Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 04.04.2022
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Formes posologiques et forces
XELODA est fourni sous forme de comprimés pelliculés biconvexes et oblongs pour administration orale. Chaque couleur pêche claire le comprimé contient 150 mg de capécitabine et chaque comprimé de couleur pêche contient 500 mg de capécitabine.
Stockage et manutention
150 mg
Couleur: pêche légère
Gravure: XELODA d'un côté et 150 de l'autre
Les comprimés à 150 mg sont emballés dans des flacons de 60 (NDC 0004-1100-20).
500 mg
Couleur: pêche
Gravure: XELODA d'un côté et 500 de l'autre
Les comprimés à 500 mg sont emballés dans des flacons de 120 (NDC 0004-1101-50).
Stockage
Conserver à 25 ° C (77 ° F); excursions autorisées de 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F).. GARDEZ TRÈS FERMÉ .
Des précautions doivent être prises dans la manipulation de XELODA. Les comprimés de XELODA ne doivent pas être coupés ou écrasés. Des procédures pour la manipulation et l'élimination appropriées des médicaments anticancéreux doivent être envisagées. Tout inutilisé le produit doit être éliminé conformément aux exigences locales ou aux programmes de reprise de médicaments. Plusieurs lignes directrices sur le sujet ont été publiées.
RÉFÉRENCES
1. Alerte NIOSH: Prévention des expositions professionnelles aux antinéoplasiques et autres drogues dangereuses réglages de santé. 2004. Département américain de la santé et des services sociaux, Service de santé publique, Centers for Disease Control and Prevention, Institut national pour la sécurité et la santé au travail, DHHS (NIOSH) Publication n °. 2004-165.
2. Manuel technique de l'OSHA, TED 1-0.15A, section VI: chapitre 2. Contrôle de l'exposition professionnelle aux drogues dangereuses. OSHA, 1999. http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html
3. American Society of Health-System Pharmacists. Lignes directrices de l'ASHP sur la manipulation des drogues dangereuses: Suis J Health-Syst Pharm. 2006; 63: 1172-1193.
4. Polovich M., White JM, Kelleher LO (éd.). Lignes directrices sur la chimiothérapie et la biothérapie et recommandations pour la pratique (2e éd.) 2005. Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society.
Distribué par: Genentech USA, Inc. Membre du groupe Roche, 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080-4990. Révisé: mars 2015
Cancer colorectal
- XELODA est indiqué comme un seul agent pour le traitement adjuvant chez les patients atteints d'un cancer du côlon en C. Dukes qui ont subi une résection complète de la tumeur primaire lors du traitement par la fluoropyrimidine la thérapie seule est préférée. XELODA n'était pas inférieur au 5-fluorouracile et à la leucovorine (5-FU / LV) pour une survie sans maladie (DFS). Les médecins doivent tenir compte des résultats de la chimiothérapie combinée essais, qui ont montré une amélioration du DFS et du système d'exploitation, lors de la prescription de XELODA à agent unique le traitement adjuvant du cancer du côlon C de Dukes.
- XELODA est indiqué comme traitement de première intention des patients atteints de carcinome colorectal métastatique lorsque le traitement par fluoropyrimidine seul est préféré. La chimiothérapie combinée a montré a bénéfice de survie par rapport au 5-FU / LV seul. Un avantage de survie supérieur à 5-FU / LV ne l'a pas été démontré avec la monothérapie XELODA. Utilisation de XELODA au lieu de 5-FU / LV en combinaisons n'a pas été suffisamment étudié pour assurer la sécurité ou la préservation de l'avantage de survie.
Cancer du sein
- XELODA en association avec le docétaxel est indiqué pour le traitement des patients métastatiques cancer du sein après échec de la chimiothérapie antérieure contenant de l'anthracycline.
- La monothérapie XELODA est également indiquée pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique résistant au paclitaxel et à un schéma de chimiothérapie contenant de l'anthracycline ou résistant à paclitaxel et pour lesquels un traitement par anthracycline supplémentaire n'est pas indiqué (par ex., patients qui en ont reçu des doses cumulées de 400 mg / m2 de doxorubicine ou équivalents de doxorubicine). La résistance est défini comme une maladie évolutive pendant le traitement, avec ou sans réponse initiale, ou une rechute dans les 6 mois suivant la fin du traitement avec un schéma adjuvant contenant de l'anthracycline.
Les comprimés de XELODA doivent être avalés entiers avec de l'eau dans les 30 minutes suivant un repas. Ne vous écrasez pas ou couper des comprimés XELODA. La dose de XELODA est calculée en fonction de la surface corporelle.
Dose de départ standard
Monothérapie (cancer colorectal métastatique, cancer colorectal adjuvant, cancer du sein métastatique)
La dose recommandée de XELODA est de 1250 mg / m2 administré par voie orale deux fois par jour (matin et soirée; équivalent à 2500 mg / m2 dose quotidienne totale) pendant 2 semaines suivie d'une période de repos d'une semaine donnée en cycles de 3 semaines (voir tableau 1).
Un traitement adjuvant chez les patients atteints d'un cancer du côlon C de Dukes est recommandé pendant un total de 6 mois [c.-à-d XELODA 1250 mg / m2 par voie orale deux fois par jour pendant 2 semaines, suivie d'une période de repos d'une semaine, donnée en 3- cycles hebdomadaires pour un total de 8 cycles (24 semaines)].
Tableau 1 Calcul de la dose de XELODA selon la surface corporelle
Niveau de dose 1250 mg / m2 Deux fois par jour | Nombre de comprimés à prendre Chaque dose (matin et soir) | ||
Surface (m2) | Dose quotidienne totale * (mg) | 150 mg | 500 mg |
= 1,25 | 3000 | 0 | 3 |
1.26-1.37 | 3300 | 1 | 3 |
1,38-1,51 | 3600 | 2 | 3 |
1,52-1,65 | 4000 | 0 | 4 |
1,66-1,77 | 4300 | 1 | 4 |
1,78-1,91 | 4600 | 2 | 4 |
1.92-2.05 | 5000 | 0 | 5 |
2.06-2.17 | 5300 | 1 | 5 |
= 2.18 | 5600 | 2 | 5 |
* Dose quotidienne totale divisée par 2 pour permettre des doses égales le matin et le soir |
En association avec le docétaxel (cancer du sein métastatique)
En association avec le docétaxel, la dose recommandée de XELODA est de 1250 mg / m2 deux fois par jour pour 2 semaines suivies d'une période de repos d'une semaine, combinée avec du docétaxel à 75 mg / m2 comme intraveineux d'une heure perfusion toutes les 3 semaines. La prémédication, selon l'étiquetage du docétaxel, doit être démarrée avant administration de docétaxel pour les patients recevant l'association XELODA plus docétaxel. Tableau 1 affiche la dose quotidienne totale de XELODA par surface corporelle et le nombre de comprimés à prendre chaque dose.
Lignes directrices sur la gestion des doses
Général
Il peut être nécessaire d'individualiser la posologie de XELODA pour optimiser la gestion des patients. Les patients devraient l'être une surveillance attentive de la toxicité et des doses de XELODA doit être modifiée si nécessaire s'adapter à la tolérance individuelle du patient au traitement. Toxicité due à L'administration de XELODA peut être gérée par un traitement symptomatique, des interruptions de dose et un ajustement de Dose de XELODA. Une fois la dose réduite, elle ne doit pas être augmentée ultérieurement. Doses de XELODA omis pour la toxicité n'est ni remplacé ni restauré; au lieu de cela, le patient doit reprendre le cycles de traitement prévus.
Il peut être nécessaire de réduire la dose de phénytoïne et la dose d'anticoagulants dérivés de la coumarine l'un ou l'autre médicament est administré en concomitance avec XELODA
Monothérapie (cancer colorectal métastatique, cancer colorectal adjuvant, cancer du sein métastatique)
Le schéma de modification de la dose de XELODA décrit ci-dessous (voir tableau 2) est recommandé pour le gestion des effets indésirables.
Tableau 2 Modifications de dose recommandées de XELODA
Grades NCIC de toxicité * | Pendant un cours de thérapie | Réglage de la dose pour Traitement suivant (% de la dose initiale) |
1re année | Maintenez le niveau de dose | Maintenez le niveau de dose |
2e année | ||
-1ère apparition | Interrompez jusqu'à ce que vous soyez résolu grade 0-1 | 100% |
-2ème apparition | 75% | |
-3ème apparition | 50% | |
-4ème apparition | Arrêtez le traitement en permanence | - |
3e année | ||
-1ère apparition | Interrompez jusqu'à ce que vous soyez résolu grade 0-1 | 75% |
-2ème apparition | 50% | |
-3ème apparition | Arrêtez le traitement en permanence | - |
4e année | ||
-1ère apparition | Arrêtez définitivement OU Si le médecin le juge le meilleur intérêt du patient continuer, interrompre jusqu'à résolu au grade 0-1 | 50% |
* Les critères de toxicité communs de l'Institut national du cancer du Canada ont été utilisés, sauf pour le syndrome main et pied. |
En association avec le docétaxel (cancer du sein métastatique)
Les modifications posologiques de XELODA pour la toxicité doivent être effectuées conformément au tableau 2 ci-dessus pour XELODA. Au début d'un cycle de traitement, si un retard de traitement est indiqué pour XELODA ou docétaxel, puis l'administration des deux agents doit être retardée jusqu'aux exigences de redémarrage des deux les drogues sont respectées.
Le calendrier de réduction de la dose de docétaxel lorsqu'il est utilisé en association avec XELODA pour le traitement du cancer du sein métastatique est présenté dans le tableau 3.
