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Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 26.06.2023
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Piperacilina Tazobactam Vitalis doit être administré par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes.
Patients adultes
La dose quotidienne totale habituelle de Piperacilina Tazobactam Vitalis pour les adultes est de 3,375 g toutes les six heures, soit 13,5 g (12,0 g de pipéracilline / 1,5 g de tazobactame). La durée habituelle du traitement par Piperacilina Tazobactam Vitalis est de 7 à 10 jours.
Piperacilina Tazobactam Vitalis doit être administré par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes.
Pneumonie nosocomiale
Le traitement présomptif initial des patients atteints de pneumonie nosocomiale doit commencer par Piperacilina Tazobactam Vitalis à une posologie de 4,5 g toutes les six heures plus un aminoglycoside, totalisant 18,0 g (16,0 g de pipéracilline / 2,0 g de tazobactame). La durée recommandée du traitement par Piperacilina Tazobactam Vitalis pour la pneumonie nosocomiale est de 7 à 14 jours. Le traitement par l'aminoglycoside doit être poursuivi chez les patients dont P. aeruginosa est isolé.
Insuffisance rénale
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤ 40 ml / min) et les patients dialysés (hémodialyse et CAPD), la dose intraveineuse de Piperacilina Tazobactam Vitalis doit être réduite au degré d'insuffisance rénale réelle. Les doses quotidiennes recommandées de Piperacilina Tazobactam Vitalis pour les patients atteints d'insuffisance rénale sont les suivantes:
Tableau 1: Dosage recommandé de Piperacilina Tazobactam Vitalis chez les patients présentant une fonction rénale normale et une déficience rénale (en grammes totaux de pipéracilline / tazobactame)
| Fonction rénale (clairance de la créatinine, mL / min) | Toutes les indications (sauf pneumonie nosocomiale) | Pneumonie nosocomiale |
| > 40 ml / min | 3,375 q 6 h | 4,5 q 6 h |
| 20-40 ml / min * | 2,25 q 6 h | 3,375 q 6 h |
| <20 ml / min * | 2,25 q 8 h | 2,25 q 6 h |
| Hémodialyse ** | 2,25 q 12 h | 2,25 q 8 h |
| CAPD | 2,25 q 12 h | 2,25 q 8 h |
| * Clairance de la créatinine pour les patients ne recevant pas d'hémodialyse ** 0,75 g (0,67 g de pipéracilline / 0,08 g de tazobactame) doivent être administrés après chaque séance d'hémodialyse les jours d'hémodialyse |
Pour les patients sous hémodialyse, la dose maximale est de 2,25 g toutes les douze heures pour toutes les indications autres que la pneumonie nosocomiale et de 2,25 g toutes les huit heures pour la pneumonie nosocomiale. Étant donné que l'hémodialyse élimine 30% à 40% de la dose administrée, une dose supplémentaire de 0,75 g de Piperacilina Tazobactam Vitalis (0,67 g de pipéracilline / 0,08 g de tazobactame) doit être administrée après chaque période de dialyse les jours d'hémodialyse. Aucune posologie supplémentaire de Piperacilina Tazobactam Vitalis n'est nécessaire pour les patients atteints de CAPD.
Patients pédiatriques
Pour les enfants atteints d'appendicite et / ou de péritonite âgés de 9 mois ou plus, pesant jusqu'à 40 kg et ayant une fonction rénale normale, la posologie recommandée de Piperacilina Tazobactam Vitalis est de 100 mg de pipéracilline / 12,5 mg de tazobactame par kilogramme de poids corporel, toutes les 8 heures. Pour les patients pédiatriques âgés de 2 mois à 9 mois, la posologie recommandée de Piperacilina Tazobactam Vitalis basée sur la modélisation pharmacocinétique est de 80 mg de pipéracilline / 10 mg de tazobactame par kilogramme de poids corporel, toutes les 8 heures. Les patients pédiatriques pesant plus de 40 kg et ayant une fonction rénale normale doivent recevoir la dose adulte.
Il n'a pas été déterminé comment ajuster la posologie de Piperacilina Tazobactam Vitalis chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale.
Reconstitution et dilution des formulations en poudre
Flacons en vrac de pharmacie
La solution mère reconstituée doit être transférée et diluée pour perfusion intraveineuse.
Le flacon en vrac de la pharmacie est destiné à être utilisé dans un service de mélange de pharmacie d'hôpital uniquement sous une hotte à flux laminaire. Après reconstitution, l'entrée dans le flacon doit être effectuée avec un kit de transfert stérile ou un autre dispositif de distribution stérile, et le contenu doit être distribué sous forme d'aliquotes dans une solution intraveineuse en utilisant une technique aseptique. Utilisez rapidement tout le contenu du flacon en vrac de la pharmacie. Jeter la portion inutilisée après 24 heures si elle est conservée à température ambiante (20 ° C à 25 ° C [68 ° F à 77 ° F]), ou après 48 heures si elle est conservée à température réfrigérée (2 ° C à 8 ° C [36 ° F à 46 ° F]).
Reconstituer le flacon en vrac de la pharmacie avec exactement 152 ml d'un diluant de reconstitution compatible, indiqué ci-dessous, à une concentration de 200 mg / ml de pipéracilline et 25 mg / ml de tazobactam. Bien agiter jusqu'à dissolution. Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant et pendant l'administration chaque fois que la solution et le récipient le permettent.
