BENDEKA

Bendéka

Formes Posologiques Et Dosages

Injection: 100 mg / 4 mL (25 mg / m²L) en tant que solution claire et incolore à jaune prête à diluer dans un flacon à doses multiples.

Stockage Et Manutention

Manipulation Et Élimination En Toute Sécurité

Bendeka (chlorhydrate de bendamustine) injection est un médicament cytotoxique. Suivez particulières applicables procédures de manipulation et d'élimination.¹ Des précautions doivent être prises dans la manipulation et la préparation de solutions préparées à partir de bendeka (chlorhydrate de bendamustine) injection. L'utilisation de gants et lunettes de sécurité est recommandé pour éviter l'exposition en cas de rupture du flacon ou autre accidentel déversement. Si une solution d'injection de bendeka (chlorhydrate de bendamustine) entre en contact avec la peau, Laver le peau immédiatement et soigneusement avec de l'eau et du savon. Si BENDEKA (chlorhydrate de bendamustine) l'injection entre en contact avec les muqueuses, rincer abondamment à l'eau.

Comment Fourni

BENDEKA (chlorhydrate de bendamustine) injection est fourni dans des boîtes individuelles de 5 mL transparent flacons à doses multiples contenant 100 mg de chlorhydrate de bendamustine sous forme de solution jaune prête à diluer.

• NDC 63459-348-04, 100 mg / 4 mL (25 mg / m²L)

Stockage

Conserver BENDEKA (chlorhydrate de bendamustine) injectable au réfrigérateur, entre 2°-8°C (36°-46°F). Conserver dans carton d'origine jusqu'au moment de l'utiliser pour protéger de la lumière.

RÉFÉRENCE

1. Médicaments dangereux OSHA. OSHA. [Consulté sur 09/09/2015, à partir de http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html]

Distribué par: Teva Pharmaceuticals USA, Inc. Pays De Galles du Nord, PA 19454. Révisé: Novembre 2017

La Leucémie Lymphoïde chronique (LLC)

BENDEKA™ (chlorhydrate de bendamustine) injectable est indiqué pour le traitement des patients présentant leucémie lymphocytaire chronique. L'efficacité par rapport aux traitements de première intention autres que le chlorambucil n'a pas été établi.

Le Lymphome Non Hodgkinien (LNH)

BENDEKA (chlorhydrate de bendamustine) injection est indiqué pour le traitement des patients avec lymphome non hodgkinien à cellules B indolentes ayant progressé pendant ou dans les six mois suivant le traitement avec le rituximab ou un régime contenant du rituximab.

Instructions de dosage pour CLL

La Posologie Recommandée

La dose recommandée est de 100 mg / m² administré par voie intraveineuse pendant 10 minutes les jours 1 et 2 de a Cycle de 28 jours, jusqu'à 6 cycles.

Retards de Dose, Modifications de Dose et reprise du traitement de la LLC

L'administration injectable de BENDEKA (chlorhydrate de bendamustine) doit être retardée en cas de Toxicité hématologique de Grade 4 ou cliniquement significative supérieure ou égale à Grade 2 non hématologique toxicité. Une fois que la toxicité non hématologique est revenue à un niveau inférieur ou égal au Grade 1 et / ou au sang les dénombrements se sont améliorés [nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1 x 10⁹ / L, plaquettes supérieur ou égal à 75 x 10⁹ / L], L'injection de bendeka (chlorhydrate de bendamustine) peut être relancé à la discrétion du médecin traitant. En outre, une réduction de dose peut être justifiée.

Modifications de Dose pour la toxicité hématologique: pour la toxicité de Grade 3 ou plus, réduire la dose à 50 mg / m² aux jours 1 et 2 de chaque cycle, si une toxicité de Grade 3 ou supérieure réapparaît, réduire la dose à 25 mg / m² Jours 1 et 2 de chaque cycle.

Modifications de Dose pour toxicité non hématologique: pour une toxicité cliniquement significative de Grade 3 ou plus, réduire la dose à 50 mg / m² Jours 1 et 2 de chaque cycle.

Une nouvelle augmentation de la dose au cours des cycles suivants peut être envisagée à la discrétion du médecin traitant.

Instructions de dosage pour NHL

La Posologie Recommandée

La dose recommandée est de 120 mg / m² administré par voie intraveineuse pendant 10 minutes les jours 1 et 2 de a Cycle de 21 jours, jusqu'à 8 cycles.

Retards de Dose, Modifications de Dose et rétablissement du traitement pour le LNH

L'administration injectable de BENDEKA (chlorhydrate de bendamustine) doit être retardée en cas de Toxicité hématologique de Grade 4 ou cliniquement significative supérieure ou égale à Grade 2 non hématologique toxicité. Une fois que la toxicité non hématologique est revenue à un niveau inférieur ou égal au Grade 1 et / ou au sang les dénombrements se sont améliorés [nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1 x 10⁹ / L, plaquettes supérieur ou égal à 75 x 10⁹ / L], L'injection de bendeka (chlorhydrate de bendamustine) peut être relancé à la discrétion du médecin traitant. En outre, une réduction de dose peut être justifiée.

Modifications de Dose pour la toxicité hématologique: pour la toxicité de Grade 4, réduire la dose à 90 mg / m² sur Jours 1 et 2 de chaque cycle, si la toxicité de Grade 4 réapparaît, réduire la dose à 60 mg / m² Jours 1 et 2 de chaque cycle.

Modifications de Dose pour toxicité non hématologique: pour la toxicité de Grade 3 ou plus, réduire la dose à 90 mg / m² aux jours 1 et 2 de chaque cycle, si une toxicité de Grade 3 ou plus réapparaît, réduire la dose à 60 mg / m² Jours 1 et 2 de chaque cycle.

Préparation Pour L'Administration Intraveineuse

Bendeka (chlorhydrate de bendamustine) injection est un médicament cytotoxique. Suivez particulières applicables procédures de manipulation et d'élimination.¹

BENDEKA est dans un flacon à doses multiples. À la température ambiante, BENDEKA est un clair, et incolore à solution jaune prête à diluer. Conserver BENDEKA aux conditions de conservation réfrigérées recommandées (2-8°C ou 36-46° F). Lorsqu'il est réfrigéré, le contenu peut geler partiellement. Laissez le flacon atteindre la pièce température (15-30°C ou 59-86°F) avant utilisation. Si des particules sont observées après avoir atteint la chambre température, le produit ne doit pas être utilisé.

Perfusion Intraveineuse

• Retirer aseptiquement le volume nécessaire pour la dose requise de la 25 mg / m²L de solution que par Tableau A ci-dessous et transférer immédiatement la solution dans un sac de perfusion de 50 mL de l'un des diluants suivants:
  • 0,9% injection de chlore de Sodium, USP, ou
  • 2,5% Dextrose / 0,45% injection de chlore de Sodium, USP, ou
  • 5% Dextrose Injection, USP.

La concentration finale résultante de chlorhydrate de bendamustine dans la poche de perfusion doit être comprise entre 1,85 mg / mL - 5,6 mg / mL. Après le transfert, bien mélanger le contenu du sac à perfusion. Le le mélange doit être une solution claire et incolore à jaune.

Aucun autre diluant ne s'est révélé compatible. L'Injection de Dextrose de 5%, USP, offre un méthode d'administration sans sodium pour les patients présentant certaines conditions médicales nécessitant des restrictions l'apport en sodium.

