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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 28.03.2022
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Instructions posologiques pour CLL
Posologie recommandée
La dose recommandée est de 100 mg / m2 administré par voie intraveineuse sur 10 minutes les jours 1 et 2 d'un cycle de 28 jours, jusqu'à 6 cycles.
Retards posologiques, modifications posologiques et réinitialisation de la thérapie pour CLL
L'administration d'injection de ribomustin (chlorhydrate de bendamustine) doit être retardée en cas de toxicité hématologique de grade 4 ou cliniquement significative supérieure ou égale à la toxicité non hématologique de grade 2. Une fois que la toxicité non hématologique s'est rétablie à moins ou à égalité au grade 1 et / ou que la numération sanguine s'est améliorée [nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1 x 109 / L, plaquettes supérieures ou égales à 75 x 109 / L], l'injection de ribomustin (chlorhydrate de bendamustine) peut être relancée à la discrétion du médecin traitant. De plus, une réduction de la dose peut être justifiée.
Modifications posologiques pour la toxicité hématologique: pour une toxicité de grade 3 ou plus, réduisez la dose à 50 mg / m2 les jours 1 et 2 de chaque cycle; si la toxicité de grade 3 ou plus revient, réduisez la dose à 25 mg / m2 les jours 1 et 2 de chaque cycle.
Modifications posologiques pour la toxicité non hématologique: pour une toxicité cliniquement significative de grade 3 ou plus, réduisez la dose à 50 mg / m2 les jours 1 et 2 de chaque cycle.
La réescalade de la dose dans les cycles suivants peut être envisagée à la discrétion du médecin traitant.
Instructions posologiques pour la LNH
Posologie recommandée
La dose recommandée est de 120 mg / m2 administré par voie intraveineuse sur 10 minutes les jours 1 et 2 d'un cycle de 21 jours, jusqu'à 8 cycles.
Retards posologiques, modifications posologiques et réinitialisation de la thérapie pour la LNH
L'administration d'injection de ribomustin (chlorhydrate de bendamustine) doit être retardée en cas de toxicité hématologique de grade 4 ou cliniquement significative supérieure ou égale à la toxicité non hématologique de grade 2. Une fois que la toxicité non hématologique s'est rétablie à moins ou à égalité au grade 1 et / ou que la numération sanguine s'est améliorée [nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1 x 109 / L, plaquettes supérieures ou égales à 75 x 109 / L], l'injection de ribomustin (chlorhydrate de bendamustine) peut être relancée à la discrétion du médecin traitant. De plus, une réduction de la dose peut être justifiée.
Modifications posologiques pour la toxicité hématologique: pour la toxicité de grade 4, réduisez la dose à 90 mg / m2 les jours 1 et 2 de chaque cycle; si la toxicité de grade 4 revient, réduisez la dose à 60 mg / m2 les jours 1 et 2 de chaque cycle.
Modifications posologiques pour la toxicité non hématologique: pour une toxicité de grade 3 ou plus, réduire la dose à 90 mg / m2 les jours 1 et 2 de chaque cycle; si la toxicité de grade 3 ou plus revient, réduisez la dose à 60 mg / m2 les jours 1 et 2 de chaque cycle.
Préparation pour l'administration intraveineuse
L'injection de ribomustin (chlorhydrate de bendamustine) est un médicament cytotoxique. Suivez les procédures spéciales de manipulation et d'élimination applicables.1
Ribomustin est dans un flacon à doses multiples. À température ambiante, Ribomustin est une solution limpide et incolore à jaune prête à diluer. Conserver Ribomustin dans les conditions de stockage réfrigérées recommandées (2-8 ° C ou 36-46 ° F). Lorsqu'il est réfrigéré, le contenu peut geler partiellement. Laisser le flacon atteindre la température ambiante (15-30 ° C ou 59-86 ° F) avant utilisation. Si des particules sont observées après avoir atteint la température ambiante, le produit ne doit pas être utilisé.