Tableau 3 Calendrier de réduction de la dose de docétaxel en combinaison avec
XELODA
NCIC de toxicité Grades* | 2e année | 3e année | 4e année |
1ère apparition | Retarder le traitement jusqu'à ce que résolu grade 0-1; Reprendre traitement avec dose initiale de 75 mg / m2 docétaxel | Retarder le traitement jusqu'à ce que résolu grade 0-1; Reprendre traitement à 55 ans mg / m22 de docétaxel. | Arrêtez traitement avec docétaxel |
2e apparition | Retarder le traitement jusqu'à ce que résolu grade 0-1; Reprendre traitement à 55 ans mg / m2 de docétaxel. | Arrêtez traitement avec docétaxel | - |
3e apparition | Arrêtez traitement au docétaxel | - | - |
* Les critères de toxicité communs de l'Institut national du cancer du Canada ont été utilisés, sauf pour syndrome main et pied. |
Ajustement de la dose initiale dans des populations spéciales
Insuffisance rénale
Aucun ajustement de la dose initiale de XELODA n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine = 51 à 80 ml / min [Cockroft et Gault, comme indiqué ci-dessous]). Chez les patients avec insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de base = 30 à 50 ml / min), une réduction de la dose à 75% de la dose initiale de XELODA lorsqu'elle est utilisée en monothérapie ou en association avec du docétaxel (à partir de 1250 mg / m2 à 950 mg / m2 deux fois par jour) est recommandé. Un ajustement posologique ultérieur est recommandé comme indiqué dans les tableaux 2 et 3 (selon le schéma) si un patient développe un événement indésirable de grade 2 à 4. Les recommandations d'ajustement de la dose initiale pour les patients atteints d'insuffisance rénale modérée les déficiences s'appliquent à la fois à la monothérapie XELODA et à XELODA en association avec le docétaxel.
Équation de cockroft et de gault:
Hommes: | (poids en kg) x (140 - âge) |
(72) x créatinine sérique (mg / 100 ml) | |
Femmes: | (0,85) x (valeur supérieure) |
Gériatrie
Les médecins doivent faire preuve de prudence dans la surveillance des effets de XELODA chez les personnes âgées. Insuffisant des données sont disponibles pour fournir une recommandation posologique.
Insuffisance rénale sévère
XELODA est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL / min [Cockroft et Gault]).
Hypersensibilité
XELODA est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la capécitabine ou à l'un de ses composants. XELODA est contre-indiqué chez les patients qui ont une hypersensibilité connue à 5- fluorouracile.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
Général
Les patients recevant un traitement par XELODA doivent être surveillés par un médecin expérimenté dans l'utilisation de agents chimiothérapeutiques cancéreux. La plupart des effets indésirables sont réversibles et n'ont pas besoin d'en résulter arrêt, bien que les doses puissent devoir être retenues ou réduites.
Coagulopathie
Les patients recevant une capécitabine concomitante et un traitement anticoagulant dérivé de la coumarine par voie orale doivent faire surveiller étroitement leur réponse anticoagulante (INR ou temps de prothrombine) à grande fréquence et la dose d'anticoagulant doit être ajustée en conséquence.
Diarrhée
XELODA peut induire une diarrhée, parfois sévère. Les patients souffrant de diarrhée sévère doivent être soigneusement surveillé et administré un remplacement de liquide et d'électrolyte s'ils se déshydratent. Chez 875 patients avec cancer du sein métastatique ou colorectal ayant reçu la monothérapie XELODA, le délai médian pour la première occurrence de diarrhée de grade 2 à 4 était de 34 jours (intervalle de 1 à 369 jours). La durée médiane de diarrhée de grade 3 à 4 était de 5 jours. La diarrhée de grade 2 de l'Institut national du cancer du Canada (NCIC) est défini comme une augmentation de 4 à 6 selles / jour ou selles nocturnes, diarrhée de grade 3 comme une augmentation de 7 à 9 selles / jour ou incontinence et malabsorption, et diarrhée de grade 4 en augmentation de = 10 selles / jour ou diarrhée grossièrement sanglante ou besoin de soutien parentéral. En cas de diarrhée de grade 2, 3 ou 4, l'administration de XELODA doit être immédiatement interrompue jusqu'à ce que la diarrhée se résout ou diminue en intensité au grade 1. Traitements antidiarrhéiques standard (par exemple, lopéramide) sont recommandés.
Une entérocolite nécrosante (typhlite) a été rapportée.
Cardiotoxicité
La cardiotoxicité observée avec XELODA comprend l'infarctus du myocarde / l'ischémie, l'angine de poitrine dysrythmies, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, mort subite, changements électrocardiographiques, et cardiomyopathie. Ces effets indésirables peuvent être plus fréquents chez les patients ayant des antécédents de maladie coronarienne.
Insuffisance de la dihydropyrimidine déshydrogénase
Sur la base des rapports post-commercialisation, les patients avec certains homozygotes ou certains composés hétérozygotes les mutations du gène DPD qui entraînent une absence complète ou presque complète de l'activité DPD sont à risque accru de toxicité aiguë à début précoce et d'effets indésirables graves, mettant la vie en danger ou mortels causée par XELODA (par ex., mucite, diarrhée, neutropénie et neurotoxicité). Patients avec partiel L'activité DPD peut également présenter un risque accru d'effets indésirables graves, mortels ou mortels par XELODA .
Retenir ou arrêter définitivement XELODA sur la base d'une évaluation clinique du début, de la durée et gravité des toxicités observées chez les patients présentant des signes d'apparition précoce aiguë ou d'une gravité inhabituelle toxicité, qui peut indiquer une absence presque complète ou totale d'activité DPD. Aucune dose de XELODA n'a prouvé sûr pour les patients en l'absence totale d'activité DPD. Les données sont insuffisantes recommander une dose spécifique chez les patients présentant une activité DPD partielle telle que mesurée par tout test spécifique.
Déshydratation et échec rénal
Une déshydratation a été observée et peut provoquer une insuffisance rénale aiguë qui peut être fatale. Patients préexistants fonction rénale compromise ou qui reçoivent du XELODA concomitant avec connu les agents néphrotoxiques sont plus à risque. Les patients atteints d'anorexie, d'asthénie, de nausées, de vomissements ou de diarrhée peuvent se déshydrate rapidement. Surveillez les patients lorsque XELODA est administré pour prévenir et corriger déshydratation au début. En cas de déshydratation de grade 2 (ou supérieur), le traitement par XELODA doit être immédiatement interrompu et la déshydratation corrigée. Le traitement ne doit pas être repris avant le patient est réhydraté et toutes les causes précipitantes ont été corrigées ou contrôlées. Modifications posologiques doit être appliqué pour l'événement indésirable précipitant si nécessaire.
Les patients présentant une insuffisance rénale modérée au départ nécessitent une réduction de la dose. Les patients présentant une insuffisance rénale légère et modérée au départ doivent être soigneusement surveillé pour les effets indésirables. Une interruption rapide du traitement avec des ajustements posologiques ultérieurs est recommandé si un patient développe un événement indésirable de grade 2 à 4 comme indiqué dans le tableau 2.
Grossesse
XELODA peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. La capécitabine a provoqué l'embryolétalité et tératogénicité chez la souris et embryolétalité chez le singe lorsqu'il est administré pendant l'organogenèse. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si une patiente tombe enceinte pendant que vous recevez XELODA, le le patient doit être informé du danger potentiel pour le fœtus.
Toxicité muco-cutanée et dermatologique
Réactions muco-cutanées sévères, certaines avec issue fatale, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et Une nécrolyse épidermique toxique (RTE) peut survenir chez les patients traités par XELODA. XELODA doit être arrêté définitivement chez les patients présentant une réaction muco-cutanée pouvant être attribuable au traitement par XELODA.
Syndrome main et pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire ou érythème acral induit par la chimiothérapie) est une toxicité cutanée. Le délai médian d'apparition était de 79 jours (intervalle de 11 à 360 jours) avec une gravité plage de grades 1 à 3 pour les patients recevant XELODA en monothérapie en milieu métastatique. La première année l'est caractérisé par l'un des éléments suivants: engourdissement, dysesthésie / paresthésie, picotements, gonflement indolore ou érythème des mains et / ou des pieds et / ou inconfort qui ne perturbe pas les activités normales. 2e année le syndrome main et pied est défini comme un érythème douloureux et un gonflement des mains et / ou des pieds et / ou inconfort affectant les activités de vie quotidienne du patient. Le syndrome main et pied de grade 3 est défini comme desquamation humide, ulcération, cloques ou douleur intense des mains et / ou des pieds et / ou sévère inconfort qui empêche le patient de travailler ou d'effectuer des activités de la vie quotidienne. Si grade 2 ou 3 syndrome main et pied se produisent, l'administration de XELODA doit être interrompue jusqu'à l'événement résout ou diminue d'intensité au grade 1. Après le syndrome main et pied de grade 3, après les doses de XELODA doivent être diminuées.
Hyperbilirubinémie
Chez 875 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ou colorectal qui ont reçu au moins une dose de XELODA 1250 mg / m2 deux fois par jour en monothérapie pendant 2 semaines suivi d'une période de repos d'une semaine une hyperbilirubinémie de grade 3 (1,5-3 × ULN) est survenue chez 15,2% (n = 133) des patients et de grade 4 (> 3 à - L'hyperbilirubinémie est survenue chez 3,9% (n = 34) des patients. Sur 566 patients atteints de hépatite métastases au départ et 309 patients sans métastases hépatiques au départ, grade 3 ou 4 l'hyperbilirubinémie s'est produite respectivement à 22,8% et 12,3%. Sur les 167 patients de grade 3 ou 4 hyperbilirubinémie, 18,6% (n = 31) avaient également des élévations post-base (classes 1 à 4, sans élévation à ligne de base) dans la phosphatase alcaline et 27,5% (n = 46) avaient des élévations post-base des transaminases à tout temps (pas nécessairement simultané). La majorité de ces patients, 64,5% (n = 20) et 71,7% (n = 33), l'avaient fait métastases hépatiques au départ. De plus, 57,5% (n = 96) et 35,3% (n = 59) des 167 patients l'avaient fait élévations (classes 1 à 4) à la fois pré-ligne et post-baseline dans la phosphatase alcaline ou les transaminases, respectivement. Seulement 7,8% (n = 13) et 3,0% (n = 5) avaient des élévations de grade 3 ou 4 dans la phosphatase alcaline ou transaminases.