Tableau a: Volume (mL) de BENDEKA requis pour la dilution dans 50 mL de solution saline à 0,9%, ou 0,45% solution saline / 2,5% de dextrose ou 5% de dextrose pour une dose donnée (mg / m² ) et de la Surface Corporelle (m² )

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter les particules et la décoloration avant administration chaque fois que la solution et le conteneur le permettent. Toute portion inutilisée doit être jetée selon les procédures institutionnelles pour les antinéoplastiques.

Le Mélange De La Stabilité

BENDEKA (chlorhydrate de bendamustine) injection ne contient pas de conservateur antimicrobien. Le le mélange doit être préparé aussi près que possible du moment de l'administration du patient.

Si dilué avec 0,9% injection de chlorure de Sodium, USP, ou 2,5% Dextrose / 0,45% chlorure de Sodium Injection, USP, le mélange final est stable pendant 24 heures lorsqu'il est stocké au réfrigérateur (2-8°C ou 36-46 ° F) ou pendant 6 heures lorsqu'il est stocké à température ambiante (15-30°C ou 59-86 ° F) et lumière ambiante. L'Administration de l'injection diluée de bendeka (chlorhydrate de bendamustine) doit être effectuée dans ce délai de temps.

Dans le cas où L'Injection de Dextrose de 5%, USP est utilisée, le mélange final est stable pendant 24 heures quand conservé au réfrigérateur (2-8°C ou 36-46 ° F) ou pendant seulement 3 heures lorsqu'il est conservé à température ambiante (15-30°C ou 59-86°F) et la lumière de la pièce. L'Administration de BENDEKA dilué doit être terminée dans ce délai de temps.

Conserver le flacon partiellement utilisé dans son emballage d'origine à l'abri de la lumière et conserver au réfrigérateur (2-8°C ou 36-46 ° f) si un retrait de dose supplémentaire du même flacon est prévu.

Stabilité Des Flacons Partiellement Utilisés (Flacons Perforés À L'Aiguille )

BENDEKA est fourni en flacon à doses multiples. Bien qu'il ne contienne aucun antimicrobien conservateur, BENDEKA est bactériostatique. Les flacons partiellement utilisés sont stables jusqu'à 28 jours lorsque stocké dans son emballage d'origine sous réfrigération (2-8°C ou 36-46 ° F). Chaque flacon n'est pas recommandé pour plus d'un total de six (6) retraits de dose.

Après la première utilisation, le flacon partiellement utilisé doit être conservé au réfrigérateur dans son emballage d'origine à 2°c- 8°C ou 36-46°F et ensuite mis au rebut après 28 jours.

Bendeka (chlorhydrate de bendamustine) injectable est contre-indiqué chez les patients présentant un hypersensibilité (p. ex. réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes) à la bendamustine, au polyéthylène glycol 400, propylène glycol ou monothioglycérol.

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la "PRÉCAUTION" Section

PRÉCAUTION

La myélosuppression

Le chlorhydrate de Bendamustine a provoqué une myélosuppression sévère (Grade 3-4) chez 98% des patients dans les deux Études de la LNH (Voir Tableau 4). Trois patients (2%) sont décédés des effets indésirables liés à la myélosuppression, un pour une septicémie neutropénique, une hémorragie alvéolaire diffuse avec thrombocytopénie de Grade 3, et pneumonie d'une infection opportuniste (CMV).

L'injection de bendeka (chlorhydrate de bendamustine) provoque une myélosuppression. Surveiller le sang complet compte, y compris les leucocytes, les plaquettes, l'hémoglobine (Hgb) et les neutrophiles fréquemment. Dans la clinique essais, les numérations sanguines ont été surveillées chaque semaine au départ. Les nadirs hématologiques se sont produits principalement dans la troisième semaine de traitement. La myélosuppression peut nécessiter des retards de dose et / ou une dose ultérieure réductions si le rétablissement aux valeurs recommandées n'a pas eu lieu avant le premier jour du cycle programmé. Avant le début du prochain cycle de traitement, la CNA doit être ≥1 x 10⁹ / L et la numération plaquettaire doit être ≥ 75 x 10⁹ / L.

Infection

L'Infection, y compris la pneumonie, la septicémie, le choc septique, l'hépatite et la mort s'est produite chez l'adulte et patients pédiatriques dans les essais cliniques et dans les rapports post-commercialisation pour le chlorhydrate de bendamustine. Patients avec la myélosuppression après traitement par le chlorhydrate de bendamustine sont plus sensibles à infection. Conseiller les patients atteints de myélosuppression après BENDEKA (chlorhydrate de bendamustine) traitement par injection contacter immédiatement un médecin s'il présente des symptômes ou des signes d'infection.

Les Patients traités par le chlorhydrate de bendamustine sont à risque de réactivation d'infections, y compris (mais non limité à) l'hépatite B, le cytomégalovirus, Mycobacterium tuberculosis et le zona. Patients doivent faire l'objet de mesures appropriées (y compris la surveillance clinique et de laboratoire, la prophylaxie, et de traitement) pour l'infection et la réactivation de l'infection avant l'administration.

Anaphylaxie Et Réactions À La Perfusion

Des réactions de perfusion au chlorhydrate de bendamustine sont fréquemment survenues dans les essais cliniques. Symptômes inclure la fièvre, les frissons, le prurit et les éruptions cutanées. Dans de rares cas, anaphylactique sévère et anaphylactoïde des réactions se sont produites, en particulier au cours du deuxième cycle de traitement et des cycles suivants. Surveiller cliniquement et cesser le médicament pour les réactions sévères. Demandez aux patients des symptômes évocateurs d'une perfusion réactions après leur premier cycle de traitement. Les Patients qui ont connu Grade 3 ou pire type allergique les réactions n'étaient généralement pas remises en cause. Envisager des mesures pour prévenir les réactions graves, notamment antihistaminiques, antipyrétiques et corticostéroïdes dans les cycles suivants chez les patients qui ont connu Réactions de perfusion de Grade 1 ou 2. Arrêter L'injection de bendeka (chlorhydrate de bendamustine) pour patients présentant des réactions à la perfusion de Grade 4. Envisager l'arrêt du traitement pour les réactions à la perfusion de Grade 3 comme suit cliniquement approprié compte tenu des avantages individuels, des risques et des soins de soutien

Syndrome De Lyse Tumorale

Le syndrome de lyse tumorale associé au chlorhydrate de bendamustine s'est produit chez des patients en clinique essais et rapports post-commercialisation. L'apparition a tendance à se faire au cours du premier cycle de traitement de la bendamustine chlorhydrate et, sans intervention, peut entraîner une insuffisance rénale aiguë et la mort. Les mesures de prévention inclure une hydratation vigoureuse et une surveillance étroite de la chimie du sang, en particulier du potassium et de l'urique les niveaux d'acide. L'Allopurinol a également été utilisé au début du chlorhydrate de bendamustine thérapie. Cependant, il peut y avoir un risque accru de toxicité cutanée sévère quand bendamustine le chlorhydrate et l'allopurinol sont administrés de manière concomitante

Les Réactions De La Peau

Des réactions cutanées mortelles et graves ont été rapportées avec le traitement par injection de chlorhydrate de bendamustine dans les essais cliniques et les rapports de sécurité post-commercialisation, y compris les réactions cutanées toxiques [Stevens-Johnson Syndrome (SJS), nécrolyse épidermique toxique (TEN) et réaction médicamenteuse avec éosinophilie et systémique symptômes (robe)], exanthème bulleux et éruption cutanée. Des événements se sont produits lorsque le chlorhydrate de bendamustine l'injection a été administrée en un seul agent et en association avec d'autres agents anticancéreux ou l'allopurinol.