Infusion intraveineuse
- Retirez aseptiquement le volume nécessaire pour la dose requise des 25 mg / m2Solution L selon le tableau A ci-dessous et transférer immédiatement la solution dans une poche de perfusion de 50 ml de l'un des diluants suivants:
- Injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP; ou
- 2,5% de dextrose / 0,45% d'injection de chlorure de sodium, USP; ou
- 5% d'injection de de dextrose, USP .
La concentration finale résultante de chlorhydrate de bendamustine dans la poche de perfusion doit être comprise entre 1,85 mg / ml et 5,6 mg / ml. Après transfert, mélanger soigneusement le contenu de la poche de perfusion. Le mélange doit être une solution limpide et incolore à jaune.
Aucun autre diluant ne s'est révélé compatible. L'injection de de dextrose à 5%, USP, offre une méthode d'administration sans sodium pour les patients souffrant de certaines conditions médicales nécessitant une consommation de sodium restreinte.
Tableau A: Volume (mL) de ribomustin requis pour la dilution dans 50 ml de solution saline à 0,9%, ou 0,45% de solution saline / 2,5% de dextrose ou 5% de dextrose pour une dose donnée (mg / m2 ) et la surface corporelle (m2 )
Surface corporelle (m2 ) | Volume de Ribomustin à retirer (mL) | |||||
120 mg / m2 | 100 mg / m2 | 90 mg / m2 | 60 mg / m2 | 50 mg / m2 | 25 mg / m2 | |
1 | 4.8 | 4 | 3.6 | 2.4 | 2 | 1 |
1.1 | 5.3 | 4.4 | 4 | 2.6 | 2.2 | 1.1 |
1.2 | 5.8 | 4.8 | 4.3 | 2.9 | 2.4 | 1.2 |
1.3 | 6.2 | 5.2 | 5.2 | 3.1 | 2.6 | 1.3 |
1.4 | 6.7 | 5.6 | 5 | 3.4 | 2.8 | 1.4 |
1.5 | 7.2 | 6 | 5.4 | 3.6 | 3 | 1.5 |
1.6 | 7.7 | 6.4 | 5.8 | 3.8 | 3.2 | 1.6 |
1.7 | 8.2 | 6.8 | 6.1 | 4.1 | 3.4 | 1.7 |
1.8 | 8.6 | 7.2 | 6.5 | 4.3 | 3.6 | 1.8 |
1.9 | 9.1 | 7.6 | 6.8 | 4.6 | 3.8 | 1.9 |
2 | 9.6 | 8 | 7.2 | 4.8 | 4 | 2 |
2.1 | 10.1 | 8.4 | 7.6 | 5 | 4.2 | 2.1 |
2.2 | 10.6 | 8.8 | 7.9 | 5.3 | 4.4 | 2.2 |
2.3 | 11 | 9.2 | 8.3 | 5.5 | 4.6 | 2.3 |
2.4 | 11.5 | 9.6 | 8.6 | 5.8 | 4.8 | 2.4 |
2.5 | 12 | 10 | 9 | 6 | 5 | 2.5 |
2.6 | 12.5 | 10.4 | 9.4 | 6.2 | 5.2 | 2.6 |
2.7 | 13 | 10.8 | 9.7 | 6.5 | 5.4 | 2.7 |
2.8 | 13.4 | 11.2 | 10.1 | 6.7 | 5.6 | 2.8 |
2.9 | 13.9 | 11.6 | 10.4 | 10.4 | 5.8 | 2.9 |
3 | 14.4 | 12 | 10.8 | 7.2 | 6 | 3 |
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le récipient le permettent. Toute solution inutilisée doit être jetée conformément aux procédures institutionnelles pour les antinéoplastiques.
Stabilité du mélange
L'injection de ribomustin (chlorhydrate de bendamustine) ne contient aucun conservateur antimicrobien. Le mélange doit être préparé aussi près que possible du moment de l'administration du patient.