Chez les 596 patients traités par XELODA comme traitement de première intention pour le cancer colorectal métastatique, le l'incidence de l'hyperbilirubinémie de grade 3 ou 4 était similaire à la base de données globale de sécurité des essais cliniques de XELODA en monothérapie. Délai médian d'apparition de l'hyperbilirubinémie de grade 3 ou 4 chez les colorectaux la population cancéreuse était de 64 jours et la bilirubine totale médiane est passée de 8 µm / L au départ à 13 µm / L pendant le traitement par XELODA. Sur les 136 patients atteints de cancer colorectal de grade 3 ou 4 hyperbilirubinémie, 49 patients avaient une hyperbilirubinémie de grade 3 ou 4 comme dernière valeur mesurée, de dont 46 avaient des métastases hépatiques au départ.
Chez 251 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique qui ont reçu une combinaison de XELODA et de docétaxel , une hyperbilirubinémie de grade 3 (1,5 à 3 × ULN) s'est produite en 7% (n = 17) et en grade 4 (> 3 × ULN) une hyperbilirubinémie s'est produite dans 2% (n = 5).
En cas d'élévation de grade 3 à 4 liée au médicament dans la bilirubine, l'administration de XELODA doit être effectuée immédiatement interrompu jusqu'à ce que l'hyperbilirubinémie diminue à = 3,0 × ULN .
Hématologique
Chez 875 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ou colorectal qui ont reçu une dose de 1250 mg / m2 administré deux fois par jour en monothérapie pendant 2 semaines suivi d'une période de repos d'une semaine, 3,2%, 1,7% et 2,4% des patients présentaient une neutropénie de grade 3 ou 4, une thrombocytopénie ou une diminution de l'hémoglobine respectivement. Chez 251 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique qui ont reçu une dose de XELODA combinaison avec du docétaxel, 68% avaient une neutropénie de grade 3 ou 4, 2,8% avaient une classe 3 ou 4 thrombocytopénie et 9,6% avaient une anémie de grade 3 ou 4.
Patients dont le nombre de neutrophiles de base est <1,5 × 10 / L et / ou le nombre de thrombocytes <100 × 10 / L ne doit pas être traité avec XELODA. Si des évaluations de laboratoire imprévues pendant un cycle de traitement montrer une toxicité hématologique de grade 3 ou 4, le traitement par XELODA doit être interrompu.
Patients gériatriques
Les patients = 80 ans peuvent présenter une incidence plus élevée d'effets indésirables de grade 3 ou 4. En 875 les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ou colorectal ayant reçu la monothérapie XELODA, 62% sur les 21 patients = 80 ans traités par XELODA ont connu une classe 3 ou 4 liée au traitement événement indésirable: diarrhée chez 6 (28,6%), nausées chez 3 (14,3%), syndrome main et pied chez 3 (14,3%), et vomissements chez 2 patients (9,5%). Parmi les 10 patients âgés de 70 ans et plus (aucun patient n'était> 80 ans) traités par XELODA en association avec le docétaxel, 30% (3 sur 10) des patients diarrhée et stomatite de grade 3 ou 4 et 40% (4 sur 10) ont connu une diarrhée et un pied de grade 3 syndrome.
Parmi les 67 patients = 60 ans recevant XELODA en association avec docétaxel, le incidence d'effets indésirables liés au traitement de grade 3 ou 4, effets indésirables graves liés au traitement réactions, retraits dus à des effets indésirables, arrêts du traitement dus à des effets indésirables et les arrêts de traitement au cours des deux premiers cycles de traitement étaient plus élevés qu'à l'âge <60 ans groupe de patients.
Chez 995 patients recevant XELODA comme traitement adjuvant pour le cancer du côlon C de Dukes après résection du tumeur primaire, 41% des 398 patients = 65 ans traités par XELODA ont connu un événement indésirable lié au traitement de grade 3 ou 4: syndrome main-pied chez 75 (18,8%), diarrhée chez 52 (13,1%), stomatite chez 12 (3,0%), neutropénie / granulocytopénie chez 11 (2,8%), vomissements chez 6 (1,5%), et nausées chez 5 (1,3%) patients. Chez les patients = 65 ans (toute la population randomisée; capécitabine 188 patients, 5-FU / LV 208 patients) traités pour le cancer du côlon C de Dukes après résection de la tumeur primaire les rapports de risque pour la survie sans maladie et la survie globale pour XELODA par rapport au 5-FU / LV étaient respectivement de 1,01 (95% C.I. 0,80 - 1,27) et 1,04 (95% C.I. 0,79 - 1,37).
Insuffisance hépatique
Les patients présentant une dysfonction hépatique légère à modérée due aux métastases hépatiques doivent être soigneusement surveillé lorsque XELODA est administré. L'effet d'une dysfonction hépatique sévère sur la disposition de XELODA n'est pas connu.
Combinaison avec d'autres médicaments
L'utilisation de XELODA en association avec l'irinotécan n'a pas été suffisamment étudiée.
Information sur le conseil aux patients
Informations pour les patients (voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA)
Les patients et les soignants des patients doivent être informés des effets indésirables attendus de XELODA en particulier les nausées, les vomissements, la diarrhée et le syndrome main et pied, et doit en être informé des adaptations posologiques spécifiques au patient pendant le traitement sont attendues et nécessaires. Comme décrit ci-dessous, les patients prenant XELODA doivent être informés de la nécessité de le faire interrompre le traitement et appeler immédiatement leur médecin en cas de toxicité modérée ou sévère. Les patients devrait être encouragé à reconnaître les toxicités de grade 2 communes associées au traitement par XELODA Voir l'étiquetage des patients approuvé par la FDA (Informations sur les patients).
Insuffisance de la dihydropyrimidine déshydrogénase
Les patients doivent être avisés d'informer leur fournisseur de soins de santé s'ils présentent une carence en DPD connue. Informez les patients s'ils ont une absence complète ou presque complète d'activité DPD, ils sont à une augmentation risque de toxicité aiguë précoce et d'effets indésirables graves, mettant la vie en danger ou mortels causés par XELODA (par ex., mucite, diarrhée, neutropénie et neurotoxicité).
Diarrhée
Patients souffrant de diarrhée de grade 2 (augmentation de 4 à 6 selles / jour ou selles nocturnes) ou plus ou ressentir une diarrhée sanglante sévère avec de graves douleurs abdominales et de la fièvre doit être indiqué arrêtez de prendre XELODA et appelez immédiatement leur médecin. Traitements antidiarrhéiques standard (par exemple, lopéramide) sont recommandés.
Déshydratation
Les patients présentant une déshydratation de grade 2 ou plus doivent être informés de l'arrêt de la prise de XELODA immédiatement et la déshydratation corrigée. Le traitement ne doit pas être repris tant que le patient ne l'est pas réhydraté et toutes les causes précipitantes ont été corrigées ou contrôlées.
Nausées
Patients souffrant de nausées de grade 2 (l'apport alimentaire a considérablement diminué mais peut manger par intermittence) ou plus doit être invité à arrêter de prendre XELODA immédiatement. Initiation au traitement symptomatique est recommandé.
Vomissements
Les patients présentant des vomissements de grade 2 (2 à 5 épisodes sur une période de 24 heures) ou plus doivent l'être a demandé d'arrêter de prendre XELODA immédiatement. L'initiation d'un traitement symptomatique est recommandée.
Syndrome main et pied
Patients atteints du syndrome main et pied de grade 2 (érythème douloureux et gonflement des mains et / ou les pieds et / ou l'inconfort affectant les activités de vie quotidienne des patients) ou plus devraient être a demandé d'arrêter de prendre XELODA immédiatement. L'initiation d'un traitement symptomatique est recommandée.
Stomatite
Patients atteints de stomatite de grade 2 (érythème douloureux, œdème ou ulcères de la bouche ou de la langue, mais capable de manger) ou plus devrait être chargé d'arrêter de prendre XELODA immédiatement et d'appeler leur médecin. L'initiation d'un traitement symptomatique est recommandée.
Fièvre et neutropénie
Les patients qui développent une fièvre de 100,5 ° F ou plus ou d'autres signes d'infection potentielle doivent l'être a demandé à appeler immédiatement leur médecin.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune étude adéquate sur le potentiel cancérogène de XELODA n'a été menée. La capécitabine n'était pas mutagène in vitro aux bactéries (test d'Ames) ou aux cellules de mammifères (hamster chinois Dosage de mutation du gène V79 / HPRT). La capécitabine était clastogène in vitro au sang périphérique humain lymphocytes mais pas clastogènes in vivo à la moelle osseuse de souris (test du micronoyau). Le fluorouracile provoque mutations des bactéries et des levures. Le fluorouracile provoque également des anomalies chromosomiques chez la souris test du micronoyau in vivo.
Insuffisance de la fertilité
Dans les études de fertilité et de performance reproductive générale chez la souris femelle, des doses orales de capécitabine de 760 mg / kg / jour (environ 2300 mg / m2 / jour) a perturbé l'œstrus et a par conséquent provoqué une diminution de la fertilité. Chez les souris tombées enceintes, aucun fœtus n'a survécu à cette dose. La perturbation de l'œstrus était réversible. Dans mâles, cette dose a provoqué des changements dégénératifs dans les testicules, y compris une diminution du nombre de spermatocytes et spermatides. Dans des études pharmacocinétiques distinctes, cette dose chez la souris a produit du 5'-DFUR L'ASC valorise environ 0,7 fois les valeurs correspondantes chez les patients ayant administré le quotidien recommandé dose.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie D
XELODA peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Capécitabine à des doses de 198 mg / kg / jour pendant l'organogenèse a provoqué des malformations et la mort d'embryons chez la souris. En séparé études pharmacocinétiques, cette dose chez la souris a produit des valeurs d'ASC 5'-DFUR environ 0,2 fois la valeurs correspondantes chez les patients ayant administré la dose quotidienne recommandée. Malformations chez la souris y compris le fente palatine, l'anophtalmie, la microphtalmie, l'oligodactylie, la polydactylie, la syndactylie, la queue crépue et dilatation des ventricules cérébraux. À des doses de 90 mg / kg / jour, de la capécitabine est administrée aux singes gravides pendant l'organogenèse a provoqué la mort fœtale. Cette dose a produit des valeurs d'ASC de 5'-DFUR environ 0,6 fois la valeurs correspondantes chez les patients ayant administré la dose quotidienne recommandée.
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées de XELODA chez les femmes enceintes. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si une patiente tombe enceinte pendant la réception de XELODA, la patiente doit l'être informé du danger potentiel pour le fœtus. Il faut conseiller aux femmes d'éviter de tomber enceintes tout en recevant un traitement avec XELODA .
