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Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 02.04.2022
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Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Au cours des premiers investigations cliniques, 2621 patients dans le monde ont été traités par Tazocin dans des essais de phase 3. Dans les principaux essais cliniques nord-américains en monothérapie (n = 830 patients), 90% des événements indésirables signalés étaient de gravité légère à modérée et de nature transitoire. Cependant, chez 3,2% des patients traités dans le monde, la tazocine a été interrompue en raison d'événements indésirables impliquant principalement la peau (1,3%), y compris des éruptions cutanées et du prurit; le système gastro-intestinal (0,9%), y compris la diarrhée, les nausées et les vomissements; et réactions allergiques (0,5%).
Tableau 3: Effets indésirables des essais cliniques de monothérapie à la tazocine
Classe d'organe système / effet indésirable | |
Affections gastro-intestinales | |
Diarrhée | (11,3%) |
Constipation | (7,7%) |
Nausées | (6,9%) |
Vomissements | (3,3%) |
Dyspepsie | (3,3%) |
Douleur abdominale | (1,3%) |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |
Fièvre | (2,4%) |
Réaction au site d'injection | (≤ 1%) |
Rigors | (≤ 1%) |
Troubles du système immunitaire | |
Anaphylaxie | (≤ 1%) |
Infections et infestations | |
Candidose | (1,6%) |
Colite pseudomembraneuse | (≤ 1%) |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | |
Hypoglycémie | (≤ 1%) |
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | |
Myalgie | (≤ 1%) |
Arthralgie | (≤ 1%) |
Troubles du système nerveux | |
Maux de tête | (7,7%) |
Troubles psychiatriques | |
Insomnie | (6,6%) |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
Éruption cutanée, y compris maculopapulaire, bulleuse et urticariale | (4,2%) |
Prurit | (3,1%) |
Purpura | (≤ 1%) |
Troubles vasculaires | |
Phlébite | (1,3%) |
Thrombophlébite | (≤ 1%) |
Hypotension | (≤ 1%) |
Rougissement | (≤ 1%) |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |
Épistaxis | (≤ 1%) |
Essais de pneumonie nosocomiale
Deux essais d'infections nosocomiales des voies respiratoires inférieures ont été menés. Dans une étude, 222 patients ont été traités par Tazocin dans un schéma posologique de 4,5 g toutes les 6 heures en association avec un aminoglycoside et 215 patients ont été traités par imipénème / corastatine (500 mg / 500 mg q6h) en association avec un aminoglycoside. Dans cet essai, des événements indésirables liés au traitement ont été rapportés par 402 patients, 204 (91,9%) dans le groupe pipéracilline / tazobactame et 198 (92,1%) dans le groupe imipénème / corastatine. Vingt-cinq (11,0%) patients du groupe pipéracilline / tazobactame et 14 (6,5%) du groupe imipénème / corastatine (p> 0,05) ont arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable.
Le deuxième essai a utilisé un schéma posologique de 3,375 g administré toutes les 4 heures avec un aminoglycoside.
Tableau 4: Effets indésirables des essais cliniques sur les aminoglycosides de Tazocin Plusa
Effets indésirables de la classe d'organes système | |
Troubles du sang et du système lymphatique | |
Thrombocythémie | (1,4%) |
Anémie | (≤ 1%) |
Thrombocytopénie | (≤ 1%) |
Éosinophilie | (≤ 1%) |
Affections gastro-intestinales | |
Diarrhée | (20%) |
Constipation | (8,4%) |
Nausées | (5,8%) |
Vomissements | (2,7%) |
Dyspepsie | (1,9%) |
Douleur abdominale | (1,8%) |
Stomatite | (≤ 1%) |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |
Fièvre | (3,2%) |
Réaction au site d'injection | (≤ 1%) |
Infections et infestations | |
Candidose orale | (3,9%) |
Candidose | (1,8%) |
Enquêtes | |
BUN a augmenté | (1,8%) |
La créatinine sanguine a augmenté | (1,8%) |
Test de la fonction hépatique anormal | (1,4%) |
La phosphatase alcaline a augmenté | (<1%) |
L'aspartate aminotransférase a augmenté | (≤ 1%) |
L'alanine aminotransférase a augmenté | (≤ 1%) |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | |
Hypoglycémie | (≤ 1%) |
Hypokaliémie | (≤ 1%) |
Troubles du système nerveux | |
Maux de tête | (4,5%) |
Troubles psychiatriques | |
Insomnie | (4,5%) |
Troubles rénaux et urinaires | |
Échec rénal | (≤ 1%) |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
Éruption cutanée | (3,9%) |
Prurit | (3,2%) |
Troubles vasculaires | |
Thrombophlébite | (1,3%) |
Hypotension | (1,3%) |
a Pour les effets indésirables des médicaments apparus dans les deux études, la fréquence plus élevée est présentée. |
Autres essais: néphrotoxicité
Dans un essai randomisé, multicentrique et contrôlé chez 1200 patients adultes gravement malades, la pipéracilline / tazobactame s'est révélée être un facteur de risque d'insuffisance rénale (rapport de cotes 1,7, IC à 95% 1,18 à 2,43) et associée à une récupération retardée de la fonction rénale par rapport à d'autres médicaments antibactériens betalactame.
