Symbenda

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

L'injection de Symbenda ™ (chlorhydrate de bendamustine) est indiquée pour le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique. L'efficacité relative aux thérapies de première ligne autres que le chlorambucil n'a pas été établie.

Lymphome non hodgkinien (LNH)

L'injection de Symbenda (chlorhydrate de bendamustine) est indiquée pour le traitement des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien indolent à cellules B qui a progressé pendant ou dans les six mois suivant le traitement par le rituximab ou un schéma contenant du rituximab.

Instructions posologiques pour CLL

Posologie recommandée

La dose recommandée est de 100 mg / m² administré par voie intraveineuse sur 10 minutes les jours 1 et 2 d'un cycle de 28 jours, jusqu'à 6 cycles.

Retards posologiques, modifications posologiques et réinitialisation de la thérapie pour CLL

L'administration de l'injection de Symbenda (chlorhydrate de bendamustine) doit être retardée en cas de toxicité hématologique de grade 4 ou cliniquement significative supérieure ou égale à la toxicité non hématologique de grade 2. Une fois que la toxicité non hématologique s'est rétablie à moins ou à égalité au grade 1 et / ou que la numération sanguine s'est améliorée [nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1 x 10⁹ / L, plaquettes supérieures ou égales à 75 x 10⁹ / L], l'injection de Symbenda (chlorhydrate de bendamustine) peut être relancée à la discrétion du médecin traitant. De plus, une réduction de la dose peut être justifiée.

Modifications posologiques pour la toxicité hématologique: pour une toxicité de grade 3 ou plus, réduisez la dose à 50 mg / m² les jours 1 et 2 de chaque cycle; si la toxicité de grade 3 ou plus revient, réduisez la dose à 25 mg / m² les jours 1 et 2 de chaque cycle.

Modifications posologiques pour la toxicité non hématologique: pour une toxicité cliniquement significative de grade 3 ou plus, réduisez la dose à 50 mg / m² les jours 1 et 2 de chaque cycle.

La réescalade de la dose dans les cycles suivants peut être envisagée à la discrétion du médecin traitant.

Instructions posologiques pour la LNH

Posologie recommandée

La dose recommandée est de 120 mg / m² administré par voie intraveineuse sur 10 minutes les jours 1 et 2 d'un cycle de 21 jours, jusqu'à 8 cycles.

Retards posologiques, modifications posologiques et réinitialisation de la thérapie pour la LNH

L'administration d'injection de Symbenda (chlorhydrate de bendamustine) doit être retardée en cas de toxicité hématologique de grade 4 ou cliniquement significative supérieure ou égale à la toxicité non hématologique de grade 2. Une fois que la toxicité non hématologique s'est rétablie à moins ou à égalité au grade 1 et / ou que la numération sanguine s'est améliorée [nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1 x 10⁹ / L, plaquettes supérieures ou égales à 75 x 10⁹ / L], l'injection de Symbenda (chlorhydrate de bendamustine) peut être relancée à la discrétion du médecin traitant. De plus, une réduction de la dose peut être justifiée.

Modifications posologiques pour la toxicité hématologique: pour la toxicité de grade 4, réduisez la dose à 90 mg / m² les jours 1 et 2 de chaque cycle; si la toxicité de grade 4 revient, réduisez la dose à 60 mg / m² les jours 1 et 2 de chaque cycle.

Modifications posologiques pour la toxicité non hématologique: pour une toxicité de grade 3 ou plus, réduire la dose à 90 mg / m² les jours 1 et 2 de chaque cycle; si la toxicité de grade 3 ou plus revient, réduisez la dose à 60 mg / m² les jours 1 et 2 de chaque cycle.

Préparation pour l'administration intraveineuse

L'injection de Symbenda (chlorhydrate de bendamustine) est un médicament cytotoxique. Suivez les procédures spéciales de manipulation et d'élimination applicables.¹

Symbenda est dans un flacon à doses multiples. À température ambiante, Symbenda est une solution claire et incolore à jaune prête à diluer. Conservez Symbenda dans les conditions de stockage réfrigéré recommandées (2-8 ° C ou 36-46 ° F). Lorsqu'il est réfrigéré, le contenu peut geler partiellement. Laisser le flacon atteindre la température ambiante (15-30 ° C ou 59-86 ° F) avant utilisation. Si des particules sont observées après avoir atteint la température ambiante, le produit ne doit pas être utilisé.

