Treanda

Formes posologiques et forces

• Injection de TREANDA: 45 mg / 0,5 ml ou 180 mg / 2 ml dans un flacon unidose.
• TREANDA pour injection: 25 mg ou 100 mg de poudre lyophilisée blanche à blanc cassé dans un singlédose flacon pour reconstitution.

Stockage et manutention

Manipulation et élimination en toute sécurité

TREANDA est un médicament cytotoxique. Suivez les procédures spéciales de manipulation et d'élimination applicables¹ Se soucier. doit être exercée dans la manipulation et la préparation des solutions préparées à partir de l'injection de TREANDA et TREANDA pour injection. L'utilisation de gants et de lunettes de sécurité est recommandée pour éviter toute exposition en cas de rupture du flacon ou d'un autre déversement accidentel. Si les gants entrent en contact avec TREANDA Injection avant dilution, retirer les gants et suivre les procédures d'élimination¹ Si une solution de TREANDA. entre en contact avec la peau, laver la peau immédiatement et soigneusement avec du savon et de l'eau. Si TREANDA contacte les muqueuses, bien rincées à l'eau.

TREANDA (chlorhydrate de bendamustine) Injection est fourni sous forme de 90 mg / ml incolore clair à solution jaune dans les cartons individuels comme suit:

• NDC 63459-395-02: 45 mg / 0,5 ml de solution dans un flacon ambre à dose unique
• NDC 63459-396-02: 180 mg / 2 ml de solution dans un flacon ambre à dose unique

TREANDA (chlorhydrate de bendamustine) pour injection est fourni en cartons individuels comme suit:

• NDC 63459-390-08: 25 mg de poudre lyophilisée blanche à blanc cassé dans une dose unique d'ambre de 8 ml flacon
• NDC 63459-391-20: 100 mg de poudre lyophilisée blanche à blanc cassé dans un ambre de 20 ml singlédose flacon

Stockage

Injection de TREANDA (solution à 45 mg / 0,5 ml ou 180 mg / 2 ml)

L'injection de TREANDA doit être conservée au réfrigérateur entre 2 et 8 ° C (36-46 ° F). Conserver dans son emballage d'origine jusqu'au moment de l'utilisation pour se protéger de la lumière.

TREANDA pour injection (25 mg / flacon ou 100 mg / poudre lyophilisée pour flacon)

TREANDA pour injection peut être conservé jusqu'à 25 ° C (77 ° F) avec des excursions autorisées jusqu'à 30 ° C (86 ° F) (voir Température ambiante contrôlée USP). Conserver dans son emballage d'origine jusqu'au moment de l'utilisation pour vous protéger lumière.

Distribué par: Teva Pharmaceuticals USA, Inc. Pays de Galles du Nord, PA 19454. Révisé: sept. 2017

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

TREANDA^® est indiqué pour le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique. Efficacité par rapport aux thérapies de première ligne autres que le chlorambucil n'a pas été établi.

Lymphome non hodgkinien (LNH)

TREANDA est indiqué pour le traitement des patients atteints de lymphome indolent non hodgkinien a progressé pendant ou dans les six mois suivant le traitement par le rituximab ou une contamination par le rituximab régime.

Sélection de la formulation de TREANDA à l'administrer

TREANDA est disponible en deux formulations, une solution (TREANDA Injection) et une lyophilisée poudre (TREANDA pour injection).

N'utilisez pas TREANDA Injection si vous avez l'intention d'utiliser des dispositifs de transfert de système fermés (CSTD) adaptateurs et seringues contenant du polycarbonate ou de l'acrylonitrile-butadiène-styrène (ABS) avant dilution dans la poche de perfusion.

Si vous utilisez une seringue pour retirer et transférer l'injection de TREANDA du flacon dans la perfusion sac, utilisez uniquement une seringue en polypropylène avec une aiguille métallique et un moyeu en polypropylène pour retirer et transférer l'injection de TREANDA dans la poche de perfusion. Les seringues en polypropylène sont translucides apparence.

L'injection de TREANDA et le TREANDA reconstitué pour l'injection ont différentes concentrations de chlorhydrate de bendamustine. La concentration de chlorhydrate de bendamustine dans la solution est de 90 mg / ml et concentration de chlorhydrate de bendamustine dans la solution reconstituée de lyophilisé la poudre est de 5 mg / ml . Ne mélangez pas et ne combinez pas les deux formulations.

L'injection de TREANDA doit être retirée et transférée pour dilution dans une armoire de biosécurité (BSC) ou isolateur de confinement à l'aide d'une seringue en polypropylène avec une aiguille métallique et un moyeu en polypropylène.

Si un CSTD ou un adaptateur contenant du polycarbonate ou de l'ABS est utilisé comme protection supplémentaire avant dilution¹, n'utilisez que TREANDA pour l'injection, la formulation de poudre lyophilisée.

Instructions posologiques pour CLL

Posologie recommandée

La dose recommandée est de 100 mg / m² administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes les jours 1 et 2 de la Cycle de 28 jours, jusqu'à 6 cycles.

Retards posologiques, modifications posologiques et réinitialisation de la thérapie pour CLL

L'administration de TREANDA doit être retardée en cas de toxicité hématologique de grade 4 ou cliniquement toxicité non hématologique significative ≥ grade 2. Une fois que la toxicité non hématologique est revenue à ≤ La classe 1 et / ou la numération sanguine se sont améliorées [Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 x 10⁹/L, plaquettes ≥ 75 x 10⁹/ L], TREANDA peut être relancé à la discrétion du médecin traitant. Dans en outre, une réduction de la dose peut être justifiée.

Modifications posologiques pour la toxicité hématologique: pour une toxicité de grade 3 ou plus, réduisez la dose à 50 mg / m² les jours 1 et 2 de chaque cycle; si la toxicité de grade 3 ou plus revient, réduisez la dose à 25 mg / m² les jours 1 et 2 de chaque cycle.

Modifications posologiques pour la toxicité non hématologique: pour une toxicité cliniquement significative de grade 3 ou plus réduire la dose à 50 mg / m² les jours 1 et 2 de chaque cycle.

La réescalade de la dose dans les cycles suivants peut être envisagée à la discrétion du médecin traitant.

Instructions posologiques pour la LNH

Posologie recommandée

La dose recommandée est de 120 mg / m² administré par voie intraveineuse pendant 60 minutes les jours 1 et 2 de la Cycle de 21 jours, jusqu'à 8 cycles.

