Tykerb

Formes posologiques et forces

Comprimés à 250 mg - ovale, biconvexe, orange, pelliculés avec GS XJG gravé sur une face.

Stockage et manutention

Les comprimés de 250 mg de TYKERB sont ovales, biconvexes, orange et pelliculés avec GS XJG gravé sur une face et sont disponibles en:

Bouteilles de 150 comprimés : NDC 0078-0671-19

Conserver à 25 ° C (77 ° F); excursions autorisées de 15 ° C à 30 ° C (59 ° F à 86 ° F).

Distribué par: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover, New Jersey 07936. Révisé: avril 2017

TYKERB^® est indiqué en combinaison avec:

• capécitabine pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique dont les tumeurs surpression du récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) et qui ont reçu un traitement antérieur y compris une anthracycline, un taxane et du trastuzumab.
  Limitation d'utilisation: les patients doivent avoir une progression de la maladie sur le trastuzumab avant le début du traitement avec TYKERB en association avec la capécitabine.
• létrozole pour le traitement des femmes ménopausées atteintes d'un sein métastatique à récepteurs hormonaux positifs cancer qui surpresse le récepteur HER2 pour lequel une hormonothérapie est indiquée.

TYKERB en association avec un inhibiteur de l'aromatase n'a pas été comparé à un schéma de chimiothérapie contenant du trastuzumab pour le traitement du cancer du sein métastatique.

Dosage recommandé

Cancer du sein métastatique HER2 positif

La dose recommandée de TYKERB est de 1 250 mg administrée par voie orale une fois par jour les jours 1 à 21 en continu en association avec la capécitabine 2 000 mg / m²/ jour (administré oralement en 2 doses à environ 12 heures d'intervalle) les jours 1 à 14 dans un cycle répété de 21 jours. TYKERB doit être pris au moins une heure avant ou une heure après un repas. La dose de TYKERB doit être une fois par jour (5 comprimés administrés en une seule fois); la division de la dose quotidienne n'est pas recommandée. La capécitabine doit être prise avec de la nourriture ou dans les 30 minutes suivant la nourriture. Si une dose d'un jour est oubliée, le patient ne doit pas doubler la dose le lendemain. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à ce que la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable se produise.

Cancer du sein métastatique Hormone-Positive, HER2-Positive

La dose recommandée de TYKERB est de 1 500 mg administrée par voie orale une fois par jour en continu en association avec du létrozole. En cas de co-administration avec TYKERB, la dose recommandée de létrozole est de 2,5 mg une fois par jour. TYKERB doit être pris au moins une heure avant ou une heure après un repas. La dose de TYKERB doit être une fois par jour (6 comprimés administrés en une seule fois); il n'est pas recommandé de diviser la dose quotidienne.

Lignes directrices pour la modification de la dose

Événements cardiaques

TYKERB doit être arrêté chez les patients présentant une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de grade 2 ou plus par les critères de terminologie communs de l'Institut national du cancer pour les événements indésirables (NCI CTCAE v3) et chez les patients atteints d'une FEVG qui tombe en dessous de la limite inférieure de l'établissement de la normale (LLN). TYKERB en association avec la capécitabine peut être redémarré à une dose réduite (1 000 mg / jour) et en association avec le létrozole peut être redémarré à une dose réduite de 1 250 mg / jour après un minimum de 2 semaines si la FEVG se rétablit à la normale et le patient est asymptomatique.

Insuffisance hépatique

Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) devraient voir leur dose de TYKERB réduite. Une réduction de la dose de 1 250 mg / jour à 750 mg / jour (Indication du cancer du sein métastatique HER2 positif) ou de 1 500 mg / jour à 1 000 mg / jour (récepteur hormonal positif, Indication du cancer du sein HER2 positif) chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, il est prévu d'ajuster la zone sous la courbe (AUC) à la plage normale et doit être pris en considération. Cependant, il n'y a pas de données cliniques avec cet ajustement de la dose chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Diarrhée

TYKERB doit être interrompu chez les patients souffrant de diarrhée qui est NCI CTCAE Grade 3 ou Grade 1 ou 2 avec des caractéristiques compliquées (crampes abdominales modérées à sévères, nausées ou vomissements supérieurs ou égaux à NCI CTCAE Grade 2, diminution du statut de performance, fièvre, septicémie, neutropénie, saignement franc ou déshydratation). TYKERB peut être réintroduit à une dose plus faible (réduit de 1 250 mg / jour à 1 000 mg / jour ou de 1 500 mg / jour à 1 250 mg / jour) lorsque la diarrhée disparaît à la 1re année ou moins. TYKERB doit être arrêté définitivement chez les patients souffrant de diarrhée, NCI CTCAE Grade 4.

