitement surveillés et l'Acipirine interrompue si les lésions progressent.
Effets Indésirables Hématologiques
Des manifestations hémorragiques se sont produites chez certains patients recevant des médicaments β-lactamines, y compris la pipéracilline. Ces réactions ont parfois été associées à des anomalies des tests de coagulation tels que le temps de coagulation, l'agrégation plaquettaire et le temps de prothrombine, et sont plus susceptibles de se produire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. En cas de manifestations hémorragiques, l'Acipirine doit être arrêtée et un traitement approprié doit être instauré.
La leucopénie / neutropénie associée à l'administration d'Acipirine semble être réversible et le plus souvent associée à une administration prolongée.
Une évaluation périodique de la fonction hématopoïétique doit être effectuée, en particulier avec un traitement prolongé, c'est-à-dire ≥ 21 jours.
Effets Indésirables Du Système Nerveux Central
Comme avec les autres pénicillines, les patients peuvent présenter une excitabilité neuromusculaire ou des convulsions si des doses plus élevées que les doses recommandées sont administrées par voie intraveineuse (en particulier en présence d'insuffisance rénale).
Néphrotoxicité Chez Les Patients Gravement Malades
L'utilisation de L'Acipirine s'est avérée être un facteur de risque indépendant d'insuffisance rénale et a été associée à un rétablissement retardé de la fonction rénale par rapport à d'autres médicaments antibactériens bêta-lactamines dans un essai randomisé, multicentrique et contrôlé chez des patients gravement malades. Sur la base de cette étude, d'autres options de traitement devraient être envisagées dans la population gravement malade. Si les autres options de traitement sont inadéquates ou indisponibles, surveiller la fonction rénale pendant le traitement par L'Acipirine.
L'utilisation combinée de pipéracilline / tazobactam et de vancomycine peut être associée à une incidence accrue de lésions rénales aiguës.
Effets Électrolytiques
L'acipirine contient un total de 2,84 mEq (65 mg) de Na (sodium) par gramme de pipéracilline dans le produit combiné. Cela doit être pris en compte lors du traitement des patients nécessitant une consommation limitée de sel. Des déterminations électrolytiques périodiques doivent être effectuées chez les patients ayant de faibles réserves de potassium, et la possibilité d'hypokaliémie doit être gardée à l'esprit chez les patients qui ont potentiellement de faibles réserves de potassium et qui reçoivent un traitement cytotoxique ou des diurétiques.
Diarrhée Associée À Clostridium Difficile
Le Clostridium difficile la diarrhée associée (CDAD) a été rapportée avec l'utilisation de presque tous les agents antibactériens, y compris L'Acipirine, et peut varier en gravité de la diarrhée légère à la colite fatale. Le traitement avec des agents antibactériens modifie la flore normale du côlon entraînant une prolifération de C. difficile.
C. difficile produit des toxines A et B qui contribuent au développement du CDAD. Hypertoxine produisant des souches de C. difficile causer une morbidité et une mortalité accrues, car ces infections peuvent être réfractaires au traitement antimicrobien et peuvent nécessiter une colectomie. Le CDAD doit être envisagé chez tous les patients qui présentent une diarrhée suite à l'utilisation d'un médicament antibactérien. Des antécédents médicaux soigneux sont nécessaires car il a été rapporté que la DDC se produisait plus de deux mois après l'administration d'agents antibactériens.
Si le dad est suspecté ou confirmé, l'utilisation continue de médicaments antibactériens n'est pas dirigée contre C. difficile peut-être besoin d'être abandonnées. Gestion appropriée des fluides et des électrolytes, supplémentation en protéines, traitement antibactérien de C. difficile, et l'évaluation chirurgicale devrait être instituée comme cliniquement indiqué.
Développement De Bactéries Résistantes Aux Médicaments
Il est peu probable que la prescription D'Acipirine en l'absence d'une infection bactérienne avérée ou fortement suspectée apporte des avantages au patient et augmente le risque de développement de bactéries pharmacorésistantes.
Toxicologie Non Clinique
Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité
Aucune étude de carcinogénicité à long terme n'a été menée chez l'animal avec la pipéracilline/tazobactam, la pipéracilline ou le Tazobactam.
Pipéracilline / Tazobactam
La pipéracilline / tazobactam s'est avérée négative dans les essais de mutagénicité microbienne, le test de synthèse d'ADN non programmée (UDS), un essai de mutation ponctuelle de mammifère (HPRT de cellules ovariennes de hamster chinois) et un essai de transformation de cellules de mammifère (BALB/c-3T3). In vivo, pipéracilline / tazobactam n'a pas induit d'aberrations chromosomiques chez le rat.