Retards posologiques, modifications posologiques et réinitialisation de la thérapie pour la LNH

L'administration de TREANDA doit être retardée en cas de toxicité hématologique de grade 4 ou toxicité non hématologique cliniquement significative ≥ grade 2. Une fois la toxicité non hématologique a récupéré à ≤ grade 1 et / ou la numération sanguine s'est améliorée [nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 x 10⁹/ L, plaquettes ≥ 75 x 10⁹/ L], TREANDA peut être relancé à la discrétion du médecin traitant. De plus, une réduction de la dose peut être justifiée.

Modifications posologiques pour la toxicité hématologique: pour la toxicité de grade 4, réduisez la dose à 90 mg / m² sur Jours 1 et 2 de chaque cycle; si la toxicité de grade 4 revient, réduisez la dose à 60 mg / m² les jours 1 et 2 de chaque cycle.

Modifications posologiques pour la toxicité non hématologique: pour une toxicité de grade 3 ou plus, réduisez la dose à 90 mg / m² les jours 1 et 2 de chaque cycle; si la toxicité de grade 3 ou plus revient, réduisez la dose à 60 mg / m² les jours 1 et 2 de chaque cycle.

Préparation pour l'administration intraveineuse

TREANDA est un médicament cytotoxique. Suivez les procédures spéciales de manipulation et d'élimination applicables.

Injection de TREANDA (solution à 45 mg / 0,5 ml ou 180 mg / 2 ml)

L'injection de TREANDA doit être diluée dans une armoire de biosécurité (BSC) ou un isolateur de confinement.

• Lors de la préparation et du transfert de la solution d'injection concentrée de TREANDA dans le poche de perfusion, n'utilisez pas de dispositifs contenant du polycarbonate ou de l'ABS. Cependant, après dilution de TREANDA Injection dans la poche de perfusion, dispositifs contenant du polycarbonate ou de l'ABS, y compris les kits de perfusion, peut être utilisé.
  L'injection de TREANDA contient du N, N-diméthylacétamide (DMA), ce qui est incompatible avec dispositifs contenant du polycarbonate ou de l'ABS. Dispositifs, y compris les CSTD, les adaptateurs et les seringues qui il a été démontré que le polycarbonate ou l'ABS se dissolvent lorsqu'ils entrent en contact avec DMA qui est présent dans le produit. Cette incompatibilité conduit à une défaillance de l'appareil (par ex., fuite, rupture ou défaillance opérationnelle des composants CSTD), contamination possible du produit, et conséquences néfastes graves potentielles pour la santé du praticien, y compris les réactions cutanées; ou à le patient, y compris, mais sans s'y limiter, le risque de blocage des petits vaisseaux sanguins s'il reçoit produit contaminé par de l'ABS dissous ou du polycarbonate. Appareils compatibles pour une utilisation en dilution de TREANDA Injection sont disponibles.
• Si vous utilisez une seringue pour retirer et transférer l'injection de TREANDA du flacon dans le poche de perfusion, utilisez uniquement une seringue en polypropylène avec une aiguille métallique et un moyeu en polypropylène retirer et transférer l'injection de TREANDA dans la poche de perfusion.
• Chaque flacon d'injection de TREANDA est destiné à une dose unique uniquement.
• Retirez aseptiquement le volume nécessaire pour la dose requise de la solution à 90 mg / ml en utilisant une seringue en polypropylène avec une aiguille métallique et un moyeu en polypropylène.
• Transférer immédiatement la solution dans une poche de perfusion de 500 ml de chlorure de sodium à 0,9% , USP (saline normale). Comme alternative à 0,9% d'injection de chlorure de sodium, USP (saline normale), a Une poche de perfusion de 500 ml de 2,5% de dextrose / 0,45% d'injection de chlorure de sodium, USP, peut être considéré. La concentration finale résultante de bendamustine HCl dans la poche de perfusion doit être entre 0,2 et 0,7 mg / ml
• Après dilution de l'injection de TREANDA dans la poche de perfusion, des dispositifs contenant du polycarbonate ou de l'ABS, y compris des kits de perfusion, peuvent être utilisés.
• Inspectez visuellement la seringue remplie et la poche de perfusion préparée pour garantir le manque de visibilité particules avant administration. Le mélange doit être clair incolore à jaune solution.

Utilisez soit 0,9% d'injection de chlorure de sodium, USP ou 2,5% d'injection de de dextrose / 0,45% de chlorure de sodium USP, pour dilution, comme indiqué ci-dessus. Aucun autre diluant ne s'est révélé compatible.

TREANDA pour injection (25 mg / flacon ou 100 mg / poudre lyophilisée pour flacon)

Si un dispositif de transfert de système fermé ou un adaptateur contenant du polycarbonate ou de l'ABS doit être utilisé comme protection supplémentaire pendant la préparation, utilisez uniquement TREANDA pour l'injection, le lyophilisé formulation.

• Chaque flacon de TREANDA pour injection est destiné à une dose unique uniquement.
• Reconstituer aseptiquement chaque TREANDA pour le flacon d'injection comme suit:
  • 25 mg de TREANDA pour flacon d'injection: ajouter 5 ml d'eau stérile pour injection, USP .
  • 100 mg de TREANDA pour flacon d'injection: Ajouter 20 ml d'eau stérile pour injection, USP .
• Bien agiter pour donner une solution limpide, incolore à jaune pâle avec un HCl bendamustine concentration de 5 mg / ml. La poudre lyophilisée doit se dissoudre complètement en 5 minutes. Le la solution reconstituée doit être transférée dans la poche de perfusion dans les 30 minutes suivant la reconstitution. Si des particules sont observées, le produit reconstitué ne doit pas être utilisé.
• Retirez aseptiquement le volume nécessaire pour la dose requise (sur la base d'une concentration de 5 mg / ml) et transférer immédiatement dans une poche de perfusion de 500 ml de 0,9% de chlorure de sodium, USP (saline normale). Comme alternative à 0,9% d'injection de chlorure de sodium, USP (saline normale), un 500 une poche de perfusion de 2,5% de dextrose / 0,45% d'injection de chlorure de sodium, USP, peut être envisagée. La concentration finale résultante de bendamustine HCl dans la poche de perfusion doit être comprise entre 0,2 et 0,6 mg / ml. Après le transfert, mélanger soigneusement le contenu de la poche de perfusion.
• Inspectez visuellement la seringue remplie et la poche de perfusion préparée pour garantir le manque de visibilité particules avant administration. Le mélange doit être clair et incolore à légèrement solution jaune.

Utilisez de l'eau stérile pour injection, USP, pour la reconstitution, puis soit 0,9% d'injection de chlorure de sodium USP, ou 2,5% de dextrose / 0,45% d'injection de chlorure de sodium, USP, pour dilution, comme indiqué ci-dessus. Non d'autres diluants se sont révélés compatibles.

Informations générales

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant administration chaque fois que la solution et le conteneur le permettent. Toute solution inutilisée doit être jetée selon les procédures institutionnelles des antinéoplastiques.

