Xyzal

Formes posologiques et forces

La solution buvable de XYZAL est un liquide clair et incolore contenant 0,5 mg de dichlorhydrate de lévocétirizine par ml

Les comprimés XYZAL sont blancs, pelliculés, de forme ovale, sécables, imprimés (avec la lettre Y en couleur rouge sur les deux moitiés du comprimé sécable) et contiennent 5 mg de dichlorhydrate de lévocétirizine.

Stockage et manutention

Comprimés XYZAL sont blancs, pelliculés, de forme ovale, marqués, imprimés (avec la lettre Y en couleur rouge sur les deux moitiés du comprimé sécable) et contiennent 5 mg de dichlorhydrate de lévocétirizine. Ils sont fournis en bouteilles HDPE à usage unitaire.

90 comprimés (NDC 50474-920-90)

Solution buvable XYZAL est un liquide clair et incolore contenant 0,5 mg de dichlorhydrate de lévocétirizine par ml

Solution buvable en bouteilles de polypropylène de 5 oz (NDC 50474-921-05)

Stockage

Conserver entre 20 et 25 ° C (68 à 77 ° F); excursions autorisées à 15 à 30 ° C (59 à 86 ° F).

Fabriqué pour: UCB, Inc. Smyrne, GA 30080. Révisé: juillet 2017

Rhinite allergique pérenne

XYZAL est indiqué pour le soulagement des symptômes associés à la rhinite allergique pérenne chez les enfants de 6 mois à 2 ans.

Urticaire chronique idiopathique

XYZAL est indiqué pour le traitement des manifestations cutanées non compliquées de l'urticaire chronique idiopathique chez les adultes et les enfants de 6 mois et plus.

XYZAL est disponible sous forme de solution buvable de 2,5 mg / 5 ml (0,5 mg / ml) et sous forme de comprimés cassables (numérisés) à 5 mg, permettant l'administration de 2,5 mg, si nécessaire. XYZAL peut être pris sans égard à la consommation alimentaire.

Rhinite allergique pérenne

Enfants de 6 mois à 2 ans

La dose initiale recommandée de XYZAL est de 1,25 mg (solution buvable à 1/2 cuillère à café) [2,5 ml] une fois par jour le soir. La dose de 1,25 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée en fonction d'une exposition comparable à des adultes recevant 5 mg.

Urticaire chronique idiopathique

Adultes et enfants de 12 ans et plus

La dose recommandée de XYZAL est de 5 mg (1 comprimé ou 2 cuillères à café [10 ml] de solution buvable) une fois par jour le soir. Certains patients peuvent être contrôlés de manière adéquate par 2,5 mg (1/2 comprimé ou 1 cuillère à café [5 ml] de solution buvable) une fois par jour le soir.

Enfants de 6 à 11 ans

La dose recommandée de XYZAL est de 2,5 mg (1/2 comprimé ou 1 cuillère à café [5 ml] de solution buvable) une fois par jour le soir. La dose de 2,5 mg ne doit pas être dépassée car l'exposition systémique à 5 mg est environ le double de celle des adultes.

Enfants de 6 mois à 5 ans

La dose initiale recommandée de XYZAL est de 1,25 mg (solution buvable à 1/2 cuillère à café) [2,5 ml] une fois par jour le soir. La dose de 1,25 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée en fonction d'une exposition comparable à des adultes recevant 5 mg.

Ajustement de la dose pour une déficience rénale et hépatique

Chez les adultes et les enfants de 12 ans et plus avec:

• Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CL_CR] = 50-80 ml / min): une dose de 2,5 mg une fois par jour est recommandée ;
• Insuffisance rénale modérée (CL_CR = 30-50 ml / min): une dose de 2,5 mg une fois tous les deux jours est recommandée ;
• Insuffisance rénale sévère (CL_CR = 10-30 ml / min): une dose de 2,5 mg deux fois par semaine (administrée une fois tous les 3-4 jours) est recommandée ;
• Patients atteints d'insuffisance rénale terminale (CL_CR <10 ml / min) et les patients sous hémodialyse ne doivent pas recevoir XYZAL

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant uniquement une insuffisance hépatique. Chez les patients présentant à la fois une insuffisance hépatique et une insuffisance rénale, un ajustement de la dose est recommandé.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Somnolence

Dans les essais cliniques, la survenue de somnolence, fatigue, et l'asthénie a été rapportée chez certains patients sous traitement par XYZAL. Les patients doivent être avertis de ne pas se livrer à des professions dangereuses nécessitant une vigilance mentale complète, et la coordination motrice telle que l'utilisation de machines ou la conduite d'un véhicule à moteur après ingestion de XYZAL. L'utilisation concomitante de XYZAL avec de l'alcool ou d'autres dépresseurs du système nerveux central doit être évitée car des réductions supplémentaires de la vigilance et une altération supplémentaire des performances du système nerveux central peuvent se produire.