Infusion intraveineuse

• Retirez aseptiquement le volume nécessaire pour la dose requise des 25 mg / m²Solution L selon le tableau A ci-dessous et transférer immédiatement la solution dans une poche de perfusion de 50 ml de l'un des diluants suivants:
  • Injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP; ou
  • 2,5% de dextrose / 0,45% d'injection de chlorure de sodium, USP; ou
  • 5% d'injection de de dextrose, USP .

La concentration finale résultante de chlorhydrate de bendamustine dans la poche de perfusion doit être comprise entre 1,85 mg / ml et 5,6 mg / ml. Après transfert, mélanger soigneusement le contenu de la poche de perfusion. Le mélange doit être une solution limpide et incolore à jaune.

Aucun autre diluant ne s'est révélé compatible. L'injection de de dextrose à 5%, USP, offre une méthode d'administration sans sodium pour les patients souffrant de certaines conditions médicales nécessitant une consommation de sodium restreinte.

Tableau A: Volume (mL) de Symbenda requis pour la dilution dans 50 ml de solution saline à 0,9%, ou 0,45% de solution saline / 2,5% de dextrose ou 5% de dextrose pour une dose donnée (mg / m² ) et la surface corporelle (m² )

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le récipient le permettent. Toute solution inutilisée doit être jetée conformément aux procédures institutionnelles pour les antinéoplastiques.

Stabilité du mélange

L'injection de Symbenda (chlorhydrate de bendamustine) ne contient aucun conservateur antimicrobien. Le mélange doit être préparé aussi près que possible du moment de l'administration du patient.

S'il est dilué avec une injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP ou une injection de chlorure de sodium à 2,5% / 0,45%, USP, le mélange final est stable pendant 24 heures lorsqu'il est conservé au réfrigérateur (2-8 ° C ou 36-46 ° F) ou pendant 6 heures lorsqu'il est conservé à température ambiante (15-30 ° 8 ou ° F). L'administration de l'injection de Symbenda (chlorhydrate de bendamustine) diluée doit être achevée dans ce délai.

Dans le cas où 5% d'injection de de dextrose, USP est utilisé, le mélange final est stable pendant 24 heures lorsqu'il est conservé au réfrigérateur (2-8 ° C ou 36-46 ° F) ou pendant seulement 3 heures lorsqu'il est conservé à température ambiante (15- 30 ° C ou 59-86 ° F) et la lumière ambiante. L'administration de Symbenda dilué doit être achevée dans ce délai.

Conserver le flacon partiellement utilisé dans son emballage d'origine pour se protéger de la lumière et conserver au réfrigérateur (2-8 ° C ou 36-46 ° F) si un retrait de dose supplémentaire du même flacon est prévu.

Stabilité des flacons partiellement utilisés (flacons perforés)

Symbenda est fourni dans un flacon à doses multiples. Bien qu'il ne contienne aucun conservateur antimicrobien, Symbenda est bactériostatique. Les flacons partiellement utilisés sont stables jusqu'à 28 jours lorsqu'ils sont stockés dans sa boîte d'origine sous réfrigération (2-8 ° C ou 36-46 ° F). Chaque flacon n'est pas recommandé pour plus d'un total de six (6) retraits de dose.

Après la première utilisation, le flacon partiellement utilisé doit être conservé au réfrigérateur dans la boîte d'origine à 2 ° - 8 ° C ou 36-46 ° F, puis jeté après 28 jours.

L'injection de Symbenda (chlorhydrate de bendamustine) est contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité connue (par ex., réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes) à la bendamustine, au polyéthylène glycol 400, au propylène glycol ou au monothioglycérol.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Myélosuppression

Le chlorhydrate de bendamustine a provoqué une myélosuppression sévère (grade 3-4) chez 98% des patients dans les deux études de la LNH (voir tableau 4). Trois patients (2%) sont décédés des effets indésirables liés à la myélosuppression; un chacun à cause d'une septicémie neutropénique, d'une hémorragie alvéolaire diffuse avec une thrombocytopénie de grade 3 et d'une pneumonie due à une infection opportuniste (CMV).

L'injection de Symbenda (chlorhydrate de bendamustine) provoque une myélosuppression. Surveillez la numération globulaire complète, y compris les leucocytes, les plaquettes, l'hémoglobine (Hgb) et les neutrophiles fréquemment. Dans les essais cliniques, la numération sanguine a été surveillée chaque semaine initialement. Les nadirs hématologiques sont survenus principalement au cours de la troisième semaine de traitement. La myélosuppression peut nécessiter des retards de dose et / ou des réductions de dose ultérieures si la récupération aux valeurs recommandées n'a pas eu lieu le premier jour du prochain cycle prévu. Avant le début du prochain cycle de thérapie, l'ANC doit être ≥1 x 10⁹ / L et le nombre de plaquettes doit être ≥ 75 x 10⁹ /L .