Lorsque des réactions cutanées se produisent, elles peuvent être progressives et augmenter en gravité avec un traitement ultérieur. Surveiller de près les patients présentant des réactions cutanées. Si les réactions cutanées sont graves ou progressives, cesser L'injection de bendeka (chlorhydrate de bendamustine).

Hépatotoxicité

Des cas mortels et graves de lésions hépatiques ont été rapportés avec l'injection de chlorhydrate de bendamustine. La thérapie combinée, la maladie progressive ou la réactivation de l'hépatite B étaient des facteurs de confusion dans certains patients. La plupart des cas ont été signalés au cours des trois premiers mois de début du traitement. Surveiller les tests de chimie du foie avant et pendant le traitement par la bendamustine.

Autres Tumeurs Malignes

Il y a des rapports de maladies pré-malignes et malignes qui se sont développées chez des patients qui ont a été traité par le chlorhydrate de bendamustine, y compris le syndrome myélodysplasique, myéloprolifératif troubles, leucémie myéloïde aiguë et carcinome bronchique. L'association avec BENDEKA (chlorhydrate de bendamustine) le traitement par injection n'a pas été déterminé.

Blessure Par Extravasation

Des extravasations de chlorhydrate de Bendamustine ont été rapportées après la commercialisation entraînant hospitalisations dues à un érythème, un gonflement marqué et une douleur. Assurer un bon accès veineux avant de commencer perfusion de médicament et surveiller le site de perfusion intraveineuse pour la rougeur, l'enflure, la douleur, l'infection et nécrose pendant et après l'administration de bendeka (chlorhydrate de bendamustine) injection.

Toxicité Embryo-Fœtale

Le chlorhydrate de Bendamustine peut causer des dommages au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Seul des doses intrapéritonéales de bendamustine chez la souris et le rat administrées au cours de l'organogenèse ont provoqué un augmentation des résorptions, des malformations squelettiques et viscérales et diminution du poids corporel fœtal.

Toxicologie Non Clinique

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité

La Bendamustine était cancérigène chez la souris. Après injections intrapéritonéales à 37,5 mg / m² /jour (12.5 mg/kg/jour, la dose la plus faible testée) et 75 mg/m² /jour (25 mg/kg / jour) pendant quatre jours, sarcomes péritonéaux chez la femelle, des souris AB/jena ont été produites. Administration orale à 187,5 mg / m² /jour (62,5 mg/kg/jour, la seule dose testée) pendant quatre jours a induit des carcinomes mammaires et des adénomes pulmonaires.

La Bendamustine est un mutagène et un clastogène. Dans un test de mutation bactérienne inverse (Ames assay), il a été démontré que la bendamustine augmente la fréquence des révertants en l'absence et en présence de métabolique activation. La Bendamustine était clastogène dans les lymphocytes humains in vitro et dans les cellules de moelle osseuse de rat Dan vivo (augmentation des érythrocytes polychromatiques micronucléés) à partir de 37,5 mg / m² la dose la plus faible testée.

Des troubles de la spermatogenèse, de l'azoospermie et de l'aplasie germinale totale ont été rapportés chez des patients de sexe masculin traités avec des agents alkylants, en particulier en combinaison avec d'autres médicaments. Dans certains cas la spermatogenèse peut revenir chez les patients en rémission, mais cela ne peut se produire que plusieurs années après la chimiothérapie intensive a été interrompue. Les Patients doivent être avertis du risque potentiel pour leur capacités de reproduction.

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Grossesse

Grossesse Catégorie D

Résumé Des Risques

Le chlorhydrate de Bendamustine peut causer des dommages au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. La Bendamustine a provoqué des malformations chez les animaux, lorsqu'une dose unique a été administrée à la femme enceinte animal. Conseillez aux femmes d'éviter de tomber enceintes pendant le traitement par BENDEKA (bendamustine chlorhydrate) injection et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement. Si ce médicament est utilisé pendant grossesse, ou si la patiente tombe enceinte tout en recevant ce médicament, la patiente devrait être informée du danger potentiel pour le fœtus. Conseiller les hommes recevant BENDEKA (chlorhydrate de bendamustine) injection pour utiliser une contraception fiable pendant la même période.

Les Données Sur Les Animaux

Doses intrapéritonéales uniques de bendamustine à partir de 210 mg / m² (70 mg/kg) chez les souris administrées pendant l'organogenèse a provoqué une augmentation des résorptions, des malformations squelettiques et viscérales (exencéphalie, fente palatine, côtes accessoires et déformations de la colonne vertébrale) et diminution du poids corporel fœtal. Cette dose n'a pas semblent être toxiques pour la mère et des doses plus faibles n'ont pas été évaluées. Répéter l'administration intrapéritonéale chez la souris les jours de gestation 7-11 ont entraîné une augmentation des résorptions de 75 mg / m² (25 mg/kg) et une augmentation dans les anomalies de 112,5 mg/m² (37,5 mg/kg) similaires à ceux observés après un seul intrapéritonéal administration. Doses intrapéritonéales uniques de bendamustine à partir de 120 mg / m² (20 mg/kg) chez le rat administré les jours de gestation 4, 7, 9, 11 ou 13 ont causé la létalité embryonnaire et fœtale comme indiqué par augmentation des résorptions et diminution des fœtus vivants. Une augmentation significative de l'effet externe [sur la queue, tête, et hernie des organes externes (exomphalos)] et internes (hydronéphrose et hydrocéphalie) des malformations ont été observées chez des rats dosés. Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes femme. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant la prise de ce médicament, le patient doit être informé du danger potentiel pour le fœtus.

Les Mères Qui Allaitent

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait humain. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés chez l'homme du lait maternel et en raison du potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons qui allaitent et de la tumorigénicité montré pour la bendamustine dans les études animales, une décision devrait être prise d'arrêter l'allaitement ou pour arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation Pédiatrique

L'efficacité du chlorhydrate de bendamustine chez les patients pédiatriques n'a pas été établie. Le chlorhydrate de Bendamustine a été évalué dans un essai monophasé 1/2 chez des patients pédiatriques atteints de leucémie. Le profil d'innocuité du chlorhydrate de bendamustine chez les patients pédiatriques était conforme à celui observé dans adultes, et aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié.

L'essai comprenait des patients pédiatriques âgés de 1 à 19 ans atteints de leucémie aiguë en rechute ou réfractaire, y compris 27 patients atteints de leucémie lymphoïde aiguë (LAL) et 16 patients atteints de myéloïde aiguë la leucémie (AML). Le chlorhydrate de Bendamustine a été administré en perfusion intraveineuse à plus de 60 minutes les jours 1 et 2 de chaque cycle de 21 jours. Doses de 90 et 120 mg / m² ont été évalués. La Phase 1 une partie de l'étude a déterminé que la dose recommandée de phase 2 de chlorhydrate de bendamustine dans les patients pédiatriques était de 120 mg / m².