Inhibiteurs forts du CYP3A4 concomitants

L'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A4 doit être évitée (par ex., kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole). Le pamplemousse peut également augmenter les concentrations plasmatiques de lapatinib et doit être évité. Si les patients doivent être co-administrés, un puissant inhibiteur du CYP3A4, basé sur des études pharmacocinétiques, une réduction de la dose à 500 mg / jour de lapatinib devrait ajuster l'ASC du lapatinib à la plage observée sans inhibiteurs et devrait être envisagée. Cependant, il n'y a pas de données cliniques avec cet ajustement de la dose chez les patients recevant de forts inhibiteurs du CYP3A4. Si le puissant inhibiteur est arrêté, une période de lavage d'environ 1 semaine doit être autorisée avant que la dose de lapatinib ne soit ajustée vers le haut à la dose indiquée.

Inducteurs CYP3A4 puissants concomitants

L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée (par ex., dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital, St. Millepertuis). Si les patients doivent être co-administrés, un puissant inducteur du CYP3A4, basé sur des études pharmacocinétiques, la dose de lapatinib doit être titrée progressivement de 1 250 mg / jour à 4 500 mg / jour (Indication du cancer du sein métastatique HER2 positif) ou de 1 500 mg / jour à 5 500 mg / jour (récepteur hormonal positif, Indication du cancer du sein HER2 positif) basé sur la tolérabilité. Cette dose de lapatinib devrait ajuster l'ASC du lapatinib à la plage observée sans inducteurs et doit être prise en compte. Cependant, il n'y a pas de données cliniques avec cet ajustement de la dose chez les patients recevant de forts inducteurs du CYP3A4. Si l'inducteur puissant est arrêté, la dose de lapatinib doit être réduite à la dose indiquée.

Autres toxicités

L'arrêt ou l'interruption de l'administration de TYKERB peut être envisagé lorsque les patients développent une toxicité NCI CTCAE supérieure ou égale à la 2e année et peut être redémarré à la dose standard de 1 250 ou 1 500 mg / jour lorsque la toxicité s'améliore à la 1e année ou moins. Si la toxicité réapparaît, le TYKERB en association avec la capécitabine doit être redémarré à une dose plus faible (1 000 mg / jour) et en association avec le létrozole doit être redémarré à une dose plus faible de 1 250 mg / jour.

Voir les informations de prescription du fabricant pour les directives d'ajustement posologique du produit co-administré en cas de toxicité et d'autres informations ou contre-indications de sécurité pertinentes.

TYKERB est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité sévère connue (par ex., anaphylaxie) à ce produit ou à l'un de ses composants.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche

TYKERB aurait diminué la FEVG. Dans les essais cliniques, la majorité (supérieure à 57%) des diminutions de la FEVG se sont produites au cours des 12 premières semaines de traitement; cependant, les données sur l'exposition à long terme sont limitées. Des précautions doivent être prises si TYKERB doit être administré aux patients présentant des conditions susceptibles d'altérer la fonction ventriculaire gauche. La FEVG doit être évaluée chez tous les patients avant le début du traitement par TYKERB pour s'assurer que le patient a une FEVG de base qui se situe dans les limites normales de l'établissement. La FEVG devrait continuer d'être évaluée pendant le traitement par TYKERB pour garantir que la FEVG ne baisse pas en dessous des limites normales de l'établissement.

Hépatotoxicité

Une hépatotoxicité (ALT ou AST supérieure à 3 fois la limite supérieure de la bilirubine normale et totale supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale) a été observée dans les essais cliniques (moins de 1% des patients) et l'expérience post-commercialisation. L'hépatotoxicité peut être grave et des décès ont été signalés. La causalité des décès est incertaine. L'hépatotoxicité peut survenir des jours à plusieurs mois après le début du traitement. Les tests de la fonction hépatique (transaminases, bilirubine et phosphatase alcaline) doivent être surveillés avant le début du traitement, toutes les 4 à 6 semaines pendant le traitement et comme indiqué cliniquement. Si les changements dans la fonction hépatique sont sévères, le traitement par TYKERB doit être interrompu et les patients ne doivent pas être retraités avec TYKERB

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère

Si TYKERB doit être administré à des patients présentant une insuffisance hépatique préexistante sévère, une réduction de la dose doit être envisagée. Chez les patients qui développent une hépatotoxicité sévère pendant le traitement, TYKERB doit être arrêté et les patients ne doivent pas être retraités avec TYKERB