Mères infirmières
Les souris allaitantes ayant reçu une dose orale unique de capécitabine ont excrété des quantités importantes de capécitabine métabolites dans le lait. On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Parce que beaucoup les médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les soins infirmiers les nourrissons de capécitabine, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le médicament, compte tenu de l'importance du médicament pour la mère.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de XELODA chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Pas de clinique le bénéfice a été démontré dans deux essais à bras unique chez des patients pédiatriques avec un tronc cérébral nouvellement diagnostiqué gliomes et gliomes de haute qualité. Dans les deux essais, les patients pédiatriques ont reçu une pédiatrie expérimentale formulation de capécitabine en concomitance avec et après l'achèvement de la radiothérapie (total dose de 5580 cGy en fractions de 180 cGy). La biodisponibilité relative de la formulation expérimentale à XELODA était similaire.
Le premier essai a été mené chez 22 patients pédiatriques (âge médian 8 ans, entre 5 et 17 ans) avec des nouveaux gliomes du tronc cérébral diffus intrinsèques non disséminés et gliomes de haute qualité diagnostiqués. Dans la détermination de la dose partie de l'essai, les patients ont reçu de la capécitabine avec une radiothérapie concomitante à des doses allant de 500 mg / m2 à 850 mg / m2 toutes les 12 heures jusqu'à 9 semaines. Après une pause de 2 semaines, les patients reçu 1250 mg / m2 capécitabine toutes les 12 heures les jours 1 à 14 d'un cycle de 21 jours pendant jusqu'à 3 cycles. Dose maximale tolérée (MTD) de capécitabine administrée en concomitance avec une radiothérapie était de 650 mg / m2 toutes les 12 heures. Les principales toxicités limitant la dose étaient palmaires-plantaires élévation de l'érythrodysesthésie et de l'alanine aminotransférase (ALT).
Le deuxième essai a été mené chez 34 patients pédiatriques supplémentaires avec un nouveau diagnostic non disséminé gliomes intrinsèques du tronc cérébral diffus (âge médian 7 ans, entre 3 et 16 ans) et 10 pédiatriques les patients qui ont reçu la MTD de capécitabine dans l'essai de détermination de la dose et répondaient aux critères d'éligibilité pour ce procès. Tous les patients ont reçu 650 mg / m2 capécitabine toutes les 12 heures avec rayonnement concomitant thérapie jusqu'à 9 semaines. Après une pause de 2 semaines, les patients ont reçu 1250 mg / m2 capécitabine tous les 12 heures les jours 1 à 14 d'un cycle de 21 jours pour jusqu'à 3 cycles.
Il n'y a eu aucune amélioration du taux de survie sans progression d'un an et de la survie globale d'un an taux chez les patients pédiatriques atteints de gliomes intrinsèques du tronc cérébral nouvellement diagnostiqués qui ont reçu de la capécitabine par rapport à une population similaire de patients pédiatriques qui ont participé à d'autres essais cliniques.
Le profil d'effets indésirables de la capécitabine était cohérent avec le profil d'effets indésirables connu dans adultes, à l'exception des anomalies biologiques survenues plus fréquemment en pédiatrie patients. Les anomalies biologiques les plus fréquemment signalées (incidence par patient = 40%) l'ont été augmentation de l'ALAT (75%), lymphocytopénie (73%), leucopénie (73%), hypokaliémie (68%) thrombocytopénie (57%), hypoalbuminémie (55%), neutropénie (50%), hématocrite faible (50%) hypocalcémie (48%), hypophosphatémie (45%) et hyponatrémie (45%).
Utilisation gériatrique
Les médecins devraient accorder une attention particulière à la surveillance des effets indésirables de XELODA chez les personnes âgées .
Insuffisance hépatique
Faites preuve de prudence lorsque les patients présentant une dysfonction hépatique légère à modérée due à des métastases hépatiques le sont traité avec XELODA. L'effet d'une dysfonction hépatique sévère sur XELODA n'est pas connu.
Insuffisance rénale
Patients présentant une (clairance de la créatinine = 30 à 50 ml / min) et sévères (clairance de la créatinine <30 mL / min) l'insuffisance rénale a montré une exposition plus élevée pour la capécitabine, le 5-DFUR et le FBAL que dans ceux-ci avec une fonction rénale normale.
EFFETS CÔTÉ
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, des taux d'effets indésirables sont observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Cancer du côlon adjuvant
Le tableau 4 montre les effets indésirables survenus chez = 5% des patients d'un essai de phase 3 chez les patients avec le cancer du côlon C de Dukes qui a reçu au moins une dose de médicament à l'étude et en a eu au moins une évaluation de la sécurité. Au total, 995 patients ont été traités avec 1250 mg / m2 deux fois par jour de XELODA administré pendant 2 semaines suivi d'une période de repos d'une semaine et 974 patients ont reçu 5-FU et leucovorine (20 mg / m2 leucovorine IV suivie de 425 mg / m2 Bolus IV 5-FU les jours 1 à 5 tous les 28 jours). La durée médiane du traitement était de 164 jours pour les patients traités par capécitabine et de 145 jours pour Patients traités par 5-FU / LV. Un total de 112 (11%) et 73 (7%) de capécitabine et patients traités par 5-FU / LV, respectivement, arrêt du traitement en raison d'effets indésirables. Un total de 18 décès dus à toutes causes survenu soit à l'étude, soit dans les 28 jours suivant la réception du médicament à l'étude: 8 (0,8%) patients randomisés pour XELODA et 10 (1,0%) randomisés en 5-FU / LV
Le tableau 5 montre les anomalies biologiques de grade 3/4 survenant chez = 1% des patients d'un essai de phase 3 chez les patients atteints du cancer du côlon C de Dukes qui ont reçu au moins une dose de médicament à l'étude et en ont eu au moins une évaluation de la sécurité.
Tableau 4 Incidence en pourcentage des effets indésirables signalés dans = 5% des
Patients traités avec XELODA ou 5-FU / LV pour le cancer du côlon dans le
Cadre adjuvant (population de sécurité)
Système de carrosserie / Averse Événement |
Traitement adjuvant du cancer du côlon (N = 1969) | |||
XELODA (N = 995) | 5-FU / LV (N = 974) | |||
Tous les grades | 3/4 | Tous les grades | 3/4 | |
Troubles gastro-intestinaux | ||||
Diarrhée | 47 | 12 | 65 | 14 |
Nausées | 34 | 2 | 47 | 2 |
Stomatite | 22 | 2 | 60 | 14 |
Vomissements | 15 | 2 | 21 | 2 |
Douleur abdominale | 14 | 3 | 16 | 2 |
Constipation | 9 | - | 11 | <1 |
Douleur abdominale supérieure | 7 | <1 | 7 | <1 |
Dyspepsie | 6 | <1 | 5 | - |
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés | ||||
Main et pied Syndrome | 60 | 17 | 9 | <1 |
Alopécie | 6 | - | 22 | <1 |
Éruption cutanée | 7 | - | 8 | - |
Érythème | 6 | 1 | 5 | <1 |
Troubles généraux et Site d'administration Conditions | ||||
Fatigue | 16 | <1 | 16 | 1 |
Pyrexia | 7 | <1 | 9 | <1 |
Asthénie | 10 | <1 | 10 | 1 |
Léthargie | 10 | <1 | 9 | <1 |
Système nerveux Troubles | ||||
Vertiges | 6 | <1 | 6 | - |
Maux de tête | 5 | <1 | 6 | <1 |
Dysgueusie | 6 | - | 9 | - |
Métabolisme et Troubles nutritionnels | ||||
Anorexie | 9 | <1 | 11 | <1 |
Troubles oculaires | ||||
Conjonctivite | 5 | <1 | 6 | <1 |
Sang et lymphatique Troubles du système | ||||
Neutropénie | 2 | <1 | 8 | 5 |
Thoracique respiratoire et médiastinal Troubles | ||||
Épistaxis | 2 | - | 5 | - |
Tableau 5 Incidence en pourcentage des anomalies de laboratoire de grade 3/4
Signalé chez = 1% des patients recevant une monothérapie XELODA
Traitement adjuvant du cancer du côlon (population de sécurité)
Advers e Event | XELODA (n = 995) 3/4% | IV 5-FU / LV (n = 974) 3/4% |
ALAT accrue (SGPT) | 1.6 | 0,6 |
Augmentation du calcium | 1.1 | 0,7 |
Diminution du calcium | 2.3 | 2.2 |
Diminution de l'hémoglobine | 1.0 | 1.2 |
Diminution des lymphocytes | 13.0 | 13.0 |
Baisse des neutrophiles * | 2.2 | 26.2 |
Diminution des neutrophiles / granulocytes | 2.4 | 26.4 |
Diminution des plaquettes | 1.0 | 0,7 |
Augmentation de la bilirubine† | 20 | 6.3 |
* L'incidence des anomalies des globules blancs de grade 3/4 était de 1,3% dans le Bras XELODA et 4,9% dans le bras IV 5-FU / LV. †Il convient de noter que le classement était conforme à NCIC CTC version 1 (mai, 1994). Dans la version 1 de la NCIC-CTC, l'hyperbilirubinémie de grade 3 indique une bilirubine valeur de 1,5 à 3,0 x limite supérieure de la plage normale (LSN) et grade 4 une valeur de> 3.0 x ULN. Le NCI CTC version 2 et supérieure définissent une valeur de bilirubine de grade 3 de> 3,0 à 10,0 x ULN et des valeurs de grade 4> 10,0 x ULN . |