Infections

Une infection, y compris une pneumonie, une septicémie, un choc septique, une hépatite et la mort, s'est produite chez des patients adultes et pédiatriques dans des essais cliniques et dans des rapports post-commercialisation pour le chlorhydrate de bendamustine. Les patients atteints de myélosuppression après un traitement par le chlorhydrate de bendamustine sont plus sensibles aux infections. Conseiller aux patients atteints de myélosuppression après un traitement d'injection de Symbenda (chlorhydrate de bendamustine) de contacter immédiatement un médecin s'ils présentent des symptômes ou des signes d'infection.

Les patients traités par le chlorhydrate de bendamustine sont à risque de réactivation des infections, y compris (mais sans s'y limiter) l'hépatite B, le cytomégalovirus, Mycobacterium tuberculosis et l'herpès zoster. Les patients doivent subir des mesures appropriées (y compris une surveillance clinique et de laboratoire, une prophylaxie et un traitement) pour la réactivation des infections et des infections avant l'administration.

Anaphylaxie et réactions de perfusion

Des réactions de perfusion au chlorhydrate de bendamustine se sont produites couramment dans les essais cliniques. Les symptômes comprennent de la fièvre, des frissons, du prurit et des éruptions cutanées. Dans de rares cas, de graves réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes se sont produites, en particulier au cours des deuxième cycles de traitement et des cycles suivants. Surveillez cliniquement et arrêtez le médicament pour les réactions graves. Interrogez les patients sur les symptômes évoquant des réactions à la perfusion après leur premier cycle de traitement. Les patients qui ont présenté des réactions de type allergique de grade 3 ou pire n'étaient généralement pas réengagés. Envisager des mesures pour prévenir les réactions sévères, y compris les antihistaminiques, les antipyrétiques et les corticostéroïdes dans les cycles suivants chez les patients qui ont présenté des réactions de perfusion de grade 1 ou 2. Cesser l'injection de Symbenda (chlorhydrate de bendamustine) pour les patients présentant des réactions de perfusion de grade 4. Considérez l'arrêt des réactions de perfusion de grade 3 comme cliniquement approprié compte tenu des avantages individuels, des risques et des soins de soutien.

Syndrome de lyse tumorale

Le syndrome de lyse tumorale associé au chlorhydrate de bendamustine est survenu chez des patients dans des essais cliniques et dans des rapports post-commercialisation. Le début a tendance à se situer dans le premier cycle de traitement du chlorhydrate de bendamustine et, sans intervention, peut entraîner une insuffisance rénale aiguë et la mort. Les mesures préventives comprennent une hydratation vigoureuse et une surveillance étroite de la chimie du sang, en particulier des taux de potassium et d'acide urique. L'allopurinol a également été utilisé au début du traitement par le chlorhydrate de bendamustine. Cependant, il peut y avoir un risque accru de toxicité cutanée sévère lorsque le chlorhydrate de bendamustine et l'allopurinol sont administrés en concomitance.

Réactions cutanées

Des réactions cutanées fatales et graves ont été rapportées avec un traitement par injection de chlorhydrate de bendamustine dans les essais cliniques et les rapports de sécurité post-commercialisation, y compris des réactions cutanées toxiques [syndrome de Stevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique (RTE) et une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques ( ROBE)], exanthème et éruption cutanée. Des événements se sont produits lorsque l'injection de chlorhydrate de bendamustine a été administrée en monothérapie et en association avec d'autres agents anticancéreux ou allopurinol.

Lorsque des réactions cutanées se produisent, elles peuvent être progressives et augmenter en gravité avec un traitement ultérieur. Surveillez attentivement les patients présentant des réactions cutanées. Si les réactions cutanées sont sévères ou progressives, retenir ou interrompre l'injection de Symbenda (chlorhydrate de bendamustine).

Hépatotoxicité

Des cas mortels et graves de lésions hépatiques ont été rapportés avec une injection de chlorhydrate de bendamustine. La thérapie combinée, la maladie progressive ou la réactivation de l'hépatite B étaient des facteurs de confusion chez certains patients. La plupart des cas ont été signalés au cours des trois premiers mois du début du traitement. Surveillez les tests de chimie du foie avant et pendant le traitement par la bendamustine.