Un total de 32 patients sont entrés dans la partie de Phase 2 de l'étude à la dose recommandée et ont été évalué pour la réponse. Il n'y a eu aucune réponse au traitement (CR CRp) chez aucun patient à cette dose. Cependant, il y avait 2 patients avec tous ceux qui ont atteint un CR à une dose de 90 mg / m² dans la Phase 1 partie de l'étude.

Dans l'essai pédiatrique mentionné ci-dessus, la pharmacocinétique du chlorhydrate de bendamustine à 90 et 120 mg / m² les doses ont été évaluées chez 5 et 38 patients, respectivement, âgés de 1 à 19 ans (âge médian de 10 ans).

La clairance moyenne géométrique ajustée à la surface corporelle de la bendamustine était de 14,2 L / h / M. (ASC et C) à la bendamustine chez les patients pédiatriques après une dose de 120 mg / m² perfusion intraveineuse plus de 60 minutes ont été similaires à celles des patients adultes suivant la même dose de 120 mg / m² dose.

Utilisation Gériatrique

Dans les études sur la LLC et la LNH, il n'y a pas eu de différences cliniquement significatives dans le profil des effets indésirables entre gériatrie (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes.

Leucémie Lymphocytaire Chronique

Dans l'étude clinique randomisée sur la LLC, 153 patients ont reçu du chlorhydrate de bendamustine. Global le taux de réponse pour les patients de moins de 65 ans était de 70% (n=82) pour la bendamustine chlorhydrate et 30% (n=69) pour le chlorambucil. Le taux de réponse global pour les patients de 65 ans OU plus ancien était 47% (n=71) pour le chlorhydrate de bendamustine et 22% (n=79) pour le chlorambucil. Chez les patients moins de 65 ans, la médiane de survie sans progression était de 19 mois dans la bendamustine groupe chlorhydrate et 8 mois dans le groupe chlorambucil. Chez les patients de 65 ans ou plus, la médiane la survie sans progression était de 12 mois dans le chlorhydrate de bendamustine groupe et 8 mois dans le groupe chlorambucil

Lymphome Non Hodgkinien

L'efficacité (taux de réponse global et durée de réponse) était similaire chez les patients âgés de moins de 65 ans et patients ≥ 65 ans. Indépendamment de l'âge, tous les 176 patients ont présenté au moins un indésirable réaction.

Insuffisance Rénale

Aucune étude formelle évaluant l'impact de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la bendamustine ont été menées. BENDEKA (chlorhydrate de bendamustine) injectable doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de légère ou modérée insuffisance rénale. BENDEKA (chlorhydrate de bendamustine) injection ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une Clcr < 40 mL/min.

Insuffisance Hépatique

Aucune étude formelle évaluant l'impact de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la bendamustine ont été menées. BENDEKA (chlorhydrate de bendamustine) injectable doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L'injection de bendeka (chlorhydrate de bendamustine) ne devrait pas être utilisé chez les patients présentant une forme modérée (ASAT ou ALT 2,5 - 10 x LSN et bilirubine totale 1,5 - 3 X LSN) ou insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 x LSN).

Effet Du Sexe

Aucune différence cliniquement significative entre les sexes n'a été observée dans l'incidence globale des effets indésirables réactions dans les études de LLC ou de LNH.

Leucémie Lymphocytaire Chronique

Dans l'étude clinique de LLC randomisée, le taux de réponse global (ORR) pour les hommes (n=97) et les femmes (n=56) dans le groupe chlorhydrate de bendamustine était de 60% et 57%, respectivement. L'ORR pour les hommes (n=90) et les femmes (n=58) dans le groupe chlorambucil étaient 24% et 28%, respectivement. Dans cette étude, la médiane la survie sans progression chez les hommes était de 19 mois dans le groupe traité par le chlorhydrate de bendamustine et 6 mois dans le groupe de traitement chlorambucil. Pour les femmes, la médiane de survie sans progression a 13 mois dans le chlorhydrate de bendamustine groupe de traitement et 8 mois dans le chlorambucil groupe de traitement.

Lymphome Non Hodgkinien

La pharmacocinétique de la bendamustine était similaire chez les hommes et les femmes atteints de LNH indolent. Aucun des différences cliniquement pertinentes entre les sexes ont été observées dans l'efficacité (taux de réponse global et La durée de la Réponse).

EFFETS SECONDAIRES

Les effets indésirables graves suivants ont été associés au chlorhydrate de bendamustine dans les essais cliniques et sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'information de prescription.

• La myélosuppression
• Infection
• Anaphylaxie et réactions à la perfusion
• Syndrome De Lyse Tumorale
• Les Réactions De La Peau
• Hépatotoxicité
• Autres Tumeurs Malignes
• Blessure Par Extravasation

Effets Indésirables Dans Les Essais Cliniques

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition au chlorhydrate de bendamustine chez 329 patients qui participation à un essai contrôlé activement (N=153) pour le traitement de la LLC et à deux études sur un seul bras (N=176) pour le traitement des NHL à cellules B indolentes. Parce que les essais cliniques sont menés sous largement des conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement par rapport aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

L'innocuité de BENDEKA (chlorhydrate de bendamustine) injection administrée par voie intraveineuse sous forme d'adjuvant de 50 mL une perfusion de plus de 10 minutes est soutenue par des essais cliniques utilisant le chlorhydrate de bendamustine administré IV sous forme d'un mélange de 500 mL sur une durée de perfusion de 30 à 60 minutes, ainsi qu'une étude croisée ouverte chez 81 patients cancéreux en fin de vie traités par BENDEKA. Au total, les données de sécurité des études cliniques sont disponible auprès de plus de 400 patients cancéreux exposés au chlorhydrate de bendamustine à des doses de l'ordre de utilisé dans le traitement de la LLC et de la LNH.

Aucune différence cliniquement significative dans le profil des effets indésirables n'a été notée chez la bendamustine chlorhydrate administré sous forme d'un mélange de 500 mL sur une durée de perfusion standard (30 à 60 minutes) et BENDEKA est administré sous forme d'un mélange de 50 mL en perfusion "de courte durée" pendant 10 minutes.

L'innocuité et la tolérabilité de BENDEKA ont été évaluées dans une étude clinique de 8 semaines de BENDEKA dans 81 patients atteints d'un cancer en fin de vie, ayant reçu un diagnostic de tumeurs solides et de tumeurs malignes hématologiques (à l'exclusion LLC). La population était de 40 à 82 ans, 58% de femmes, 84% de blancs, 12,3% de Noirs, 1,2% D'asiatiques et De 2,5% ont été classés comme "autres". BENDEKA a été administré par voie intraveineuse à une dose de 120 mg / m² dose sous forme de 50 mL mélange sur 10 minutes. Les Patients de L'étude ont reçu BENDEKA (50 mL IV, plus de 10 minutes) ou chlorhydrate de bendamustine (500 mL IV, plus de 60 minutes) les jours 1 et 2 tous les 28 jours pendant deux cycles consécutifs de 2 jours.

Effets indésirables (tout grade) survenus avec une fréquence supérieure à 5% pendant BENDEKA la perfusion et dans l'heure suivant la perfusion ont été des nausées (8,2%) et de la fatigue (5,5%).

Effets indésirables (tout grade) survenus avec une fréquence supérieure à 5% dans les 24 heures suivant BENDEKA étaient des nausées (10,9%) et de la fatigue (8,2%).