Stabilité du mélange

L'injection de TREANDA et le TREANDA pour l'injection ne contiennent aucun conservateur antimicrobien. Le mélange doit être préparé aussi près que possible du moment de l'administration du patient.

Injection de TREANDA (solution à 45 mg / 0,5 ml ou 180 mg / 2 ml)

Une fois dilué avec une injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP ou 2,5% de dextrose / 0,45% de sodium Injection de chlorure, USP, le mélange final est stable pendant 24 heures lorsqu'il est conservé au réfrigérateur conditions à 2-8 ° C (36-46 ° F) ou pour 2 heures lorsqu'il est conservé à température ambiante (15-30 ° C ou 59-86 ° F) et à la lumière ambiante. Administration de L'injection de TREANDA diluée doit être terminée dans ce délai.

TREANDA pour injection (25 mg / flacon ou 100 mg / poudre lyophilisée pour flacon)

Une fois dilué avec une injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP ou 2,5% de dextrose / 0,45% de sodium Injection de chlorure, USP, le mélange final est stable pendant 24 heures lorsqu'il est conservé au réfrigérateur conditions à 2-8 ° C (36-46 ° F) ou pour 3 heures lorsqu'il est conservé à température ambiante (15-30 ° C ou 59-86 ° F) et à la lumière ambiante. Administration de TREANDA pour injection reconstitué et dilué doit être achevé dans ce délai.

TREANDA est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue (par ex., anaphylactique et réactions anaphylactoïdes) à la bendamustine.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Myélosuppression

TREANDA a provoqué une myélosuppression sévère (grade 3-4) à 98% des patients des deux études de la LNH (voir tableau 4). Trois patients (2%) sont décédés effets indésirables liés à la myélosuppression; un de la septicémie neutropénique , hémorragie alvéolaire diffuse avec thrombocytopénie de grade 3 et pneumonie de une infection opportuniste (CMV).

En cas de myélosuppression liée au traitement, surveiller fréquemment les leucocytes, les plaquettes, l'hémoglobine (Hgb) et les neutrophiles. Dans les essais cliniques, la numération sanguine a été surveillée chaque semaine initialement. Des nadirs hématologiques ont été observés principalement au cours de la troisième semaine de traitement. La myélosuppression peut nécessiter des retards de dose et / ou des réductions de dose ultérieures si le rétablissement aux valeurs recommandées n'a pas eu lieu le premier jour de la prochain cycle prévu. Avant le début du prochain cycle de thérapie, le L'ANC doit être ≥ 1 x 10⁹/ L et le nombre de plaquettes doit être ≥ 75 x 10⁹/L .

Infections

Infection, y compris pneumonie, septicémie, choc septique , l'hépatite et la mort sont survenues chez des patients adultes et pédiatriques en clinique essais et rapports post-commercialisation. Patients atteints de myélosuppression suivant le traitement par TREANDA est plus sensible aux infections. Conseillez aux patients avec myélosuppression après un traitement par TREANDA pour contacter un médecin s'ils le font présentent des symptômes ou des signes d'infection.

Les patients traités par TREANDA sont à risque réactivation des infections, y compris (mais sans s'y limiter) l'hépatite B cytomégalovirus, Mycobacterium tuberculosis et herpès zoster. Les patients devraient subir des mesures appropriées (y compris une surveillance clinique et de laboratoire, prophylaxie et traitement) pour la réactivation des infections et des infections avant administration.

Anaphylaxie et réactions de perfusion

Les réactions de perfusion à TREANDA se sont produites couramment essais cliniques. Les symptômes comprennent de la fièvre, des frissons, du prurit et des éruptions cutanées. En rare des cas graves de réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes se sont produits en particulier dans les seconds cycles de thérapie et suivants. Surveillez cliniquement et arrêter le médicament pour les réactions graves. Interrogez les patients sur les symptômes évoquant des réactions à la perfusion après leur premier cycle de traitement. Les patients qui éprouvent des réactions de type allergique de grade 3 ou pire ne devrait pas l'être remanié. Envisager des mesures pour prévenir les réactions graves, y compris antihistaminiques, antipyrétiques et corticostéroïdes dans les cycles suivants patients ayant présenté des réactions de perfusion de grade 1 ou 2. Arrêtez TREANDA pour les patients présentant des réactions de perfusion de grade 4. Envisagez l'arrêt pour les réactions de perfusion de grade 3, si cela est cliniquement approprié avantages individuels, risques et soins de soutien.

Syndrome de lyse tumorale

Syndrome de lyse tumorale associé au traitement par TREANDA s'est produit chez des patients dans des essais cliniques et dans des rapports post-commercialisation. Le l'apparition a tendance à se situer dans le premier cycle de traitement de TREANDA et, sans intervention peut entraîner une insuffisance rénale aiguë et la mort. Mesures préventives inclure une hydratation vigoureuse et une surveillance étroite de la chimie du sang en particulier les niveaux de potassium et d'acide urique. L'allopurinol a également été utilisé au début de la thérapie TREANDA. Cependant, il peut y avoir une augmentation risque de toxicité cutanée sévère lorsque TREANDA et allopurinol sont administrés en concomitance.

Réactions cutanées

Des réactions cutanées ont été rapportées avec le traitement par TREANDA dans les essais cliniques et les rapports de sécurité post-commercialisation, y compris les éruptions cutanées, les peaux toxiques réactions et exanthème haussier. Certains événements se sont produits lorsque TREANDA a été cédé combinaison avec d'autres agents anticancéreux.

Dans une étude de TREANDA (90 mg / m²) en association avec le rituximab, un cas de nécrolyse épidermique toxique (RTE) eu lieu. Des RTE ont été signalés pour le rituximab (voir insert de paquet rituximab). Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de RTE, certains mortels, ont été signalés lorsque TREANDA a été administré en concomitance avec de l'allopurinol et d'autres médicaments connus pour provoquer ces syndromes. La relation avec TREANDA ne peut pas être déterminé.

Lorsque des réactions cutanées se produisent, elles peuvent être progressives et augmentation de la gravité avec un traitement ultérieur. Surveillez les patients avec la peau réactions de près. Si les réactions cutanées sont sévères ou progressives, retenir ou arrêter TREANDA .

Autres tumeurs malignes

Des cas de maladies pré-malignes et malignes sont signalés qui se sont développés chez des patients traités par TREANDA, y compris syndrome myélodysplasique, troubles myéloprolifératifs, leucémie myéloïde aiguë et carcinome bronchique. L'association avec la thérapie TREANDA ne l'a pas été déterminé.