Pipéracilline / tazobactam
Des études de Reproduction ont été réalisées chez le rat et n'ont révélé aucune preuve d'altération de la fertilité lorsque la pipéracilline/tazobactam est administrée par voie intraveineuse jusqu'à une dose de 1280/320 mg/kg de pipéracilline/tazobactam, ce qui est similaire à la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme en fonction de la surface corporelle (mg/m2).
Utilisation Dans Des Populations Spécifiques
Grossesse
Résumé Des Risques
La pipéracilline et le tazobactam traversent le placenta chez l'homme. Cependant, les données relatives à la pipéracilline et/ou au tazobactam chez les femmes enceintes sont insuffisantes pour indiquer un risque associé au médicament de malformations congénitales majeures et de fausse couche. Aucune anomalie structurale fœtale n'a été observée chez le rat ou la souris lorsque la pipéracilline/tazobactam a été administrée par voie intraveineuse au cours de l'organogenèse à des doses 1 à 2 fois et 2 à 3 fois la dose humaine de pipéracilline et de tazobactam, respectivement, en fonction de la surface corporelle (mg / m2). Cependant, une fœtotoxicité en présence d'une toxicité maternelle a été observée dans les études de toxicité pour le développement et péri / postnatale menées chez le rat (administration intrapéritonéale avant l'accouplement et tout au long de la gestation ou du jour 17 de gestation au jour 21 de lactation) à des doses inférieures à la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme en fonction de la surface corporelle (mg / m2)
Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.
Données
Les Données Sur Les Animaux
Dans les études de développement embryo-fœtal chez la souris et le rat, les animaux gravides ont reçu des doses intraveineuses de pipéracilline/tazobactam jusqu'à 3000/750 mg/kg/jour pendant la période d'organogenèse. Il n'y a pas eu de preuve de tératogénicité jusqu'à la dose la plus élevée évaluée, soit 1 à 2 fois et 2 à 3 fois la dose humaine de pipéracilline et de tazobactam, respectivement chez la souris et le rat, sur la base de la surface corporelle (mg/m2). Le poids corporel fœtal a été réduit chez le rat à des doses toxiques pour la mère égales ou supérieures à 500/62, 5 mg/kg/jour, ce qui représente au minimum 0,4 fois la dose humaine de pipéracilline et de tazobactam en fonction de la surface corporelle (mg/m2).
Une étude sur la fertilité et la reproduction générale chez le rat utilisant l'administration intrapéritonéale de tazobactam ou l'association pipéracilline/tazobactam avant l'accouplement et jusqu'à la fin de la gestation, a rapporté une diminution de la taille de la portée en présence de toxicité maternelle à 640 mg/kg/jour de tazobactam (4 fois la dose humaine de tazobactam en fonction de la surface corporelle), et une diminution de la taille de la portée et une augmentation du nombre de fœtus présentant des retards d'ossification et des variations des côtes, concomitante avec une toxicité maternelle à ≥ 640/160 mg/kg/jour pipéracilline/Tazobactam (0.5 fois et 1 fois la dose humaine de pipéracilline et de tazobactam, respectivement, en fonction de la surface corporelle)
Le développement Péri/postnatal chez le rat a été altéré par une réduction du poids des petits, une augmentation des mortinaissances et une augmentation de la mortalité des petits en même temps que la toxicité maternelle après administration intrapéritonéale de tazobactam seul à des doses ≥ 320 mg/kg/jour (2 fois la dose humaine en fonction de la surface corporelle) ou de l'association pipéracilline/tazobactam à des doses ≥ 640/160 mg/kg/jour (0,5 fois et 1 fois la dose humaine de pipéracilline et de tazobactam, respectivement, en fonction de la toxicité maternelle). surface corporelle) du jour de gestation 17 au jour de lactation 21.
Lactation
Résumé Des Risques
La pipéracilline est excrétée dans le lait humain, les concentrations de tazobactam dans le lait humain n'ont pas été étudiées. Aucune information n'est disponible sur les effets de la pipéracilline et du tazobactam sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. Les avantages de l'allaitement maternel pour le développement et la santé doivent être pris en compte, de même que le besoin clinique de la mère en Acipirine et tout effet indésirable potentiel de l'acipirine ou de la maladie maternelle sous-jacente sur l'enfant allaité.