Autres tumeurs malignes

Des cas de maladies pré-malignes et malignes se sont développés chez des patients traités par le chlorhydrate de bendamustine, notamment le syndrome myélodysplasique, les troubles myéloprolifératifs, la leucémie myéloïde aiguë et le carcinome bronchique. L'association avec la thérapie par injection de Symbenda (chlorhydrate de bendamustine) n'a pas été déterminée.

Blessure par extravasation

Des extravasations de chlorhydrate de bendamustine ont été rapportées lors de la commercialisation, entraînant des hospitalisations par érythème, gonflement marqué et douleur. Assurer un bon accès veineux avant le début de la perfusion et surveiller le site de perfusion intraveineux pour les rougeurs, l'enflure, la douleur, l'infection et la nécrose pendant et après l'administration de l'injection de Symbenda (chlorhydrate de bendamustine).

Toxicité embryo-fœtale

Le chlorhydrate de bendamustine peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Des doses intrapéritonéales uniques de bendamustine chez la souris et le rat administrées pendant l'organogenèse ont provoqué une augmentation des résorptions, des malformations squelettiques et viscérales et une diminution du poids corporel fœtal.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

La bendamustine était cancérigène chez la souris. Après injections intrapéritonéales à 37,5 mg / m² / jour (12,5 mg / kg / jour, la dose la plus faible testée) et 75 mg / m² / jour (25 mg / kg / jour) pendant quatre jours, des sarcomes péritonéaux chez des souris AB / jena femelles ont été produits. Administration orale à 187,5 mg / m² / jour (62,5 mg / kg / jour, la seule dose testée) pendant quatre jours, des carcinomes mammaires induits et des adénomes pulmonaires.

La bendamustine est un mutagène et un clastogène. Dans un test de mutation bactérienne inverse (test d'Ames), la bendamustine s'est avérée augmenter la fréquence des révertants en l'absence et en présence d'activation métabolique. La bendamustine était clastogène dans les lymphocytes humains in vitro, et dans les cellules de moelle osseuse de rat in vivo (augmentation des érythrocytes polychromes micronucléés) à partir de 37,5 mg / m² , la dose la plus faible testée.

Une spermatogenèse altérée, une azoospermie et une aplasie germinale totale ont été rapportées chez des patients masculins traités par des agents alkylants, en particulier en association avec d'autres médicaments. Dans certains cas, la spermatogenèse peut réapparaître chez les patients en rémission, mais cela peut survenir seulement plusieurs années après l'arrêt de la chimiothérapie intensive. Les patients doivent être avertis du risque potentiel pour leurs capacités de reproduction.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse D

Résumé des risques

Le chlorhydrate de bendamustine peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. La bendamustine a provoqué des malformations chez les animaux, lorsqu'une dose unique a été administrée aux animaux gravides. Conseiller aux femmes d'éviter de devenir enceintes lors de l'injection de Symbenda (chlorhydrate de bendamustine) et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la réception de ce médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour un fœtus. Conseiller aux hommes recevant une injection de Symbenda (chlorhydrate de bendamustine) d'utiliser une contraception fiable pendant la même période.

Données animales

Doses intrapéritonéales uniques de bendamustine à partir de 210 mg / m² (70 mg / kg) chez la souris administrée pendant l'organogenèse a provoqué une augmentation des résorptions, des malformations squelettiques et viscérales (exencéphalie, fentes palatines, côtes accessoires et déformations vertébrales) et une diminution du poids corporel fœtal. Cette dose ne semble pas toxique pour la mère et aucune dose plus faible n'a été évaluée. La répétition de l'administration intrapéritonéale chez la souris les jours de gestation 7 à 11 a entraîné une augmentation des résorptions à partir de 75 mg / m² (25 mg / kg) et une augmentation des anomalies à partir de 112,5 mg / m² (37,5 mg / kg) similaires à ceux observés après une administration intrapéritonéale unique. Doses intrapéritonéales uniques de bendamustine à partir de 120 mg / m² (20 mg / kg) chez le rat administré les jours de gestation 4, 7, 9, 11 ou 13 a provoqué une létalité embryonnaire et fœtale, comme l'indiquent une augmentation des résorptions et une diminution des fœtus vivants. Une augmentation significative des malformations externes [effet sur la queue, la tête et la hernie des organes externes (exomphalos)] et internes (hydronéphrose et hydrocéphalie) a été observée chez les rats dosé. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.