Blessure par extravasation

Des extravasations TREANDA ont été signalées par la poste commercialisation entraînant des hospitalisations par érythème, gonflement marqué, et douleur. Assurer un bon accès veineux avant de commencer la perfusion et le moniteur TREANDA le site de perfusion intraveineuse pour rougeur, gonflement, douleur, infection, et nécrose pendant et après l'administration de TREANDA .

Toxicité embryo-fœtale

TREANDA peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à a femme enceinte. Doses intrapéritonéales uniques de bendamustine chez la souris et le rat administré pendant l'organogenèse a provoqué une augmentation des résorptions, squelettique et malformations viscérales, et diminution du poids corporel fœtal. [voir Utiliser dans Populations spécifiques]

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

La bendamustine était cancérigène chez la souris. Après injections intrapéritonéales à 37,5 mg / m² / jour (12,5 mg / kg / jour, le dose la plus faible testée) et 75 mg / m² / jour (25 mg / kg / jour) pendant quatre jours des sarcomes péritonéaux chez des souris AB / jena femelles ont été produits. Administration orale à 187,5 mg / m² / jour (62,5 mg / kg / jour, la seule dose testée) pour quatre les jours ont induit des carcinomes mammaires et des adénomes pulmonaires.

La bendamustine est un mutagène et un clastogène. Au revers test de mutation bactérienne (test d'Ames), la bendamustine s'est avérée augmenter fréquence révertante en l'absence et en présence d'activation métabolique. La bendamustine était clastogène dans les lymphocytes humains in vitro, et dans l'os du rat cellules de moelle in vivo (augmentation des érythrocytes polychromatiques micronucléés) à partir de 37,5 mg / m², la dose la plus faible testée.

Spermatogenèse altérée, azoospermie et germinale totale une aplasie a été rapportée chez des patients masculins traités par des agents alkylants surtout en combinaison avec d'autres médicaments. Dans certains cas, la spermatogenèse peut revenir chez les patients en rémission, mais cela peut ne se produire que plusieurs années après l'arrêt de la chimiothérapie intensive. Les patients doivent être avertis du risque potentiel pour leurs capacités de reproduction.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse D

Résumé des risques

TREANDA peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. La bendamustine a provoqué des malformations animaux, lorsqu'une dose unique a été administrée à des animaux gravides. Conseillez les femmes pour éviter de tomber enceinte pendant la réception de TREANDA et pendant 3 mois après la thérapie a cessé. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si le patient tombe enceinte pendant que vous recevez ce médicament, la patiente doit être informée le danger potentiel pour un fœtus. Conseillez aux hommes recevant TREANDA d'utiliser une utilisation fiable contraception pour la même période.

Données animales

Doses intrapéritonéales uniques de bendamustine à partir de 210 mg / m² (70 mg / kg) chez la souris administrée pendant l'organogenèse a provoqué une augmentation des résorptions, squelettiques et viscérales malformations (exencéphalie, fentes palatines, côte accessoire et colonne vertébrale déformations) et diminution du poids corporel fœtal. Cette dose ne semblait pas l'être les doses toxiques pour la mère et les doses plus faibles n'ont pas été évaluées. Répétez intrapéritonéale l'administration de souris les jours de gestation 7-11 a entraîné une augmentation des résorptions à partir de 75 mg / m² (25 mg / kg) et une augmentation des anomalies à partir de 112,5 mg / m² (37,5 mg / kg) similaires à ceux observés après un seul intrapéritonéal administration. Doses intrapéritonéales uniques de bendamustine à partir de 120 mg / m² (20 mg / kg) chez le rat administrées les jours de gestation 4, 7, 9, 11 ou 13 a provoqué une létalité embryonnaire et fœtale comme indiqué par des résorptions accrues et a diminution des fœtus vivants. Une augmentation significative de l'effet externe sur la queue tête et hernie d'organes externes (exomphalos)] et interne (hydronéphrose et hydrocéphalie) des malformations ont été observées chez des rats dosé. Là ne sont pas des études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Si ce médicament l'est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce traitement médicament, le patient doit être informé du danger potentiel pour le fœtus.

Mères infirmières

On ne sait pas si cela le médicament est excrété dans le lait maternel. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités et tumorigénicité démontrée pour la bendamustine dans les études animales, une décision devrait être obligé de cesser d'allaiter ou d'arrêter le médicament, en prenant rendre compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique

L'efficacité de TREANDA in les patients pédiatriques n'ont pas été établis. TREANDA a été évalué en un seul Essai de phase ½ chez des patients pédiatriques atteints de leucémie. Le profil de sécurité pour TREANDA chez les patients pédiatriques était cohérent avec celui observé chez les adultes, et non de nouveaux signaux de sécurité ont été identifiés.

L'essai comprenait une pédiatrie patients âgés de 1 à 19 ans atteints de leucémie aiguë en rechute ou réfractaire, y compris 27 patients atteints de leucémie lymphoïde aiguë (LAL) et 16 patients atteints de leucémie myéloïde (LMA). TREANDA a été administré en perfusion intraveineuse plus de 60 minutes les jours 1 et 2 de chaque cycle de 21 jours. Des doses de 90 et 120 mg / m² ont été évaluées. La partie de la phase 1 de l'étude a déterminé que le la dose recommandée de phase 2 de TREANDA chez les patients pédiatriques était de 120 mg / m².

Au total, 32 patients sont entrés la partie de phase 2 de l'étude à la dose recommandée et a été évaluée réponse. Il n'y a eu aucune réponse au traitement (CR + CRp) chez aucun patient à ce sujet dose. Cependant, 2 patients atteints de LAL ont obtenu un CR à une dose de 90 mg / m² dans la partie de la phase 1 de l'étude.

Dans ce qui précède essai pédiatrique, la pharmacocinétique de TREANDA à 90 et 120 mg / m² de doses ont été évalués chez 5 et 38 patients, respectivement, âgés de 1 à 19 ans (médiane âge de 10 ans).

La surface géométrique moyenne du corps la clairance ajustée de la bendamustine était de 14,2 L / h / m². Les expositions (ASC0-24 et Cmax) à la bendamustine chez les patients pédiatriques après une perfusion intraveineuse de 120 mg / m² sur 60 minutes étaient similaires à celles chez l'adulte patients suivant la même dose de 120 mg / m².

Utilisation gériatrique

Dans les études CLL et LNH, là-bas n'étaient pas des différences cliniquement significatives dans le profil des effets indésirables entre les patients gériatriques (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes.