Utilisation Pédiatrique
L'utilisation de L'Acipirine chez les patients pédiatriques âgés de 2 mois ou plus présentant une appendicite et/ou une péritonite est étayée par des preuves provenant d'études bien contrôlées et d'études pharmacocinétiques chez l'adulte et chez les patients pédiatriques. Cela comprend un essai clinique prospectif, randomisé, comparatif et ouvert avec 542 patients pédiatriques âgés de 2 à 12 ans atteints d'infections intra-abdominales compliquées, dans lequel 273 patients pédiatriques ont reçu de la pipéracilline/tazobactam. L'innocuité et l'efficacité chez les enfants de moins de 2 mois n'ont pas été établies.
Il n'a pas été déterminé comment ajuster la posologie de L'Acipirine chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale.
Utilisation Gériatrique
Les Patients de plus de 65 ans ne courent pas un risque accru de développer des effets indésirables uniquement en raison de leur âge. Cependant, la posologie doit être ajustée en présence d'une insuffisance rénale.
En général, la sélection de la dose chez un patient âgé doit être prudente, en commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage, reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de maladie concomitante ou d'un autre traitement médicamenteux.
L'acipirine contient 65 mg (2,84 mEq) de sodium par gramme de pipéracilline dans le produit combiné. Aux doses habituellement recommandées, les patients recevraient entre 780 et 1040 mg/jour (34,1 et 45,5 mEq) de sodium. La population gériatrique peut réagir avec une natriurèse émoussée à la charge de sel. Cela peut être cliniquement important en ce qui concerne des maladies telles que l'insuffisance cardiaque congestive.
Ce médicament est connu pour être essentiellement excrété par le rein, et le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une diminution de la fonction rénale, des précautions doivent être prises dans la sélection de la dose, et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.
Insuffisance Rénale
Chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≤ 40 mL / min et les patients dialysés (hémodialyse et CAPD), la dose intraveineuse d 'Acipirine doit être réduite au degré d' altération de la fonction rénale.
Insuffisance Hépatique
L'ajustement posologique de L'Acipirine n'est pas justifié chez les patients atteints de cirrhose hépatique.
Patients Atteints De Fibrose Kystique
Comme avec d'autres pénicillines semi-synthétiques, le traitement par la pipéracilline a été associé à une incidence accrue de fièvre et d'éruptions cutanées chez les patients atteints de fibrose kystique.
Expérience Des Essais Cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.
Au cours des premières études cliniques, 2621 patients dans le monde ont été traités par L'Acipirine dans le cadre d'essais de phase 3. Dans les principaux essais cliniques nord-américains en monothérapie (n=830 patients), 90% des effets indésirables signalés étaient de gravité légère à modérée et de nature transitoire. Cependant, chez 3,2% des patients traités dans le monde, L'Acipirine a été arrêtée en raison d'événements indésirables touchant principalement la peau (1,3%), y compris des éruptions cutanées et des prurit, le système gastro-intestinal (0,9%), y compris des diarrhées, des nausées et des vomissements, et des réactions allergiques (0,5%).
Tableau 3: Effets indésirables des essais cliniques D'Acipirine en monothérapie
| Classe Système Organe / Effet Indésirable | |
| Troubles gastro-intestinaux | |
| Diarrhée | (11.3%) |
| Constipation | (7.7%) |
| Nausée | (6.9%) |
| Vomissement | (3.3%) |
| Dyspepsie | (3.3%) |
| Les douleurs abdominales | (1.3%) |
| Troubles généraux et affections au site d'administration | |
| Fièvre | (2.4%) |
| Réaction au site d " Injection | ( ≤ 1%) |
| Rigueur | ( ≤ 1%) |
| Troubles du système immunitaire | |
| Anaphylaxie | ( ≤ 1%) |
| Infections et infestations | |
| Candidose | (1.6%) |
| Colite pseudomembraneuse | ( ≤ 1%) |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | |
| Hypoglycémie | ( ≤ 1%) |
| Affections Musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | |
| Myalgie | ( ≤ 1%) |
| Arthralgie | ( ≤ 1%) |
| Troubles du système nerveux | |
| Mal | (7.7%) |
| Troubles psychiatriques | |
| Insomnie | (6.6%) |
| Affections de la peau et des tissus sous-cutanés | |
| Éruption cutanée incluant maculopapulaire, bulle et urticaire | (4.2%) |
| Le prurit | (3.1%) |
| Purpura | ( ≤ 1%) |
| Affections vasculaires | |
| Phlébite | (1.3%) |
| Thrombophlébite | ( ≤ 1%) |
| Hypotension | ( ≤ 1%) |
| Rinçage | ( ≤ 1%) |
| Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | |
| Épistaxis | ( ≤ 1%) |
Essais De Pneumonie Nosocomiale
Deux essais d'infections nosocomiales des voies respiratoires inférieures ont été menés. Dans une étude, 222 patients ont été traités par L'Acipirine dans un schéma posologique de 4.5 g toutes les 6 heures en association avec un aminoglycoside et 215 patients ont été traités par imipénème / cilastatine (500 mg/500 mg q6h) en association avec un aminoglycoside. Dans cet essai, des événements indésirables liés au traitement ont été rapportés par 402 patients, 204 (91.9%) dans le groupe pipéracilline / tazobactam et 198 (92.1%) dans le groupe imipénème / cilastatine. Vingt-cinq (11.0%) patients dans le groupe pipéracilline/tazobactam et 14 (6.5%) dans le groupe imipénème / cilastatine (p > 0.05) arrêt du traitement en raison d'un événement indésirable
Le deuxième essai a utilisé un schéma posologique de 3,375 g administré toutes les 4 heures avec un aminoglycoside.