Flacons unidoses
Reconstituer les flacons Piperacilina Tazobactam Vitalis avec un diluant de reconstitution compatible dans la liste ci-dessous. 2,25 g, 3,375 g et 4,5 g Piperacilina Tazobactam Vitalis doivent être reconstitués avec 10 ml, 15 ml et 20 ml, respectivement. Agiter jusqu'à dissolution.
Diluants de reconstitution compatibles pour les flacons de pharmacie et à dose unique
Chlorure de sodium à 0,9% pour injection
Eau stérile pour injection
Dextrose 5%
Saline bactériostatique / parabènes
Eau bactériostatique / parabènes
Saline bactériostatique / alcool benzylique
Eau bactériostatique / alcool benzylique
Les solutions reconstituées de Piperacilina Tazobactam Vitalis pour les flacons en vrac et à dose unique doivent être diluées (volume recommandé par dose de 50 ml à 150 ml) dans une solution intraveineuse compatible répertoriée ci-dessous. Administrer par perfusion sur une période d'au moins 30 minutes. Pendant la perfusion, il est souhaitable d'arrêter la solution de perfusion primaire.
Solutions intraveineuses compatibles pour les flacons de pharmacie et à dose unique
Chlorure de sodium à 0,9% pour injection
eau stérile pour injection ‡
Dextran 6% en solution saline
Dextrose 5%
Solution de sonnerie dentelée (compatible uniquement avec Piperacilina Tazobactam Vitalis reformulée contenant de l'EDTA et est compatible pour la co-administration via un site Y)
‡ Le volume maximal recommandé par dose d'eau stérile pour injection est de 50 ml
Piperacilina Tazobactam Vitalis ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments dans une seringue ou un flacon de perfusion car la compatibilité n'a pas été établie.
Piperacilina Tazobactam Vitalis n'est pas chimiquement stable dans des solutions qui ne contiennent que du bicarbonate de sodium et des solutions qui modifient considérablement le pH
Piperacilina Tazobactam Vitalis ne doit pas être ajouté aux produits sanguins ou aux hydrolysats d'albumine. Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules ou de décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le récipient le permettent.
Stabilité des formulations en poudre de Piperacilina Tazobactam Vitalis après reconstitution
Piperacilina Tazobactam Vitalis reconstitué à partir de flacons en vrac et simples est stable dans des récipients en verre et en plastique (seringues en plastique, sacs I.V. et tubes) lorsqu'il est utilisé avec des diluants compatibles. Le flacon en vrac de la pharmacie ne doit PAS être congelé après reconstitution. Jeter les portions inutilisées après stockage pendant 24 heures à température ambiante ou après stockage pendant 48 heures à température réfrigérée (2 ° C à 8 ° C [36 ° F à 46 ° F]).
Les flacons unidoses ou pharmaceutiques doivent être utilisés immédiatement après la reconstitution. Jeter toute portion inutilisée après 24 heures si elle est conservée à température ambiante (20 ° C à 25 ° C [68 ° F à 77 ° F]), ou après 48 heures si elle est conservée à température réfrigérée (2 ° C à 8 ° C [36 ° F à 46 ° F]). Les flacons ne doivent pas être congelés après reconstitution.
Études de stabilité dans l'I.V. les sacs ont démontré la stabilité chimique (puissance, pH de la solution reconstituée et clarté de la solution) jusqu'à 24 heures à température ambiante et jusqu'à une semaine à température réfrigérée. Piperacilina Tazobactam Vitalis ne contient aucun conservateur. Une considération appropriée de la technique aseptique doit être utilisée.
Piperacilina Tazobactam Vitalis reconstitué à partir de flacons en vrac et simples peut être utilisé dans des pompes à perfusion intraveineuses ambulatoires. La stabilité de Piperacilina Tazobactam Vitalis dans une pompe à perfusion intraveineuse ambulatoire a été démontrée pendant une période de 12 heures à température ambiante. Chaque dose a été reconstituée et diluée à un volume de 37,5 ml ou 25 ml. Des fournitures d'une journée de solution posologique ont été transférées aseptiquement dans le réservoir de médicament (sacs ou cartouche I.V.). Le réservoir a été installé sur une pompe à perfusion intraveineuse ambulatoire préprogrammée selon les instructions du fabricant. La stabilité de Piperacilina Tazobactam Vitalis n'est pas affectée lorsqu'elle est administrée à l'aide d'une pompe à perfusion intraveineuse ambulatoire.
Mode d'emploi de Piperacilina Tazobactam Vitalis dans les conteneurs GALAXY
L'injection de Piperacilina Tazobactam Vitalis doit être administrée à l'aide d'un équipement stérile, après décongélation à température ambiante.
Piperacilina Tazobactam Vitalis contenant de l'EDTA est compatible pour la co-administration via un tube intraveineux au site Y avec injection de Ringer lacté, USP
N'ajoutez pas de médicament supplémentaire.
Les portions inutilisées de Piperacilina Tazobactam Vitalis doivent être jetées.
ATTENTION: N'utilisez pas de récipients en plastique dans des connexions en série. Une telle utilisation pourrait entraîner une embolie dans l'air due à l'air résiduel prélevé dans le récipient primaire avant l'administration du fluide du récipient secondaire.