S'il est dilué avec une injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP ou une injection de chlorure de sodium à 2,5% / 0,45%, USP, le mélange final est stable pendant 24 heures lorsqu'il est conservé au réfrigérateur (2-8 ° C ou 36-46 ° F) ou pendant 6 heures lorsqu'il est conservé à température ambiante (15-30 ° 8 ou ° F). L'administration d'une injection diluée de ribomustin (chlorhydrate de bendamustine) doit être terminée dans ce délai.
Dans le cas où 5% d'injection de de dextrose, USP est utilisé, le mélange final est stable pendant 24 heures lorsqu'il est conservé au réfrigérateur (2-8 ° C ou 36-46 ° F) ou pendant seulement 3 heures lorsqu'il est conservé à température ambiante (15- 30 ° C ou 59-86 ° F) et la lumière ambiante. L'administration de Ribomustin dilué doit être terminée dans ce délai.
Conserver le flacon partiellement utilisé dans son emballage d'origine pour se protéger de la lumière et conserver au réfrigérateur (2-8 ° C ou 36-46 ° F) si un retrait de dose supplémentaire du même flacon est prévu.
Stabilité des flacons partiellement utilisés (flacons perforés)
Ribomustin est fourni dans un flacon à doses multiples. Bien qu'il ne contienne aucun conservateur antimicrobien, la ribomustin est bactériostatique. Les flacons partiellement utilisés sont stables jusqu'à 28 jours lorsqu'ils sont stockés dans sa boîte d'origine sous réfrigération (2-8 ° C ou 36-46 ° F). Chaque flacon n'est pas recommandé pour plus d'un total de six (6) retraits de dose.
Après la première utilisation, le flacon partiellement utilisé doit être conservé au réfrigérateur dans la boîte d'origine à 2 ° - 8 ° C ou 36-46 ° F, puis jeté après 28 jours.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
Myélosuppression
Le chlorhydrate de bendamustine a provoqué une myélosuppression sévère (grade 3-4) chez 98% des patients dans les deux études de la LNH (voir tableau 4). Trois patients (2%) sont décédés des effets indésirables liés à la myélosuppression; un chacun à cause d'une septicémie neutropénique, d'une hémorragie alvéolaire diffuse avec une thrombocytopénie de grade 3 et d'une pneumonie due à une infection opportuniste (CMV).
L'injection de ribomustin (chlorhydrate de bendamustine) provoque une myélosuppression. Surveillez la numération globulaire complète, y compris les leucocytes, les plaquettes, l'hémoglobine (Hgb) et les neutrophiles fréquemment. Dans les essais cliniques, la numération sanguine a été surveillée chaque semaine initialement. Les nadirs hématologiques sont survenus principalement au cours de la troisième semaine de traitement. La myélosuppression peut nécessiter des retards de dose et / ou des réductions de dose ultérieures si la récupération aux valeurs recommandées n'a pas eu lieu le premier jour du prochain cycle prévu. Avant le début du prochain cycle de thérapie, l'ANC doit être ≥1 x 109 / L et le nombre de plaquettes doit être ≥ 75 x 109 /L .
Infections
Une infection, y compris une pneumonie, une septicémie, un choc septique, une hépatite et la mort, s'est produite chez des patients adultes et pédiatriques dans des essais cliniques et dans des rapports post-commercialisation pour le chlorhydrate de bendamustine. Les patients atteints de myélosuppression après un traitement par le chlorhydrate de bendamustine sont plus sensibles aux infections. Conseiller les patients atteints de myélosuppression après un traitement par injection de ribomustin (chlorhydrate de bendamustine) de contacter immédiatement un médecin s'ils présentent des symptômes ou des signes d'infection.