Diarrhée

Une diarrhée a été rapportée pendant le traitement par TYKERB. La diarrhée peut être sévère et des décès ont été signalés. La diarrhée survient généralement tôt pendant le traitement par TYKERB, près de la moitié des patients atteints de diarrhée l'ayant connue dans les 6 jours. Cela dure généralement de 4 à 5 jours. La diarrhée induite par le lapatinib est généralement de faible intensité, avec une diarrhée sévère des NCI CTCAE de grade 3 et 4 survenant respectivement chez moins de 10% et moins de 1% des patients. L'identification et l'intervention précoces sont essentielles pour une gestion optimale de la diarrhée. Les patients doivent être informés de tout changement dans les schémas intestinaux immédiatement. Un traitement rapide de la diarrhée avec des agents antidiarrhéiques (tels que le lopéramide) après le premier tabouret non formé est recommandé. Des cas graves de diarrhée peuvent nécessiter l'administration d'électrolytes et de fluides oraux ou intraveineux, l'utilisation d'antibiotiques tels que les fluoroquinolones (surtout si la diarrhée est persistante au-delà de 24 heures, il y a de la fièvre ou une neutropénie de grade 3 ou 4), et l'interruption ou l'arrêt du traitement avec TYKERB .

Maladie pulmonaire interstitielle / pneumonite

Le lapatinib a été associé à une maladie pulmonaire interstitielle et à une pneumonie en monothérapie ou en association avec d'autres chimiothérapies. Les patients doivent être surveillés pour les symptômes pulmonaires indiquant une maladie pulmonaire interstitielle ou une pneumonie. TYKERB doit être arrêté chez les patients présentant des symptômes pulmonaires indiquant une maladie pulmonaire interstitielle / pneumonite supérieure ou égale à la 3e année (NCI CTCAE).

Prolongation QT

Un allongement de l'intervalle QT a été observé dans une étude non contrôlée, ouverte et d'escalade de dose de lapatinib chez des patients atteints de cancer avancés. Le lapatinib doit être administré avec prudence aux patients qui ont ou peuvent développer une prolongation du QTc. Ces conditions incluent les patients souffrant d'hypokaliémie ou d'hypomagnésémie, atteints du syndrome du QT long congénital, les patients prenant des médicaments antiarythmiques ou d'autres médicaments qui conduisent à un allongement de l'intervalle QT, et un traitement cumulatif à l'anthracycline à haute dose. L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant l'administration de lapatinib.

Réactions cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères ont été rapportées avec TYKERB. Si des réactions potentiellement mortelles telles que l'érythème polymorphe, le syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique (par ex., éruption cutanée progressive souvent avec cloques ou lésions muqueuses) sont suspectées, interrompre le traitement par TYKERB .

Utiliser en grossesse

TYKERB peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Sur la base des résultats chez les animaux, le TYKERB devrait entraîner des effets néfastes sur la reproduction. Le lapatinib administré à des rats pendant l'organogenèse et par lactation a entraîné la mort de la progéniture dans les 4 premiers jours suivant la naissance.

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées avec TYKERB chez la femme enceinte. Les femmes doivent être avisées de ne pas devenir enceintes lors de la prise de TYKERB. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.

Information sur le conseil aux patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES).

Les patients doivent être informés des éléments suivants:

• TYKERB aurait diminué la fraction d'éjection ventriculaire gauche, ce qui peut entraîner un essoufflement, des palpitations et / ou de la fatigue. Les patients doivent informer leur médecin s'ils développent ces symptômes en prenant TYKERB
• TYKERB provoque souvent une diarrhée qui peut être sévère dans certains cas. Les patients doivent être informés de la façon de gérer et / ou de prévenir la diarrhée et d'informer immédiatement leur médecin en cas de changement des selles ou de diarrhée sévère pendant le traitement par TYKERB
• TYKERB peut interagir avec de nombreux médicaments; par conséquent, les patients doivent être avisés de signaler à leur fournisseur de soins de santé l'utilisation de tout autre médicament sur ordonnance ou en vente libre ou de produits à base de plantes.
• TYKERB peut interagir avec le pamplemousse. Les patients ne doivent pas prendre TYKERB avec des produits à base de pamplemousse.
• TYKERB doit être pris au moins une heure avant ou une heure après un repas, contrairement à la capécitabine qui doit être prise avec de la nourriture ou dans les 30 minutes après la nourriture.
• La dose de TYKERB doit être prise une fois par jour. La division de la dose quotidienne n'est pas recommandée.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Dans les études de cancérogénicité, le lapatinib a été administré par voie orale jusqu'à 104 semaines à des doses de 75 et 150 mg / kg / jour chez des souris mâles et 75, 150, et 300 mg / kg / jour chez la souris femelle (environ 0,7 à 2 fois l'exposition clinique humaine attendue basée sur l'ASC pour une dose clinique de 1 250 mg / jour) et 60, 120, 240, et 500 mg / kg / jour (environ 0,6 à 2,3 fois l'exposition clinique humaine attendue basée sur l'ASC) chez les rats mâles, et 20, 60, et 180 mg / kg / jour (environ 1,4 à 10 fois l'exposition clinique humaine attendue basée sur l'ASC) chez les rats femelles. Il n'y avait aucun signe de cancérogénicité chez la souris. Chez les rats mâles, il y avait une incidence accrue d'hémangiomes et d'hémangiosarcomes combinés du corps entier.