Tableau 4: Effets indésirables des essais cliniques D'Acipirine et D'aminoglycosidesL'ONU
| Système Organe Classe Effet Indésirable | |
| Affections du système sanguin et lymphatique | |
| La thrombocytémie | (1.4%) |
| Anémie | ( ≤ 1%) |
| Thrombocytopénie | ( ≤ 1%) |
| L'éosinophilie | ( ≤ 1%) |
| Troubles gastro-intestinaux | |
| Diarrhée | (20%) |
| Constipation | (8.4%) |
| Nausée | (5.8%) |
| Vomissement | (2.7%) |
| Dyspepsie | (1.9%) |
| Les douleurs abdominales | (1.8%) |
| Stomatite | ( ≤ 1%) |
| Troubles généraux et affections au site d'administration | |
| Fièvre | (3.2%) |
| Réaction au site d " Injection | ( ≤ 1%) |
| Infections et infestations | |
| Candidose orale | (3.9%) |
| Candidose | (1.8%) |
| Enquête | |
| La DOULEUR a augmenté | (1.8%) |
| Augmentation de la créatinine sanguine | (1.8%) |
| Test de la fonction hépatique normale | (1.4%) |
| Augmentation de la phosphatase alcaline | ( < 1%) |
| L'Augmentation de l'Aspartate aminotransférase | ( ≤ 1%) |
| L'augmentation de l " Alanine aminotransférase | ( ≤ 1%) |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | |
| Hypoglycémie | ( ≤ 1%) |
| L'hypokaliémie | ( ≤ 1%) |
| Troubles du système nerveux | |
| Mal | (4.5%) |
| Troubles psychiatriques | |
| Insomnie | (4.5%) |
| Les Affections rénales et urinaires | |
| L'insuffisance rénale | ( ≤ 1%) |
| Affections de la peau et des tissus sous-cutanés | |
| Fessier | (3.9%) |
| Le prurit | (3.2%) |
| Affections vasculaires | |
| Thrombophlébite | (1.3%) |
| Hypotension | (1.3%) |
| L'ONU Pour les effets indésirables apparus dans les deux études, la fréquence la plus élevée hne présente. | |
Autres Essais: Néphrotoxicité
Dans un essai randomisé, multicentrique et contrôlé chez 1 200 patients adultes gravement malades, la pipéracilline/tazobactam s'est révélée être un facteur de risque d'insuffisance rénale (odds ratio 1,7, IC à 95% 1,18 à 2,43) et associée à un rétablissement retardé de la fonction rénale par rapport aux autres médicaments antibactériens du bétalactam.1.