Conservation urinaire

Une rétention urinaire a été rapportée après la commercialisation avec XYZAL. XYZAL doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs prédisposants de rétention urinaire (par ex. lésion de la moelle épinière, hyperplasie prostatique) car XYZAL peut augmenter le risque de rétention urinaire. Arrêtez XYZAL si la rétention urinaire se produit.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec la lévocétirizine. Cependant, l'évaluation des études de cancérogénicité sur la cétirizine est pertinente pour la détermination du potentiel cancérogène de la lévocétirizine. Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans, chez le rat, la cétirizine n'était pas cancérogène à des doses alimentaires allant jusqu'à 20 mg / kg (environ 15 fois la dose orale quotidienne maximale recommandée chez l'adulte, environ 10 fois la dose orale quotidienne maximale recommandée chez les enfants de 6 à 11 ans et environ 15 fois la dose orale quotidienne maximale recommandée chez les enfants de 6 mois à 5 ans en mg / m² base). Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez la souris, la cétirizine a provoqué une augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques bénignes chez les hommes à une dose alimentaire de 16 mg / kg (environ 6 fois la dose orale quotidienne maximale recommandée chez l'adulte, environ 4 fois la dose orale quotidienne maximale recommandée chez les enfants de 6 à 11 ans, et environ 6 fois la dose orale quotidienne maximale recommandée chez les enfants de 6 mois à 5 ans en mg / m² base). Aucune incidence accrue de tumeurs bénignes n'a été observée à une dose alimentaire de 4 mg / kg (environ 2 fois la dose orale quotidienne maximale recommandée chez l'adulte, équivalent à la dose orale quotidienne maximale recommandée chez les enfants de 6 à 11 ans et environ 2 fois la dose orale quotidienne maximale recommandée chez les enfants de 6 mois à 5 ans en mg / m² base). La signification clinique de ces résultats lors de l'utilisation à long terme de XYZAL n'est pas connue.

La lévocétirizine n'était pas mutagène dans le test d'Ames et n'était pas clastogène dans le test des lymphocytes humains, le test du lymphome de souris, et in vivo test du micronoyau chez la souris.

Dans une étude de fertilité et de performance reproductive générale chez la souris, la cétirizine n'a pas altéré la fertilité à une dose orale de 64 mg / kg (environ 25 fois la dose orale quotidienne recommandée chez l'adulte en mg / m²).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse B

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Étant donné que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, XYZAL ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est clairement nécessaire.

Effets tératogènes

Chez le rat et le lapin, la lévocétirizine n'était pas tératogène à des doses orales d'environ 320 et 390, respectivement, multipliée par la dose orale quotidienne maximale recommandée chez l'adulte en mg / m² base.

Mères infirmières

Aucune étude sur les animaux péri et postnatals n'a été menée avec la lévocétirizine. Chez la souris, la cétirizine a provoqué une prise de poids retard des petits pendant la lactation à une dose orale chez les mères qui était d'environ 40 fois la dose orale quotidienne maximale recommandée chez les adultes en mg / m² base. Des études chez des chiens beagles ont indiqué qu'environ 3% de la dose de cétirizine était excrétée dans le lait. La cétirizine aurait été excrétée dans le lait maternel humain. Étant donné que la lévocétirizine devrait également être excrétée dans le lait maternel, l'utilisation de XYZAL chez les mères allaitantes n'est pas recommandée.

Utilisation pédiatrique

La dose recommandée de XYZAL pour le traitement des manifestations cutanées non compliquées de l'urticaire chronique idiopathique chez les patients âgés de 6 mois à 17 ans est basée sur l'extrapolation de l'efficacité des adultes de 18 ans et plus.

La dose recommandée de XYZAL chez les patients âgés de 6 mois à 2 ans pour le traitement des symptômes de la rhinite allergique pérenne et âgés de 6 mois à 11 ans atteints d'urticaire chronique idiopathique est basée sur des comparaisons croisées de l'exposition systémique de XYZAL chez les adultes et patients pédiatriques et sur le profil de sécurité de XYZAL chez les patients adultes et pédiatriques à des doses égales ou supérieures à la dose recommandée pour les patients âgés de 6 mois à 11 ans.