Décongélation du récipient en plastique
Décongeler le récipient congelé à température ambiante de 20 ° C à 25 ° C [68 ° F à 77 ° F] ou sous réfrigération (2 ° C à 8 ° C [36 ° F à 46 ° F]). Ne forcez pas le dégel par immersion dans les bains-marie ou par irradiation au micro-ondes.
Vérifiez les fuites infimes en serrant fermement le récipient. Si des fuites sont détectées, la solution de rejet comme stérilité peut être altérée.
Le récipient doit être inspecté visuellement. Les composants de la solution peuvent précipiter à l'état congelé et se dissolver à l'atteinte de la température ambiante avec peu ou pas d'agitation. La puissance n'est pas affectée. Agiter après que la solution a atteint la température ambiante. Si après inspection visuelle, la solution reste trouble ou si un précipité insoluble est noté ou si des joints ou des ports de sortie ne sont pas intacts, le récipient doit être jeté.
Administrer par perfusion sur une période d'au moins 30 minutes. Pendant la perfusion, il est souhaitable d'arrêter la solution de perfusion primaire.
Stockage
Conserver au congélateur capable de maintenir une température de -20 ° C (-4 ° F).
Pour les récipients GALAXY, la solution décongelée est stable pendant 14 jours sous réfrigération (2 ° C à 8 ° C [36 ° F à 46 ° F]) ou 24 heures à température ambiante de 20 ° C à 25 ° C [68 ° F à 77 ° F]. Ne reversez pas Piperacilina Tazobactam Vitalis décongelée.
Compatibilité avec les aminosides
En raison de la in vitro l'inactivation des aminoglycosides par la pipéracilline, la piperacilina Tazobactam Vitalis et les aminoglycosides sont recommandées pour une administration séparée. Piperacilina Tazobactam Vitalis et aminoglycosides doivent être reconstitués, dilués et administrés séparément lorsque le traitement concomitant par des aminoglycosides est indiqué.
Dans les cas où une co-administration via le site Y est nécessaire, les formulations Piperacilina Tazobactam Vitalis contenant de l'EDTA ne sont compatibles pour une co-administration simultanée via une perfusion au site Y qu'avec les aminoglycosides suivants dans les conditions suivantes:
Tableau 2: Compatibilité avec les aminoglycosides
| Aminoglycoside | Piperacilina Tazobactam Vitalis Dose (grammes) | Piperacilina Tazobactam Vitalis Diluant Volumea (mL) | Plage de concentration en aminoglycosidesb (mg / ml) | Diluants acceptables |
| Amikacine | 2.25 | 50 | 1,75 - 7,5 | 0,9% de chlorure de sodium ou 5% de dextrose |
| 3.375 | 100 | |||
| 4.5 | 150 | |||
| Gentamicine | 2.25 | 50 | 0,7 - 3,32 | 0,9% de chlorure de sodium ou 5% de dextrose |
| 3.375c | 100 | |||
| 4.5 | 150 | |||
| a Les volumes de diluants s'appliquent uniquement aux flacons simples et aux conteneurs de pharmacie en vrac b Les plages de concentration du tableau 2 sont basées sur l'administration de l'aminoglycoside en doses divisées (10-15 mg / kg / jour en deux doses quotidiennes d'amikacine et 3-5 mg / kg / jour en trois doses quotidiennes de gentamicine). L'administration d'amikacine ou de gentamicine en une seule dose quotidienne ou à des doses supérieures à celles indiquées ci-dessus via le site Y avec Piperacilina Tazobactam Vitalis contenant de l'EDTA n'a pas été évaluée. Voir l'encart de colis pour chaque aminoglycoside pour les instructions complètes de dosage et d'administration. c Piperacilina Tazobactam Vitalis 3,375 g pour 50 ml Les contenants GALAXY NE SONT PAS compatibles avec la gentamicine pour la co-administration via un site Y en raison des concentrations plus élevées de pipéracilline et de tazobactame. |
Seules la concentration et les diluants pour l'amikacine ou la gentamicine avec les doses de Piperacilina Tazobactam Vitalis énumérées ci-dessus ont été établis comme compatibles pour la co-administration via la perfusion au site Y. La co-administration simultanée par perfusion au site Y de toute manière autre que celle indiquée ci-dessus peut entraîner l'inactivation de l'aminoglycoside par Piperacilina Tazobactam Vitalis.
Piperacilina Tazobactam Vitalis n'est pas compatible avec la tobramycine pour une co-administration simultanée via une perfusion au site Y. La compatibilité de Piperacilina Tazobactam Vitalis avec d'autres aminoglycosides n'a pas été établie.
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le récipient le permettent.
Piperacilina Tazobactam Vitalis est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques à l'une des pénicillines, céphalosporines ou inhibiteurs de la β-lactamase.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Effets indésirables d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité graves et parfois mortelles (anaphylactiques / anaphylactoïdes) (y compris un choc) ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par Piperacilina Tazobactam Vitalis. Ces réactions sont plus susceptibles de se produire chez les personnes ayant des antécédents d'hypersensibilité à la pénicilline, à la céphalosporine ou au carbapénème ou des antécédents de sensibilité à plusieurs allergènes. Avant d'initier un traitement par Piperacilina Tazobactam Vitalis, une enquête approfondie doit être effectuée concernant les réactions d'hypersensibilité antérieures. En cas de réaction allergique, Piperacilina Tazobactam Vitalis doit être arrêté et un traitement approprié instauré.