Les effets indésirables ayant entraîné l'arrêt de l'étude chez 4 patients recevant BENDEKA ont été la pyrexie (1,2%), nausées (1.2%), les vomissements (1.2%), la pneumonie (1,2%) et la fatigue (1.2%).

Expérience des essais cliniques dans la LLC

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition au chlorhydrate de bendamustine chez 153 patients. Le chlorhydrate de Bendamustine a été étudié dans un essai randomisé contrôlé actif. La population était de 45-77 ans, 63% de sexe masculin, 100% de race blanche, et ont eu un traitement naÃve CLL. Tous les patients ont commencé l'étude à une dose de 100 mg/m² par voie intraveineuse sur 30 minutes les jours 1 et 2 tous les 28 jours.

Les effets indésirables ont été rapportés selon NCI CTC v. 2.0. Dans l'étude clinique randomisée sur la LLC, effets indésirables non hématologiques (n'importe quel grade) survenus dans le groupe chlorhydrate de bendamustine avec une fréquence supérieure à 15% étaient la pyrexie (24%), la nausée (20%) et les vomissements (16%).

Les autres effets indésirables observés fréquemment dans une ou plusieurs études comprenaient l'asthénie, la fatigue, le malaise et faiblesse, bouche sèche, somnolence, toux, constipation, maux de tête, inflammation des muqueuses et stomatite.

Une aggravation de l'hypertension a été rapportée chez 4 patients traités par le chlorhydrate de bendamustine étude clinique randomisée sur la LLC et dans aucune étude traitée par chlorambucil. Trois de ces 4 défavorables les réactions ont été décrites comme une crise hypertensive et ont été gérées avec des médicaments oraux et résoudre.

Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à l'arrêt de l'étude chez les patients recevant de la bendamustine chlorhydrate étaient hypersensibilité (2%) et pyrexie (1%).

Le tableau 1 présente les effets indésirables liés au traitement, quelle que soit leur attribution, qui ont été rapportés chez ≥ 5% des patients de l'un ou l'autre des groupes traités dans l'étude clinique randomisée sur la LLC.

Tableau 1: Effets indésirables non hématologiques survenant dans une étude clinique randomisée sur la LLC Fr Moins 5% des Patients

Les valeurs des tests de laboratoire d'Hématologie de Grade 3 et 4 par groupe de traitement dans la clinique de LLC randomisée de l'étude sont décrites dans le Tableau 2. Ces résultats confirment les effets myélosuppresseurs observés chez les patients traité avec du chlorhydrate de bendamustine. Des transfusions de globules rouges ont été administrées à 20% des les patients recevant du chlorhydrate de bendamustine par rapport à 6% des patients recevant du chlorambucil.

Tableau 2: Incidence des anomalies biologiques hématologiques chez les Patients ayant reçu chlorhydrate de bendamustine ou Chlorambucil dans l'étude clinique randomisée sur la LLC

Dans l'étude randomisée sur la LLC, 34% des patients présentaient une élévation de la bilirubine, dont certains n'étaient pas associés élévations significatives dans L'AST et L'ALT. Une augmentation de la bilirubine de Grade 3 ou 4 est survenue chez 3% des patients. Les augmentations D'ASAT et D'ALT de Grade 3 ou 4 ont été limitées à 1% et 3% des patients, respectivement. Les Patients traités par le chlorhydrate de bendamustine peuvent également présenter des modifications de leur taux de créatinine. Si des anomalies sont détectées, la surveillance de ces paramètres doit être poursuivie pour s'assurer que dégradation ne se produit pas.

Expérience en essais cliniques dans la LNH

Les données décrites ci dessous reflètent l'exposition au chlorhydrate de bendamustine chez 176 patients atteints d'indolence Lymphocytes B NHL traités dans deux études sur un seul bras. La population était âgée de 31 à 84 ans, dont 60% d'hommes et 40% de femmes. La répartition de la race était de 89% blancs, 7% noirs, 3% Hispaniques, 1% autres et <1% asiatiques.

Ces patients ont reçu du chlorhydrate de bendamustine à une dose de 120 mg / m² par voie intraveineuse le jour 1 et 2 pour un maximum de huit cycles de 21 jours.

Les effets indésirables survenant chez au moins 5% des patients atteints de LNH, quelle que soit leur gravité, sont indiqués dans le tableau 3. Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents (≥30%) ont été les nausées (75%), la fatigue (57%), vomissements (40%), diarrhée (37%) et pyrexie (34%). Le Grade non hématologique le plus commun 3 ou 4 effets indésirables (≥5%) étaient la fatigue (11%), la neutropénie fébrile (6%) et la pneumonie, hypokaliémie et déshydratation, chacune rapportée chez 5% des patients.

Tableau 3: Effets indésirables non hématologiques survenant chez au moins 5% des patients atteints de LNH Traité avec le chlorhydrate de bendamustine par Classe D'organisme système et Terme préféré (N=176)

Toxicités hématologiques, basées sur les valeurs de laboratoire et le grade CTC, chez les patients NHL traités dans les deux cas les études combinées sur un seul bras sont décrites dans le tableau 4. Valeurs de laboratoire de chimie cliniquement importantes qui étaient nouveaux ou se sont aggravés par rapport à l'inclusion et sont survenus chez >1% des patients de grade 3 ou 4, dans la LNH les patients traités dans les deux études sur un seul bras combinés étaient hyperglycémie (3%), augmentation de la créatinine (2%), hyponatrémie (2%) et hypocalcémie (2%).

Tableau 4: Incidence des anomalies biologiques hématologiques chez les Patients ayant reçu chlorhydrate de bendamustine dans les études de la LNH

Dans les deux études, des effets indésirables graves, quelle que soit la causalité, ont été rapportés chez 37% des patients réception de chlorhydrate de bendamustine. Les effets indésirables graves les plus fréquents survenant dans ≥5% des patients étaient une neutropénie fébrile et une pneumonie. Autres effets indésirables graves importants signalés dans les essais cliniques et/ou l'expérience post-commercialisation ont été l'insuffisance rénale aiguë, l'insuffisance cardiaque, hypersensibilité, réactions cutanées, fibrose pulmonaire et syndrome myélodysplasique.

Les effets indésirables graves liés au médicament rapportés dans les essais cliniques comprenaient la myélosuppression, l'infection, pneumonie, syndrome de lyse tumorale et réactions à la perfusion. Indésirable les réactions survenant moins fréquemment mais possiblement liées au traitement par le chlorhydrate de bendamustine ont été hémolyse,dysgueusie / trouble du goût, pneumonie atypique, septicémie, zona, érythème, dermatite et nécrose de la peau.

Expérience Post-Commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la bendamustine chlorhydrate. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec la drogue exposition.

Affections du système sanguin et lymphatique: Pancytopénie.

Troubles cardiovasculaires: Fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque congestive (certains mortels), infarctus du myocarde (certains mortels), palpitations.

Troubles généraux et affections au site d'administration: Réactions au site d'Injection (y compris phlébite, prurit, irritation, douleur, gonflement), réactions au site de perfusion (y compris phlébite, prurit, irritation, douleur, gonflement).

Troubles du système immunitaire: Anaphylaxie.

Infections et infestations: Pneumonie à Pneumocystis jiroveci.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: La pneumonie.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés: Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, robe (Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques)..