L'innocuité de XYZAL 5 mg une fois par jour a été évaluée chez 243 patients pédiatriques âgés de 6 à 12 ans dans deux essais cliniques contrôlés contre placebo d'une durée de 4 et 6 semaines. L'innocuité de XYZAL 1,25 mg deux fois par jour a été évaluée dans un essai clinique de 2 semaines chez 114 patients pédiatriques âgés de 1 à 5 ans et l'innocuité de XYZAL 1,25 mg une fois par jour a été évaluée dans un essai clinique de 2 semaines chez 45 patients pédiatriques 6 à 11 mois d'âge.

L'efficacité de XYZAL 1,25 mg une fois par jour (6 mois à 5 ans) et 2,5 mg une fois par jour (6 à 11 ans) pour le traitement des symptômes de la rhinite allergique pérenne et de l'urticaire chronique idiopathique est soutenu par l'extrapolation de l'efficacité démontrée de XYZAL 5 mg une fois par jour chez les patients de 12 ans et plus sur la base de la comparaison pharmacocinétique entre adultes et enfants.

Des comparaisons entre études indiquent que l'administration d'une dose de 5 mg de XYZAL à des patients pédiatriques âgés de 6 à 12 ans a entraîné environ 2 fois l'exposition systémique (ASC) observée lorsque 5 mg de XYZAL ont été administrés à des adultes en bonne santé. Par conséquent, chez les enfants de 6 à 11 ans, la dose recommandée de 2,5 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée. Dans une étude de pharmacocinétique de population, l'administration de 1,25 mg une fois par jour chez les enfants de 6 mois à 5 ans a entraîné une exposition systémique comparable à 5 mg une fois par jour chez l'adulte..

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de XYZAL pour chaque indication approuvée n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes. Les autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage, reflétant la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse.

Insuffisance rénale

XYZAL est connu pour être considérablement excrété par les reins et le risque d'effets indésirables de ce médicament peut être plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale diminuée, des précautions doivent être prises dans la sélection des doses et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.

Insuffisance hépatique

La lévocétirizine étant principalement excrétée sous forme inchangée par les reins, il est peu probable que la clairance de la lévocétirizine soit significativement diminuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique uniquement.

EFFETS CÔTÉ

L'utilisation de XYZAL a été associée à la somnolence, la fatigue, l'asthénie et la rétention urinaire.

Expérience des essais cliniques

Les données de sécurité décrites ci-dessous reflètent l'exposition à XYZAL chez 2708 patients atteints de rhinite allergique ou d'urticaire chronique idiopathique dans 14 essais cliniques contrôlés d'une durée de 1 semaine à 6 mois.

Les données de sécurité à court terme (exposition jusqu'à 6 semaines) pour les adultes et les adolescents sont basées sur huit essais cliniques dans lesquels 1896 patients (825 hommes et 1071 femmes âgées de 12 ans et plus) ont été traités avec XYZAL 2,5, 5 ou 10 mg une fois par jour le soir.

Les données de sécurité à court terme des patients pédiatriques sont basées sur deux essais cliniques dans lesquels 243 enfants atteints de rhinite allergique (162 hommes et 81 femmes de 6 à 12 ans) ont été traités avec XYZAL 5 mg une fois par jour pendant 4 à 6 semaines, un essai clinique dans lequel 114 enfants (65 hommes et 49 femmes de 1 à 5 ans) avec rhinite allergique ou urticaire idiopathique chronique ont été traités avec XYZAL 1,25 mg deux fois par jour pendant 2 semaines, et un essai clinique dans lequel 45 enfants (28 hommes et 17 femmes de 6 à 11 mois) présentant des symptômes de rhinite allergique ou d'urticaire chronique ont été traités avec XYZAL 1,25 mg une fois par jour pendant 2 semaines.

Les données de sécurité à long terme (exposition de 4 ou 6 mois) chez l'adulte et l'adolescent sont basées sur deux essais cliniques au cours desquels 428 patients (190 hommes et 238 femmes) atteints de rhinite allergique ont été exposés au traitement par XYZAL 5 mg une fois par jour. Des données de sécurité à long terme sont également disponibles à partir d'un essai de 18 mois chez 255 sujets traités par XYZAL âgés de 12 à 24 mois.

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux de l'essai clinique d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Adultes et adolescents de 12 ans et plus

Dans les études d'une durée allant jusqu'à 6 semaines, l'âge moyen des patients adultes et adolescents était de 32 ans, 44% des patients étaient des hommes et 56% étaient des femmes, et la grande majorité (plus de 90%) était de race blanche.

Dans ces essais, 43% et 42% des sujets des groupes XYZAL 2,5 mg et 5 mg, respectivement, ont eu au moins un événement indésirable contre 43% dans le groupe placebo.