Effets indésirables cutanés sévères
Piperacilina Tazobactam Vitalis peut provoquer des effets indésirables cutanés sévères, tels que le syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, une réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et des symptômes systémiques, et une pustulose exanthémateuse aiguë généralisée. Si les patients développent une éruption cutanée, ils doivent être étroitement surveillés et Piperacilina Tazobactam Vitalis doit être arrêté si les lésions progressent.
Effets indésirables hématologiques
Des manifestations hémorragiques se sont produites chez certains patients recevant des médicaments β-lactamines, y compris la pipéracilline. Ces réactions ont parfois été associées à des anomalies des tests de coagulation telles que le temps de coagulation, l'agrégation plaquettaire et le temps de prothrombine, et sont plus susceptibles de se produire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. En cas de manifestations hémorragiques, Piperacilina Tazobactam Vitalis doit être arrêté et un traitement approprié instauré.
La leucopénie / neutropénie associée à l'administration de Piperacilina Tazobactam Vitalis semble réversible et le plus souvent associée à une administration prolongée.
Une évaluation périodique de la fonction hématopoïétique doit être effectuée, en particulier avec un traitement prolongé, c'est-à-dire ≥ 21 jours.
Effets indésirables du système nerveux central
Comme pour les autres pénicillines, les patients peuvent présenter une excitabilité ou des convulsions neuromusculaires si des doses plus élevées que celles recommandées sont administrées par voie intraveineuse (en particulier en présence d'insuffisance rénale).
Néphrotoxicité chez les patients gravement malades
L'utilisation de Piperacilina Tazobactam Vitalis s'est avérée être un facteur de risque indépendant d'insuffisance rénale et a été associée à une récupération retardée de la fonction rénale par rapport à d'autres médicaments antibactériens bêta-lactamines dans un essai randomisé, multicentrique et contrôlé chez des patients gravement malades. Sur la base de cette étude, des options de traitement alternatives doivent être envisagées dans la population gravement malade. Si les options de traitement alternatives sont inadéquates ou indisponibles, surveiller la fonction rénale pendant le traitement par Piperacilina Tazobactam Vitalis.
L'utilisation combinée de pipéracilline / tazobactame et de vancomycine peut être associée à une incidence accrue de lésions rénales aiguës.
Effets électrolytiques
Piperacilina Tazobactam Vitalis contient un total de 2,84 mEq (65 mg) de Na + (sodium) par gramme de pipéracilline dans le produit combiné. Cela doit être pris en compte lors du traitement des patients nécessitant une consommation de sel restreinte. Des déterminations électrolytiques périodiques doivent être effectuées chez les patients présentant de faibles réserves de potassium, et la possibilité d'hypokaliémie doit être gardée à l'esprit chez les patients qui ont des réserves de potassium potentiellement faibles et qui reçoivent une thérapie cytotoxique ou des diurétiques.
Diarrhée associée à Clostridium Difficile
Clostridium difficile une diarrhée associée (CDAD) a été rapportée avec l'utilisation de presque tous les agents antibactériens, y compris Piperacilina Tazobactam Vitalis, et peut varier en gravité de la diarrhée légère à la colite mortelle. Le traitement avec des agents antibactériens modifie la flore normale du côlon conduisant à une prolifération de C. difficile.
C. difficile produit des toxines A et B qui contribuent au développement du CDAD. Hypertoxine produisant des souches de C. difficile provoquer une morbidité et une mortalité accrues, car ces infections peuvent être réfractaires à un traitement antimicrobien et peuvent nécessiter une colectomie. Le CDAD doit être pris en compte chez tous les patients présentant une diarrhée après une utilisation antibactérienne. Des antécédents médicaux minutieux sont nécessaires car le CDAD se produirait plus de deux mois après l'administration d'agents antibactériens.
Si le CDAD est suspecté ou confirmé, la consommation continue de médicaments antibactériens n'est pas dirigée contre C. difficile peut devoir être interrompu. Gestion appropriée des fluides et des électrolytes, supplémentation en protéines, traitement antibactérien de C. difficile, et une évaluation chirurgicale doit être instituée comme indiqué cliniquement.
Développement de bactéries résistantes aux médicaments
Il est peu probable que Piperacilina Tazobactam Vitalis en l'absence d'une infection bactérienne prouvée ou fortement suspectée profite au patient et augmente le risque de développement de bactéries résistantes aux médicaments.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune étude de cancérogénicité à long terme chez l'animal n'a été menée avec la pipéracilline / tazobactame, la pipéracilline ou le tazobactame.
Piperacilline / Tazobactam
La pipéracilline / tazobactame était négative dans les tests de mutagénicité microbienne, le test de synthèse d'ADN imprévu (UDS), un test de mutation ponctuelle de mammifère (HPRT à cellules ovariennes de hamster chinois) et un test de transformation de cellules de mammifères (BALB / c-3T3). In vivo, la pipéracilline / tazobactame n'a pas induit d'aberrations chromosomiques chez le rat.
Piperacilline / tazobactame
Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat et n'ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité lorsque la pipéracilline / tazobactame est administrée par voie intraveineuse jusqu'à une dose de 1280/320 mg / kg de pipéracilline / tazobactame, ce qui est similaire à la dose quotidienne humaine maximale recommandée en fonction de surface corporelle (mg / m²).