Leucémie lymphoïde chronique

Dans la clinique CLL randomisée étude, 153 patients ont reçu TREANDA. Le taux de réponse global pour les patients moins de 65 ans était de 70% (n = 82) pour TREANDA et de 30% (n = 69) pour chlorambucil. Le taux de réponse global des patients de 65 ans ou plus était de 47% (n = 71) pour TREANDA et 22% (n = 79) pour chlorambucil. Chez les patients de moins de 65 ans ans, la survie médiane sans progression était de 19 mois dans le TREANDA groupe et 8 mois dans le groupe chlorambucil. Chez les patients de 65 ans ou plus la survie médiane sans progression était de 12 mois dans le groupe TREANDA et de 8 mois dans le groupe chlorambucil.

Lymphome non hodgkinien

Efficacité (taux de réponse global et durée de la réponse) était similaire chez les patients <65 ans et patients ≥ 65 ans. Quel que soit l'âge, les 176 patients a subi au moins un effet indésirable.

Insuffisance rénale

Aucune étude formelle évaluant le l'impact de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la bendamustine a été mené. TREANDA doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. TREANDA ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de CrCL <40 ml / min.

Insuffisance hépatique

Aucune étude formelle évaluant le l'impact de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la bendamustine a été mené. TREANDA doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère déficience. TREANDA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un taux modéré (AST ou ALT 2,5-10 X LSN et bilirubine totale 1,5-3 X LSN) ou sévère (bilirubine totale> 3 X LSN) insuffisance hépatique.

Effet du genre

Pas cliniquement significatif des différences entre les sexes ont été observées dans l'incidence globale des effets indésirables réactions dans les études CLL ou LNH.

Leucémie lymphoïde chronique

Dans l'étude clinique randomisée CLL, le global le taux de réponse (ORR) pour les hommes (n = 97) et les femmes (n = 56) dans le groupe TREANDA était 60% et 57%, respectivement. L'ORR pour les hommes (n = 90) et les femmes (n = 58) dans le le groupe chlorambucil était respectivement de 24% et 28%. Dans cette étude, la médiane la survie sans progression des hommes était de 19 mois dans le groupe de traitement TREANDA et 6 mois dans le groupe de traitement au chlorambucil. Pour les femmes, la médiane la survie sans progression était de 13 mois dans le groupe de traitement TREANDA et de 8 mois dans le groupe de traitement au chlorambucil.

Lymphome non hodgkinien

La pharmacocinétique de la bendamustine était similaire chez les patients masculins et féminins atteints de LNH indolente. Non des différences cliniquement pertinentes entre les sexes ont été observées dans l'efficacité (ORR et DR).

EFFETS CÔTÉ

Les effets indésirables graves suivants ont été associés à TREANDA dans les essais cliniques et sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette.

• Myélosuppression
• Infections
• Anaphylaxie et réactions de perfusion
• Syndrome de lyse tumorale
• Réactions cutanées
• Hépatotoxicité
• Autres tumeurs malignes
• Blessure par extravasation

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, des taux d'effets indésirables sont observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Leucémie lymphoïde chronique

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à TREANDA chez 153 patients atteints de LLC étudiés dans un , essai randomisé. La population était âgée de 45 à 77 ans, 63% d'hommes, 100% de blancs, et l'était traitement naïf. Tous les patients ont commencé l'étude à une dose de 100 mg / m² par voie intraveineuse sur 30 minutes Jours 1 et 2 tous les 28 jours.

Des effets indésirables ont été rapportés selon NCI CTC v.2.0. Effets indésirables non hématologiques (toute catégorie) du groupe TREANDA survenue à une fréquence supérieure à 15% était la pyrexie (24%), nausées (20%) et vomissements (16%).

Les autres effets indésirables observés fréquemment dans une ou plusieurs études comprenaient l'asthénie, la fatigue, le malaise et faiblesse; bouche sèche; somnolence; toux; constipation; mal de crâne; inflammation muqueuse et stomatite.

Une aggravation de l'hypertension a été rapportée chez 4 patients traités par TREANDA dans l'essai CLL et chez aucun traité au chlorambucil. Trois de ces 4 effets indésirables ont été décrits comme une crise hypertensive et ont été gérés avec des médicaments oraux et résolus.

Les effets indésirables les plus fréquents conduisant au retrait de l'étude pour les patients recevant TREANDA étaient l'hypersensibilité (2%) et la pyrexie (1%).

Le tableau 1 contient les effets indésirables émergents du traitement, quelle que soit l'attribution, qui ont été rapportés chez ≥ 5% des patients des deux groupes de traitement dans l'étude clinique randomisée CLL.

Tableau 1: Effets indésirables non hématologiques survenus dans l'étude clinique randomisée CLL en chez au moins 5% des patients

Les valeurs des tests de laboratoire d'hématologie de grade 3 et 4 par groupe de traitement dans la clinique CLL randomisée l'étude est décrite dans le tableau 2. Ces résultats confirment les effets myélosuppresseurs observés chez les patients traité avec TREANDA. Des transfusions de globules rouges ont été administrées à 20% des patients recevant TREANDA contre 6% des patients recevant du chlorambucil.

Tableau 2: Incidence des anomalies de laboratoire en hématologie chez les patients qui ont reçu TREANDA ou Chlorambucil dans l'étude clinique randomisée CLL

Dans l'essai CLL, 34% des patients avaient des élévations de bilirubine, certains sans élévation significative associée en AST et ALT. Une augmentation de la bilirubine de grade 3 ou 4 s'est produite chez 3% des patients. Augmentation de l'AST et L'ALAT de grade 3 ou 4 était limité à 1% et 3% des patients, respectivement. Patients traités avec TREANDA peut également modifier ses niveaux de créatinine. Si des anomalies sont détectées, surveillance de ces paramètres devraient être poursuivis pour garantir qu'aucune nouvelle détérioration ne se produise.

Lymphome non hodgkinien

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à TREANDA chez 176 patients atteints de LNH indolent à cellules B traité dans deux études à un seul bras. La population était âgée de 31 à 84 ans, 60% d'hommes et 40% de femmes. La distribution de la race était de 89% de blancs, 7% de noirs, 3% hispaniques, 1% autres et <1% asiatiques. Ceux-ci les patients ont reçu TREANDA à une dose de 120 mg / m² par voie intraveineuse les jours 1 et 2 pour jusqu'à huit 21- cycles de jour.

Les effets indésirables survenus chez au moins 5% des patients de la LNH, quelle que soit leur gravité, sont présentés dans le tableau 3. Les effets indésirables non hématologiques les plus courants (≥ 30%) étaient des nausées (75%), de la fatigue (57%), vomissements (40%), diarrhée (37%) et pyrexie (34%). Le grade 3 non hématologique le plus courant ou 4 effets indésirables (≥5%) étaient de la fatigue (11%), une neutropénie fébrile (6%) et une pneumonie hypokaliémie et déshydratation, chacune rapportée chez 5% des patients.