Mères infirmières

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités et de la tumorigénicité démontrée pour la bendamustine dans les études animales, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique

L'efficacité du chlorhydrate de bendamustine chez les patients pédiatriques n'a pas été établie. Le chlorhydrate de bendamustine a été évalué dans un seul essai de phase 1/2 chez des patients pédiatriques atteints de leucémie. Le profil d'innocuité du chlorhydrate de bendamustine chez les patients pédiatriques était cohérent avec celui observé chez les adultes et aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié.

L'essai a inclus des patients pédiatriques âgés de 1 à 19 ans atteints de leucémie aiguë en rechute ou réfractaire, dont 27 patients atteints de leucémie lymphoïde aiguë (LAL) et 16 patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA). Le chlorhydrate de bendamustine a été administré en perfusion intraveineuse pendant 60 minutes les jours 1 et 2 de chaque cycle de 21 jours. Doses de 90 et 120 mg / m² ont été évalués. La partie de phase 1 de l'étude a déterminé que la dose recommandée de chlorhydrate de bendamustine de phase 2 chez les patients pédiatriques était de 120 mg / m².

Au total, 32 patients sont entrés dans la partie de phase 2 de l'étude à la dose recommandée et ont été évalués pour la réponse. Il n'y a eu aucune réponse au traitement (CR + CRp) chez aucun patient à cette dose. Cependant, 2 patients atteints de LAL ont obtenu un CR à une dose de 90 mg / m² dans la partie de phase 1 de l'étude.

Dans l'essai pédiatrique susmentionné, la pharmacocinétique du chlorhydrate de bendamustine à 90 et 120 mg / m² les doses ont été évaluées chez 5 et 38 patients, respectivement, âgés de 1 à 19 ans (âge médian de 10 ans).

La clairance géométrique moyenne ajustée de la surface corporelle de la bendamustine était de 14,2 L / h / m. Les expositions (ASC et C) à la bendamustine chez les patients pédiatriques après 120 mg / m² la perfusion intraveineuse sur 60 minutes était similaire à celle des patients adultes suivant les mêmes 120 mg / m² dose.

Utilisation gériatrique

Dans les études CLL et NHL, il n'y avait aucune différence cliniquement significative dans le profil des effets indésirables entre les patients gériatriques (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes.

Leucémie lymphoïde chronique

Dans l'étude clinique randomisée CLL, 153 patients ont reçu du chlorhydrate de bendamustine. Le taux de réponse global pour les patients de moins de 65 ans était de 70% (n = 82) pour le chlorhydrate de bendamustine et de 30% (n = 69) pour le chlorambucil. Le taux de réponse global pour les patients de 65 ans ou plus était de 47% (n = 71) pour le chlorhydrate de bendamustine et de 22% (n = 79) pour le chlorambucil. Chez les patients de moins de 65 ans, la survie médiane sans progression était de 19 mois dans le groupe chlorhydrate de bendamustine et de 8 mois dans le groupe chlorambucil. Chez les patients de 65 ans ou plus, la survie médiane sans progression était de 12 mois dans le groupe chlorhydrate de bendamustine et de 8 mois dans le groupe chlorambucil.

Lymphome non hodgkinien

L'efficacité (taux de réponse global et durée de la réponse) était similaire chez les patients <65 ans et les patients ≥ 65 ans. Quel que soit l'âge, les 176 patients ont présenté au moins un effet indésirable.

Insuffisance rénale

Aucune étude formelle évaluant l'impact de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la bendamustine n'a été menée. L'injection de Symbenda (chlorhydrate de bendamustine) doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. L'injection de Symbenda (chlorhydrate de bendamustine) ne doit pas être utilisée chez les patients atteints de CrCL <40 ml / min.

Insuffisance hépatique

Aucune étude formelle évaluant l'impact de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la bendamustine n'a été menée. L'injection de Symbenda (chlorhydrate de bendamustine) doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L'injection de Symbenda (chlorhydrate de bendamustine) ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (AST ou ALT 2,5-10 X LSN et bilirubine totale 1,5-3 X LSN) ou sévère (bilirubine totale> 3 X LSN).

Effet du genre

Aucune différence cliniquement significative entre les sexes n'a été observée dans l'incidence globale des effets indésirables dans les études CLL ou LNH.