Dans les essais contrôlés contre placebo d'une durée de 1 à 6 semaines, les effets indésirables les plus courants étaient la somnolence, la nasopharyngite, la fatigue, la bouche sèche et la pharyngite, et la plupart étaient d'intensité légère à modérée. La somnolence avec XYZAL a montré un ordre de dose entre des doses testées de 2,5, 5 et 10 mg et a été l'effet indésirable le plus courant conduisant à l'arrêt (0,5%).

Le tableau 1 répertorie les effets indésirables signalés chez plus de 2% des sujets âgés de 12 ans et plus exposés à XYZAL 2,5 mg ou 5 mg dans huit essais cliniques contrôlés contre placebo et qui étaient plus fréquents avec XYZAL que le placebo.

Tableau 1 Effets indésirables signalés chez ≥ 2% * des sujets âgés de 12 ans et plus exposés à XYZAL 2,5 mg ou 5 mg une fois par jour dans les essais cliniques contrôlés par placebo de 1 à 6 semaines

Les effets indésirables supplémentaires d'importance médicale observés à une incidence plus élevée que dans le placebo chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus exposés à XYZAL sont la syncope (0,2%) et le poids augmenté (0,5%).

Patients pédiatriques de 6 à 12 ans

Au total, 243 patients pédiatriques âgés de 6 à 12 ans ont reçu XYZAL 5 mg une fois par jour dans deux essais à court terme contrôlés contre placebo en double aveugle. L'âge moyen des patients était de 9,8 ans, 79 (32%) de 6 à 8 ans et 50% de race blanche. Le tableau 2 répertorie les effets indésirables signalés chez plus de 2% des sujets âgés de 6 à 12 ans exposés à XYZAL 5 mg dans les essais cliniques contrôlés contre placebo et qui étaient plus fréquents avec XYZAL que le placebo.

Tableau 2 Effets indésirables signalés dans ≥2% * des sujets âgés de 6 à 12 ans exposés à XYZAL 5 mg une fois par jour dans les essais cliniques contrôlés par placebo de 4 et 6 semaines

Patients pédiatriques de 1 à 5 ans

Au total, 114 patients pédiatriques âgés de 1 à 5 ans ont reçu XYZAL 1,25 mg deux fois par jour dans un essai de sécurité en double aveugle contrôlé par placebo de deux semaines. L'âge moyen des patients était de 3,8 ans, 32% de 1 à 2 ans, 71% de race blanche et 18% de noirs. Le tableau 3 répertorie les effets indésirables signalés chez plus de 2% des sujets âgés de 1 à 5 ans exposés à XYZAL 1,25 mg deux fois par jour dans l'essai de sécurité contrôlé par placebo et qui étaient plus fréquents avec XYZAL que le placebo.

Tableau 3 Effets indésirables signalés dans ≥2% * des sujets âgés de 1 à 5 ans exposés à XYZAL 1,25 mg deux fois par jour dans un essai clinique contrôlé par placebo de 2 semaines

Patients pédiatriques de 6 à 11 mois d'âge

Au total, 45 patients pédiatriques âgés de 6 à 11 mois ont reçu XYZAL 1,25 mg une fois par jour dans un essai de sécurité en double aveugle contrôlé par placebo de deux semaines. L'âge moyen des patients était de 9 mois, 51% étaient de race blanche et 31% étaient noirs. Effets indésirables signalés chez plus d'un sujet (c.-à-d. supérieur ou égal à 3% des sujets) âgés de 6 à 11 mois exposés à XYZAL 1,25 mg une fois par jour dans l'essai de sécurité contrôlé par placebo et qui étaient plus fréquents avec XYZAL que le placebo, y compris la diarrhée et la constipation qui ont été rapportées dans 6 (13%) et 1 (4%) et 3 (7%) et 1 (4%) les enfants des groupes XYZAL et traités par placebo, respectivement.

Expérience des essais cliniques à long terme

Dans deux essais cliniques contrôlés, 428 patients (190 hommes et 238 femmes) âgés de 12 ans et plus ont été traités avec XYZAL 5 mg une fois par jour pendant 4 ou 6 mois. Les caractéristiques du patient et le profil de sécurité étaient similaires à ceux observés dans les études à court terme. Dix (2,3%) patients traités par XYZAL ont arrêté en raison de la somnolence, de la fatigue ou de l'asthénie, contre 2 (<1%) dans le groupe placebo.

Il n'y a pas d'essais cliniques à long terme chez les enfants de moins de 12 ans atteints de rhinite allergique ou d'urticaire chronique idiopathique.

Anomalies des tests de laboratoire

Des élévations de la bilirubine sanguine et des transaminases ont été rapportées chez <1% des patients dans les essais cliniques. Les élévations étaient transitoires et n'ont entraîné l'arrêt d'aucun patient.