Cancer colorectal métastatique
Monothérapie
Le tableau 6 montre les effets indésirables survenus chez = 5% des patients lors de la mise en commun des deux essais de phase 3 dans le cancer colorectal métastatique de première ligne. Au total, 596 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique l'étaient traité à 1250 mg / m2 deux fois par jour de XELODA administré pendant 2 semaines suivi d'un repos d'une semaine période et 593 patients ont reçu 5-FU et de la leucovorine dans le schéma Mayo (20 mg / m2 leucovorine IV suivie de 425 mg / m2 Bolus IV 5-FU, tous les jours 1 à 5, tous les 28 jours). Dans la piscine base de données colorectales la durée médiane du traitement était de 139 jours pour les patients traités par capécitabine et 140 jours pour les patients traités par 5-FU / LV. 78 (13%) et 63 (11%) de capécitabine et 5-FU / LV traités les patients, respectivement, ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables / maladies intercurrentes. Au total, 82 décès dus à toutes les causes sont survenus soit à l'étude, soit dans les 28 jours suivant la réception de l'étude médicament: 50 (8,4%) patients randomisés pour XELODA et 32 (5,4%) randomisés pour 5-FU / LV
Tableau 6 Essais colorectaux de phase 3 regroupés: Incidence en pourcentage de l'adversaire
Réactions chez = 5% des patients
Événement indésirable | XELODA (n = 596) |
5-FU / LV (n = 593) |
||||
Total % |
Grade 3% |
Grade 4% |
Total % |
Grade 3% |
Grade 4% |
|
Nombre de patients Avec> One Adverse Événement |
96 | 52 | 9 | 94 | 45 | 9 |
Système de carrosserie / Averse Événement | ||||||
GI | ||||||
Diarrhée | 55 | 13 | 2 | 61 | 10 | 2 |
Nausées | 43 | 4 | - | 51 | 3 | <1 |
Vomissements | 27 | 4 | <1 | 30 | 4 | <1 |
Stomatite | 25 | 2 | <1 | 62 | 14 | 1 |
Douleur abdominale | 35 | 9 | <1 | 31 | 5 | - |
Motilité gastro-intestinale Trouble |
10 | <1 | - | 7 | <1 | - |
Constipation | 14 | 1 | <1 | 17 | 1 | - |
Inconfort oral | 10 | - | - | 10 | - | - |
Inflammatoire supérieur GI Troubles |
8 | <1 | - | 10 | 1 | - |
Gastro-intestinal Hémorragie |
6 | 1 | <1 | 3 | 1 | - |
Ileus | 6 | 4 | 1 | 5 | 2 | 1 |
Peau et sous-cutanée | ||||||
Main et pied Syndrome |
54 | 17 | NA | 6 | 1 | NA |
Dermatite | 27 | 1 | - | 26 | 1 | - |
Décoloration de la peau | 7 | <1 | - | 5 | - | - |
Alopécie | 6 | - | - | 21 | <1 | - |
Général | ||||||
Fatigue / Faiblesse | 42 | 4 | - | 46 | 4 | - |
Pyrexia | 18 | 1 | - | 21 | 2 | - |
Œdème | 15 | 1 | - | 9 | 1 | - |
Douleur | 12 | 1 | - | 10 | 1 | - |
Douleur thoracique | 6 | 1 | - | 6 | 1 | <1 |
Neurologique | ||||||
Neuropathie sensorielle périphérique | 10 | - | - | 4 | - | - |
Maux de tête | 10 | 1 | - | 7 | - | - |
Vertiges* | 8 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Insomnie | 7 | - | - | 7 | - | - |
Dérangement de goût | 6 | 1 | - | 11 | <1 | 1 |
Métabolisme | ||||||
Appétit Diminué | 26 | 3 | <1 | 31 | 2 | <1 |
Déshydratation | 7 | 2 | <1 | 8 | 3 | 1 |
Oeil | ||||||
Irritation oculaire | 13 | - | - | 10 | <1 | - |
Vision anormale | 5 | - | - | 2 | - | - |
Respiratoire | ||||||
Dyspnée | 14 | 1 | - | 10 | <1 | 1 |
Toux | 7 | <1 | 1 | 8 | - | - |
Trouble pharyngé | 5 | - | - | 5 | - | - |
Épistaxis | 3 | <1 | - | 6 | - | - |
Gorge douloureuse | 2 | - | - | 6 | - | - |
Musculo-squelettique | ||||||
Douleur au dos | 10 | 2 | - | 9 | <1 | - |
Arthralgie | 8 | 1 | - | 6 | 1 | - |
Vasculaire | ||||||
Thrombose veineuse | 8 | 3 | <1 | 6 | 2 | - |
Psychiatrique | ||||||
Altération de l'humeur | 5 | - | - | 6 | <1 | - |
Dépression | 5 | - | - | 4 | <1 | - |
Infections | ||||||
Viral | 5 | <1 | - | 5 | <1 | - |
Sang et lymphatique | ||||||
Anémie | 80 | 2 | <1 | 79 | 1 | <1 |
Neutropénie | 13 | 1 | 2 | 46 | 8 | 13 |
Hépatobiliaire | ||||||
Hyperbilirubinémie | 48 | 18 | 5 | 17 | 3 | 3 |
–Non observé NA = Sans objet * Hors vertige |
Cancer du sein
En combinaison avec Docetaxel
Les données suivantes sont présentées pour l'étude combinée avec XELODA et docétaxel chez les patients atteints cancer du sein métastatique dans les tableaux 7 et 8. Dans le bras combiné XELODA et docétaxel, le le traitement a été administré par XELODA par voie orale à 1250 mg / m2 deux fois par jour comme traitement intermittent (2 semaines de traitement suivi d'une semaine sans traitement) pendant au moins 6 semaines et docétaxel administré en 1- perfusion intraveineuse d'une heure à une dose de 75 mg / m2 le premier jour de chaque cycle de 3 semaines pendant au moins 6 semaines. Dans le bras en monothérapie, le docétaxel a été administré en perfusion intraveineuse d'une heure à une dose de 100 mg / m2 le premier jour de chaque cycle de 3 semaines pendant au moins 6 semaines. La durée moyenne du traitement était de 129 jours dans le bras combiné et de 98 jours dans le bras en monothérapie. Un total de 66 patients (26%) en le bras combiné et 49 (19%) dans le bras en monothérapie se sont retirés de l'étude en raison de l'affection réactions. Le pourcentage de patients nécessitant des réductions de dose dues à des effets indésirables était de 65% le bras combiné et 36% dans le bras en monothérapie. Pourcentage de patients nécessitant un traitement les interruptions dues aux effets indésirables dans le bras combiné étaient de 79%. Les interruptions de traitement l'ont été partie du schéma de modification de dose pour le bras de thérapie combinée mais pas pour le docétaxel patients traités en monothérapie.
Tableau 7 Pourcentage d'incidence des événements indésirables considérés comme liés ou
Non lié au traitement chez = 5% des patients participant au XELODA
et étude de la combinaison Docetaxel vs Docetaxel en monothérapie
Événement indésirable | XELODA 1250 mg / m2 / soumissionner avec Docétaxel 75 mg / m2 / 3 semaines (n = 251) |
Docétaxel 100 mg / m2 / 3 semaines (n = 255) |
||||
Total % |
Grade 3% |
Grade 4% |
Total % |
Grade 3% |
Grade 4% |
|
Nombre de patients Avec au moins un Événement indésirable |
99 | 76,5 | 29.1 | 97 | 57,6 | 31.8 |
Système de carrosserie / Averse Événement | ||||||
GI | ||||||
Diarrhée | 67 | 14 | <1 | 48 | 5 | <1 |
Stomatite | 67 | 17 | <1 | 43 | 5 | - |
Nausées | 45 | 7 | - | 36 | 2 | - |
Vomissements | 35 | 4 | 1 | 24 | 2 | - |
Constipation | 20 | 2 | - | 18 | - | - |
Douleur abdominale | 30 | <3 | <1 | 24 | 2 | - |
Dyspepsie | 14 | - | - | 8 | 1 | - |
Bouche sèche | 6 | <1 | - | 5 | - | - |
Peau et sous-cutanée | ||||||
Main et pied Syndrome |
63 | 24 | NA | 8 | 1 | NA |
Alopécie | 41 | 6 | - | 42 | 7 | - |
Trouble des ongles | 14 | 2 | - | 15 | - | - |
Dermatite | 8 | - | - | 11 | 1 | - |
Éruption érythémateuse | 9 | <1 | - | 5 | - | - |
Décoloration des ongles | 6 | - | - | 4 | <1 | - |
Onycholyse | 5 | 1 | - | 5 | 1 | - |
Prurit | 4 | - | - | 5 | - | - |
Général | ||||||
Pyrexia | 28 | 2 | - | 34 | 2 | - |
Asthénie | 26 | 4 | <1 | 25 | 6 | - |
Fatigue | 22 | 4 | - | 27 | 6 | - |
Faiblesse | 16 | 2 | - | 11 | 2 | - |
Douleur à Limb | 13 | <1 | - | 13 | 2 | - |
Léthargie | 7 | - | - | 6 | 2 | - |
Douleur | 7 | <1 | - | 5 | 1 | - |
Douleur thoracique (non cardiaque) | 4 | <1 | - | 6 | 2 | - |
Maladie pseudo-grippale | 5 | - | - | 5 | - | - |
Neurologique | ||||||
Dérangement de goût | 16 | <1 | - | 14 | <1 | - |
Maux de tête | 15 | 3 | - | 15 | 2 | - |
Paresthésie | 12 | <1 | - | 16 | 1 | - |
Vertiges | 12 | - | - | 8 | <1 | - |
Insomnie | 8 | - | - | 10 | <1 | - |
Neuropathie périphérique | 6 | - | - | 10 | 1 | - |
Hypoesthésie | 4 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Métabolisme | ||||||
Anorexie | 13 | 1 | - | 11 | <1 | - |
Appétit Diminué | 10 | - | - | 5 | - | - |
Poids diminué | 7 | - | - | 5 | - | - |
Déshydratation | 10 | 2 | - | 7 | <1 | <1 |
Oeil | ||||||
Lacrimation accrue | 12 | - | - | 7 | <1 | - |
Conjonctivite | 5 | - | - | 4 | - | - |
Irritation oculaire | 5 | - | - | 1 | - | - |
Musculo-squelettique | ||||||
Arthralgie | 15 | 2 | - | 24 | 3 | - |
Myalgie | 15 | 2 | - | 25 | 2 | - |
Douleur au dos | 12 | <1 | - | 11 | 3 | - |
Douleur osseuse | 8 | <1 | - | 10 | 2 | - |
Cardiaque | ||||||
Œdème | 33 | <2 | - | 34 | <3 | 1 |
Du sang | ||||||
Fièvre neutropénique | 16 | 3 | 13 | 21 | 5 | 16 |
Respiratoire | ||||||
Dyspnée | 14 | 2 | <1 | 16 | 2 | - |
Toux | 13 | 1 | - | 22 | <1 | - |
Gorge douloureuse | 12 | 2 | - | 11 | <1 | - |
Épistaxis | 7 | <1 | - | 6 | - | - |
Rhinorrhée | 5 | - | - | 3 | - | - |
Effusion pleurale | 2 | 1 | - | 7 | 4 | - |
Infections | ||||||
Candidose orale | 7 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Infection par tract urinaire | 6 | <1 | - | 4 | - | - |