Le lapatinib n'était ni clastogène ni mutagène dans le test d'aberration chromosomique ovarienne de hamster chinois, le test de mutagenèse microbienne (Ames), le test d'aberration chromosomique de lymphocyte humain ou le in vivo test d'aberration chromosomique de moelle osseuse de rat à des doses uniques allant jusqu'à 2 000 mg / kg. Cependant, une impureté dans le produit médicamenteux (jusqu'à 4 ppm ou 8 mcg / jour) était génotoxique lorsqu'elle était testée seule dans les deux in vitro et in vivo dosages.

Il n'y a eu aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité des rats mâles ou femelles à des doses allant jusqu'à 120 mg / kg / jour chez les femelles et 180 mg / kg / jour chez les mâles (environ 6,4 fois et 2,6 fois l'exposition clinique humaine attendue basée sur l'ASC après 1250- mg dose de lapatinib plus capécitabine, respectivement). L'effet du lapatinib sur la fertilité humaine est inconnu. Toutefois, lorsque des rats femelles ont reçu des doses orales de lapatinib pendant la reproduction et pendant les 6 premiers jours de gestation, une diminution significative du nombre de fœtus vivants a été observée à 120 mg / kg / jour et du poids corporel fœtal à plus ou à hauteur de 60 mg / kg / jour (environ 6,4 fois et 3,3 fois l'exposition clinique humaine attendue basée sur l'ASC après une dose de 1 250 mg de lapatinib plus capécitabine, respectivement).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse D

Sur la base des résultats chez les animaux, TYKERB peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Le lapatinib administré à des rats pendant l'organogenèse et par lactation a entraîné la mort de la progéniture dans les 4 premiers jours suivant la naissance. Lorsqu'il a été administré à des animaux gravides pendant la période d'organogenèse, le lapatinib a provoqué des anomalies fœtales (rats) ou des avortements (lapins) à des doses toxiques pour la mère. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées avec TYKERB chez la femme enceinte. Les femmes doivent être avisées de ne pas devenir enceintes lors de la prise de TYKERB. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.

Dans une étude où des rates gravides ont reçu une dose de lapatinib pendant l'organogenèse et pendant la lactation, à une dose de 120 mg / kg / jour (environ 6,4 fois l'exposition clinique humaine basée sur l'ASC après une dose de 1 250 mg de lapatinib plus capécitabine) 91% des chiots étaient morts le quatrième jour après la naissance, tandis que 34% des chiots à 60 mg / kg / jour étaient morts. La dose sans effet la plus élevée pour cette étude était de 20 mg / kg / jour (environ égale à l'exposition clinique humaine basée sur l'ASC).

Le lapatinib a été étudié pour des effets sur le développement embryo-fœtal chez les rates gravides et les lapines, avec des doses orales de 30, 60 et 120 mg / kg / jour. Il n'y a eu aucun effet tératogène; cependant, des anomalies mineures (artère ombilicale gauche, côte cervicale et ossification précoce) se sont produites chez le rat à la dose toxique maternelle de 120 mg / kg / jour (environ 6,4 fois l'exposition clinique humaine basée sur l'ASC après 1250 mg de lapatinib plus capécitabine). Chez le lapin, le lapatinib a été associé à une toxicité maternelle à 60 et 120 mg / kg / jour (environ 0,07 et 0,2 fois l'exposition clinique humaine, respectivement, sur la base de l'ASC après 1 250 mg dose de lapatinib plus capécitabine) et avortements à 120 mg / kg / jour. La toxicité maternelle a été associée à une diminution du poids corporel fœtal et à des variations squelettiques mineures.