Les patients traités par le chlorhydrate de bendamustine sont à risque de réactivation des infections, y compris (mais sans s'y limiter) l'hépatite B, le cytomégalovirus, Mycobacterium tuberculosis et l'herpès zoster. Les patients doivent subir des mesures appropriées (y compris une surveillance clinique et de laboratoire, une prophylaxie et un traitement) pour la réactivation des infections et des infections avant l'administration.
Anaphylaxie et réactions de perfusion
Des réactions de perfusion au chlorhydrate de bendamustine se sont produites couramment dans les essais cliniques. Les symptômes comprennent de la fièvre, des frissons, du prurit et des éruptions cutanées. Dans de rares cas, de graves réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes se sont produites, en particulier au cours des deuxième cycles de traitement et des cycles suivants. Surveillez cliniquement et arrêtez le médicament pour les réactions graves. Interrogez les patients sur les symptômes évoquant des réactions à la perfusion après leur premier cycle de traitement. Les patients qui ont présenté des réactions de type allergique de grade 3 ou pire n'étaient généralement pas réengagés. Envisager des mesures pour prévenir les réactions sévères, y compris les antihistaminiques, les antipyrétiques et les corticostéroïdes dans les cycles suivants chez les patients qui ont présenté des réactions de perfusion de grade 1 ou 2. Cesser l'injection de ribomustin (chlorhydrate de bendamustine) chez les patients présentant des réactions de perfusion de grade 4. Considérez l'arrêt des réactions de perfusion de grade 3 comme cliniquement approprié compte tenu des avantages individuels, des risques et des soins de soutien.
Syndrome de lyse tumorale
Le syndrome de lyse tumorale associé au chlorhydrate de bendamustine est survenu chez des patients dans des essais cliniques et dans des rapports post-commercialisation. Le début a tendance à se situer dans le premier cycle de traitement du chlorhydrate de bendamustine et, sans intervention, peut entraîner une insuffisance rénale aiguë et la mort. Les mesures préventives comprennent une hydratation vigoureuse et une surveillance étroite de la chimie du sang, en particulier des taux de potassium et d'acide urique. L'allopurinol a également été utilisé au début du traitement par le chlorhydrate de bendamustine. Cependant, il peut y avoir un risque accru de toxicité cutanée sévère lorsque le chlorhydrate de bendamustine et l'allopurinol sont administrés en concomitance.
Réactions cutanées
Des réactions cutanées fatales et graves ont été rapportées avec un traitement par injection de chlorhydrate de bendamustine dans les essais cliniques et les rapports de sécurité post-commercialisation, y compris des réactions cutanées toxiques [syndrome de Stevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique (RTE) et une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques ( ROBE)], exanthème et éruption cutanée. Des événements se sont produits lorsque l'injection de chlorhydrate de bendamustine a été administrée en monothérapie et en association avec d'autres agents anticancéreux ou allopurinol.
Lorsque des réactions cutanées se produisent, elles peuvent être progressives et augmenter en gravité avec un traitement ultérieur. Surveillez attentivement les patients présentant des réactions cutanées. Si les réactions cutanées sont sévères ou progressives, retenir ou interrompre l'injection de ribomustin (chlorhydrate de bendamustine).
Hépatotoxicité
Des cas mortels et graves de lésions hépatiques ont été rapportés avec une injection de chlorhydrate de bendamustine. La thérapie combinée, la maladie progressive ou la réactivation de l'hépatite B étaient des facteurs de confusion chez certains patients. La plupart des cas ont été signalés au cours des trois premiers mois du début du traitement. Surveillez les tests de chimie du foie avant et pendant le traitement par la bendamustine.
Autres tumeurs malignes
Des cas de maladies pré-malignes et malignes se sont développés chez des patients traités par le chlorhydrate de bendamustine, notamment le syndrome myélodysplasique, les troubles myéloprolifératifs, la leucémie myéloïde aiguë et le carcinome bronchique. L'association avec la thérapie par injection de Ribomustin (chlorhydrate de bendamustine) n'a pas été déterminée.