Tract respiratoire supérieur | 4 | - | - | 5 | 1 | - |
Vasculaire | ||||||
Rougissement | 5 | - | - | 5 | - | - |
Lymphœdème | 3 | <1 | - | 5 | - | - |
Psychiatrique | ||||||
Dépression | 5 | - | - | 5 | 1 | - |
–Non observé NA = Sans objet |
Tableau 8 Pourcentage de patients présentant des anomalies de laboratoire participant
dans la combinaison XELODA et Docetaxel vs Docetaxel monothérapie
Étude
Événement indésirable | XELODA 1250
mg / m2 / soumissionner avec Docétaxel 75 mg / m2 / 3 semaines (n = 251) |
Docétaxel
100 mg / m2 / 3 semaines (n = 255) |
||||
Système de carrosserie / Événement indésirable |
Total % |
Grade
3 % |
Grade
4 % |
Total % |
Grade
3 % |
Grade
4 % |
Hématologique | ||||||
Leucopénie | 91 | 37 | 24 | 88 | 42 | 33 |
Neutropénie / Granulocytopénie | 86 | 20 | 49 | 87 | 10 | 66 |
Thrombocytopénie | 41 | 2 | 1 | 23 | 1 | 2 |
Anémie | 80 | 7 | 3 | 83 | 5 | <1 |
Lymphocytopénie | 99 | 48 | 41 | 98 | 44 | 40 |
Hépatobiliaire | ||||||
Hyperbilirubinémie | 20 | 7 | 2 | 6 | 2 | 2 |
Monothérapie
Les données suivantes sont présentées pour l'étude chez les patientes atteintes d'un cancer du sein de stade IV wh
Catégorie D
XELODA peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Capécitabine à des doses de 198 mg / kg / jour pendant l'organogenèse a provoqué des malformations et la mort d'embryons chez la souris. En séparé études pharmacocinétiques, cette dose chez la souris a produit des valeurs d'ASC 5'-DFUR environ 0,2 fois la valeurs correspondantes chez les patients ayant administré la dose quotidienne recommandée. Malformations chez la souris y compris le fente palatine, l'anophtalmie, la microphtalmie, l'oligodactylie, la polydactylie, la syndactylie, la queue crépue et dilatation des ventricules cérébraux. À des doses de 90 mg / kg / jour, de la capécitabine est administrée aux singes gravides pendant l'organogenèse a provoqué la mort fœtale. Cette dose a produit des valeurs d'ASC de 5'-DFUR environ 0,6 fois la valeurs correspondantes chez les patients ayant administré la dose quotidienne recommandée.
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées de XELODA chez les femmes enceintes. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si une patiente tombe enceinte pendant la réception de XELODA, la patiente doit l'être informé du danger potentiel pour le fœtus. Il faut conseiller aux femmes d'éviter de tomber enceintes tout en recevant un traitement avec XELODA .
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, des taux d'effets indésirables sont observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Cancer du côlon adjuvant
Le tableau 4 montre les effets indésirables survenus chez = 5% des patients d'un essai de phase 3 chez les patients avec le cancer du côlon C de Dukes qui a reçu au moins une dose de médicament à l'étude et en a eu au moins une évaluation de la sécurité. Au total, 995 patients ont été traités avec 1250 mg / m2 deux fois par jour de XELODA administré pendant 2 semaines suivi d'une période de repos d'une semaine et 974 patients ont reçu 5-FU et leucovorine (20 mg / m2 leucovorine IV suivie de 425 mg / m2 Bolus IV 5-FU les jours 1 à 5 tous les 28 jours). La durée médiane du traitement était de 164 jours pour les patients traités par capécitabine et de 145 jours pour Patients traités par 5-FU / LV. Un total de 112 (11%) et 73 (7%) de capécitabine et patients traités par 5-FU / LV, respectivement, arrêt du traitement en raison d'effets indésirables. Un total de 18 décès dus à toutes causes survenu soit à l'étude, soit dans les 28 jours suivant la réception du médicament à l'étude: 8 (0,8%) patients randomisés pour XELODA et 10 (1,0%) randomisés en 5-FU / LV
Le tableau 5 montre les anomalies biologiques de grade 3/4 survenant chez = 1% des patients d'un essai de phase 3 chez les patients atteints du cancer du côlon C de Dukes qui ont reçu au moins une dose de médicament à l'étude et en ont eu au moins une évaluation de la sécurité.
Tableau 4 Incidence en pourcentage des effets indésirables signalés dans = 5% des
Patients traités avec XELODA ou 5-FU / LV pour le cancer du côlon dans le
Cadre adjuvant (population de sécurité)
Système de carrosserie / Averse Événement |
Traitement adjuvant du cancer du côlon (N = 1969) | |||
XELODA (N = 995) | 5-FU / LV (N = 974) | |||
Tous les grades | 3/4 | Tous les grades | 3/4 | |
Troubles gastro-intestinaux | ||||
Diarrhée | 47 | 12 | 65 | 14 |
Nausées | 34 | 2 | 47 | 2 |
Stomatite | 22 | 2 | 60 | 14 |
Vomissements | 15 | 2 | 21 | 2 |
Douleur abdominale | 14 | 3 | 16 | 2 |
Constipation | 9 | - | 11 | <1 |
Douleur abdominale supérieure | 7 | <1 | 7 | <1 |
Dyspepsie | 6 | <1 | 5 | - |
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés | ||||
Main et pied Syndrome | 60 | 17 | 9 | <1 |
Alopécie | 6 | - | 22 | <1 |
Éruption cutanée | 7 | - | 8 | - |
Érythème | 6 | 1 | 5 | <1 |
Troubles généraux et Site d'administration Conditions | ||||
Fatigue | 16 | <1 | 16 | 1 |
Pyrexia | 7 | <1 | 9 | <1 |
Asthénie | 10 | <1 | 10 | 1 |
Léthargie | 10 | <1 | 9 | <1 |
Système nerveux Troubles | ||||
Vertiges | 6 | <1 | 6 | - |
Maux de tête | 5 | <1 | 6 | <1 |
Dysgueusie | 6 | - | 9 | - |
Métabolisme et Troubles nutritionnels | ||||
Anorexie | 9 | <1 | 11 | <1 |
Troubles oculaires | ||||
Conjonctivite | 5 | <1 | 6 | <1 |
Sang et lymphatique Troubles du système | ||||
Neutropénie | 2 | <1 | 8 | 5 |
Thoracique respiratoire et médiastinal Troubles | ||||
Épistaxis | 2 | - | 5 | - |
Tableau 5 Incidence en pourcentage des anomalies de laboratoire de grade 3/4
Signalé chez = 1% des patients recevant une monothérapie XELODA
Traitement adjuvant du cancer du côlon (population de sécurité)
Advers e Event | XELODA (n = 995) 3/4% | IV 5-FU / LV (n = 974) 3/4% |
ALAT accrue (SGPT) | 1.6 | 0,6 |
Augmentation du calcium | 1.1 | 0,7 |
Diminution du calcium | 2.3 | 2.2 |
Diminution de l'hémoglobine | 1.0 | 1.2 |
Diminution des lymphocytes | 13.0 | 13.0 |
Baisse des neutrophiles * | 2.2 | 26.2 |
Diminution des neutrophiles / granulocytes | 2.4 | 26.4 |
Diminution des plaquettes | 1.0 | 0,7 |
Augmentation de la bilirubine† | 20 | 6.3 |
* L'incidence des anomalies des globules blancs de grade 3/4 était de 1,3% dans le Bras XELODA et 4,9% dans le bras IV 5-FU / LV. †Il convient de noter que le classement était conforme à NCIC CTC version 1 (mai, 1994). Dans la version 1 de la NCIC-CTC, l'hyperbilirubinémie de grade 3 indique une bilirubine valeur de 1,5 à 3,0 x limite supérieure de la plage normale (LSN) et grade 4 une valeur de> 3.0 x ULN. Le NCI CTC version 2 et supérieure définissent une valeur de bilirubine de grade 3 de> 3,0 à 10,0 x ULN et des valeurs de grade 4> 10,0 x ULN . |
Cancer colorectal métastatique
Monothérapie
Le tableau 6 montre les effets indésirables survenus chez = 5% des patients lors de la mise en commun des deux essais de phase 3 dans le cancer colorectal métastatique de première ligne. Au total, 596 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique l'étaient traité à 1250 mg / m2 deux fois par jour de XELODA administré pendant 2 semaines suivi d'un repos d'une semaine période et 593 patients ont reçu 5-FU et de la leucovorine dans le schéma Mayo (20 mg / m2 leucovorine IV suivie de 425 mg / m2 Bolus IV 5-FU, tous les jours 1 à 5, tous les 28 jours). Dans la piscine base de données colorectales la durée médiane du traitement était de 139 jours pour les patients traités par capécitabine et 140 jours pour les patients traités par 5-FU / LV. 78 (13%) et 63 (11%) de capécitabine et 5-FU / LV traités les patients, respectivement, ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables / maladies intercurrentes. Au total, 82 décès dus à toutes les causes sont survenus soit à l'étude, soit dans les 28 jours suivant la réception de l'étude médicament: 50 (8,4%) patients randomisés pour XELODA et 32 (5,4%) randomisés pour 5-FU / LV
Tableau 6 Essais colorectaux de phase 3 regroupés: Incidence en pourcentage de l'adversaire
Réactions chez = 5% des patients
Événement indésirable | XELODA (n = 596) |
5-FU / LV (n = 593) |
||||
Total % |
Grade 3% |
Grade 4% |
Total % |
Grade 3% |
Grade 4% |
|
Nombre de patients Avec> One Adverse Événement |
96 | 52 | 9 | 94 | 45 | 9 |
Système de carrosserie / Averse Événement | ||||||
GI | ||||||
Diarrhée | 55 | 13 | 2 | 61 | 10 | 2 |
Nausées | 43 | 4 | - | 51 | 3 | <1 |
Vomissements | 27 | 4 | <1 | 30 | 4 | <1 |
Stomatite | 25 | 2 | <1 | 62 | 14 | 1 |