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé des risques
La pipéracilline et le tazobactame traversent le placenta chez l'homme. Cependant, les données sur la pipéracilline et / ou le tazobactame chez la femme enceinte sont insuffisantes pour éclairer un risque associé au médicament de malformations congénitales majeures et de fausses couches. Aucune anomalie structurelle fœtale n'a été observée chez le rat ou la souris lorsque la pipéracilline / tazobactame a été administrée par voie intraveineuse pendant l'organogenèse à des doses 1 à 2 fois et 2 à 3 fois la dose humaine de pipéracilline et de tazobactame, respectivement, sur la base de la surface corporelle (mg / m²). Toutefois, une fetotoxicité en présence d'une toxicité maternelle a été observée dans les études de toxicité pour le développement et péri / postnatale menées chez le rat (administration intrapéritonéale avant l'accouplement et tout au long de la gestation ou du jour de gestation 17 au jour de lactation 21) à des doses inférieures à la dose quotidienne humaine maximale recommandée en fonction de la surface corporelle (mg / m²).
Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.
Données
Données animales
Dans les études de développement embryo-fœtal chez la souris et le rat, les animaux gravides ont reçu des doses intraveineuses de pipéracilline / tazobactame jusqu'à 3000/750 mg / kg / jour pendant la période d'organogenèse. Il n'y avait aucun signe de tératogénicité jusqu'à la dose la plus élevée évaluée, soit 1 à 2 fois et 2 à 3 fois la dose humaine de pipéracilline et de tazobactame, chez la souris et le rat respectivement, sur la base de la surface corporelle (mg / m²) . Le poids corporel fœtal a été réduit chez le rat à des doses toxiques pour la mère égales ou supérieures à 500 / 62,5 mg / kg / jour, ce qui représente au minimum 0,4 fois la dose humaine de pipéracilline et de tazobactame sur la base de la surface corporelle (mg / m²).
Une étude de fertilité et de reproduction générale chez le rat utilisant l'administration intrapéritonéale de tazobactame ou l'association pipéracilline / tazobactame avant l'accouplement et jusqu'à la fin de la gestation, a signalé une diminution de la taille de la litière en présence d'une toxicité maternelle à 640 mg / kg / jour de tazobactame (4 fois la dose humaine de tazobactame sur la base de la surface corporelle) et une diminution de la taille des portées et une augmentation des fœtus avec des retards d'ossification et des variations des côtes, concomitant avec une toxicité maternelle à ≥ 640/160 mg / kg / jour de pipéracilline / tazobactame (0,5 fois et 1 fois la dose humaine de pipéracilline et de tazobactame, respectivement, basé sur la surface corporelle).
Le développement péri / postnatal chez le rat a été altéré par une réduction du poids des petits, mortinaissances accrues, et augmentation de la mortalité des petits en même temps que la toxicité maternelle après administration intrapéritonéale de tazobactame seul à des doses ≥ 320 mg / kg / jour (2 fois la dose humaine basée sur la surface corporelle) ou de l'association pipéracilline / tazobactame à des doses ≥ 640/160 mg / kg / jour (0,5 fois et 1 fois la dose humaine de pipéracilline et de tazobactame, respectivement, basé sur la surface corporelle) du jour de gestation 17 au jour de lactation 21.
Allaitement
Résumé des risques
La pipéracilline est excrétée dans le lait maternel; les concentrations de tazobactame dans le lait maternel n'ont pas été étudiées. Aucune information n'est disponible sur les effets de la pipéracilline et du tazobactame sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. Les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte ainsi que les besoins cliniques de la mère pour Piperacilina Tazobactam Vitalis et tout effet indésirable potentiel sur l'enfant allaité de Piperacilina Tazobactam Vitalis ou de l'état maternel sous-jacent.
Utilisation pédiatrique
L'utilisation de Piperacilina Tazobactam Vitalis chez les patients pédiatriques âgés de 2 mois ou plus atteints d'appendicite et / ou de péritonite est étayée par des preuves d'études bien contrôlées et d'études pharmacocinétiques chez les adultes et les patients pédiatriques. Cela comprend un essai clinique prospectif, randomisé et comparatif en ouvert avec 542 patients pédiatriques âgés de 2 à 12 ans atteints d'infections intra-abdominales compliquées, dans lequel 273 patients pédiatriques ont reçu de la pipéracilline / tazobactame. L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 2 mois n'ont pas été établies.
Il n'a pas été déterminé comment ajuster la posologie de Piperacilina Tazobactam Vitalis chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale.
Utilisation gériatrique
Les patients de plus de 65 ans ne courent pas un risque accru de développer des effets indésirables uniquement en raison de l'âge. Cependant, la posologie doit être ajustée en présence d'insuffisance rénale.
En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage, reflétant la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse.
Piperacilina Tazobactam Vitalis contient 65 mg (2,84 mEq) de sodium par gramme de pipéracilline dans le produit combiné. Aux doses recommandées habituelles, les patients recevraient entre 780 et 1040 mg / jour (34,1 et 45,5 mEq) de sodium. La population gériatrique peut répondre par une natriurèse émoussée à la charge de sel. Cela peut être cliniquement important en ce qui concerne des maladies telles que l'insuffisance cardiaque congestive.