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aucune évaluation clinique formelle des interactions pharmacocinétiques médicament-médicament entre la bendamustine chlorhydrate et d'autres médicaments ont été menées.

Métabolites actifs de la bendamustine, gamma-hydroxy bendamustine (M3) et N-desméthyl-bendamustine (M4), sont formés par l'intermédiaire du cytochrome P450 CYP1A2. Inhibiteurs du CYP1A2 (par exemple, fluvoxamine, ciprofloxacine) ont le potentiel d'augmenter les concentrations plasmatiques de bendamustine et de diminuer le plasma concentrations de métabolites actifs. Les inducteurs du CYP1A2 (p. ex., oméprazole, tabagisme) ont le potentiel de diminuer les concentrations plasmatiques de bendamustine et augmenter les concentrations plasmatiques de son actif les métabolites. Des précautions doivent être prises, ou des traitements alternatifs envisagés en cas de traitement concomitant avec Des inhibiteurs ou inducteurs du CYP1A2 sont nécessaires.

Le rôle des systèmes de transport actif dans la distribution de la bendamustine n'a pas été entièrement évalué. In vitro les données suggèrent que la P-glycoprotéine, la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et / ou d'autres efflux les transporteurs peuvent jouer un rôle dans le transport de la bendamustine.

Basé sur in vitro données, la bendamustine n'est pas susceptible d'inhiber le métabolisme par l'intermédiaire des isoenzymes humaines de CYP CYP1A2, 2C9/10, 2D6, 2E1 ou 3A4/5, ou pour induire le métabolisme des substrats du cytochrome P450 enzymes.

Grossesse Catégorie D

Résumé Des Risques

Le chlorhydrate de Bendamustine peut causer des dommages au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. La Bendamustine a provoqué des malformations chez les animaux, lorsqu'une dose unique a été administrée à la femme enceinte animal. Conseillez aux femmes d'éviter de tomber enceintes pendant le traitement par BENDEKA (bendamustine chlorhydrate) injection et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement. Si ce médicament est utilisé pendant grossesse, ou si la patiente tombe enceinte tout en recevant ce médicament, la patiente devrait être informée du danger potentiel pour le fœtus. Conseiller les hommes recevant BENDEKA (chlorhydrate de bendamustine) injection pour utiliser une contraception fiable pendant la même période.

Les Données Sur Les Animaux

Doses intrapéritonéales uniques de bendamustine à partir de 210 mg / m² (70 mg/kg) chez les souris administrées pendant l'organogenèse a provoqué une augmentation des résorptions, des malformations squelettiques et viscérales (exencéphalie, fente palatine, côtes accessoires et déformations de la colonne vertébrale) et diminution du poids corporel fœtal. Cette dose n'a pas semblent être toxiques pour la mère et des doses plus faibles n'ont pas été évaluées. Répéter l'administration intrapéritonéale chez la souris les jours de gestation 7-11 ont entraîné une augmentation des résorptions de 75 mg / m² (25 mg/kg) et une augmentation dans les anomalies de 112,5 mg/m² (37,5 mg/kg) similaires à ceux observés après un seul intrapéritonéal administration. Doses intrapéritonéales uniques de bendamustine à partir de 120 mg / m² (20 mg/kg) chez le rat administré les jours de gestation 4, 7, 9, 11 ou 13 ont causé la létalité embryonnaire et fœtale comme indiqué par augmentation des résorptions et diminution des fœtus vivants. Une augmentation significative de l'effet externe [sur la queue, tête, et hernie des organes externes (exomphalos)] et internes (hydronéphrose et hydrocéphalie) des malformations ont été observées chez des rats dosés. Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes femme. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant la prise de ce médicament, le patient doit être informé du danger potentiel pour le fœtus.

Les effets indésirables graves suivants ont été associés au chlorhydrate de bendamustine dans les essais cliniques et sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'information de prescription.

• La myélosuppression
• Infection
• Anaphylaxie et réactions à la perfusion
• Syndrome De Lyse Tumorale
• Les Réactions De La Peau
• Hépatotoxicité
• Autres Tumeurs Malignes
• Blessure Par Extravasation

Effets Indésirables Dans Les Essais Cliniques

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition au chlorhydrate de bendamustine chez 329 patients qui participation à un essai contrôlé activement (N=153) pour le traitement de la LLC et à deux études sur un seul bras (N=176) pour le traitement des NHL à cellules B indolentes. Parce que les essais cliniques sont menés sous largement des conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement par rapport aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

L'innocuité de BENDEKA (chlorhydrate de bendamustine) injection administrée par voie intraveineuse sous forme d'adjuvant de 50 mL une perfusion de plus de 10 minutes est soutenue par des essais cliniques utilisant le chlorhydrate de bendamustine administré IV sous forme d'un mélange de 500 mL sur une durée de perfusion de 30 à 60 minutes, ainsi qu'une étude croisée ouverte chez 81 patients cancéreux en fin de vie traités par BENDEKA. Au total, les données de sécurité des études cliniques sont disponible auprès de plus de 400 patients cancéreux exposés au chlorhydrate de bendamustine à des doses de l'ordre de utilisé dans le traitement de la LLC et de la LNH.

Aucune différence cliniquement significative dans le profil des effets indésirables n'a été notée chez la bendamustine chlorhydrate administré sous forme d'un mélange de 500 mL sur une durée de perfusion standard (30 à 60 minutes) et BENDEKA est administré sous forme d'un mélange de 50 mL en perfusion "de courte durée" pendant 10 minutes.

L'innocuité et la tolérabilité de BENDEKA ont été évaluées dans une étude clinique de 8 semaines de BENDEKA dans 81 patients atteints d'un cancer en fin de vie, ayant reçu un diagnostic de tumeurs solides et de tumeurs malignes hématologiques (à l'exclusion LLC). La population était de 40 à 82 ans, 58% de femmes, 84% de blancs, 12,3% de Noirs, 1,2% D'asiatiques et De 2,5% ont été classés comme "autres". BENDEKA a été administré par voie intraveineuse à une dose de 120 mg / m² dose sous forme de 50 mL mélange sur 10 minutes. Les Patients de L'étude ont reçu BENDEKA (50 mL IV, plus de 10 minutes) ou chlorhydrate de bendamustine (500 mL IV, plus de 60 minutes) les jours 1 et 2 tous les 28 jours pendant deux cycles consécutifs de 2 jours.

Effets indésirables (tout grade) survenus avec une fréquence supérieure à 5% pendant BENDEKA la perfusion et dans l'heure suivant la perfusion ont été des nausées (8,2%) et de la fatigue (5,5%).

Effets indésirables (tout grade) survenus avec une fréquence supérieure à 5% dans les 24 heures suivant BENDEKA étaient des nausées (10,9%) et de la fatigue (8,2%).

Les effets indésirables ayant entraîné l'arrêt de l'étude chez 4 patients recevant BENDEKA ont été la pyrexie (1,2%), nausées (1.2%), les vomissements (1.2%), la pneumonie (1,2%) et la fatigue (1.2%).

Expérience des essais cliniques dans la LLC

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition au chlorhydrate de bendamustine chez 153 patients. Le chlorhydrate de Bendamustine a été étudié dans un essai randomisé contrôlé actif. La population était de 45-77 ans, 63% de sexe masculin, 100% de race blanche, et ont eu un traitement naÃve CLL. Tous les patients ont commencé l'étude à une dose de 100 mg/m² par voie intraveineuse sur 30 minutes les jours 1 et 2 tous les 28 jours.