Blessure par extravasation
Des extravasations de chlorhydrate de bendamustine ont été rapportées lors de la commercialisation, entraînant des hospitalisations par érythème, gonflement marqué et douleur. Assurer un bon accès veineux avant le début de la perfusion et surveiller le site de perfusion intraveineux pour les rougeurs, l'enflure, la douleur, l'infection et la nécrose pendant et après l'administration de l'injection de ribomustin (chlorhydrate de bendamustine).
Toxicité embryo-fœtale
Le chlorhydrate de bendamustine peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Des doses intrapéritonéales uniques de bendamustine chez la souris et le rat administrées pendant l'organogenèse ont provoqué une augmentation des résorptions, des malformations squelettiques et viscérales et une diminution du poids corporel fœtal.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
La bendamustine était cancérigène chez la souris. Après injections intrapéritonéales à 37,5 mg / m2 / jour (12,5 mg / kg / jour, la dose la plus faible testée) et 75 mg / m2 / jour (25 mg / kg / jour) pendant quatre jours, des sarcomes péritonéaux chez des souris AB / jena femelles ont été produits. Administration orale à 187,5 mg / m2 / jour (62,5 mg / kg / jour, la seule dose testée) pendant quatre jours, des carcinomes mammaires induits et des adénomes pulmonaires.
La bendamustine est un mutagène et un clastogène. Dans un test de mutation bactérienne inverse (test d'Ames), la bendamustine s'est avérée augmenter la fréquence des révertants en l'absence et en présence d'activation métabolique. La bendamustine était clastogène dans les lymphocytes humains in vitro, et dans les cellules de moelle osseuse de rat in vivo (augmentation des érythrocytes polychromes micronucléés) à partir de 37,5 mg / m2 , la dose la plus faible testée.
Une spermatogenèse altérée, une azoospermie et une aplasie germinale totale ont été rapportées chez des patients masculins traités par des agents alkylants, en particulier en association avec d'autres médicaments. Dans certains cas, la spermatogenèse peut réapparaître chez les patients en rémission, mais cela peut survenir seulement plusieurs années après l'arrêt de la chimiothérapie intensive. Les patients doivent être avertis du risque potentiel pour leurs capacités de reproduction.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse D
Résumé des risques
Le chlorhydrate de bendamustine peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. La bendamustine a provoqué des malformations chez les animaux, lorsqu'une dose unique a été administrée aux animaux gravides. Conseiller aux femmes d'éviter de devenir enceintes lors de l'injection de ribomustin (chlorhydrate de bendamustine) et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la réception de ce médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour un fœtus. Conseiller aux hommes recevant une injection de ribomustin (chlorhydrate de bendamustine) d'utiliser une contraception fiable pendant la même période.
Données animales
Doses intrapéritonéales uniques de bendamustine à partir de 210 mg / m2 (70 mg / kg) chez la souris administrée pendant l'organogenèse a provoqué une augmentation des résorptions, des malformations squelettiques et viscérales (exencéphalie, fentes palatines, côtes accessoires et déformations vertébrales) et une diminution du poids corporel fœtal. Cette dose ne semble pas toxique pour la mère et aucune dose plus faible n'a été évaluée. La répétition de l'administration intrapéritonéale chez la souris les jours de gestation 7 à 11 a entraîné une augmentation des résorptions à partir de 75 mg / m2 (25 mg / kg) et une augmentation des anomalies à partir de 112,5 mg / m2 (37,5 mg / kg) similaires à ceux observés après une administration intrapéritonéale unique. Doses intrapéritonéales uniques de bendamustine à partir de 120 mg / m2 (20 mg / kg) chez le rat administré les jours de gestation 4, 7, 9, 11 ou 13 a provoqué une létalité embryonnaire et fœtale, comme l'indiquent une augmentation des résorptions et une diminution des fœtus vivants. Une augmentation significative des malformations externes [effet sur la queue, la tête et la hernie des organes externes (exomphalos)] et internes (hydronéphrose et hydrocéphalie) a été observée chez les rats dosé. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.