Douleur abdominale | 35 | 9 | <1 | 31 | 5 | - |
Motilité gastro-intestinale Trouble |
10 | <1 | - | 7 | <1 | - |
Constipation | 14 | 1 | <1 | 17 | 1 | - |
Inconfort oral | 10 | - | - | 10 | - | - |
Inflammatoire supérieur GI Troubles |
8 | <1 | - | 10 | 1 | - |
Gastro-intestinal Hémorragie |
6 | 1 | <1 | 3 | 1 | - |
Ileus | 6 | 4 | 1 | 5 | 2 | 1 |
Peau et sous-cutanée | ||||||
Main et pied Syndrome |
54 | 17 | NA | 6 | 1 | NA |
Dermatite | 27 | 1 | - | 26 | 1 | - |
Décoloration de la peau | 7 | <1 | - | 5 | - | - |
Alopécie | 6 | - | - | 21 | <1 | - |
Général | ||||||
Fatigue / Faiblesse | 42 | 4 | - | 46 | 4 | - |
Pyrexia | 18 | 1 | - | 21 | 2 | - |
Œdème | 15 | 1 | - | 9 | 1 | - |
Douleur | 12 | 1 | - | 10 | 1 | - |
Douleur thoracique | 6 | 1 | - | 6 | 1 | <1 |
Neurologique | ||||||
Neuropathie sensorielle périphérique | 10 | - | - | 4 | - | - |
Maux de tête | 10 | 1 | - | 7 | - | - |
Vertiges* | 8 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Insomnie | 7 | - | - | 7 | - | - |
Dérangement de goût | 6 | 1 | - | 11 | <1 | 1 |
Métabolisme | ||||||
Appétit Diminué | 26 | 3 | <1 | 31 | 2 | <1 |
Déshydratation | 7 | 2 | <1 | 8 | 3 | 1 |
Oeil | ||||||
Irritation oculaire | 13 | - | - | 10 | <1 | - |
Vision anormale | 5 | - | - | 2 | - | - |
Respiratoire | ||||||
Dyspnée | 14 | 1 | - | 10 | <1 | 1 |
Toux | 7 | <1 | 1 | 8 | - | - |
Trouble pharyngé | 5 | - | - | 5 | - | - |
Épistaxis | 3 | <1 | - | 6 | - | - |
Gorge douloureuse | 2 | - | - | 6 | - | - |
Musculo-squelettique | ||||||
Douleur au dos | 10 | 2 | - | 9 | <1 | - |
Arthralgie | 8 | 1 | - | 6 | 1 | - |
Vasculaire | ||||||
Thrombose veineuse | 8 | 3 | <1 | 6 | 2 | - |
Psychiatrique | ||||||
Altération de l'humeur | 5 | - | - | 6 | <1 | - |
Dépression | 5 | - | - | 4 | <1 | - |
Infections | ||||||
Viral | 5 | <1 | - | 5 | <1 | - |
Sang et lymphatique | ||||||
Anémie | 80 | 2 | <1 | 79 | 1 | <1 |
Neutropénie | 13 | 1 | 2 | 46 | 8 | 13 |
Hépatobiliaire | ||||||
Hyperbilirubinémie | 48 | 18 | 5 | 17 | 3 | 3 |
–Non observé NA = Sans objet * Hors vertige |
Cancer du sein
En combinaison avec Docetaxel
Les données suivantes sont présentées pour l'étude combinée avec XELODA et docétaxel chez les patients atteints cancer du sein métastatique dans les tableaux 7 et 8. Dans le bras combiné XELODA et docétaxel, le le traitement a été administré par XELODA par voie orale à 1250 mg / m2 deux fois par jour comme traitement intermittent (2 semaines de traitement suivi d'une semaine sans traitement) pendant au moins 6 semaines et docétaxel administré en 1- perfusion intraveineuse d'une heure à une dose de 75 mg / m2 le premier jour de chaque cycle de 3 semaines pendant au moins 6 semaines. Dans le bras en monothérapie, le docétaxel a été administré en perfusion intraveineuse d'une heure à une dose de 100 mg / m2 le premier jour de chaque cycle de 3 semaines pendant au moins 6 semaines. La durée moyenne du traitement était de 129 jours dans le bras combiné et de 98 jours dans le bras en monothérapie. Un total de 66 patients (26%) en le bras combiné et 49 (19%) dans le bras en monothérapie se sont retirés de l'étude en raison de l'affection réactions. Le pourcentage de patients nécessitant des réductions de dose dues à des effets indésirables était de 65% le bras combiné et 36% dans le bras en monothérapie. Pourcentage de patients nécessitant un traitement les interruptions dues aux effets indésirables dans le bras combiné étaient de 79%. Les interruptions de traitement l'ont été partie du schéma de modification de dose pour le bras de thérapie combinée mais pas pour le docétaxel patients traités en monothérapie.
Tableau 7 Pourcentage d'incidence des événements indésirables considérés comme liés ou
Non lié au traitement chez = 5% des patients participant au XELODA
et étude de la combinaison Docetaxel vs Docetaxel en monothérapie
Événement indésirable | XELODA 1250 mg / m2 / soumissionner avec Docétaxel 75 mg / m2 / 3 semaines (n = 251) |
Docétaxel 100 mg / m2 / 3 semaines (n = 255) |
||||
Total % |
Grade 3% |
Grade 4% |
Total % |
Grade 3% |
Grade 4% |
|
Nombre de patients Avec au moins un Événement indésirable |
99 | 76,5 | 29.1 | 97 | 57,6 | 31.8 |
Système de carrosserie / Averse Événement | ||||||
GI | ||||||
Diarrhée | 67 | 14 | <1 | 48 | 5 | <1 |
Stomatite | 67 | 17 | <1 | 43 | 5 | - |
Nausées | 45 | 7 | - | 36 | 2 | - |
Vomissements | 35 | 4 | 1 | 24 | 2 | - |
Constipation | 20 | 2 | - | 18 | - | - |
Douleur abdominale | 30 | <3 | <1 | 24 | 2 | - |
Dyspepsie | 14 | - | - | 8 | 1 | - |
Bouche sèche | 6 | <1 | - | 5 | - | - |
Peau et sous-cutanée | ||||||
Main et pied Syndrome |
63 | 24 | NA | 8 | 1 | NA |
Alopécie | 41 | 6 | - | 42 | 7 | - |
Trouble des ongles | 14 | 2 | - | 15 | - | - |
Dermatite | 8 | - | - | 11 | 1 | - |
Éruption érythémateuse | 9 | <1 | - | 5 | - | - |
Décoloration des ongles | 6 | - | - | 4 | <1 | - |
Onycholyse | 5 | 1 | - | 5 | 1 | - |
Prurit | 4 | - | - | 5 | - | - |
Général | ||||||
Pyrexia | 28 | 2 | - | 34 | 2 | - |
Asthénie | 26 | 4 | <1 | 25 | 6 | - |
Fatigue | 22 | 4 | - | 27 | 6 | - |
Faiblesse | 16 | 2 | - | 11 | 2 | - |
Douleur à Limb | 13 | <1 | - | 13 | 2 | - |
Léthargie | 7 | - | - | 6 | 2 | - |
Douleur | 7 | <1 | - | 5 | 1 | - |
Douleur thoracique (non cardiaque) | 4 | <1 | - | 6 | 2 | - |
Maladie pseudo-grippale | 5 | - | - | 5 | - | - |
Neurologique | ||||||
Dérangement de goût | 16 | <1 | - | 14 | <1 | - |
Maux de tête | 15 | 3 | - | 15 | 2 | - |
Paresthésie | 12 | <1 | - | 16 | 1 | - |
Vertiges | 12 | - | - | 8 | <1 | - |
Insomnie | 8 | - | - | 10 | <1 | - |
Neuropathie périphérique | 6 | - | - | 10 | 1 | - |
Hypoesthésie | 4 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Métabolisme | ||||||
Anorexie | 13 | 1 | - | 11 | <1 | - |
Appétit Diminué | 10 | - | - | 5 | - | - |
Poids diminué | 7 | - | - | 5 | - | - |
Déshydratation | 10 | 2 | - | 7 | <1 | <1 |
Oeil | ||||||
Lacrimation accrue | 12 | - | - | 7 | <1 | - |
Conjonctivite | 5 | - | - | 4 | - | - |
Irritation oculaire | 5 | - | - | 1 | - | - |
Musculo-squelettique | ||||||
Arthralgie | 15 | 2 | - | 24 | 3 | - |
Myalgie | 15 | 2 | - | 25 | 2 | - |
Douleur au dos | 12 | <1 | - | 11 | 3 | - |
Douleur osseuse | 8 | <1 | - | 10 | 2 | - |
Cardiaque | ||||||
Œdème | 33 | <2 | - | 34 | <3 | 1 |
Du sang | ||||||
Fièvre neutropénique | 16 | 3 | 13 | 21 | 5 | 16 |
Respiratoire | ||||||
Dyspnée | 14 | 2 | <1 | 16 | 2 | - |
Toux | 13 | 1 | - | 22 | <1 | - |
Gorge douloureuse | 12 | 2 | - | 11 | <1 | - |
Épistaxis | 7 | <1 | - | 6 | - | - |
Rhinorrhée | 5 | - | - | 3 | - | - |
Effusion pleurale | 2 | 1 | - | 7 | 4 | - |
Infections | ||||||
Candidose orale | 7 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Infection par tract urinaire | 6 | <1 | - | 4 | - | - |
Tract respiratoire supérieur | 4 | - | - | 5 | 1 | - |
Vasculaire | ||||||
Rougissement | 5 | - | - | 5 | - | - |
Lymphœdème | 3 | <1 | - | 5 | - | - |
Psychiatrique | ||||||
Dépression | 5 | - | - | 5 | 1 | - |
–Non observé NA = Sans objet |
Tableau 8 Pourcentage de patients présentant des anomalies de laboratoire participant
dans la combinaison XELODA et Docetaxel vs Docetaxel monothérapie
Étude
Événement indésirable | XELODA 1250
mg / m2 / soumissionner avec Docétaxel 75 mg / m2 / 3 semaines (n = 251) |
Docétaxel
100 mg / m2 / 3 semaines (n = 255) |
||||
Système de carrosserie / Événement indésirable |
Total % |
Grade
3 % |
Grade
4 % |
Total % |
Grade
3 % |
Grade
4 % |
Hématologique | ||||||
Leucopénie | 91 | 37 | 24 | 88 | 42 | 33 |
Neutropénie / Granulocytopénie | 86 | 20 | 49 | 87 | 10 | 66 |
Thrombocytopénie | 41 | 2 | 1 | 23 | 1 | 2 |
Anémie | 80 | 7 | 3 | 83 | 5 | <1 |
Lymphocytopénie | 99 | 48 | 41 | 98 | 44 | 40 |
Hépatobiliaire | ||||||
Hyperbilirubinémie | 20 | 7 | 2 | 6 | 2 | 2 |
Monothérapie
Les données suivantes sont présentées pour l'étude chez les patientes atteintes d'un cancer du sein de stade IV qui ont reçu une dose de 1250
Les manifestations d'un surdosage aigu comprendraient des nausées, des vomissements, de la diarrhée, des gastro-intestinaux irritation et saignement et dépression de la moelle osseuse. La gestion médicale du surdosage doit inclure interventions médicales de soutien habituelles visant à corriger les manifestations cliniques de présentation. Bien qu'aucune expérience clinique utilisant la dialyse comme traitement d'un surdosage de XELODA n'ait été signalé, la dialyse peut être utile pour réduire les concentrations circulantes de 5'-DFUR, un faible– métabolite de poids moléculaire du composé d'origine.