Mères infirmières

On ne sait pas si le lapatinib est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités de TYKERB, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de TYKERB chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique dans les études cliniques de TYKERB en association avec la capécitabine (N = 198), 17% avaient 65 ans et plus et 1% avaient 75 ans et plus. Sur le nombre total de patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique à récepteurs hormonaux positifs pour HER2 dans les études cliniques de TYKERB en association avec le létrozole (N = 642), 44% avaient 65 ans et plus et 12% avaient 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les sujets âgés et les sujets plus jeunes, et d'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du lapatinib n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou chez les patients sous hémodialyse. Il n'y a aucune expérience avec TYKERB chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Cependant, il est peu probable que l'insuffisance rénale affecte la pharmacocinétique du lapatinib étant donné que moins de 2% (lapatinib et métabolites) d'une dose administrée sont éliminés par les reins.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du lapatinib a été examinée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (n = 8) ou sévère (n = 4) (Child-Pugh classe B / C, respectivement) et chez 8 sujets témoins sains. L'exposition systémique (ASC) au lapatinib après une dose orale unique de 100 mg a augmenté d'environ 14% et 63% chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique préexistante modérée et sévère, respectivement. L'administration de TYKERB chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère doit être entreprise avec prudence en raison d'une exposition accrue au médicament. Une réduction de la dose doit être envisagée pour les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante sévère. Chez les patients qui développent une hépatotoxicité sévère pendant le traitement, TYKERB doit être arrêté et les patients ne doivent pas être retraités avec TYKERB

EFFETS CÔTÉ

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Cancer du sein métastatique HER2 positif

L'innocuité de TYKERB a été évaluée chez plus de 12 000 patients dans les essais cliniques. L'efficacité et l'innocuité de TYKERB en association avec la capécitabine dans le cancer du sein ont été évaluées chez 198 patientes dans un essai randomisé de phase 3. Les effets indésirables survenus chez au moins 10% des patients dans l'un ou l'autre des bras de traitement et plus élevés dans le bras combiné sont présentés dans le tableau 1.

Les effets indésirables les plus courants (supérieurs à 20%) pendant le traitement par TYKERB plus la capécitabine étaient gastro-intestinaux (diarrhée, nausées et vomissements), dermatologiques (érythrodysesthésie palmo-plantaire et éruption cutanée) et fatigue. La diarrhée a été l'effet indésirable le plus courant entraînant l'arrêt du médicament à l'étude.

Les effets indésirables les plus courants de grade 3 et 4 (NCI CTCAE v3) étaient la diarrhée et l'érythrodysesthésie palmo-plantaire. Certaines anomalies biologiques sont présentées dans le tableau 2.

Tableau 1. Effets indésirables survenant chez plus de 10% des patients ou moins

Tableau 2. Anomalies de laboratoire sélectionnées

Cancer du sein métastatique à récepteur hormonal positif

Dans un essai clinique randomisé de patients (N = 1 286) avec récepteur hormonal positif, cancer du sein métastatique, qui n'avaient pas reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique, les patients ont reçu du létrozole avec ou sans TYKERB. Dans cet essai, le profil d'innocuité de TYKERB était cohérent avec les résultats précédemment rapportés des essais de TYKERB dans la population de cancer du sein avancée ou métastatique. Les effets indésirables survenus chez au moins 10% des patients dans l'un ou l'autre des bras de traitement et plus élevés dans le bras combiné sont présentés dans le tableau 3. Certaines anomalies biologiques sont présentées dans le tableau 4.

Tableau 3. Effets indésirables survenant chez plus de 10% des patients ou moins

Tableau 4. Anomalies de laboratoire sélectionnées

Diminue la fraction d'éjection ventriculaire gauche

En raison de la toxicité cardiaque potentielle avec les inhibiteurs de HER2 (ErbB2), la FEVG a été surveillée dans les essais cliniques à des intervalles d'environ 8 semaines. Les diminutions de la FEVG ont été définies comme des signes ou symptômes de détérioration de la fonction cardiaque ventriculaire gauche qui sont supérieurs ou égaux à la 3e année (NCI CTCAE) ou une diminution supérieure ou égale à 20% de la fraction d'éjection cardiaque ventriculaire gauche par rapport à la valeur initiale qui est inférieure à la limite inférieure de l'établissement de la normale. Parmi les 198 patients qui ont reçu un traitement combiné avec TYKERB / capecitabine, 3 ont présenté des effets indésirables de grade 2 et un de grade 3 à FEVG (NCI CTCAE v3). Parmi les 654 patients ayant reçu un traitement combiné avec TYKERB / letrozole, 26 patients ont présenté des patients de grade 1 ou 2 et 6 ont présenté des effets indésirables de grade 3 ou 4 LVEF.

Hépatotoxicité

TYKERB a été associé à l'hépatotoxicité.

Maladie pulmonaire interstitielle / pneumonite

TYKERB a été associé à une maladie pulmonaire interstitielle et à une pneumonie en monothérapie ou en association avec d'autres chimiothérapies.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de TYKERB. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Troubles du système immunitaire: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: troubles des ongles, y compris paronychie. Effets indésirables cutanés graves, notamment le syndrome de Stevens Johnson (SJS) et la nécrolyse épidurale toxique (RTE).