Leucémie lymphoïde chronique

Dans l'étude clinique randomisée CLL, le taux de réponse global (ORR) pour les hommes (n = 97) et les femmes (n = 56) dans le groupe chlorhydrate de bendamustine était de 60% et 57%, respectivement. L'ORR pour les hommes (n = 90) et les femmes (n = 58) dans le groupe chlorambucil était respectivement de 24% et 28%. Dans cette étude, la survie médiane sans progression des hommes était de 19 mois dans le groupe de traitement au chlorhydrate de bendamustine et de 6 mois dans le groupe de traitement au chlorambucil. Pour les femmes, la survie médiane sans progression était de 13 mois dans le groupe de traitement au chlorhydrate de bendamustine et de 8 mois dans le groupe de traitement au chlorambucil.

Lymphome non hodgkinien

La pharmacocinétique de la bendamustine était similaire chez les patients masculins et féminins atteints de LNH indolent. Aucune différence cliniquement pertinente entre les sexes n'a été observée dans l'efficacité (taux de réponse global et durée de réponse).

Les effets indésirables graves suivants ont été associés au chlorhydrate de bendamustine dans les essais cliniques et sont examinés plus en détail dans d'autres sections des informations de prescription.

• Myélosuppression
• Infections
• Anaphylaxie et réactions de perfusion
• Syndrome de lyse tumorale
• Réactions cutanées
• Hépatotoxicité
• Autres tumeurs malignes
• Blessure par extravasation

Événements indésirables dans les essais cliniques

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition au chlorhydrate de bendamustine chez 329 patients qui ont participé à un essai activement contrôlé (N = 153) pour le traitement de la CLL et deux études à bras unique (N = 176) pour le traitement de la LNH à cellules B indolentes. Parce que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

La sécurité de Symbenda (chlorhydrate de bendamustine) l'injection administrée IV sous forme de mélange de 50 ml sur une perfusion de 10 minutes est soutenue par des essais cliniques utilisant du chlorhydrate de bendamustine administré IV sous forme de mélange de 500 ml sur 30 à 60 minutes de perfusion, ainsi qu'une étiquette ouverte, étude croisée chez 81 patients cancéreux de fin de vie traités par Symbenda. Au total, les données de sécurité des études cliniques sont disponibles auprès de plus de 400 patients cancéreux exposés au chlorhydrate de bendamustine à des doses de l'ordre utilisé dans le traitement de la LLC et de la LNH

Aucune différence cliniquement significative dans le profil des événements indésirables n'a été notée chez le chlorhydrate de bendamustine administré en mélange de 500 ml sur le temps de perfusion standard (30 à 60 minutes) et Symbenda administré en mélange de 50 ml en perfusion «à court terme» sur 10 minutes.

L’innocuité et la tolérabilité de Symbenda ont été évaluées dans une étude clinique de 8 semaines sur Symbenda chez 81 patients cancéreux de fin de vie, diagnostiqués avec des tumeurs solides et des tumeurs malignes hématologiques (à l’exclusion de la LLC). La population était âgée de 40 à 82 ans, 58% de femmes, 84% de blancs, 12,3% de noirs, 1,2% d’asiatiques et 2,5% étaient classées comme «autres». Symbenda a été administré IV à 120 mg / m² dose sous forme de mélange de 50 ml sur 10 minutes. Les patients de l'étude ont reçu Symbenda (50 ml IV, sur 10 minutes) ou du chlorhydrate de bendamustine (500 ml IV, sur 60 minutes) les jours 1 et 2 tous les 28 jours pendant deux cycles consécutifs de 2 jours.

Les effets indésirables (toute catégorie) survenus avec une fréquence supérieure à 5% pendant la perfusion de Symbenda et dans l'heure qui a suivi la perfusion étaient des nausées (8,2%) et de la fatigue (5,5%).

Les effets indésirables (toute catégorie) survenus avec une fréquence supérieure à 5% dans les 24 heures suivant Symbenda étaient des nausées (10,9%) et de la fatigue (8,2%).

Les effets indésirables conduisant au retrait de l'étude chez 4 patients recevant Symbenda étaient la pyrexie (1,2%), les nausées (1,2%), les vomissements (1,2%), la pneumonie (1,2%) et la fatigue (1,2%).

Expérience des essais cliniques en CLL

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition au chlorhydrate de bendamustine chez 153 patients. Le chlorhydrate de bendamustine a été étudié dans un essai randomisé contrôlé actif. La population était âgée de 45 à 77 ans, 63% d'hommes, 100% de blancs et avait un traitement naïf CLL. Tous les patients ont commencé l'étude à une dose de 100 mg / m² par voie intraveineuse sur 30 minutes les jours 1 et 2 tous les 28 jours.

