Xeloda

Les manifestations d'un surdosage aigu comprendraient des nausées, des vomissements, de la diarrhée, des gastro-intestinaux irritation et saignement et dépression de la moelle osseuse. La gestion médicale du surdosage doit inclure interventions médicales de soutien habituelles visant à corriger les manifestations cliniques de présentation. Bien qu'aucune expérience clinique utilisant la dialyse comme traitement d'un surdosage de XELODA n'ait été signalé, la dialyse peut être utile pour réduire les concentrations circulantes de 5'-DFUR, un faible– métabolite de poids moléculaire du composé d'origine.

Les doses uniques de XELODA n'étaient pas mortelles pour les souris, les rats et les singes à des doses allant jusqu'à 2000 mg / kg (2,4) 4,8 et 9,6 fois la dose quotidienne humaine recommandée en mg / m² base).

Absorption

Après administration orale de 1255 mg / m² BID pour les patients cancéreux, la capécitabine a atteint le pic sanguin niveaux en environ 1,5 heure (Tmax) avec des niveaux de pointe de 5-FU survenant légèrement plus tard, à 2 heures. Aliments réduit à la fois le taux et le degré d'absorption de la capécitabine avec C et AUC moyens diminués de 60% et 35%, respectivement. La Cmax et l'ASC0-8 du 5-FU ont également été réduites de 43% par les aliments et 21%, respectivement. Les aliments ont retardé le Tmax des parents et du 5-FU de 1,5 heure.

La pharmacocinétique de XELODA et de ses métabolites a été évaluée chez environ 200 patients cancéreux sur une plage posologique de 500 à 3500 mg / m² /jour. Sur cette plage, la pharmacocinétique de XELODA et son métabolite, le 5'-DFCR était proportionnel à la dose et n'a pas changé avec le temps. Les augmentations du Les AUC de 5'-DFUR et 5-FU, cependant, étaient plus que proportionnelles à l'augmentation de la dose et du L'ASC du 5-FU était 34% plus élevée au jour 14 qu'au jour 1. La variabilité interpatiente de la Cmax et de l'ASC du 5-FU était supérieur à 85%.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques de la capécitabine et de ses métabolites est inférieure à 60% et ne dépend pas de la concentration. La capécitabine était principalement liée à l'albumine humaine (environ 35%). XELODA a un faible potentiel d'interactions pharmacocinétiques liées à la liaison aux protéines plasmatiques.

Bioactivation et métabolisme

La capécitabine est largement métabolisée par voie enzymatique en 5-FU. Dans le foie, une carboxylestérase de 60 kDa hydrolyse une grande partie du composé en 5'-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR). Cytidine désaminase, an enzyme présente dans la plupart des tissus, y compris les tumeurs, convertit ensuite le 5'-DFCR en 5'-DFUR. Le enzyme, thymidine phosphorylase (dThdPase), puis hydrolyse 5'-DFUR au médicament actif 5-FU. Beaucoup les tissus de tout le corps expriment la thymidine phosphorylase. Certains carcinomes humains l'expriment enzyme à des concentrations plus élevées que les tissus normaux environnants. Après administration orale de XELODA 7 jours avant la chirurgie chez les patients atteints de cancer colorectal, le rapport médian de 5-FU la concentration dans les tumeurs colorectales des tissus adjacents était de 2,9 (plage de 0,9 à 8,0). Ces ratios l'ont fait non évalué chez les patientes atteintes d'un cancer du sein ou comparé à une perfusion de 5-FU.

Chemin métabolique de la capécitabine vers le 5-FU

L'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase hydrogénate le 5-FU, le produit de la capécitabine métabolisme, au 5-fluoro-5, 6-dihydro-fluorouracile beaucoup moins toxique (FUH₂). Dihydropyrimidinase clive l'anneau pyrimidine pour donner de l'acide 5-fluoro-uréido-propionique (FUPA). Enfin, la β-uréidopropionase clive le FUPA en a-fluoro-β-alanine (FBAL) qui est éliminée dans l'urine.

In vitro des études enzymatiques avec des microsomes hépatiques humains ont indiqué que la capécitabine et ses métabolites (5'-DFUR, 5'-DFCR, 5-FU et FBAL) n'a pas inhibé le métabolisme des substrats d'essai par le cytochrome P450 isoenzymes 1A2, 2A6, 3A4, 2C19, 2D6 et 2E1.