Troubles cardiaques: arythmies ventriculaires / Torsades de Points (TdP). Allongement de l'électrocardiogramme QT.

INTERACTIONS DE DROGUES

Effets du lapatinib sur les enzymes de métabolisme des médicaments et les systèmes de transport des médicaments

Le lapatinib inhibe le CYP3A4, le CYP2C8 et la glycoprotéine P (P-gp, ABCB1) in vitro à des concentrations cliniquement pertinentes et est un faible inhibiteur du CYP3A4 in vivo La prudence est de mise et la réduction de la dose du médicament de substrat concomitant doit être envisagée lors de l'administration de TYKERB en même temps que des médicaments à fenêtres thérapeutiques étroites qui sont des substrats du CYP3A4, du CYP2C8 ou de la P-gp. Le lapatinib n'a pas inhibé de manière significative les enzymes suivantes dans les microsomes hépatiques humains: enzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 ou UGT. in vitro, cependant, la signification clinique est inconnue.

Midazolam

Après la co-administration de TYKERB et de midazolam (substrat du CYP3A4), l'exposition systémique 24 heures sur 24 (ASC) du midazolam administré par voie orale a augmenté de 45%, tandis que l'ASC 24 heures du midazolam administré par voie intraveineuse a augmenté de 22%.

Paclitaxel

Chez les patients cancéreux recevant TYKERB et paclitaxel (substrat du CYP2C8 et de la P-gp), l'exposition systémique (ASC) sur 24 heures du paclitaxel a augmenté de 23%. Cette augmentation de l'exposition au paclitaxel peut avoir été sous-estimée à partir du in vivo évaluation en raison des limites de conception de l'étude.

Digoxine

Après la co-administration de TYKERB et de digoxine (substrat P-gp), l'ASC systémique d'une dose orale de digoxine a été multipliée par 2,8 environ. Les concentrations sériques de digoxine doivent être surveillées avant le début du TYKERB et tout au long de la co-administration. Si la concentration sérique de digoxine est supérieure à 1,2 ng / ml, la dose de digoxine doit être réduite de moitié.

Médicaments qui inhibent ou induisent des enzymes cytochromes P450 3A4

Le lapatinib subit un métabolisme important par le CYP3A4, et l'administration concomitante de forts inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 modifie considérablement les concentrations de lapatinib (voir Kétoconazole et Carbamazépine sections, ci-dessous). Un ajustement posologique du lapatinib doit être envisagé pour les patients qui doivent recevoir des inhibiteurs forts concomitants ou des inducteurs puissants concomitants des enzymes CYP3A4.

Kétoconazole

Chez les sujets sains recevant du kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4, à 200 mg deux fois par jour pendant 7 jours, l'exposition systémique (ASC) au lapatinib a été augmentée à environ 3,6 fois le contrôle et la demi-vie a été multipliée par 1,7.

Carbamazépine

Chez les sujets sains recevant l'inducteur du CYP3A4, la carbamazépine, à 100 mg deux fois par jour pendant 3 jours et à 200 mg deux fois par jour pendant 17 jours, l'exposition systémique (ASC) au lapatinib a diminué d'environ 72%.

Médicaments qui inhibent les systèmes de transport de drogues

Le lapatinib est un substrat de la glycoprotéine P du transporteur d'efflux (P-gp, ABCB1). Si TYKERB est administré avec des médicaments qui inhibent la P-gp, des concentrations accrues de lapatinib sont probables et il faut faire preuve de prudence.

Agents de réduction des acides

La solubilité aqueuse du lapatinib dépend du pH, avec un pH plus élevé entraînant une solubilité plus faible. Cependant, l'ésoméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, administré à une dose de 40 mg une fois par jour pendant 7 jours, n'a pas entraîné de réduction cliniquement significative de l'exposition au lapatinib à l'état d'équilibre.

Catégorie de grossesse D

Sur la base des résultats chez les animaux, TYKERB peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Le lapatinib administré à des rats pendant l'organogenèse et par lactation a entraîné la mort de la progéniture dans les 4 premiers jours suivant la naissance. Lorsqu'il a été administré à des animaux gravides pendant la période d'organogenèse, le lapatinib a provoqué des anomalies fœtales (rats) ou des avortements (lapins) à des doses toxiques pour la mère. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées avec TYKERB chez la femme enceinte. Les femmes doivent être avisées de ne pas devenir enceintes lors de la prise de TYKERB. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.