Pédiatrie
Les études sur la tazocine chez les patients pédiatriques suggèrent un profil de sécurité similaire à celui observé chez les adultes. Dans un essai clinique prospectif, randomisé et comparatif en ouvert de patients pédiatriques atteints d'infections intra-abdominales sévères (y compris l'appendicite et / ou la péritonite), 273 patients ont été traités par Tazocine (112,5 mg / kg toutes les 8 heures) et 269 patients ont été traités avec du céfotaxime (50 mg / kg) plus 7. Dans cet essai, des événements indésirables liés au traitement ont été signalés par 146 patients, 73 (26,7%) dans le groupe Tazocin et 73 (27,1%) dans le groupe céfotaxime / métronidazole. Six patients (2,2%) du groupe Tazocin et 5 patients (1,9%) du groupe céfotaxime / métronidazole ont arrêté en raison d'un événement indésirable.
Événements de laboratoire indésirables (observés pendant les essais cliniques)
Parmi les essais signalés, y compris celui des infections nosocomiales des voies respiratoires inférieures dans lesquelles une dose plus élevée de Tazocin a été utilisée en association avec un aminoglycoside, les changements de paramètres de laboratoire comprennent:
Hématologique - diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite, thrombocytopénie, augmentation du nombre de plaquettes, éosinophilie, leucopénie, neutropénie. Ces patients ont été retirés du traitement; certains présentaient des symptômes systémiques d'accompagnement (par ex., fièvre, rigueurs, frissons)
Coagulation - test de Coombs direct positif, temps de prothrombine prolongé, temps de thromboplastine partiel prolongé
Hépatique - élévations transitoires de l'AST (SGOT), de l'ALT (SGPT), de la phosphatase alcaline, de la bilirubine
Rénal - augmentation de la créatinine sérique, de l'azote uréique sanguin
Les événements de laboratoire supplémentaires comprennent des anomalies dans les électrolytes (c.-à-d., augmente et diminue dans le sodium, le potassium et le calcium), l'hyperglycémie, les diminutions de la protéine totale ou de l'albumine, la glycémie diminuée, la gamma-glutamyltransférase augmentée, l'hypokaliémie et le temps de saignement prolongé.
Expérience post-commercialisation
Outre les effets indésirables identifiés dans les essais cliniques des tableaux 3 et 4, les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la tazocine. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Hépatobiliaire - hépatite, jaunisse
Hématologique - anémie hémolytique, agranulocytose, pancytopénie
Immune - réactions d'hypersensibilité, réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes (y compris choc)
Rénal - néphrite interstitielle
Respiratoire - pneumonie éosinophile
Peau et appendices - érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, (DRESS), pustulose exanthémateuse généralisée aiguë (AGEP), dermatite exfoliative
Expérience supplémentaire avec la pipéracilline
L'effet indésirable suivant a également été signalé pour la pipéracilline pour injection:
Skeletal - relaxation musculaire prolongée.
L'expérience post-commercialisation avec Tazocin chez les patients pédiatriques suggère un profil de sécurité similaire à celui observé chez les adultes.
La moyenne et les coefficients de variation (CV%) des paramètres pharmacocinétiques de la pipéracilline et du tazobactame après plusieurs doses intraveineuses sont résumés dans le tableau 6.