Ce médicament est connu pour être considérablement excrété par le rein, et le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale diminuée, des précautions doivent être prises dans la sélection des doses et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.
Insuffisance rénale
Chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 40 ml / min et les patients dialysés (hémodialyse et CAPD), la dose intraveineuse de Piperacilina Tazobactam Vitalis doit être réduite au degré d'insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
L'adaptation posologique de Piperacilina Tazobactam Vitalis n'est pas justifiée chez les patients atteints de cirrhose hépatique.
Patients atteints de fibrose kystique
Comme pour les autres pénicillines semi-synthétiques, le traitement par la pipéracilline a été associé à une incidence accrue de fièvre et d'éruption cutanée chez les patients atteints de fibrose kystique.
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Au cours des premiers investigations cliniques, 2621 patients dans le monde ont été traités par Piperacilina Tazobactam Vitalis dans des essais de phase 3. Dans les principaux essais cliniques nord-américains en monothérapie (n = 830 patients), 90% des événements indésirables signalés étaient de gravité légère à modérée et de nature transitoire. Cependant, chez 3,2% des patients traités dans le monde, Piperacilina Tazobactam Vitalis a été interrompue en raison d'événements indésirables impliquant principalement la peau (1,3%), y compris des éruptions cutanées et des prurit; le système gastro-intestinal (0,9%), y compris la diarrhée, les nausées et les vomissements; et réactions allergiques (0,5%).
Tableau 3: Effets indésirables des essais cliniques de monothérapie Piperacilina Tazobactam Vitalis
| Classe d'organe système / effet indésirable | |
| Affections gastro-intestinales | |
| Diarrhée | (11,3%) |
| Constipation | (7,7%) |
| Nausées | (6,9%) |
| Vomissements | (3,3%) |
| Dyspepsie | (3,3%) |
| Douleur abdominale | (1,3%) |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |
| Fièvre | (2,4%) |
| Réaction au site d'injection | (≤ 1%) |
| Rigors | (≤ 1%) |
| Troubles du système immunitaire | |
| Anaphylaxie | (≤ 1%) |
| Infections et infestations | |
| Candidose | (1,6%) |
| Colite pseudomembraneuse | (≤ 1%) |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | |
| Hypoglycémie | (≤ 1%) |
| Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | |
| Myalgie | (≤ 1%) |
| Arthralgie | (≤ 1%) |
| Troubles du système nerveux | |
| Maux de tête | (7,7%) |
| Troubles psychiatriques | |
| Insomnie | (6,6%) |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
| Éruption cutanée, y compris maculopapulaire, bulleuse et urticariale | (4,2%) |
| Prurit | (3,1%) |
| Purpura | (≤ 1%) |
| Troubles vasculaires | |
| Phlébite | (1,3%) |
| Thrombophlébite | (≤ 1%) |
| Hypotension | (≤ 1%) |
| Rougissement | (≤ 1%) |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |
| Épistaxis | (≤ 1%) |
Essais de pneumonie nosocomiale
Deux essais d'infections nosocomiales des voies respiratoires inférieures ont été menés. Dans une étude, 222 patients ont été traités par Piperacilina Tazobactam Vitalis dans un schéma posologique de 4,5 g toutes les 6 heures en association avec un aminoglycoside et 215 patients ont été traités avec de l'imipénème / corastatine (500 mg / 500 mg toutes les 6 heures) en association avec un aminoglycoside. Dans cet essai, des événements indésirables liés au traitement ont été rapportés par 402 patients, 204 (91,9%) dans le groupe pipéracilline / tazobactame et 198 (92,1%) dans le groupe imipénème / corastatine. Vingt-cinq (11,0%) patients du groupe pipéracilline / tazobactame et 14 (6,5%) du groupe imipénème / corastatine (p> 0,05) ont arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable.
Le deuxième essai a utilisé un schéma posologique de 3,375 g administré toutes les 4 heures avec un aminoglycoside.
Tableau 4: Effets indésirables des essais cliniques sur l'aminoglycoside Piperacilina Tazobactam Vitalis Plusa
| Effets indésirables de la classe d'organes système | |
| Troubles du sang et du système lymphatique | |
| Thrombocythémie | (1,4%) |
| Anémie | (≤ 1%) |
| Thrombocytopénie | (≤ 1%) |
| Éosinophilie | (≤ 1%) |
| Affections gastro-intestinales | |
| Diarrhée | (20%) |
| Constipation | (8,4%) |
| Nausées | (5,8%) |
| Vomissements | (2,7%) |
| Dyspepsie | (1,9%) |
| Douleur abdominale | (1,8%) |
| Stomatite | (≤ 1%) |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |
| Fièvre | (3,2%) |
| Réaction au site d'injection | (≤ 1%) |
| Infections et infestations | |
| Candidose orale | (3,9%) |
| Candidose | (1,8%) |
| Enquêtes | |
| BUN a augmenté | (1,8%) |
| La créatinine sanguine a augmenté | (1,8%) |
| Test de la fonction hépatique anormal | (1,4%) |
| La phosphatase alcaline a augmenté | (<1%) |
| L'aspartate aminotransférase a augmenté | (≤ 1%) |
| L'alanine aminotransférase a augmenté | (≤ 1%) |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | |
| Hypoglycémie | (≤ 1%) |
| Hypokaliémie | (≤ 1%) |
| Troubles du système nerveux | |
| Maux de tête | (4,5%) |
| Troubles psychiatriques | |
| Insomnie | (4,5%) |
| Troubles rénaux et urinaires | |
| Échec rénal | (≤ 1%) |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
| Éruption cutanée | (3,9%) |
| Prurit | (3,2%) |
| Troubles vasculaires | |
| Thrombophlébite | (1,3%) |
| Hypotension | (1,3%) |
| a Pour les effets indésirables des médicaments apparus dans les deux études, la fréquence plus élevée est présentée. | |
Autres essais: néphrotoxicité
Dans un essai randomisé, multicentrique et contrôlé chez 1200 patients adultes gravement malades, la pipéracilline / tazobactame s'est révélée être un facteur de risque d'insuffisance rénale (rapport de cotes 1,7, IC à 95% 1,18 à 2,43) et associée à une récupération retardée de la fonction rénale par rapport à d'autres médicaments antibactériens betalactame.