Dans une étude où des rates gravides ont reçu une dose de lapatinib pendant l'organogenèse et pendant la lactation, à une dose de 120 mg / kg / jour (environ 6,4 fois l'exposition clinique humaine basée sur l'ASC après une dose de 1 250 mg de lapatinib plus capécitabine) 91% des chiots étaient morts le quatrième jour après la naissance, tandis que 34% des chiots à 60 mg / kg / jour étaient morts. La dose sans effet la plus élevée pour cette étude était de 20 mg / kg / jour (environ égale à l'exposition clinique humaine basée sur l'ASC).

Le lapatinib a été étudié pour des effets sur le développement embryo-fœtal chez les rates gravides et les lapines, avec des doses orales de 30, 60 et 120 mg / kg / jour. Il n'y a eu aucun effet tératogène; cependant, des anomalies mineures (artère ombilicale gauche, côte cervicale et ossification précoce) se sont produites chez le rat à la dose toxique maternelle de 120 mg / kg / jour (environ 6,4 fois l'exposition clinique humaine basée sur l'ASC après 1250 mg de lapatinib plus capécitabine). Chez le lapin, le lapatinib a été associé à une toxicité maternelle à 60 et 120 mg / kg / jour (environ 0,07 et 0,2 fois l'exposition clinique humaine, respectivement, sur la base de l'ASC après 1 250 mg dose de lapatinib plus capécitabine) et avortements à 120 mg / kg / jour. La toxicité maternelle a été associée à une diminution du poids corporel fœtal et à des variations squelettiques mineures.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Cancer du sein métastatique HER2 positif

L'innocuité de TYKERB a été évaluée chez plus de 12 000 patients dans les essais cliniques. L'efficacité et l'innocuité de TYKERB en association avec la capécitabine dans le cancer du sein ont été évaluées chez 198 patientes dans un essai randomisé de phase 3. Les effets indésirables survenus chez au moins 10% des patients dans l'un ou l'autre des bras de traitement et plus élevés dans le bras combiné sont présentés dans le tableau 1.

Les effets indésirables les plus courants (supérieurs à 20%) pendant le traitement par TYKERB plus la capécitabine étaient gastro-intestinaux (diarrhée, nausées et vomissements), dermatologiques (érythrodysesthésie palmo-plantaire et éruption cutanée) et fatigue. La diarrhée a été l'effet indésirable le plus courant entraînant l'arrêt du médicament à l'étude.

Les effets indésirables les plus courants de grade 3 et 4 (NCI CTCAE v3) étaient la diarrhée et l'érythrodysesthésie palmo-plantaire. Certaines anomalies biologiques sont présentées dans le tableau 2.

Tableau 1. Effets indésirables survenant chez plus de 10% des patients ou moins

Tableau 2. Anomalies de laboratoire sélectionnées

Cancer du sein métastatique à récepteur hormonal positif

Dans un essai clinique randomisé de patients (N = 1 286) avec récepteur hormonal positif, cancer du sein métastatique, qui n'avaient pas reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique, les patients ont reçu du létrozole avec ou sans TYKERB. Dans cet essai, le profil d'innocuité de TYKERB était cohérent avec les résultats précédemment rapportés des essais de TYKERB dans la population de cancer du sein avancée ou métastatique. Les effets indésirables survenus chez au moins 10% des patients dans l'un ou l'autre des bras de traitement et plus élevés dans le bras combiné sont présentés dans le tableau 3. Certaines anomalies biologiques sont présentées dans le tableau 4.

Tableau 3. Effets indésirables survenant chez plus de 10% des patients ou moins

Tableau 4. Anomalies de laboratoire sélectionnées

Diminue la fraction d'éjection ventriculaire gauche

En raison de la toxicité cardiaque potentielle avec les inhibiteurs de HER2 (ErbB2), la FEVG a été surveillée dans les essais cliniques à des intervalles d'environ 8 semaines. Les diminutions de la FEVG ont été définies comme des signes ou symptômes de détérioration de la fonction cardiaque ventriculaire gauche qui sont supérieurs ou égaux à la 3e année (NCI CTCAE) ou une diminution supérieure ou égale à 20% de la fraction d'éjection cardiaque ventriculaire gauche par rapport à la valeur initiale qui est inférieure à la limite inférieure de l'établissement de la normale. Parmi les 198 patients qui ont reçu un traitement combiné avec TYKERB / capecitabine, 3 ont présenté des effets indésirables de grade 2 et un de grade 3 à FEVG (NCI CTCAE v3). Parmi les 654 patients ayant reçu un traitement combiné avec TYKERB / letrozole, 26 patients ont présenté des patients de grade 1 ou 2 et 6 ont présenté des effets indésirables de grade 3 ou 4 LVEF.