Les doses uniques de XELODA n'étaient pas mortelles pour les souris, les rats et les singes à des doses allant jusqu'à 2000 mg / kg (2,4) 4,8 et 9,6 fois la dose quotidienne humaine recommandée en mg / m2 base).
Absorption
Après administration orale de 1255 mg / m2 BID pour les patients cancéreux, la capécitabine a atteint le pic sanguin niveaux en environ 1,5 heure (Tmax) avec des niveaux de pointe de 5-FU survenant légèrement plus tard, à 2 heures. Aliments réduit à la fois le taux et le degré d'absorption de la capécitabine avec C et AUC moyens diminués de 60% et 35%, respectivement. La Cmax et l'ASC0-8 du 5-FU ont également été réduites de 43% par les aliments et 21%, respectivement. Les aliments ont retardé le Tmax des parents et du 5-FU de 1,5 heure.
La pharmacocinétique de XELODA et de ses métabolites a été évaluée chez environ 200 patients cancéreux sur une plage posologique de 500 à 3500 mg / m2 /jour. Sur cette plage, la pharmacocinétique de XELODA et son métabolite, le 5'-DFCR était proportionnel à la dose et n'a pas changé avec le temps. Les augmentations du Les AUC de 5'-DFUR et 5-FU, cependant, étaient plus que proportionnelles à l'augmentation de la dose et du L'ASC du 5-FU était 34% plus élevée au jour 14 qu'au jour 1. La variabilité interpatiente de la Cmax et de l'ASC du 5-FU était supérieur à 85%.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques de la capécitabine et de ses métabolites est inférieure à 60% et ne dépend pas de la concentration. La capécitabine était principalement liée à l'albumine humaine (environ 35%). XELODA a un faible potentiel d'interactions pharmacocinétiques liées à la liaison aux protéines plasmatiques.
Bioactivation et métabolisme
La capécitabine est largement métabolisée par voie enzymatique en 5-FU. Dans le foie, une carboxylestérase de 60 kDa hydrolyse une grande partie du composé en 5'-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR). Cytidine désaminase, an enzyme présente dans la plupart des tissus, y compris les tumeurs, convertit ensuite le 5'-DFCR en 5'-DFUR. Le enzyme, thymidine phosphorylase (dThdPase), puis hydrolyse 5'-DFUR au médicament actif 5-FU. Beaucoup les tissus de tout le corps expriment la thymidine phosphorylase. Certains carcinomes humains l'expriment enzyme à des concentrations plus élevées que les tissus normaux environnants. Après administration orale de XELODA 7 jours avant la chirurgie chez les patients atteints de cancer colorectal, le rapport médian de 5-FU la concentration dans les tumeurs colorectales des tissus adjacents était de 2,9 (plage de 0,9 à 8,0). Ces ratios l'ont fait non évalué chez les patientes atteintes d'un cancer du sein ou comparé à une perfusion de 5-FU.
Chemin métabolique de la capécitabine vers le 5-FU
L'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase hydrogénate le 5-FU, le produit de la capécitabine métabolisme, au 5-fluoro-5, 6-dihydro-fluorouracile beaucoup moins toxique (FUH2). Dihydropyrimidinase clive l'anneau pyrimidine pour donner de l'acide 5-fluoro-uréido-propionique (FUPA). Enfin, la β-uréidopropionase clive le FUPA en a-fluoro-β-alanine (FBAL) qui est éliminée dans l'urine.
In vitro des études enzymatiques avec des microsomes hépatiques humains ont indiqué que la capécitabine et ses métabolites (5'-DFUR, 5'-DFCR, 5-FU et FBAL) n'a pas inhibé le métabolisme des substrats d'essai par le cytochrome P450 isoenzymes 1A2, 2A6, 3A4, 2C19, 2D6 et 2E1.
Excrétion
La capécitabine et ses métabolites sont principalement excrétés dans l'urine; 95,5% des administrés la dose de capécitabine est récupérée dans l'urine. L'excrétion fécale est minime (2,6%). Le principal métabolite excrété dans l'urine est FBAL qui représente 57% de la dose administrée. Environ 3% des la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination des deux parents la capécitabine et le 5-FU étaient d'environ 0,75 heure.
Effet de l'âge, du sexe et de la race sur la pharmacocinétique de la capécitabine
Une analyse de la population des données regroupées des deux grandes études contrôlées chez des patients métastatiques cancer colorectal (n = 505) qui ont reçu XELODA à 1250 mg / m2 deux fois par jour l'a indiqué sexe (202 femmes et 303 hommes) et race (455 patients blancs / caucasiens, 22 patients noirs et 28 patients d'autres races) n'ont aucune influence sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR, du 5-FU et du FBAL. Âge n'a aucune influence significative sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR et du 5-FU sur une plage de 27 à 86 années. Une augmentation de 20% de l'âge entraîne une augmentation de 15% de l'ASC de la FBAL
Après administration orale de 825 mg / m2 capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours, patients japonais (n = 18) avait environ 36% de Cmax inférieure et 24% d'ASC inférieure pour la capécitabine que les patients de race blanche (n = 22). Les patients japonais avaient également environ 25% de Cmax inférieure et 34% d'ASC inférieure pour FBAL que la Patients de race blanche. La signification clinique de ces différences est inconnue. Pas significatif des différences se sont produites dans l'exposition à d'autres métabolites (5'-DFCR, 5'-DFUR et 5-FU).
Effet de l'insuffisance hépatique
XELODA a été évalué chez 13 patients présentant une dysfonction hépatique légère à modérée due au foie métastases définies par un score composite comprenant la bilirubine, l'AST / ALT et la phosphatase alcaline après un seul 1255 mg / m2 dose de XELODA. L'ASC0-8 et la Cmax de la capécitabine ont augmenté de 60% chez les patients présentant une dysfonction hépatique par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale (n = 14). Le AUC0-8 et Cmax du 5-FU n'ont pas été affectés. Chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère à modérée due aux métastases hépatiques, la prudence s'impose lors de l'administration de XELODA. L'effet de grave la dysfonction hépatique sur XELODA n'est pas connue.
Effet de l'insuffisance rénale
Après administration orale de 1250 mg / m2 capécitabine deux fois par jour aux patients cancéreux avec variant degrés d'insuffisance rénale, patients présentant une (clairance de la créatinine = 30 à 50 ml / min) et sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), une insuffisance rénale a montré une exposition systémique 85% et 258% plus élevée FBAL au jour 1 par rapport aux patients de la fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 80 ml / min). Systémique l'exposition au 5'-DFUR était de 42% et 71% supérieure chez les patients insuffisants rénaux modérément et sévères respectivement, que chez les patients normaux. L'exposition systémique à la capécitabine était d'environ 25% supérieure dans les deux patients insuffisants modérément et sévèrement rénaux.
Effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique de la warfarine
Chez quatre patients atteints de cancer, administration chronique de capécitabine (1250 mg / m2 enchère) avec un seul 20 mg de warfarine a augmenté l'ASC moyenne de la S-warfarine de 57% et a diminué sa clairance de 37%. L'ASC corrigée de base de l'INR chez ces 4 patients a augmenté de 2,8 fois et le maximum la valeur INR moyenne observée a été augmentée de 91%.
Effet des antiacides sur la pharmacocinétique de la capécitabine
Lorsque Maalox® (20 ml), un antiacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de l'hydroxyde de magnésium, l'était administré immédiatement après XELODA (1250 mg / m2 , n = 12 patients cancéreux), l'ASC et la Cmax ont augmenté de 16% et 35%, respectivement, pour la capécitabine et de 18% et 22%, respectivement, pour le 5'-DFCR. Non un effet a été observé sur les trois autres principaux métabolites (5'-DFUR, 5-FU, FBAL) de XELODA
Effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique de Docetaxel et Vice Versa
Une étude de phase 1 a évalué l'effet de XELODA sur la pharmacocinétique du docétaxel (Taxotere®) et l'effet du docétaxel sur la pharmacocinétique de XELODA a été mené chez 26 patients atteints tumeurs solides. XELODA s'est révélé n'avoir aucun effet sur la pharmacocinétique du docétaxel (Cmax et AUC) et le docétaxel n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de la capécitabine et du précurseur 5-FU 5 '- DFUR .