Des effets indésirables ont été rapportés selon NCI CTC v.2.0. Dans l'étude clinique randomisée CLL, les effets indésirables non hématologiques (toute catégorie) dans le groupe chlorhydrate de bendamustine survenus à une fréquence supérieure à 15% étaient la pyrexie (24%), les nausées (20%) et les vomissements (16%).

Les autres effets indésirables observés fréquemment dans une ou plusieurs études comprenaient l'asthénie, la fatigue, le malaise et la faiblesse; bouche sèche; somnolence; toux; constipation; mal de crâne; inflammation muqueuse et stomatite.

Une hypertension aggravante a été rapportée chez 4 patients traités par chlorhydrate de bendamustine dans l'étude clinique randomisée CLL et chez aucun traité par chlorambucil. Trois de ces 4 effets indésirables ont été décrits comme une crise hypertensive et ont été traités avec des médicaments oraux et résolus.

Les effets indésirables les plus fréquents conduisant au retrait de l'étude chez les patients recevant du chlorhydrate de bendamustine étaient l'hypersensibilité (2%) et la pyrexie (1%).

Le tableau 1 contient les effets indésirables émergents du traitement, quelle que soit l'attribution, qui ont été rapportés chez ≥ 5% des patients de l'un ou l'autre groupe de traitement dans l'étude clinique randomisée CLL.

Tableau 1: Effets indésirables non hématologiques survenus dans l'étude clinique randomisée CLL chez au moins 5% des patients

Les valeurs des tests de laboratoire d'hématologie de grade 3 et 4 par groupe de traitement dans l'étude clinique randomisée CLL sont décrites dans le tableau 2. Ces résultats confirment les effets myélosuppresseurs observés chez les patients traités par chlorhydrate de bendamustine. Des transfusions de globules rouges ont été administrées à 20% des patients recevant du chlorhydrate de bendamustine contre 6% des patients recevant du chlorambucil.

Tableau 2: Incidence des anomalies de laboratoire en hématologie chez les patients qui ont reçu du chlorhydrate de bendamustine ou du chlorambucil dans l'étude clinique randomisée CLL

Dans l'essai randomisé CLL, 34% des patients avaient des élévations de bilirubine, certains sans élévation significative associée de l'AST et de l'ALAT. La bilirubine de grade 3 ou 4 a augmenté chez 3% des patients. Les augmentations de l'AST et de l'ALAT de grade 3 ou 4 ont été limitées à 1% et 3% des patients, respectivement. Les patients traités par le chlorhydrate de bendamustine peuvent également modifier leurs niveaux de créatinine. Si des anomalies sont détectées, la surveillance de ces paramètres doit être poursuivie pour garantir qu'aucune détérioration significative ne se produise.

Expérience des essais cliniques dans la LNH

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition au chlorhydrate de bendamustine chez 176 patients atteints de LNH indolent à cellules B traités dans deux études à un seul bras. La population était âgée de 31 à 84 ans, 60% d'hommes et 40% de femmes. La distribution de la race était de 89% de blancs, 7% de noirs, 3% hispaniques, 1% autres et <1% asiatiques.

Ces patients ont reçu du chlorhydrate de bendamustine à une dose de 120 mg / m² par voie intraveineuse les jours 1 et 2 pour un maximum de huit cycles de 21 jours.

Les effets indésirables survenus chez au moins 5% des patients de la LNH, quelle que soit leur gravité, sont présentés dans le tableau 3. Les effets indésirables non hématologiques les plus courants (≥ 30%) étaient les nausées (75%), la fatigue (57%), les vomissements (40%), la diarrhée (37%) et la pyrexie (34%). Les effets indésirables non hématologiques de grade 3 ou 4 les plus courants étaient la fatigue (11%), la neutropénie fébrile (6%) et la pneumonie, l'hypokaliémie et la déshydratation, chacun signalé chez 5% des patients.

Tableau 3: Effets indésirables non hématologiques survenant chez au moins 5% des patients de la LNH traités par le chlorhydrate de bendamustine par classe de systèmes d'organes et terme préféré (N = 176)

Les toxicités hématologiques, basées sur les valeurs de laboratoire et le grade CTC, chez les patients de la LNH traités dans les deux études à bras unique combinées sont décrites dans le tableau 4. Les valeurs de laboratoire de chimie cliniquement importantes qui étaient nouvelles ou qui se sont détériorées par rapport à la valeur initiale et sont survenues chez> 1% des patients de grade 3 ou 4, chez les patients de la LNH traités dans les deux études à bras unique combinées étaient l'hyperglycémie (3%), la créatinine élevée (2%), l'hyponatrémie (2%).