Mères infirmières
On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités et de la tumorigénicité démontrée pour la bendamustine dans les études animales, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
Utilisation pédiatrique
L'efficacité du chlorhydrate de bendamustine chez les patients pédiatriques n'a pas été établie. Le chlorhydrate de bendamustine a été évalué dans un seul essai de phase 1/2 chez des patients pédiatriques atteints de leucémie. Le profil d'innocuité du chlorhydrate de bendamustine chez les patients pédiatriques était cohérent avec celui observé chez les adultes et aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié.
L'essai a inclus des patients pédiatriques âgés de 1 à 19 ans atteints de leucémie aiguë en rechute ou réfractaire, dont 27 patients atteints de leucémie lymphoïde aiguë (LAL) et 16 patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA). Le chlorhydrate de bendamustine a été administré en perfusion intraveineuse pendant 60 minutes les jours 1 et 2 de chaque cycle de 21 jours. Doses de 90 et 120 mg / m2 ont été évalués. La partie de phase 1 de l'étude a déterminé que la dose recommandée de chlorhydrate de bendamustine de phase 2 chez les patients pédiatriques était de 120 mg / m2.
Au total, 32 patients sont entrés dans la partie de phase 2 de l'étude à la dose recommandée et ont été évalués pour la réponse. Il n'y a eu aucune réponse au traitement (CR + CRp) chez aucun patient à cette dose. Cependant, 2 patients atteints de LAL ont obtenu un CR à une dose de 90 mg / m2 dans la partie de phase 1 de l'étude.
Dans l'essai pédiatrique susmentionné, la pharmacocinétique du chlorhydrate de bendamustine à 90 et 120 mg / m2 les doses ont été évaluées chez 5 et 38 patients, respectivement, âgés de 1 à 19 ans (âge médian de 10 ans).
La clairance géométrique moyenne ajustée de la surface corporelle de la bendamustine était de 14,2 L / h / m. Les expositions (ASC et C) à la bendamustine chez les patients pédiatriques après 120 mg / m2 la perfusion intraveineuse sur 60 minutes était similaire à celle des patients adultes suivant les mêmes 120 mg / m2 dose.
Utilisation gériatrique
Dans les études CLL et NHL, il n'y avait aucune différence cliniquement significative dans le profil des effets indésirables entre les patients gériatriques (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes.
Leucémie lymphoïde chronique
Dans l'étude clinique randomisée CLL, 153 patients ont reçu du chlorhydrate de bendamustine. Le taux de réponse global pour les patients de moins de 65 ans était de 70% (n = 82) pour le chlorhydrate de bendamustine et de 30% (n = 69) pour le chlorambucil. Le taux de réponse global pour les patients de 65 ans ou plus était de 47% (n = 71) pour le chlorhydrate de bendamustine et de 22% (n = 79) pour le chlorambucil. Chez les patients de moins de 65 ans, la survie médiane sans progression était de 19 mois dans le groupe chlorhydrate de bendamustine et de 8 mois dans le groupe chlorambucil. Chez les patients de 65 ans ou plus, la survie médiane sans progression était de 12 mois dans le groupe chlorhydrate de bendamustine et de 8 mois dans le groupe chlorambucil.
Lymphome non hodgkinien
L'efficacité (taux de réponse global et durée de la réponse) était similaire chez les patients <65 ans et les patients ≥ 65 ans. Quel que soit l'âge, les 176 patients ont présenté au moins un effet indésirable.
Insuffisance rénale
Aucune étude formelle évaluant l'impact de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la bendamustine n'a été menée. L'injection de ribomustin (chlorhydrate de bendamustine) doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. L'injection de ribomustin (chlorhydrate de bendamustine) ne doit pas être utilisée chez les patients atteints de CrCL <40 ml / min.