Excrétion

La capécitabine et ses métabolites sont principalement excrétés dans l'urine; 95,5% des administrés la dose de capécitabine est récupérée dans l'urine. L'excrétion fécale est minime (2,6%). Le principal métabolite excrété dans l'urine est FBAL qui représente 57% de la dose administrée. Environ 3% des la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination des deux parents la capécitabine et le 5-FU étaient d'environ 0,75 heure.

Effet de l'âge, du sexe et de la race sur la pharmacocinétique de la capécitabine

Une analyse de la population des données regroupées des deux grandes études contrôlées chez des patients métastatiques cancer colorectal (n = 505) qui ont reçu XELODA à 1250 mg / m² deux fois par jour l'a indiqué sexe (202 femmes et 303 hommes) et race (455 patients blancs / caucasiens, 22 patients noirs et 28 patients d'autres races) n'ont aucune influence sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR, du 5-FU et du FBAL. Âge n'a aucune influence significative sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR et du 5-FU sur une plage de 27 à 86 années. Une augmentation de 20% de l'âge entraîne une augmentation de 15% de l'ASC de la FBAL

Après administration orale de 825 mg / m² capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours, patients japonais (n = 18) avait environ 36% de Cmax inférieure et 24% d'ASC inférieure pour la capécitabine que les patients de race blanche (n = 22). Les patients japonais avaient également environ 25% de Cmax inférieure et 34% d'ASC inférieure pour FBAL que la Patients de race blanche. La signification clinique de ces différences est inconnue. Pas significatif des différences se sont produites dans l'exposition à d'autres métabolites (5'-DFCR, 5'-DFUR et 5-FU).

Effet de l'insuffisance hépatique

XELODA a été évalué chez 13 patients présentant une dysfonction hépatique légère à modérée due au foie métastases définies par un score composite comprenant la bilirubine, l'AST / ALT et la phosphatase alcaline après un seul 1255 mg / m² dose de XELODA. L'ASC0-8 et la Cmax de la capécitabine ont augmenté de 60% chez les patients présentant une dysfonction hépatique par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale (n = 14). Le AUC0-8 et Cmax du 5-FU n'ont pas été affectés. Chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère à modérée due aux métastases hépatiques, la prudence s'impose lors de l'administration de XELODA. L'effet de grave la dysfonction hépatique sur XELODA n'est pas connue.

Effet de l'insuffisance rénale

Après administration orale de 1250 mg / m² capécitabine deux fois par jour aux patients cancéreux avec variant degrés d'insuffisance rénale, patients présentant une (clairance de la créatinine = 30 à 50 ml / min) et sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), une insuffisance rénale a montré une exposition systémique 85% et 258% plus élevée FBAL au jour 1 par rapport aux patients de la fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 80 ml / min). Systémique l'exposition au 5'-DFUR était de 42% et 71% supérieure chez les patients insuffisants rénaux modérément et sévères respectivement, que chez les patients normaux. L'exposition systémique à la capécitabine était d'environ 25% supérieure dans les deux patients insuffisants modérément et sévèrement rénaux.

Effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique de la warfarine

Chez quatre patients atteints de cancer, administration chronique de capécitabine (1250 mg / m² enchère) avec un seul 20 mg de warfarine a augmenté l'ASC moyenne de la S-warfarine de 57% et a diminué sa clairance de 37%. L'ASC corrigée de base de l'INR chez ces 4 patients a augmenté de 2,8 fois et le maximum la valeur INR moyenne observée a été augmentée de 91%.

Effet des antiacides sur la pharmacocinétique de la capécitabine

Lorsque Maalox® (20 ml), un antiacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de l'hydroxyde de magnésium, l'était administré immédiatement après XELODA (1250 mg / m² , n = 12 patients cancéreux), l'ASC et la Cmax ont augmenté de 16% et 35%, respectivement, pour la capécitabine et de 18% et 22%, respectivement, pour le 5'-DFCR. Non un effet a été observé sur les trois autres principaux métabolites (5'-DFUR, 5-FU, FBAL) de XELODA

Effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique de Docetaxel et Vice Versa

Une étude de phase 1 a évalué l'effet de XELODA sur la pharmacocinétique du docétaxel (Taxotere®) et l'effet du docétaxel sur la pharmacocinétique de XELODA a été mené chez 26 patients atteints tumeurs solides. XELODA s'est révélé n'avoir aucun effet sur la pharmacocinétique du docétaxel (Cmax et AUC) et le docétaxel n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de la capécitabine et du précurseur 5-FU 5 '- DFUR .