Pédiatrie
Les études sur L'Acipirine chez les patients pédiatriques suggèrent un profil d'innocuité similaire à celui observé chez les adultes. Dans un essai clinique prospectif, randomisé, comparatif et ouvert de patients pédiatriques atteints d'infections intra-abdominales sévères (y compris l'appendicite et / ou la péritonite), 273 patients ont été traités par L'Acipirine (112.5 mg/kg toutes les 8 heures) et 269 patients ont été traités par céfotaxime (50 mg / kg) et métronidazole (7.5 mg/kg) toutes les 8 heures. Dans cet essai, des événements indésirables liés au traitement ont été rapportés par 146 patients, 73 (26.7%) dans le groupe Acipirine et 73 (27.1%) dans le groupe céfotaxime/métronidazole. Six patients (2.2% ) dans le groupe Acipirine et 5 patients (1.9%) dans le groupe céfotaxime/métronidazole arrêté en raison d'un événement indésirable
Événements Indésirables De Laboratoire (Observés Au Cours Des Essais Cliniques)
Parmi les essais rapportés, y compris celui d'infections nosocomiales des voies respiratoires inférieures dans lesquelles une dose plus élevée D'Acipirine a été utilisée en association avec un aminoglycoside, les changements dans les paramètres de laboratoire comprennent:
Hématologiques - diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite, thrombocytopénie, augmentation du nombre de plaquettes, éosinophilie, leucopénie, neutropénie. Ces patients ont été retirés du traitement, certains présentaient des symptômes systémiques (p. ex. fièvre, rigueurs, frissons)
Coagulation - test de Coombs direct positif, temps prolongé de prothrombine, temps prolongé de thromboplastine partielle
Hépatique - élévations transitoires de L'ASAT (SGOT), de L'ALT (SGPT), de la phosphatase alcaline, de la bilirubine
Rénale - augmentation de la créatinine sérique, de l'azote uréique sanguin
D'autres événements de laboratoire comprennent des anomalies des électrolytes (c.-à-d. des augmentations et des diminutions du sodium, du potassium et du calcium), une hyperglycémie, une diminution de la protéine totale ou de l'albumine, une diminution de la glycémie, une augmentation de la gamma-glutamyltransférase, une hypokaliémie et une prolongation du temps de saignement.
Expérience Post-Commercialisation
En plus des effets indésirables identifiés dans les essais cliniques du tableau 3 et du tableau 4, les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de L'Acipirine. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Hépatobiliaire - l'hépatite, la jaunisse
Hématologiques - anémie hémolytique, agranulocytose, pancytopénie
Immunitaire - réactions d'hypersensibilité, réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes (y compris choc)
Rénale - néphrite interstitielle
Respiratoire - pneumonie éosinophile
De la peau et des Phanères - érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, (DRESS), pustulose exanthémateuse généralisée aiguë (AGEP), dermatite exfoliative
Expérience supplémentaire avec la pipéracilline
L'effet indésirable suivant a également été rapporté pour la pipéracilline injectable:
Squelettique - relaxation musculaire prolongée.
L'expérience Post-commercialisation de L'Acipirine chez les patients pédiatriques suggère un profil d'innocuité similaire à celui observé chez les adultes.
Des cas de surdosage par pipéracilline/tazobactam ont été rapportés après la commercialisation. La majorité de ces événements, y compris les nausées, les vomissements et la diarrhée, ont également été rapportés avec les doses habituelles recommandées. Les Patients peuvent présenter une excitabilité neuromusculaire ou des convulsions si des doses supérieures aux doses recommandées sont administrées par voie intraveineuse (en particulier en présence d'insuffisance rénale).
Le traitement doit être favorable et symptomatique selon la présentation clinique du patient. Des concentrations sériques excessives de pipéracilline ou de tazobactam peuvent être réduites par hémodialyse. Après une dose unique de 3,375 g de pipéracilline / tazobactam, le pourcentage de pipéracilline et de Tazobactam éliminés par hémodialyse était d'environ 31% et 39%, respectivement.
Le paramètre pharmacodynamique de la pipéracilline / tazobactam qui est le plus prédictif de l'efficacité clinique et microbiologique est le temps supérieur à la CMI.
La moyenne et les coefficients de variation (CV%) des paramètres pharmacocinétiques de la pipéracilline et du tazobactam après plusieurs doses intraveineuses sont résumés dans le tableau 6.