Tableau 6: Paramètres PK moyens (CV%) de pipéracilline et de tazobactame
Piperacilline | ||||||
Piperacilline / Tazobactam Dosea | Cmax mcg / mL | AUCb mcg • h / mL | CL mL / min | VL | T½h | CLR mL / min |
2,25 g | 134 | 131 (14) | 257 | 17.4 | 0,79 | -- |
3,375 g | 242 | 242 (10) | 207 | 15.1 | 0,84 | 140 |
4,5 g | 298 | 322 (16) | 210 | 15.4 | 0,84 | -- |
Tazobactam | ||||||
Piperacilline / Tazobactam Dosea | Cmax mcg / mL | AUCb mcg • h / mL | CL mL / min | VL | T½ | CLR% mL / min |
2,25 g | 15 | 16,0 (21) | 258 | 17.0 | 0,77 | -- |
3,375 g | 24 | 25,0 (8) | 251 | 14.8 | 0,68 | 166 |
4,5 g | 34 | 39,8 (15) | 206 | 14.7 | 0,82 | -- |
a La pipéracilline et le tazobactame ont été administrés en combinaison, infusés pendant 30 minutes. b Les nombres entre parenthèses sont des coefficients de variation (CV%). |
Les concentrations plasmatiques maximales de pipéracilline et de tazobactame sont atteintes immédiatement après la fin d'une perfusion intraveineuse de Tazocin. Les concentrations plasmatiques de pipéracilline, après une perfusion de 30 minutes de tazocine, étaient similaires à celles atteintes lorsque des doses équivalentes de pipéracilline étaient administrées seules. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la pipéracilline et du tazobactame étaient similaires à celles atteintes après la première dose en raison de la courte demi-vie de pipéracilline et de tazobactame.
Distribution
La pipéracilline et le tazobactame sont liés à environ 30% aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines de la pipéracilline ou du tazobactame n'est pas affectée par la présence de l'autre composé. La liaison aux protéines du métabolite du tazobactame est négligeable.
La pipéracilline et le tazobactame sont largement distribués dans les tissus et les fluides corporels, y compris la muqueuse intestinale, la vésicule biliaire, le poumon, les tissus reproducteurs féminins (utérus, ovaire et trompe de Fallope), le liquide interstitiel et la bile. Les concentrations tissulaires moyennes sont généralement de 50% à 100% de celles du plasma. La distribution de pipéracilline et de tazobactame dans le liquide céphalorachidien est faible chez les sujets présentant des méninges non enflammées, comme avec les autres pénicillines (voir tableau 7).
Tableau 7: Concentrations de pipéracilline / tazobactame dans certains tissus et fluides après une perfusion unique de 4 g / 0,5 g 30 min IV de tazocine
Tissu ou fluide | Na | Période d'échantillonnageb h) | Plage de concentration PIP moyenne (mg / L) | Tissu: plage de plasma | Plage de concentration de Tazo (mg / L) | Tazo Tissue: Plasma Range |
Peau | 35 | 0,5 - 4,5 | 34,8 - 94,2 | 0,60 - 1,1 | 4.0 - 7.7 | 0,49 - 0,93 |
Tissu gras | 37 | 0,5 - 4,5 | 4.0 - 10.1 | 0,097 - 0,115 | 0,7 - 1,5 | 0,10 - 0,13 |
Muscle | 36 | 0,5 - 4,5 | 9.4 - 23.3 | 0,29 - 0,18 | 1,4 - 2,7 | 0,18 - 0,30 |
Muqueuse intestinale proximale | 7 | 1,5 - 2,5 | 31.4 | 0,55 | 10.3 | 1.15 |
Muqueuse intestinale distale | 7 | 1,5 - 2,5 | 31.2 | 0,59 | 14.5 | 2.1 |
Annexe | 22 | 0,5 - 2,5 | 26,5 - 64,1 | 0,43 - 0,53 | 9.1 - 18.6 | 0,80 - 1,35 |
a Chaque sujet a fourni un seul échantillon. b Temps à partir du début de la perfusion |
Métabolisme
La pipéracilline est métabolisée en un métabolite déséthylé microbiologiquement actif mineur. Le tazobactame est métabolisé en un seul métabolite qui manque d'activités pharmacologiques et antibactériennes.
Excrétion
Après des doses uniques ou multiples de Tazocine à des sujets sains, la demi-vie plasmatique de la pipéracilline et du tazobactame variait de 0,7 à 1,2 heure et n'était pas affectée par la dose ou la durée de la perfusion.
La pipéracilline et le tazobactame sont éliminés par rein par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. La pipéracilline est excrétée rapidement sous forme inchangée, 68% de la dose administrée étant excrétée dans l'urine. Le tazobactame et son métabolite sont éliminés principalement par excrétion rénale, 80% de la dose administrée étant excrétée sous forme inchangée et le reste sous forme de métabolite unique. La pipéracilline, le tazobactame et la pipéracilline de déséthyle sont également sécrétés dans la bile.