Pédiatrie
Des études de Piperacilina Tazobactam Vitalis chez des patients pédiatriques suggèrent un profil de sécurité similaire à celui observé chez l'adulte. Dans un essai clinique prospectif, randomisé et comparatif en ouvert de patients pédiatriques atteints d'infections intra-abdominales sévères (y compris l'appendicite et / ou la péritonite), 273 patients ont été traités par Piperacilina Tazobactam Vitalis (112,5 mg / kg toutes les 8 heures) et 269 patients ont été traités par céfotaxime (5). Dans cet essai, des événements indésirables liés au traitement ont été signalés par 146 patients, 73 (26,7%) dans le groupe Piperacilina Tazobactam Vitalis et 73 (27,1%) dans le groupe céfotaxime / métronidazole. Six patients (2,2%) du groupe Piperacilina Tazobactam Vitalis et 5 patients (1,9%) du groupe céfotaxime / métronidazole ont arrêté en raison d'un événement indésirable.
Événements de laboratoire indésirables (observés pendant les essais cliniques)
Parmi les essais signalés, y compris celui des infections nosocomiales des voies respiratoires inférieures dans lesquelles une dose plus élevée de Piperacilina Tazobactam Vitalis a été utilisée en association avec un aminoglycoside, les changements de paramètres de laboratoire comprennent:
Hématologique - diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite, thrombocytopénie, augmentation du nombre de plaquettes, éosinophilie, leucopénie, neutropénie. Ces patients ont été retirés du traitement; certains présentaient des symptômes systémiques d'accompagnement (par ex., fièvre, rigueurs, frissons)
Coagulation - test de Coombs direct positif, temps de prothrombine prolongé, temps de thromboplastine partiel prolongé
Hépatique - élévations transitoires de l'AST (SGOT), de l'ALT (SGPT), de la phosphatase alcaline, de la bilirubine
Rénal - augmentation de la créatinine sérique, de l'azote uréique sanguin
Les événements de laboratoire supplémentaires comprennent des anomalies dans les électrolytes (c.-à-d., augmente et diminue dans le sodium, le potassium et le calcium), l'hyperglycémie, les diminutions de la protéine totale ou de l'albumine, la glycémie diminuée, la gamma-glutamyltransférase augmentée, l'hypokaliémie et le temps de saignement prolongé.
Expérience post-commercialisation
Outre les effets indésirables identifiés dans les essais cliniques des tableaux 3 et 4, les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Piperacilina Tazobactam Vitalis. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Hépatobiliaire - hépatite, jaunisse
Hématologique - anémie hémolytique, agranulocytose, pancytopénie
Immune - réactions d'hypersensibilité, réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes (y compris choc)
Rénal - néphrite interstitielle
Respiratoire - pneumonie éosinophile
Peau et appendices - érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, (DRESS), pustulose exanthémateuse généralisée aiguë (AGEP), dermatite exfoliative
Expérience supplémentaire avec la pipéracilline
L'effet indésirable suivant a également été signalé pour la pipéracilline pour injection:
Skeletal - relaxation musculaire prolongée.
L'expérience post-commercialisation avec Piperacilina Tazobactam Vitalis chez les patients pédiatriques suggère un profil de sécurité similaire à celui observé chez les adultes.
Il y a eu des rapports post-commercialisation de surdosage avec de la pipéracilline / tazobactame. La majorité de ces événements rencontrés, notamment des nausées, des vomissements et de la diarrhée, ont également été rapportés avec les doses recommandées habituelles. Les patients peuvent présenter une excitabilité ou des convulsions neuromusculaires si des doses supérieures aux doses recommandées sont administrées par voie intraveineuse (en particulier en présence d'insuffisance rénale).
Le traitement doit être de soutien et symptomatique selon la présentation clinique du patient. Les concentrations sériques excessives de pipéracilline ou de tazobactame peuvent être réduites par hémodialyse. Après une dose unique de 3,375 g de pipéracilline / tazobactame, le pourcentage de la dose de pipéracilline et de tazobactame éliminée par hémodialyse était d'environ 31% et 39%, respectivement.
Le paramètre pharmacodynamique de la pipéracilline / tazobactame qui est le plus prédictif de l'efficacité clinique et microbiologique est le temps au-dessus de la CMI
La moyenne et les coefficients de variation (CV%) des paramètres pharmacocinétiques de la pipéracilline et du tazobactame après plusieurs doses intraveineuses sont résumés dans le tableau 6.