Expérience post-commercialisation

En plus des effets indésirables rapportés lors des essais cliniques et énumérés ci-dessus, les effets indésirables suivants ont également été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de XYZAL. Parce que ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

• Troubles cardiaques: palpitations, tachycardie
• Affections de l'oreille et du labyrinthe: vertige
• Troubles oculaires: vision floue, troubles visuels
• Affections gastro-intestinales: nausées, vomissements
• Troubles généraux et anomalies au site d'administration : œdème
• Affections hépatobiliaires: hépatite
• Troubles du système immunitaire : anaphylaxie et hypersensibilité
• Troubles du métabolisme et de la nutrition : augmentation de l'appétit
• Troubles musculo-squelettiques, conjonctifs et osseux: arthralgie, myalgie
• Affections du système nerveux: étourdissements, dysgueusie, convulsions fébriles, troubles du mouvement (y compris dystonie et crise oculogyrique), paresthésie, convulsions (rapportées chez des sujets avec et sans trouble convulsif connu), tremblements
• Troubles psychiatriques: agression et agitation, dépression, hallucinations, insomnie, cauchemar, idées suicidaires
• Troubles rénaux et urinaires: dysurie, rétention urinaire
• Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: dyspnée
• Affections de la peau et du tissu sous-cutané: œdème de Quincke, éruption cutanée du médicament, prurit, éruption cutanée et urticaire

Outre ces réactions rapportées sous traitement par XYZAL, d'autres événements indésirables potentiellement graves ont été rapportés lors de l'expérience post-commercialisation avec la cétirizine. Étant donné que la lévocétirizine est le principal composant pharmacologiquement actif de la cétirizine, il convient de tenir compte du fait que les événements indésirables suivants pourraient également survenir sous traitement par XYZAL

• Troubles cardiaques: hypotension sévère
• Affections gastro-intestinales: cholestase
• Affections du système nerveux: symptômes extrapyramidaux, myoclonie, dyskinésie orofaciale, tic
• Grossesse, puerpérium et conditions périnatales : mortinaissance
• Troubles rénaux et urinaires: glomérulonéphrite
• Affections de la peau et du tissu sous-cutané: pustulose exanthémateuse généralisée aiguë (AGEP)

INTERACTIONS DE DROGUES

In vitro les données indiquent qu'il est peu probable que la lévocétirizine produise des interactions pharmacocinétiques par inhibition ou induction d'enzymes métabolisant les médicaments du foie. Non in vivo des études d'interaction médicamenteuse ont été réalisées avec la lévocétirizine. Des études d'interaction médicamenteuse ont été réalisées avec la cétirizine racémique.

Antipyrine, azithromycine, cimétidine, érythromycine, kétoconazole, théophylline et pseudoéphédrine

Des études d'interaction pharmacocinétique réalisées avec la cétirizine racémique ont démontré que la cétirizine n'interagissait pas avec l'antipyrine, la pseudoéphédrine, l'érythromycine, l'azithromycine, le kétoconazole et la cimétidine. Il y a eu une petite diminution (~ 16%) de la clairance de la cétirizine causée par une dose de 400 mg de théophylline. Il est possible que des doses de théophylline plus élevées aient un effet plus important.

Ritonavir

Le ritonavir a augmenté l'ASC plasmatique de la cétirizine d'environ 42% accompagnée d'une augmentation de la demi-vie (53%) et d'une diminution de la clairance (29%) de la cétirizine. La disposition du ritonavir n'a pas été modifiée par l'administration concomitante de cétirizine.

L'utilisation de XYZAL a été associée à la somnolence, la fatigue, l'asthénie et la rétention urinaire.

Expérience des essais cliniques

Les données de sécurité décrites ci-dessous reflètent l'exposition à XYZAL chez 2708 patients atteints de rhinite allergique ou d'urticaire chronique idiopathique dans 14 essais cliniques contrôlés d'une durée de 1 semaine à 6 mois.

Les données de sécurité à court terme (exposition jusqu'à 6 semaines) pour les adultes et les adolescents sont basées sur huit essais cliniques dans lesquels 1896 patients (825 hommes et 1071 femmes âgées de 12 ans et plus) ont été traités avec XYZAL 2,5, 5 ou 10 mg une fois par jour le soir.

Les données de sécurité à court terme des patients pédiatriques sont basées sur deux essais cliniques dans lesquels 243 enfants atteints de rhinite allergique (162 hommes et 81 femmes de 6 à 12 ans) ont été traités avec XYZAL 5 mg une fois par jour pendant 4 à 6 semaines, un essai clinique dans lequel 114 enfants (65 hommes et 49 femmes de 1 à 5 ans) avec rhinite allergique ou urticaire idiopathique chronique ont été traités avec XYZAL 1,25 mg deux fois par jour pendant 2 semaines, et un essai clinique dans lequel 45 enfants (28 hommes et 17 femmes de 6 à 11 mois) présentant des symptômes de rhinite allergique ou d'urticaire chronique ont été traités avec XYZAL 1,25 mg une fois par jour pendant 2 semaines.