Tableau 3: Effets indésirables non hématologiques survenant chez au moins 5% des patients de la LNH Traité avec TREANDA par classe d'organes système et terme préféré (N = 176)

Toxicités hématologiques, basées sur les valeurs de laboratoire et le grade CTC, chez les patients de la LNH traités dans les deux les études à bras unique combinées sont décrites dans le tableau 4. Valeurs de laboratoire de chimie cliniquement importantes qui étaient nouveaux ou se sont détériorés par rapport à la valeur initiale et sont survenus chez> 1% des patients de 3e ou 4e année dans la LNH les patients traités dans les deux études à bras unique combinées étaient l'hyperglycémie (3%), la créatinine élevée (2%) hyponatrémie (2%) et hypocalcémie (2%).

Tableau 4: Incidence des anomalies de laboratoire en hématologie chez les patients qui ont reçu TREANDA dans les études de la LNH

Dans les deux études, des effets indésirables graves, quelle que soit la causalité, ont été rapportés chez 37% des patients recevoir TREANDA. Les effets indésirables graves les plus fréquents survenus chez ≥5% des patients étaient neutropénie fébrile et pneumonie. Autres effets indésirables graves importants signalés dans les essais cliniques et / ou l'expérience post-commercialisation étaient une insuffisance rénale aiguë, une insuffisance cardiaque, une hypersensibilité, une peau réactions, fibrose pulmonaire et syndrome myélodysplasique.

Les effets indésirables graves liés au médicament rapportés dans les essais cliniques comprenaient une myélosuppression, une infection pneumonie, syndrome de lyse tumorale et réactions à la perfusion. Averse les réactions survenant moins fréquemment mais éventuellement liées au traitement par TREANDA étaient de l'hémolyse dysgueusie / trouble du goût, pneumonie atypique, septicémie, zona, érythème, dermatite et peau nécrose.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de TREANDA Parce que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, ce n'est pas toujours le cas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Troubles du sang et des systèmes lymphatiques: Pancytopénie

Troubles cardiovasculaires: Fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque congestive (certains mortels), infarctus du myocarde (certains mortels), palpitations

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : Réactions au site d'injection (y compris phlébite, prurit, irritation, douleur, gonflement), réactions au site de perfusion (y compris phlébite, prurit, irritation, douleur, gonflement)

Troubles du système immunitaire : Anaphylaxie

Infections et infestations: Pneumocystis jiroveci pneumonie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Pneumonite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, ROBE (Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques).

INTERACTIONS DE DROGUES

Aucune évaluation clinique formelle des interactions pharmacocinétiques médicamenteuses entre TREANDA et d'autres médicaments ont été menés.

Métabolites actifs de la bendamustine, gamma-hydroxy bendamustine (M3) et N-déméthyl-bendamustine (M4), sont formés via le cytochrome P450 CYP1A2. Inhibiteurs du CYP1A2 (par ex., fluvoxamine, ciprofloxacine) ont le potentiel d'augmenter les concentrations plasmatiques de bendamustine et de diminuer le plasma concentrations de métabolites actifs. Inducteurs du CYP1A2 (par ex., oméprazole, fumer) ont le potentiel de le faire diminuer les concentrations plasmatiques de bendamustine et augmenter les concentrations plasmatiques de son actif métabolites. La prudence est de mise ou des traitements alternatifs doivent être envisagés en cas de traitement concomitant Des inhibiteurs ou inducteurs du CYP1A2 sont nécessaires.

Le rôle des systèmes de transport actifs dans la distribution de bendamustine n'a pas été entièrement évalué. In vitro les données suggèrent que la glycoprotéine P, la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et / ou tout autre efflux les transporteurs peuvent jouer un rôle dans le transport bendamustine.

Basé sur in vitro les données, la bendamustine n'est pas susceptible d'inhiber le métabolisme via les isoenzymes CYP humaines CYP1A2, 2C9 / 10, 2D6, 2E1 ou 3A4 / 5, ou pour induire le métabolisme des substrats du cytochrome P450 enzymes.

Catégorie de grossesse D

Résumé des risques

TREANDA peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. La bendamustine a provoqué des malformations animaux, lorsqu'une dose unique a été administrée à des animaux gravides. Conseillez les femmes pour éviter de tomber enceinte pendant la réception de TREANDA et pendant 3 mois après la thérapie a cessé. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si le patient tombe enceinte pendant que vous recevez ce médicament, la patiente doit être informée le danger potentiel pour un fœtus. Conseillez aux hommes recevant TREANDA d'utiliser une utilisation fiable contraception pour la même période.

Données animales

Doses intrapéritonéales uniques de bendamustine à partir de 210 mg / m² (70 mg / kg) chez la souris administrée pendant l'organogenèse a provoqué une augmentation des résorptions, squelettiques et viscérales malformations (exencéphalie, fentes palatines, côte accessoire et colonne vertébrale déformations) et diminution du poids corporel fœtal. Cette dose ne semblait pas l'être les doses toxiques pour la mère et les doses plus faibles n'ont pas été évaluées. Répétez intrapéritonéale l'administration de souris les jours de gestation 7-11 a entraîné une augmentation des résorptions à partir de 75 mg / m² (25 mg / kg) et une augmentation des anomalies à partir de 112,5 mg / m² (37,5 mg / kg) similaires à ceux observés après un seul intrapéritonéal administration. Doses intrapéritonéales uniques de bendamustine à partir de 120 mg / m² (20 mg / kg) chez le rat administrées les jours de gestation 4, 7, 9, 11 ou 13 a provoqué une létalité embryonnaire et fœtale comme indiqué par des résorptions accrues et a diminution des fœtus vivants. Une augmentation significative de l'effet externe sur la queue tête et hernie d'organes externes (exomphalos)] et interne (hydronéphrose et hydrocéphalie) des malformations ont été observées chez des rats dosé. Là ne sont pas des études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Si ce médicament l'est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce traitement médicament, le patient doit être informé du danger potentiel pour le fœtus.

Les effets indésirables graves suivants ont été associés à TREANDA dans les essais cliniques et sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette.

• Myélosuppression
• Infections
• Anaphylaxie et réactions de perfusion
• Syndrome de lyse tumorale
• Réactions cutanées
• Hépatotoxicité
• Autres tumeurs malignes
• Blessure par extravasation

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, des taux d'effets indésirables sont observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Leucémie lymphoïde chronique

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à TREANDA chez 153 patients atteints de LLC étudiés dans un , essai randomisé. La population était âgée de 45 à 77 ans, 63% d'hommes, 100% de blancs, et l'était traitement naïf. Tous les patients ont commencé l'étude à une dose de 100 mg / m² par voie intraveineuse sur 30 minutes Jours 1 et 2 tous les 28 jours.