Tableau 6: Paramètres PK moyens (CV%) de pipéracilline et de tazobactame
| Piperacilline | ||||||
| Piperacilline / Tazobactam Dosea | Cmax mcg / mL | AUCb mcg • h / mL | CL mL / min | VL | T½h | CLR mL / min |
| 2,25 g | 134 | 131 (14) | 257 | 17.4 | 0,79 | -- |
| 3,375 g | 242 | 242 (10) | 207 | 15.1 | 0,84 | 140 |
| 4,5 g | 298 | 322 (16) | 210 | 15.4 | 0,84 | -- |
| Tazobactam | ||||||
| Piperacilline / Tazobactam Dosea | Cmax mcg / mL | AUCb mcg • h / mL | CL mL / min | VL | T½ | CLR% mL / min |
| 2,25 g | 15 | 16,0 (21) | 258 | 17.0 | 0,77 | -- |
| 3,375 g | 24 | 25,0 (8) | 251 | 14.8 | 0,68 | 166 |
| 4,5 g | 34 | 39,8 (15) | 206 | 14.7 | 0,82 | -- |
| a La pipéracilline et le tazobactame ont été administrés en combinaison, infusés pendant 30 minutes. b Les nombres entre parenthèses sont des coefficients de variation (CV%). | ||||||
Les concentrations plasmatiques maximales de pipéracilline et de tazobactame sont atteintes immédiatement après la fin d'une perfusion intraveineuse de Piperacilina Tazobactam Vitalis. Les concentrations plasmatiques de pipéracilline, après une perfusion de 30 minutes de Piperacilina Tazobactam Vitalis, étaient similaires à celles atteintes lorsque des doses équivalentes de pipéracilline étaient administrées seules. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la pipéracilline et du tazobactame étaient similaires à celles atteintes après la première dose en raison de la courte demi-vie de pipéracilline et de tazobactame.
Distribution
La pipéracilline et le tazobactame sont liés à environ 30% aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines de la pipéracilline ou du tazobactame n'est pas affectée par la présence de l'autre composé. La liaison aux protéines du métabolite du tazobactame est négligeable.
La pipéracilline et le tazobactame sont largement distribués dans les tissus et les fluides corporels, y compris la muqueuse intestinale, la vésicule biliaire, le poumon, les tissus reproducteurs féminins (utérus, ovaire et trompe de Fallope), le liquide interstitiel et la bile. Les concentrations tissulaires moyennes sont généralement de 50% à 100% de celles du plasma. La distribution de pipéracilline et de tazobactame dans le liquide céphalorachidien est faible chez les sujets présentant des méninges non enflammées, comme avec les autres pénicillines (voir tableau 7).
Tableau 7: Concentrations de pipéracilline / tazobactame dans certains tissus et fluides après une perfusion unique de 4 g / 0,5 g 30 minutes IV de Piperacilina Tazobactam Vitalis
| Tissu ou fluide | Na | Période d'échantillonnageb h) | Plage de concentration PIP moyenne (mg / L) | Tissu: plage de plasma | Plage de concentration de Tazo (mg / L) | Tazo Tissue: Plasma Range |
| Peau | 35 | 0,5 - 4,5 | 34,8 - 94,2 | 0,60 - 1,1 | 4.0 - 7.7 | 0,49 - 0,93 |
| Tissu gras | 37 | 0,5 - 4,5 | 4.0 - 10.1 | 0,097 - 0,115 | 0,7 - 1,5 | 0,10 - 0,13 |
| Muscle | 36 | 0,5 - 4,5 | 9.4 - 23.3 | 0,29 - 0,18 | 1,4 - 2,7 | 0,18 - 0,30 |
| Muqueuse intestinale proximale | 7 | 1,5 - 2,5 | 31.4 | 0,55 | 10.3 | 1.15 |
| Muqueuse intestinale distale | 7 | 1,5 - 2,5 | 31.2 | 0,59 | 14.5 | 2.1 |
| Annexe | 22 | 0,5 - 2,5 | 26,5 - 64,1 | 0,43 - 0,53 | 9.1 - 18.6 | 0,80 - 1,35 |
| a Chaque sujet a fourni un seul échantillon. b Temps à partir du début de la perfusion |
Métabolisme
La pipéracilline est métabolisée en un métabolite déséthylé microbiologiquement actif mineur. Le tazobactame est métabolisé en un seul métabolite qui manque d'activités pharmacologiques et antibactériennes.
Excrétion
Après des doses uniques ou multiples de Piperacilina Tazobactam Vitalis à des sujets sains, la demi-vie plasmatique de la pipéracilline et du tazobactame variait de 0,7 à 1,2 heure et n'était pas affectée par la dose ou la durée de la perfusion.
La pipéracilline et le tazobactame sont éliminés par rein par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. La pipéracilline est excrétée rapidement sous forme inchangée, 68% de la dose administrée étant excrétée dans l'urine. Le tazobactame et son métabolite sont éliminés principalement par excrétion rénale, 80% de la dose administrée étant excrétée sous forme inchangée et le reste sous forme de métabolite unique. La pipéracilline, le tazobactame et la pipéracilline de déséthyle sont également sécrétés dans la bile.