Tableau 6: Paramètres PK moyens (CV%) de la pipéracilline et du Tazobactam
| La pipéracilline | ||||||
| Dose De Pipéracilline / TazobactamL'ONU | Cmax mcg / mL | L'ASCb mcg•h / mL | CL mL / min | VL | T½h | CLR mL / min |
| 2,25 g | 134 | 131 (14) | 257 | 17.4 | 0.79 | -- |
| 3,375 g | 242 | 242 (10) | 207 | 15.1 | 0.84 | 140 |
| 4,5 g | 298 | 322 (16) | 210 | 15.4 | 0.84 | -- |
| Tazobactam | ||||||
| Dose De Pipéracilline / TazobactamL'ONU | Cmax mcg / mL | L'ASCb mcg•h / mL | CL mL / min | VL | T½ | CLR % mL / min |
| 2,25 g | 15 | 16.0 (21) | 258 | 17.0 | 0.77 | -- |
| 3,375 g | 24 | 25.0 (8) | 251 | 14.8 | 0.68 | 166 |
| 4,5 g | 34 | 39.8 (15) | 206 | 14.7 | 0.82 | -- |
| L'ONU La pipéracilline et le tazobactam ont été administrés en association, infusés pendant 30 minutes. b Les nombres entre parenthèses sont des coefficients de variation (CV%). | ||||||
Les concentrations plasmatiques maximales de pipéracilline et de tazobactam sont atteintes immédiatement après la perfusion intraveineuse d ' Acipirine. Les concentrations plasmatiques de pipéracilline, après une perfusion de 30 minutes d'Acipirine, étaient similaires à celles atteintes lorsque des doses équivalentes de pipéracilline étaient administrées seules. Les concentrations plasmatiques de pipéracilline et de tazobactam à l 'état d' équilibre étaient similaires à celles atteintes après la première dose en raison de la courte demi-vie de la pipéracilline et du Tazobactam.
Distribution
La pipéracilline et le tazobactam sont liés à environ 30% aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines de la pipéracilline ou du tazobactam n'est pas affectée par la présence de l'autre composé. La liaison protéique du métabolite tazobactam est négligeable.
La pipéracilline et le tazobactam sont largement distribués dans les tissus et les fluides corporels, y compris la muqueuse intestinale, la vésicule biliaire, le poumon, les tissus reproducteurs féminins (utérus, ovaire et trompe de Fallope), le liquide interstitiel et la bile. Les concentrations moyennes dans les tissus sont généralement de 50% à 100% de celles dans le plasma. La Distribution de la pipéracilline et du Tazobactam dans le liquide céphalo-rachidien est faible chez les sujets ayant des méninges non enflammées, comme avec les autres pénicillines (Voir Tableau 7).
Tableau 7: concentrations de pipéracilline / Tazobactam dans certains tissus et fluides après une seule perfusion IV de 4 g / 0,5 g 30 min d'Acipirine
| Tissu ou liquide | EtL'ONU | Période d'échantillonnageb (h) | Gamme moyenne de Concentration de PIP (mg/l) | Tissu: Gamme De Plasma | Gamme de Concentration de Tazo (mg / l) | Tissu Tazo: Gamme Plasma |
| Peau | 35 | 0.5 - 4.5 | 34.8 - 94.2 | 0.60 - 1.1 | 4.0 - 7.7 | 0.49 - 0.93 |
| Le Tissu Adipeux | 37 | 0.5 - 4.5 | 4.0 - 10.1 | 0.097 - 0.115 | 0.7 - 1.5 | 0.10 - 0.13 |
| Muscle | 36 | 0.5 - 4.5 | 9.4 - 23.3 | 0.29 - 0.18 | 1.4 - 2.7 | 0.18 - 0.30 |
| Muqueuse Intestinale Proximale | 7 | 1.5 - 2.5 | 31.4 | 0.55 | 10.3 | 1.15 |
| Muqueuse Intestinale Distale | 7 | 1.5 - 2.5 | 31.2 | 0.59 | 14.5 | 2.1 |
| Annexe | 22 | 0.5 - 2.5 | 26.5 - 64.1 | 0.43 - 0.53 | 9.1 - 18.6 | 0.80 - 1.35 |
| L'ONU Chaque sujet a fourni un seul échantillon. b Temps depuis le début de la perfusion |
Métabolisme
La pipéracilline est métabolisée en un métabolite desethyl microbiologiquement actif mineur. Le Tazobactam est métabolisé en un seul métabolite qui manque d'activités pharmacologiques et antibactériennes.
Excrétion
Après des doses uniques ou multiples d'Acipirine chez des sujets sains, la demi-vie plasmatique de la pipéracilline et du tazobactam variait de 0,7 à 1,2 heure et n'était pas affectée par la dose ou la durée de la perfusion.
La pipéracilline et le tazobactam sont éliminés par le rein par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. La pipéracilline est excrétée rapidement sous forme inchangée avec 68% de la dose administrée excrétée dans l'urine. Le Tazobactam et son métabolite sont éliminés principalement par excrétion rénale, 80% de la dose administrée étant excrétée sous forme inchangée et le reste sous forme de métabolite unique. La pipéracilline, le tazobactam et la pipéracilline déséthylique sont également sécrétés dans la bile.