Hépatotoxicité

TYKERB a été associé à l'hépatotoxicité.

Maladie pulmonaire interstitielle / pneumonite

TYKERB a été associé à une maladie pulmonaire interstitielle et à une pneumonie en monothérapie ou en association avec d'autres chimiothérapies.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de TYKERB. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Troubles du système immunitaire: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: troubles des ongles, y compris paronychie. Effets indésirables cutanés graves, notamment le syndrome de Stevens Johnson (SJS) et la nécrolyse épidurale toxique (RTE).

Troubles cardiaques: arythmies ventriculaires / Torsades de Points (TdP). Allongement de l'électrocardiogramme QT.

Il n'y a pas d'antidote connu pour les surdoses de TYKERB. Les doses orales maximales de lapatinib qui ont été administrées dans les essais cliniques sont de 1 800 mg une fois par jour. Une ingestion plus fréquente de TYKERB pourrait entraîner des concentrations sériques supérieures à celles observées dans les essais cliniques et pourrait entraîner une toxicité accrue. Par conséquent, les doses manquées ne doivent pas être remplacées et le dosage doit reprendre avec la prochaine dose quotidienne prévue.

Des cas asymptomatiques et symptomatiques de surdosage ont été rapportés. Les doses variaient de 2 500 à 9 000 mg par jour et, le cas échéant, la durée variait entre 1 et 17 jours. Les symptômes observés comprennent des événements associés au lapatinib et, dans certains cas, un cuir chevelu douloureux, une tachycardie sinusale (avec ECG par ailleurs normal) et / ou une inflammation muqueuse.

Le lapatinib n'étant pas excrété de manière significative et fortement lié aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas être une méthode efficace pour améliorer l'élimination du lapatinib.

Le traitement d'un surdosage avec TYKERB doit consister en des mesures de soutien générales.

Absorption

L'absorption après administration orale de TYKERB est incomplète et variable. Les concentrations sériques apparaissent après un temps de latence médian de 0,25 heure (plage de 0 à 1,5 heure). Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de lapatinib sont atteintes environ 4 heures après l'administration. L'administration quotidienne de TYKERB se traduit par un état d'équilibre dans les 6 à 7 jours, ce qui indique une demi-vie efficace de 24 heures.

À la dose de 1 250 mg par jour, les valeurs moyennes géométriques à l'état d'équilibre [intervalle de confiance (IC) à 95%] de la Cmax étaient 2,43 mcg / mL (1,57 à 3,77 mcg / mL) et AUC étaient de 36,2 mcg.h / mL (23,4 à 56 mcg.h / mL).

Des doses quotidiennes divisées de TYKERB ont entraîné une exposition environ 2 fois plus élevée à l'état d'équilibre (ASC à l'état d'équilibre) par rapport à la même dose totale administrée une fois par jour.

L'exposition systémique au lapatinib est augmentée lorsqu'il est administré avec de la nourriture. Les valeurs de l'ASC du lapatinib étaient environ 3 et 4 fois plus élevées (Cmax environ 2,5 et 3 fois plus élevées) lorsqu'elles étaient administrées avec une faible teneur en matières grasses (5% de matières grasses-500 calories) ou avec une graisse élevée (50% de matières grasses- 1 000 calories), respectivement.

Distribution

Le lapatinib est fortement lié (supérieur à 99%) à l'albumine et à la glycoprotéine acide alpha-1. In vitro des études indiquent que le lapatinib est un substrat pour les transporteurs de protéines de résistance au cancer du sein (BCRP, ABCG2) et de glycoprotéine P (P-gp, ABCB1). Il a également été démontré que le lapatinib inhibe la P-gp, la BCRP et le transporteur d'absorption hépatique OATP 1B1 in vitro à des concentrations cliniquement pertinentes.

Métabolisme

Le lapatinib subit un métabolisme important, principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5, avec des contributions mineures du CYP2C19 et du CYP2C8 à une variété de métabolites oxydés, dont aucun ne représente plus de 14% de la dose récupérée dans les fèces ou 10% de la concentration de lapatinib dans le plasma.

Élimination

Aux doses cliniques, la demi-vie de la phase terminale après une dose unique était de 14,2 heures; l'accumulation avec des doses répétées indique une demi-vie efficace de 24 heures.

L'élimination du lapatinib se fait principalement par métabolisme par le CYP3A4 / 5 avec excrétion rénale négligeable (moins de 2%). La récupération du lapatinib parent dans les matières fécales représente une médiane de 27% (plage de 3% à 67%) d'une dose orale.

Effets de l'âge, du sexe ou de la race

Aucune étude des effets de l'âge, du sexe ou de la race sur la pharmacocinétique du lapatinib n'a été réalisée.