Des effets indésirables ont été rapportés selon NCI CTC v.2.0. Effets indésirables non hématologiques (toute catégorie) du groupe TREANDA survenue à une fréquence supérieure à 15% était la pyrexie (24%), nausées (20%) et vomissements (16%).

Les autres effets indésirables observés fréquemment dans une ou plusieurs études comprenaient l'asthénie, la fatigue, le malaise et faiblesse; bouche sèche; somnolence; toux; constipation; mal de crâne; inflammation muqueuse et stomatite.

Une aggravation de l'hypertension a été rapportée chez 4 patients traités par TREANDA dans l'essai CLL et chez aucun traité au chlorambucil. Trois de ces 4 effets indésirables ont été décrits comme une crise hypertensive et ont été gérés avec des médicaments oraux et résolus.

Les effets indésirables les plus fréquents conduisant au retrait de l'étude pour les patients recevant TREANDA étaient l'hypersensibilité (2%) et la pyrexie (1%).

Le tableau 1 contient les effets indésirables émergents du traitement, quelle que soit l'attribution, qui ont été rapportés chez ≥ 5% des patients des deux groupes de traitement dans l'étude clinique randomisée CLL.

Tableau 1: Effets indésirables non hématologiques survenus dans l'étude clinique randomisée CLL en chez au moins 5% des patients

Les valeurs des tests de laboratoire d'hématologie de grade 3 et 4 par groupe de traitement dans la clinique CLL randomisée l'étude est décrite dans le tableau 2. Ces résultats confirment les effets myélosuppresseurs observés chez les patients traité avec TREANDA. Des transfusions de globules rouges ont été administrées à 20% des patients recevant TREANDA contre 6% des patients recevant du chlorambucil.

Tableau 2: Incidence des anomalies de laboratoire en hématologie chez les patients qui ont reçu TREANDA ou Chlorambucil dans l'étude clinique randomisée CLL

Dans l'essai CLL, 34% des patients avaient des élévations de bilirubine, certains sans élévation significative associée en AST et ALT. Une augmentation de la bilirubine de grade 3 ou 4 s'est produite chez 3% des patients. Augmentation de l'AST et L'ALAT de grade 3 ou 4 était limité à 1% et 3% des patients, respectivement. Patients traités avec TREANDA peut également modifier ses niveaux de créatinine. Si des anomalies sont détectées, surveillance de ces paramètres devraient être poursuivis pour garantir qu'aucune nouvelle détérioration ne se produise.

Lymphome non hodgkinien

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à TREANDA chez 176 patients atteints de LNH indolent à cellules B traité dans deux études à un seul bras. La population était âgée de 31 à 84 ans, 60% d'hommes et 40% de femmes. La distribution de la race était de 89% de blancs, 7% de noirs, 3% hispaniques, 1% autres et <1% asiatiques. Ceux-ci les patients ont reçu TREANDA à une dose de 120 mg / m² par voie intraveineuse les jours 1 et 2 pour jusqu'à huit 21- cycles de jour.

Les effets indésirables survenus chez au moins 5% des patients de la LNH, quelle que soit leur gravité, sont présentés dans le tableau 3. Les effets indésirables non hématologiques les plus courants (≥ 30%) étaient des nausées (75%), de la fatigue (57%), vomissements (40%), diarrhée (37%) et pyrexie (34%). Le grade 3 non hématologique le plus courant ou 4 effets indésirables (≥5%) étaient de la fatigue (11%), une neutropénie fébrile (6%) et une pneumonie hypokaliémie et déshydratation, chacune rapportée chez 5% des patients.

Tableau 3: Effets indésirables non hématologiques survenant chez au moins 5% des patients de la LNH Traité avec TREANDA par classe d'organes système et terme préféré (N = 176)

Toxicités hématologiques, basées sur les valeurs de laboratoire et le grade CTC, chez les patients de la LNH traités dans les deux les études à bras unique combinées sont décrites dans le tableau 4. Valeurs de laboratoire de chimie cliniquement importantes qui étaient nouveaux ou se sont détériorés par rapport à la valeur initiale et sont survenus chez> 1% des patients de 3e ou 4e année dans la LNH les patients traités dans les deux études à bras unique combinées étaient l'hyperglycémie (3%), la créatinine élevée (2%) hyponatrémie (2%) et hypocalcémie (2%).

Tableau 4: Incidence des anomalies de laboratoire en hématologie chez les patients qui ont reçu TREANDA dans les études de la LNH

Dans les deux études, des effets indésirables graves, quelle que soit la causalité, ont été rapportés chez 37% des patients recevoir TREANDA. Les effets indésirables graves les plus fréquents survenus chez ≥5% des patients étaient neutropénie fébrile et pneumonie. Autres effets indésirables graves importants signalés dans les essais cliniques et / ou l'expérience post-commercialisation étaient une insuffisance rénale aiguë, une insuffisance cardiaque, une hypersensibilité, une peau réactions, fibrose pulmonaire et syndrome myélodysplasique.

Les effets indésirables graves liés au médicament rapportés dans les essais cliniques comprenaient une myélosuppression, une infection pneumonie, syndrome de lyse tumorale et réactions à la perfusion. Averse les réactions survenant moins fréquemment mais éventuellement liées au traitement par TREANDA étaient de l'hémolyse dysgueusie / trouble du goût, pneumonie atypique, septicémie, zona, érythème, dermatite et peau nécrose.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de TREANDA Parce que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, ce n'est pas toujours le cas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Troubles du sang et des systèmes lymphatiques: Pancytopénie

Troubles cardiovasculaires: Fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque congestive (certains mortels), infarctus du myocarde (certains mortels), palpitations

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : Réactions au site d'injection (y compris phlébite, prurit, irritation, douleur, gonflement), réactions au site de perfusion (y compris phlébite, prurit, irritation, douleur, gonflement)

Troubles du système immunitaire : Anaphylaxie

Infections et infestations: Pneumocystis jiroveci pneumonie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Pneumonite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, ROBE (Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques).

La DL intraveineuse de bendamustine HCl est de 240 mg / m² chez la souris et le rat. Toxicités incluses sédation, tremblements, ataxie, convulsions et détresse respiratoire.

Dans toute l'expérience clinique, la dose unique maximale rapportée reçue était de 280 mg / m² Trois de. quatre patients traités à cette dose ont montré des changements ECG envisagés comme limitant la dose 7 et 21 jours après l'administration. Ces changements comprenaient l'allongement de l'intervalle QT (un patient), la tachycardie sinusale (un patient), ST et T déviations des vagues (deux patients) et bloc fasciculaire antérieur gauche (un patient). Enzymes cardiaques et les fractions d'éjection sont restées normales chez tous les patients.