Les effets indésirables ont été rapportés selon NCI CTC v. 2.0. Dans l'étude clinique randomisée sur la LLC, effets indésirables non hématologiques (n'importe quel grade) survenus dans le groupe chlorhydrate de bendamustine avec une fréquence supérieure à 15% étaient la pyrexie (24%), la nausée (20%) et les vomissements (16%).

Les autres effets indésirables observés fréquemment dans une ou plusieurs études comprenaient l'asthénie, la fatigue, le malaise et faiblesse, bouche sèche, somnolence, toux, constipation, maux de tête, inflammation des muqueuses et stomatite.

Une aggravation de l'hypertension a été rapportée chez 4 patients traités par le chlorhydrate de bendamustine étude clinique randomisée sur la LLC et dans aucune étude traitée par chlorambucil. Trois de ces 4 défavorables les réactions ont été décrites comme une crise hypertensive et ont été gérées avec des médicaments oraux et résoudre.

Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à l'arrêt de l'étude chez les patients recevant de la bendamustine chlorhydrate étaient hypersensibilité (2%) et pyrexie (1%).

Le tableau 1 présente les effets indésirables liés au traitement, quelle que soit leur attribution, qui ont été rapportés chez ≥ 5% des patients de l'un ou l'autre des groupes traités dans l'étude clinique randomisée sur la LLC.

Tableau 1: Effets indésirables non hématologiques survenant dans une étude clinique randomisée sur la LLC Fr Moins 5% des Patients

Les valeurs des tests de laboratoire d'Hématologie de Grade 3 et 4 par groupe de traitement dans la clinique de LLC randomisée de l'étude sont décrites dans le Tableau 2. Ces résultats confirment les effets myélosuppresseurs observés chez les patients traité avec du chlorhydrate de bendamustine. Des transfusions de globules rouges ont été administrées à 20% des les patients recevant du chlorhydrate de bendamustine par rapport à 6% des patients recevant du chlorambucil.

Tableau 2: Incidence des anomalies biologiques hématologiques chez les Patients ayant reçu chlorhydrate de bendamustine ou Chlorambucil dans l'étude clinique randomisée sur la LLC

Dans l'étude randomisée sur la LLC, 34% des patients présentaient une élévation de la bilirubine, dont certains n'étaient pas associés élévations significatives dans L'AST et L'ALT. Une augmentation de la bilirubine de Grade 3 ou 4 est survenue chez 3% des patients. Les augmentations D'ASAT et D'ALT de Grade 3 ou 4 ont été limitées à 1% et 3% des patients, respectivement. Les Patients traités par le chlorhydrate de bendamustine peuvent également présenter des modifications de leur taux de créatinine. Si des anomalies sont détectées, la surveillance de ces paramètres doit être poursuivie pour s'assurer que dégradation ne se produit pas.

Expérience en essais cliniques dans la LNH

Les données décrites ci dessous reflètent l'exposition au chlorhydrate de bendamustine chez 176 patients atteints d'indolence Lymphocytes B NHL traités dans deux études sur un seul bras. La population était âgée de 31 à 84 ans, dont 60% d'hommes et 40% de femmes. La répartition de la race était de 89% blancs, 7% noirs, 3% Hispaniques, 1% autres et <1% asiatiques.

Ces patients ont reçu du chlorhydrate de bendamustine à une dose de 120 mg / m² par voie intraveineuse le jour 1 et 2 pour un maximum de huit cycles de 21 jours.

Les effets indésirables survenant chez au moins 5% des patients atteints de LNH, quelle que soit leur gravité, sont indiqués dans le tableau 3. Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents (≥30%) ont été les nausées (75%), la fatigue (57%), vomissements (40%), diarrhée (37%) et pyrexie (34%). Le Grade non hématologique le plus commun 3 ou 4 effets indésirables (≥5%) étaient la fatigue (11%), la neutropénie fébrile (6%) et la pneumonie, hypokaliémie et déshydratation, chacune rapportée chez 5% des patients.

Tableau 3: Effets indésirables non hématologiques survenant chez au moins 5% des patients atteints de LNH Traité avec le chlorhydrate de bendamustine par Classe D'organisme système et Terme préféré (N = 176)

Toxicités hématologiques, basées sur les valeurs de laboratoire et le grade CTC, chez les patients NHL traités dans les deux cas les études combinées sur un seul bras sont décrites dans le tableau 4. Valeurs de laboratoire de chimie cliniquement importantes qui étaient nouveaux ou se sont aggravés par rapport à l'inclusion et sont survenus chez >1% des patients de grade 3 ou 4, dans la LNH les patients traités dans les deux études sur un seul bras combinés étaient hyperglycémie (3%), augmentation de la créatinine (2%), hyponatrémie (2%) et hypocalcémie (2%).

Tableau 4: Incidence des anomalies biologiques hématologiques chez les Patients ayant reçu chlorhydrate de bendamustine dans les études de la LNH

Dans les deux études, des effets indésirables graves, quelle que soit la causalité, ont été rapportés chez 37% des patients réception de chlorhydrate de bendamustine. Les effets indésirables graves les plus fréquents survenant dans ≥5% des patients étaient une neutropénie fébrile et une pneumonie. Autres effets indésirables graves importants signalés dans les essais cliniques et/ou l'expérience post-commercialisation ont été l'insuffisance rénale aiguë, l'insuffisance cardiaque, hypersensibilité, réactions cutanées, fibrose pulmonaire et syndrome myélodysplasique.

Les effets indésirables graves liés au médicament rapportés dans les essais cliniques comprenaient la myélosuppression, l'infection, pneumonie, syndrome de lyse tumorale et réactions à la perfusion. Indésirable les réactions survenant moins fréquemment mais possiblement liées au traitement par le chlorhydrate de bendamustine ont été hémolyse,dysgueusie / trouble du goût, pneumonie atypique, septicémie, zona, érythème, dermatite et nécrose de la peau.

Expérience Post-Commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la bendamustine chlorhydrate. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec la drogue exposition.

Affections du système sanguin et lymphatique: Pancytopénie.

Troubles cardiovasculaires: Fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque congestive (certains mortels), infarctus du myocarde (certains mortels), palpitations.

Troubles généraux et affections au site d'administration: Réactions au site d'Injection (y compris phlébite, prurit, irritation, douleur, gonflement), réactions au site de perfusion (y compris phlébite, prurit, irritation, douleur, gonflement).

Troubles du système immunitaire: Anaphylaxie.

Infections et infestations: Pneumonie à Pneumocystis jiroveci.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: La pneumonie.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés: Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, robe (Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques)..

La LD intraveineuse du chlorhydrate de bendamustine est de 240 mg / m² chez la souris et le rat. Toxicité inclus sédation, tremblements, ataxie, convulsions et détresse respiratoire.

Dans l'ensemble de l'expérience clinique, la dose unique maximale signalée était de 280 mg / m². Trois de quatre patients traités à cette dose ont présenté des modifications de l'ECG considérées comme limitant la dose à 7 et 21 jours après le dosage. Ces changements comprenaient l'allongement de L'intervalle QT( un patient), la tachycardie sinusale (un patient), ST et T déviations d'onde (deux patients) et bloc fasciculaire antérieur gauche (un patient). Enzymes cardiaques et les fractions d'éjection sont restées normales chez tous les patients.