Insuffisance hépatique
Aucune étude formelle évaluant l'impact de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la bendamustine n'a été menée. L'injection de ribomustin (chlorhydrate de bendamustine) doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L'injection de ribomustin (chlorhydrate de bendamustine) ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (AST ou ALT 2,5-10 X LSN et bilirubine totale 1,5-3 X LSN) ou sévère (bilirubine totale> 3 X LSN).
Effet du genre
Aucune différence cliniquement significative entre les sexes n'a été observée dans l'incidence globale des effets indésirables dans les études CLL ou LNH.
Leucémie lymphoïde chronique
Dans l'étude clinique randomisée CLL, le taux de réponse global (ORR) pour les hommes (n = 97) et les femmes (n = 56) dans le groupe chlorhydrate de bendamustine était de 60% et 57%, respectivement. L'ORR pour les hommes (n = 90) et les femmes (n = 58) dans le groupe chlorambucil était respectivement de 24% et 28%. Dans cette étude, la survie médiane sans progression des hommes était de 19 mois dans le groupe de traitement au chlorhydrate de bendamustine et de 6 mois dans le groupe de traitement au chlorambucil. Pour les femmes, la survie médiane sans progression était de 13 mois dans le groupe de traitement au chlorhydrate de bendamustine et de 8 mois dans le groupe de traitement au chlorambucil.
Lymphome non hodgkinien
La pharmacocinétique de la bendamustine était similaire chez les patients masculins et féminins atteints de LNH indolent. Aucune différence cliniquement pertinente entre les sexes n'a été observée dans l'efficacité (taux de réponse global et durée de réponse).
Absorption
Dans une étude de pharmacocinétique menée chez des patients atteints de cancer (N = 60), une dose IV unique d'injection de ribomustin (chlorhydrate de bendamustine) (120 mg / m2 ; administré en perfusion de 10 minutes), a entraîné une concentration plasmatique maximale (Cmax) et une exposition systémique équivalente (ASC) plus élevées, par rapport à une dose unique de Treanda® (chlorhydrate de bendamustine) (120 mg / m2 ) infusé en 60 minutes. La Cmax moyenne atteinte était de 35 μg / ml (plage de 6 à 49 μg / ml), survenant généralement à la fin de la perfusion.
Distribution
In vitro, la liaison de la bendamustine aux protéines plasmatiques sériques humaines variait de 94 à 96% et était une concentration indépendante de 1 à 50 μg / ml. Les données suggèrent que la bendamustine n'est pas susceptible de déplacer ou d'être déplacée par des médicaments fortement liés aux protéines. Les rapports de concentration sanguine / plasmatique dans le sang humain variaient de 0,84 à 0,86 sur une plage de concentration de 10 à 100 μg / ml, ce qui indique que la bendamustine se distribue librement dans les globules rouges humains.
Dans une étude de bilan massique, les taux de radioactivité plasmatique ont été maintenus pendant une période plus longue que les concentrations plasmatiques de bendamustine, d'hydroxybendamustine (M3) et de N desméthylbendamustine (M4). Cela suggère qu'il existe des matériaux dérivés de la bendamustine (détectés via le radiomarqueur), qui sont rapidement éliminés et ont une demi-vie plus longue que la bendamustine et ses métabolites actifs. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de la bendamustine était d'environ 20 à 25 L. Le volume de distribution à l'état d'équilibre pour la radioactivité totale était d'environ 50 L, ce qui indique que ni la bendamustine ni la radioactivité totale ne sont largement distribuées dans les tissus.
Métabolisme
In vitro les données indiquent que la bendamustine est principalement métabolisée par hydrolyse en métabolites monohyrdroxy (HP1) et dihydroxybendamustine (HP2) à faible activité cytotoxique. In vitro, des études indiquent que deux métabolites mineurs actifs, M3 et M4, sont principalement formés via le CYP1A2. Cependant, les concentrations de ces métabolites dans le plasma sont de 1/10th et 1/100th celle du composé d'origine, respectivement, suggérant que l'activité cytotoxique est principalement due à la bendamustine.