Aucun antidote spécifique pour un surdosage de TREANDA n'est connu. La gestion du surdosage doit inclure mesures générales de soutien, y compris la surveillance des paramètres hématologiques et des ECG.

Sur la base des analyses pharmacocinétiques / pharmacodynamiques des données des patients adultes de la LNH, nausées augmenté avec l'augmentation de la Cmax de la bendamustine.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de la bendamustine sur l'intervalle QTc a été évalué chez 53 patients atteints de LNH indolent et lymphome à cellules du manteau au jour 1 du cycle 1 après administration de rituximab à 375 mg / m² intraveineux perfusion suivie d'une perfusion intraveineuse de 30 minutes de bendamustine à 90 mg / m² /jour. Pas moyen des changements supérieurs à 20 millisecondes ont été détectés jusqu'à une heure après la perfusion. Le potentiel de les effets retardés sur l'intervalle QT après une heure n'ont pas été évalués.

Absorption

Après une dose IV unique de chlorhydrate de bendamustine, la Cmax s'est généralement produite à la fin de perfusion. La proportionnalité de la dose de bendamustine n'a pas été étudiée.

Distribution

In vitro, la liaison de la bendamustine aux protéines plasmatiques sériques humaines variait de 94 à 96% et l'était concentration indépendante de 1 à 50 μg / m²L. Les données suggèrent que la bendamustine n'est pas susceptible de se déplacer ou à déplacer par des médicaments fortement liés aux protéines. Les rapports de concentration sanguine / plasmatique dans le sang humain variait de 0,84 à 0,86 sur une plage de concentration de 10 à 100 μg / m²L indiquant cette bendamustine se distribue librement dans les globules rouges humains.

Dans une étude de bilan massique, les taux de radioactivité plasmatique ont été maintenus pendant une période plus longue que concentrations plasmatiques de bendamustine, d'hydroxybendamustine γ (M3) et de N desméthylbendamustine (M4). Cela suggère qu'il existe des matériaux dérivés de la bendamustine (détectés via le radiomarqueur), c'est-à-dire rapidement éliminé et a une demi-vie plus longue que la bendamustine et ses métabolites actifs.

Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de la bendamustine était d'environ 20 à 25 L. Stabilités le volume de distribution de la radioactivité totale était d'environ 50 L, ce qui indique que ni l'un ni l'autre la bendamustine ou la radioactivité totale sont largement distribuées dans les tissus.

Métabolisme

In vitro les données indiquent que la bendamustine est principalement métabolisée par hydrolyse en monohydroxy (HP1) et les métabolites de la dihydroxy-bendamustine (HP2) à faible activité cytotoxique. Deux mineurs actifs les métabolites, M3 et M4, sont principalement formés via le CYP1A2. Cependant, des concentrations de ceux-ci les métabolites plasmatiques sont 1/10^th et 1/100^th celle du composé d'origine, respectivement, suggérant cela l'activité cytotoxique est principalement due à la bendamustine.

Les résultats d'une étude sur le bilan massique humain confirment que la bendamustine est largement métabolisée via voies hydrolytiques, oxydantes et conjuguées.

In vitro des études utilisant des microsomes hépatiques humains indiquent que la bendamustine n'inhibe pas le CYP1A2 2C9 / 10, 2D6, 2E1 ou 3A4 / 5. La bendamustine n'a pas induit de métabolisme du CYP1A2, du CYP2A6, du CYP2B6 Enzymes CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ou CYP3A4 / 5 dans les cultures primaires d'hépatocytes humains.

Élimination

Récupération moyenne de la radioactivité totale chez les patients cancéreux après perfusion IV de [¹⁴C] bendamustine le chlorhydrate représentait environ 76% de la dose. Environ 50% de la dose a été récupérée l'urine et environ 25% de la dose ont été récupérés dans les fèces. L'excrétion urinaire l'était confirmé comme une voie d'élimination relativement mineure de la bendamustine, avec environ 3,3% de la dose récupérée dans l'urine en tant que parent. Moins de 1% de la dose a été récupérée dans l'urine sous forme de M3 et M4 et moins de 5% de la dose a été récupérée dans l'urine sous forme de HP2.

La clairance de la bendamustine chez l'homme est d'environ 700 ml / m²inute. Après une dose unique de 120 mg / m² bendamustine IV sur 1 heure le t intermédiaire_1/2 du composé d'origine est d'environ 40 minutes. L'élimination terminale apparente moyenne t_1/2 de M3 et M4 sont d'environ 3 heures et 30 minutes respectivement. Peu ou pas d'accumulation dans le plasma est attendue pour la bendamustine administrée les jours 1 et 2 d'un cycle de 28 jours.

Insuffisance rénale

Dans une population, analyse pharmacocinétique de la bendamustine chez les patients recevant 120 mg / m² il n'y en avait pas effet significatif de l'insuffisance rénale (CrCL 30 - 80 mL / m²dans, N = 31) sur la pharmacocinétique de bendamustine. La bendamustine n'a pas été étudiée chez les patients atteints de CrCL <30 ml / m²dans et ne devrait pas être utilisé chez ces patients.

Insuffisance hépatique

Dans une population, analyse pharmacocinétique de la bendamustine chez les patients recevant 120 mg / m² il n'y en avait pas effet significatif de la douceur (bilirubine totale ≤ ULN, AST ≥ ULN à 2,5 x ULN et / ou ALP ≥ ULN à 5,0 x ULN, N = 26) insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la bendamustine. La bendamustine ne l'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Ces résultats sont cependant limités et la bendamustine doit donc être utilisée avec prudence chez les patients avec insuffisance hépatique légère. La bendamustine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant un taux modéré (AST ou ALT 2,5 - 10 x LSN et bilirubine totale 1,5 - 3 x LSN) ou hépatique sévère (bilirubine totale> 3 x LSN) déficience.

Effet de l'âge

L'exposition à la bendamustine (mesurée par l'ASC et la Cmax) a été étudiée chez des patients adultes âgés de 31 ans à 84 ans. La pharmacocinétique de la bendamustine (ASC et Cmax) n'était pas significative différent entre les patients de moins de / égal à 65 ans.

Effet du genre

La pharmacocinétique de la bendamustine était similaire chez les patients masculins et féminins.

Effet de la race

L'effet de la race sur l'innocuité et / ou l'efficacité de TREANDA n'a pas été établi. Basé sur un comparaison entre études, les sujets japonais (n = 6) avaient en moyenne des expositions supérieures de 40% à celles de sujets non japonais recevant la même dose. L'importance de cette différence sur la sécurité et l'efficacité de TREANDA chez les sujets japonais n'a pas été établie.