Aucun antidote spécifique au surdosage de chlorhydrate de bendamustine n'est connu. Gestion de surdosage devrait inclure des mesures générales de soutien, y compris la surveillance des paramètres hématologiques et L'ecg.

Sur la base des analyses pharmacocinétiques/pharmacodynamiques des données de patients adultes atteints de LNH, la nausée augmenté avec l'augmentation de la Cmax de bendamustine.

Électrophysiologie Cardiaque

L'effet de la bendamustine sur L'intervalle QTc a été évalué chez 53 patients atteints de LNH indolent et lymphome à cellules du manteau au Jour 1 du Cycle 1 Après administration de rituximab à 375 mg / m² intraveineux perfusion suivie d'une perfusion intraveineuse de 30 minutes de bendamustine à 90 mg / m² /jour. Aucun moyen des changements supérieurs à 20 millisecondes ont été détectés jusqu'à une heure après la perfusion. Le potentiel de les effets retardés sur L'intervalle QT après une heure n'ont pas été évalués.

Absorption

Dans une étude de pharmacocinétique menée chez des patients atteints de cancer (N = 60) , une seule dose IV de BENDEKA (chlorhydrate de bendamustine) injection (120 mg / m² , administré sous forme de perfusion de 10 minutes), a entraîné une concentration plasmatique maximale (Cmax ) plus élevée et exposition systémique équivalente (ASC), comparativement à une dose unique de Treanda^® (chlorhydrate de bendamustine) (120 mg / m² ) infusé pendant 60 minutes. Moyen La Cmax atteinte était de 35 µg/mL (plage de 6 à 49 µg/mL), généralement à la fin de la perfusion.

Distribution

In vitro, la liaison de la bendamustine aux protéines plasmatiques sériques humaines variait de 94 à 96% et était concentration indépendante de 1-50 µg / mL. Les données suggèrent que la bendamustine n'est pas susceptible de déplacer ou être déplacé par des médicaments fortement liés aux protéines. Les rapports de concentration sanguine / plasmatique dans le sang humain variait de 0,84 à 0,86 sur une plage de concentration de 10 à 100 µg / mL, ce qui indique que la bendamustine distribue librement dans les globules rouges humains.

Dans une étude sur le bilan massique, les niveaux de radioactivité plasmatique ont été maintenus pendant une période plus longue que concentrations plasmatiques de bendamustine, γ hydroxybendamustine (M3) et N desméthylbendamustine (M4). Cela suggère qu'il existe des matériaux dérivés de la bendamustine (détectés via le radiolabel), qui sont rapidement éliminé et ont une demi-vie plus longue que la bendamustine et ses métabolites actifs. Moyen à l'état d'équilibre, le volume de distribution (Vss) de la bendamustine était d'environ 20-25 L. L'état d'équilibre le volume de distribution de la radioactivité totale était d'environ 50 L, Ce qui indique que ni l'un ni l'autre la bendamustine ni la radioactivité totale sont largement distribuées dans les tissus

Métabolisme

In vitro les données indiquent que la bendamustine est principalement métabolisée par hydrolyse en monohyrdroxy (HP1) et la dihydroxybendamustine (HP2) métabolites à faible activité cytotoxique. In vitro les études indiquent que deux métabolites mineurs actifs, M3 et M4, sont principalement formés par L'intermédiaire du CYP1A2. Cependant, les concentrations de ces métabolites dans le plasma sont 1/10^th et 1/100^th du composé parent, respectivement, ce qui suggère que l'activité cytotoxique est principalement due à la bendamustine.

Les résultats d'une étude sur le bilan massique humain confirment que la bendamustine est largement métabolisée par voies hydrolytiques, oxydatives et conjugatives. In vitro les études utilisant des microsomes hépatiques humains indiquent que la bendamustine n'inhibe pas les CYP1A2, 2C9/10, 2D6, 2E1 ou 3A4/5. La Bendamustine n'a pas induit métabolisme des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ou CYP3A4/5 enzymes dans les cultures primaires des hépatocytes humains.

Élimination

Récupération moyenne de la radioactivité totale chez les patients cancéreux après perfusion IV de [¹⁴C] bendamustine le chlorhydrate représentait environ 76% de la dose. Environ 50% de la dose a été récupérée dans l'urine et environ 25% de la dose ont été récupérés dans les fèces. L'excrétion urinaire était confirmé comme une voie relativement mineure d'élimination de la bendamustine, avec environ 3,3% de dose récupérée dans l'urine en tant que parent. Moins de 1% de la dose a été retrouvée dans L'urine sous forme de M3 et M4, et moins de 5% de la dose a été récupérée dans l'urine sous forme de HP2.

Après une dose unique de 120 mg/m² bendamustine IV sur 1 heure le t½ intermédiaire du parent le composé dure environ 40 minutes. Les éliminations terminales apparentes moyennes t½ de M3 et M4 sont environ 3 heures et 30 minutes respectivement. Une accumulation faible ou nulle dans le plasma est attendue pour bendamustine administré les jours 1 et 2 d'un cycle de 28 jours. La clairance de la Bendamustine chez l'homme est environ 700 mL / minute.

Insuffisance Rénale

Dans une analyse pharmacocinétique de population de bendamustine chez des patients recevant 120 mg / m² , il n'y avait pas effet significatif de l'insuffisance rénale (LCR 40-80 mL / min, N=31) sur la pharmacocinétique de bendamustine. La Bendamustine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une Clcr < 40 mL/min.

Ces résultats étant cependant limités, la bendamustine doit être utilisée avec prudence chez les patients avec légère ou modérée insuffisance rénale. La Bendamustine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une Clcr < 40 mL/min.

Insuffisance Hépatique

Dans une analyse pharmacocinétique de population de bendamustine chez des patients recevant 120 mg / m² , il n'y avait pas effet significatif de légère (bilirubine totale ≤ LSN, AST ≥ LSN à 2,5 x LSN, et / ou ALP ≥ LSN à 5 x LSN,N = 26) insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la bendamustine. Bendamustine n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Ces résultats étant cependant limités, la bendamustine doit être utilisée avec prudence chez les patients avec insuffisance hépatique légère. La Bendamustine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant un traitement modéré (ASAT ou alat 2,5 - 10 x LSN et bilirubine totale 1,5-3 x LSN) ou sévère (bilirubine totale > 3 x LSN) hépatique déficience.

Effet De L'Âge

L'exposition à la Bendamustine (mesurée par L'ASC et la Cmax) a été étudiée chez des patients âgés de 31 à 84 ans. La pharmacocinétique de la bendamustine (ASC et Cmax) n'était pas significativement différente entre patients âgés de moins de 65 ans ou supérieurs à 65 ans.

Effet Du Sexe

La pharmacocinétique de la bendamustine était similaire chez les hommes et les femmes.

Effet De La Race

L'effet de race sur la sécurité et / ou l'efficacité du chlorhydrate de bendamustine n'a pas été créé. Sur la base d'une comparaison croisée, les sujets Japonais (n = 6) avaient une exposition moyenne qui étaient 40% plus élevés que les sujets non Japonais recevant la même dose. La signification de ceci différence sur la sécurité et l'efficacité du chlorhydrate de bendamustine chez les sujets Japonais n'a pas été créé.

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Nov 2017