Les résultats d'une étude de bilan massique humain confirment que la bendamustine est largement métabolisée par des voies hydrolytiques, oxydantes et conjugatives. In vitro des études utilisant des microsomes hépatiques humains indiquent que la bendamustine n'inhibe pas les CYP1A2, 2C9 / 10, 2D6, 2E1 ou 3A4 / 5. La bendamustine n'a pas induit de métabolisme des enzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ou CYP3A4 / 5 dans les cultures primaires d'hépatocytes humains.
Élimination
Récupération moyenne de la radioactivité totale chez les patients cancéreux après perfusion IV de [14C] le chlorhydrate de bendamustine représentait environ 76% de la dose. Environ 50% de la dose a été récupérée dans l'urine et environ 25% de la dose a été récupérée dans les fèces. L'excrétion urinaire a été confirmée comme une voie d'élimination relativement mineure de la bendamustine, avec environ 3,3% de la dose récupérée dans l'urine en tant que parent. Moins de 1% de la dose a été récupérée dans l'urine sous forme de M3 et M4, et moins de 5% de la dose a été récupérée dans l'urine sous forme de HP2.
Après une dose unique de 120 mg / m2 bendamustine IV sur 1 heure, la t½ intermédiaire du composé d'origine est d'environ 40 minutes. La t½ d'élimination terminale apparente moyenne de M3 et M4 est d'environ 3 heures et 30 minutes respectivement. Peu ou pas d'accumulation dans le plasma est attendue pour la bendamustine administrée les jours 1 et 2 d'un cycle de 28 jours. La clairance de la bendamustine chez l'homme est d'environ 700 ml / minute.
Insuffisance rénale
Dans une population, analyse pharmacocinétique de la bendamustine chez les patients recevant 120 mg / m2 , il n'y a eu aucun effet significatif de l'insuffisance rénale (CrCL 40 - 80 ml / min, N = 31) sur la pharmacocinétique de la bendamustine. La bendamustine n'a pas été étudiée chez les patients atteints de CrCL <40 ml / min.
Ces résultats sont cependant limités et la bendamustine doit donc être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. La bendamustine ne doit pas être utilisée chez les patients atteints de CrCL <40 ml / min.
Insuffisance hépatique
Dans une population, analyse pharmacocinétique de la bendamustine chez les patients recevant 120 mg / m2 , il n'y a eu aucun effet significatif de l'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN, AST ≥ LSN à 2,5 x LSN et / ou ALP ≥ LSN à 5 x LSN, N = 26) sur la pharmacocinétique de la bendamustine. La bendamustine n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Ces résultats sont cependant limités et la bendamustine doit donc être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. La bendamustine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (AST ou ALT 2,5 - 10 x LSN et totale de bilirubine 1,5 - 3 x LSN) ou sévère (bilirubine totale> 3 x LSN).
Effet de l'âge
L'exposition à la bendamustine (mesurée par l'ASC et la Cmax) a été étudiée chez des patients âgés de 31 à 84 ans. La pharmacocinétique de la bendamustine (ASC et Cmax) n'était pas significativement différente entre les patients de moins de / égal à 65 ans.
Effet du genre
La pharmacocinétique de la bendamustine était similaire chez les patients masculins et féminins.
Effet de la race
L'effet de la race sur l'innocuité et / ou l'efficacité du chlorhydrate de bendamustine n'a pas été établi. Sur la base d'une comparaison croisée, les sujets japonais (n = 6) avaient en moyenne des expositions supérieures de 40% à celles des sujets non japonais recevant la même dose. L'importance de cette différence sur l'innocuité et l'efficacité du chlorhydrate de bendamustine chez les sujets japonais n'a pas été établie.