Les données de sécurité à long terme (exposition de 4 ou 6 mois) chez l'adulte et l'adolescent sont basées sur deux essais cliniques au cours desquels 428 patients (190 hommes et 238 femmes) atteints de rhinite allergique ont été exposés au traitement par XYZAL 5 mg une fois par jour. Des données de sécurité à long terme sont également disponibles à partir d'un essai de 18 mois chez 255 sujets traités par XYZAL âgés de 12 à 24 mois.

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux de l'essai clinique d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Adultes et adolescents de 12 ans et plus

Dans les études d'une durée allant jusqu'à 6 semaines, l'âge moyen des patients adultes et adolescents était de 32 ans, 44% des patients étaient des hommes et 56% étaient des femmes, et la grande majorité (plus de 90%) était de race blanche.

Dans ces essais, 43% et 42% des sujets des groupes XYZAL 2,5 mg et 5 mg, respectivement, ont eu au moins un événement indésirable contre 43% dans le groupe placebo.

Dans les essais contrôlés contre placebo d'une durée de 1 à 6 semaines, les effets indésirables les plus courants étaient la somnolence, la nasopharyngite, la fatigue, la bouche sèche et la pharyngite, et la plupart étaient d'intensité légère à modérée. La somnolence avec XYZAL a montré un ordre de dose entre des doses testées de 2,5, 5 et 10 mg et a été l'effet indésirable le plus courant conduisant à l'arrêt (0,5%).

Le tableau 1 répertorie les effets indésirables signalés chez plus de 2% des sujets âgés de 12 ans et plus exposés à XYZAL 2,5 mg ou 5 mg dans huit essais cliniques contrôlés contre placebo et qui étaient plus fréquents avec XYZAL que le placebo.

Tableau 1 Effets indésirables signalés chez ≥ 2% * des sujets âgés de 12 ans et plus exposés à XYZAL 2,5 mg ou 5 mg une fois par jour dans les essais cliniques contrôlés par placebo de 1 à 6 semaines

Les effets indésirables supplémentaires d'importance médicale observés à une incidence plus élevée que dans le placebo chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus exposés à XYZAL sont la syncope (0,2%) et le poids augmenté (0,5%).

Patients pédiatriques de 6 à 12 ans

Au total, 243 patients pédiatriques âgés de 6 à 12 ans ont reçu XYZAL 5 mg une fois par jour dans deux essais à court terme contrôlés contre placebo en double aveugle. L'âge moyen des patients était de 9,8 ans, 79 (32%) de 6 à 8 ans et 50% de race blanche. Le tableau 2 répertorie les effets indésirables signalés chez plus de 2% des sujets âgés de 6 à 12 ans exposés à XYZAL 5 mg dans les essais cliniques contrôlés contre placebo et qui étaient plus fréquents avec XYZAL que le placebo.

Tableau 2 Effets indésirables signalés dans ≥2% * des sujets âgés de 6 à 12 ans exposés à XYZAL 5 mg une fois par jour dans les essais cliniques contrôlés par placebo de 4 et 6 semaines

Patients pédiatriques de 1 à 5 ans

Au total, 114 patients pédiatriques âgés de 1 à 5 ans ont reçu XYZAL 1,25 mg deux fois par jour dans un essai de sécurité en double aveugle contrôlé par placebo de deux semaines. L'âge moyen des patients était de 3,8 ans, 32% de 1 à 2 ans, 71% de race blanche et 18% de noirs. Le tableau 3 répertorie les effets indésirables signalés chez plus de 2% des sujets âgés de 1 à 5 ans exposés à XYZAL 1,25 mg deux fois par jour dans l'essai de sécurité contrôlé par placebo et qui étaient plus fréquents avec XYZAL que le placebo.

Tableau 3 Effets indésirables signalés dans ≥2% * des sujets âgés de 1 à 5 ans exposés à XYZAL 1,25 mg deux fois par jour dans un essai clinique contrôlé par placebo de 2 semaines

Patients pédiatriques de 6 à 11 mois d'âge

Au total, 45 patients pédiatriques âgés de 6 à 11 mois ont reçu XYZAL 1,25 mg une fois par jour dans un essai de sécurité en double aveugle contrôlé par placebo de deux semaines. L'âge moyen des patients était de 9 mois, 51% étaient de race blanche et 31% étaient noirs. Effets indésirables signalés chez plus d'un sujet (c.-à-d. supérieur ou égal à 3% des sujets) âgés de 6 à 11 mois exposés à XYZAL 1,25 mg une fois par jour dans l'essai de sécurité contrôlé par placebo et qui étaient plus fréquents avec XYZAL que le placebo, y compris la diarrhée et la constipation qui ont été rapportées dans 6 (13%) et 1 (4%) et 3 (7%) et 1 (4%) les enfants des groupes XYZAL et traités par placebo, respectivement.

Expérience des essais cliniques à long terme

Dans deux essais cliniques contrôlés, 428 patients (190 hommes et 238 femmes) âgés de 12 ans et plus ont été traités avec XYZAL 5 mg une fois par jour pendant 4 ou 6 mois. Les caractéristiques du patient et le profil de sécurité étaient similaires à ceux observés dans les études à court terme. Dix (2,3%) patients traités par XYZAL ont arrêté en raison de la somnolence, de la fatigue ou de l'asthénie, contre 2 (<1%) dans le groupe placebo.

Il n'y a pas d'essais cliniques à long terme chez les enfants de moins de 12 ans atteints de rhinite allergique ou d'urticaire chronique idiopathique.

Anomalies des tests de laboratoire

Des élévations de la bilirubine sanguine et des transaminases ont été rapportées chez <1% des patients dans les essais cliniques. Les élévations étaient transitoires et n'ont entraîné l'arrêt d'aucun patient.

Expérience post-commercialisation

En plus des effets indésirables rapportés lors des essais cliniques et énumérés ci-dessus, les effets indésirables suivants ont également été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de XYZAL. Parce que ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

• Troubles cardiaques: palpitations, tachycardie
• Affections de l'oreille et du labyrinthe: vertige
• Troubles oculaires: vision floue, troubles visuels
• Affections gastro-intestinales: nausées, vomissements
• Troubles généraux et anomalies au site d'administration : œdème
• Affections hépatobiliaires: hépatite
• Troubles du système immunitaire : anaphylaxie et hypersensibilité
• Troubles du métabolisme et de la nutrition : augmentation de l'appétit
• Troubles musculo-squelettiques, conjonctifs et osseux: arthralgie, myalgie
• Affections du système nerveux: étourdissements, dysgueusie, convulsions fébriles, troubles du mouvement (y compris dystonie et crise oculogyrique), paresthésie, convulsions (rapportées chez des sujets avec et sans trouble convulsif connu), tremblements
• Troubles psychiatriques: agression et agitation, dépression, hallucinations, insomnie, cauchemar, idées suicidaires
• Troubles rénaux et urinaires: dysurie, rétention urinaire
• Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: dyspnée
• Affections de la peau et du tissu sous-cutané: œdème de Quincke, éruption cutanée du médicament, prurit, éruption cutanée et urticaire

Outre ces réactions rapportées sous traitement par XYZAL, d'autres événements indésirables potentiellement graves ont été rapportés lors de l'expérience post-commercialisation avec la cétirizine. Étant donné que la lévocétirizine est le principal composant pharmacologiquement actif de la cétirizine, il convient de tenir compte du fait que les événements indésirables suivants pourraient également survenir sous traitement par XYZAL

• Troubles cardiaques: hypotension sévère
• Affections gastro-intestinales: cholestase
• Affections du système nerveux: symptômes extrapyramidaux, myoclonie, dyskinésie orofaciale, tic
• Grossesse, puerpérium et conditions périnatales : mortinaissance
• Troubles rénaux et urinaires: glomérulonéphrite
• Affections de la peau et du tissu sous-cutané: pustulose exanthémateuse généralisée aiguë (AGEP)

L'utilisation de XYZAL est contre-indiquée dans:

Patients présentant une hypersensibilité connue

Patients présentant une hypersensibilité connue à la lévocétirizine ou à l'un des ingrédients de XYZAL, ou à la cétirizine. Les réactions observées vont de l'urticaire à l'anaphylaxie.

Patients atteints d'une maladie rénale terminale

Patients atteints d'insuffisance rénale terminale (CL_CR <10 ml / min) et les patients sous hémodialyse

Patients pédiatriques présentant une fonction rénale altérée

Enfants de 6 mois à 11 ans présentant une insuffisance rénale

Catégorie de grossesse B

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Étant donné que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, XYZAL ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est clairement nécessaire.

Effets tératogènes

Chez le rat et le lapin, la lévocétirizine n'était pas tératogène à des doses orales d'environ 320 et 390, respectivement, multipliée par la dose orale quotidienne maximale recommandée chez l'adulte en mg / m² base.

Overdosage has been reported with XYZAL.

Symptoms of overdose may include drowsiness in adults. In children agitation and restlessness may initially occur, followed by drowsiness. There is no known specific antidote to XYZAL. Should overdose occur, symptomatic or supportive treatment is recommended. XYZAL is not effectively removed by dialysis, and dialysis will be ineffective unless a dialyzable agent has been concomitantly ingested.

The acute maximal non-lethal oral dose of levocetirizine was 240 mg/kg in mice (approximately 190 times the maximum recommended daily oral dose in adults, approximately 230 times the maximum recommended daily oral dose in children 6 to 11 years of age, and approximately 180 times the maximum recommended daily oral dose in children 6 months to 5 years of age on a mg/m² basis). In rats the maximal non-lethal oral dose was 240 mg/kg (approximately 390 times the maximum recommended daily oral dose in adults, approximately 460 times the maximum recommended daily oral dose in children 6 to 11 years of age, and approximately 370 times the maximum recommended daily oral dose in children 6 months to 5 years of age on a mg/m² basis).

Des études chez des sujets sains adultes ont montré que la lévocétirizine à des doses de 2,5 mg et 5 mg inhibait la flore et la desquamation cutanées causées par l'injection intradermique d'histamine. En revanche, la dextrocetirizine n'a montré aucun changement clair dans l'inhibition de la réaction de la papule et de la fusée. La lévocétirizine à une dose de 5 mg a inhibé la lactosérum et l'éruption causées par l'injection intradermique d'histamine chez 14 sujets pédiatriques (âgés de 6 à 11 ans) et l'activité a persisté pendant au moins 24 heures. La pertinence clinique des tests cutanés de l'histamine sur la peau est inconnue.

Une étude QT / QTc utilisant une dose unique de 30 mg de lévocétirizine n'a pas démontré d'effet sur l'intervalle QTc. Bien qu'une dose unique de lévocétirizine n'ait eu aucun effet, les effets de la lévocétirizine peuvent ne pas être à l'état d'équilibre après une dose unique. L'effet de la lévocétirizine sur l'intervalle QTc après l'administration de doses multiples est inconnu. La lévocétirizine ne devrait pas avoir d'effets QT / QTc en raison des résultats des études QTc avec la cétirizine et de la longue histoire post-commercialisation de la cétirizine sans rapports d'allongement de l'intervalle QT.

Levocetirizine exhibited linear pharmacokinetics over the therapeutic dose range in adult healthy subjects.

Absorption

Levocetirizine is rapidly and extensively absorbed following oral administration. In adults, peak plasma concentrations are achieved 0.9 hour after administration of the oral tablet. The accumulation ratio following daily oral administration is 1.12 with steady state achieved after 2 days. Peak concentrations are typically 270 ng/mL and 308 ng/mL following a single and a repeated 5 mg once daily dose, respectively. Food had no effect on the extent of exposure (AUC) of the levocetirizine tablet, but Tmax was delayed by about 1.25 hours and Cmax was decreased by about 36% after administration with a high fat meal; therefore, levocetirizine can be administered with or without food.

A dose of 5 mg (10 mL) of XYZAL oral solution is bioequivalent to a 5 mg dose of XYZAL tablets. Following oral administration of a 5 mg dose of XYZAL oral solution to healthy adult subjects, the mean peak plasma concentrations were achieved approximately 0.5 hour post-dose.

Distribution

The mean plasma protein binding of levocetirizine in vitro ranged from 91 to 92%, independent of concentration in the range of 90-5000 ng/mL, which includes the therapeutic plasma levels observed. Following oral dosing, the average apparent volume of distribution is approximately 0.4 L/kg, representative of distribution in total body water.

Metabolism

The extent of metabolism of levocetirizine in humans is less than 14% of the dose and therefore differences resulting from genetic polymorphism or concomitant intake of hepatic drug metabolizing enzyme inhibitors are expected to be negligible. Metabolic pathways include aromatic oxidation, N-and O-dealkylation, and taurine conjugation. Dealkylation pathways are primarily mediated by CYP 3A4 while aromatic oxidation involves multiple and/or unidentified CYP isoforms.

Elimination

The plasma half-life in adult healthy subjects was about 8 to 9 hours after administration of oral tablets and oral solution, and the mean oral total body clearance for levocetirizine was approximately 0.63 mL/kg/min. The major route of excretion of levocetirizine and its metabolites is via urine, accounting for a mean of 85.4% of the dose. Excretion via feces accounts for only 12.9% of the dose. Levocetirizine is excreted both by glomerular filtration and active tubular secretion. Renal clearance of levocetirizine correlates with that of creatinine clearance. In patients with renal impairment the clearance of levocetirizine is reduced.