Tableau 4: Incidence des anomalies de laboratoire en hématologie chez les patients qui ont reçu du chlorhydrate de bendamustine dans les études de la LNH

Dans les deux études, des effets indésirables graves, quelle que soit la causalité, ont été rapportés chez 37% des patients recevant du chlorhydrate de bendamustine. Les effets indésirables graves les plus fréquents survenus chez ≥5% des patients étaient une neutropénie fébrile et une pneumonie. Les autres effets indésirables graves importants rapportés dans les essais cliniques et / ou l'expérience post-commercialisation étaient l'insuffisance rénale aiguë, l'insuffisance cardiaque, l'hypersensibilité, les réactions cutanées, la fibrose pulmonaire et le syndrome myélodysplastique.

Les effets indésirables graves liés au médicament rapportés dans les essais cliniques comprenaient la myélosuppression, l'infection, la pneumonie, le syndrome de lyse tumorale et les réactions à la perfusion. Les effets indésirables survenant moins fréquemment mais éventuellement liés au traitement par le chlorhydrate de bendamustine étaient l'hémolyse, la dysgueusie / trouble du goût, la pneumonie atypique, la septicémie, l'herpès zoster, l'érythème, la dermatite et la nécrose cutanée.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du chlorhydrate de bendamustine. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Troubles du sang et des systèmes lymphatiques: Pancytopénie.

Troubles cardiovasculaires: Fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque congestive (certains mortels), infarctus du myocarde (certains mortels), palpitations.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : Réactions au site d'injection (y compris phlébite, prurit, irritation, douleur, gonflement), réactions au site de perfusion (y compris phlébite, prurit, irritation, douleur, gonflement).

Troubles du système immunitaire : Anaphylaxie.

Infections et infestations: Pneumocystis jiroveci pneumonie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Pneumonite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, ROBE (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques)..

La DL intraveineuse du chlorhydrate de bendamustine est de 240 mg / m² chez la souris et le rat. Les toxicités comprenaient la sédation, les tremblements, l'ataxie, les convulsions et la détresse respiratoire.

Dans toute l'expérience clinique, la dose unique maximale rapportée reçue était de 280 mg / m² Trois des quatre patients traités à cette dose ont montré des changements ECG considérés comme limitant la dose 7 et 21 jours après l'administration. Ces changements comprenaient l'allongement de l'intervalle QT (un patient), la tachycardie sinusale (un patient), les écarts des ondes ST et T (deux patients) et le bloc fasciculaire antérieur gauche (un patient). Les enzymes cardiaques et les fractions d'éjection sont restées normales chez tous les patients.

Aucun antidote spécifique pour le surdosage de chlorhydrate de bendamustine n'est connu. La gestion du surdosage doit inclure des mesures de soutien générales, y compris la surveillance des paramètres hématologiques et des ECG.

Sur la base des analyses pharmacocinétiques / pharmacodynamiques des données des patients adultes de la LNH, les nausées ont augmenté avec l'augmentation de la Cmax de la bendamustine.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de la bendamustine sur l'intervalle QTc a été évalué chez 53 patients atteints de LNH indolent et de lymphome à cellules du manteau au jour 1 du cycle 1 après l'administration de rituximab à 375 mg / m² perfusion intraveineuse suivie d'une perfusion intraveineuse de 30 minutes de bendamustine à 90 mg / m² /jour. Aucun changement moyen supérieur à 20 millisecondes n'a été détecté jusqu'à une heure après la perfusion. Le potentiel d'effets différés sur l'intervalle QT après une heure n'a pas été évalué.

Absorption

Dans une étude de pharmacocinétique menée chez des patients atteints de cancer (N = 60), une dose IV unique de Symbenda (chlorhydrate de bendamustine) (120 mg / m² ; administré en perfusion de 10 minutes), a entraîné une concentration plasmatique maximale (Cmax) et une exposition systémique équivalente (ASC) plus élevées, par rapport à une dose unique de Treanda^® (chlorhydrate de bendamustine) (120 mg / m² ) infusé en 60 minutes. La Cmax moyenne atteinte était de 35 μg / ml (plage de 6 à 49 μg / ml), survenant généralement à la fin de la perfusion.

Distribution

In vitro, la liaison de la bendamustine aux protéines plasmatiques sériques humaines variait de 94 à 96% et était une concentration indépendante de 1 à 50 μg / ml. Les données suggèrent que la bendamustine n'est pas susceptible de déplacer ou d'être déplacée par des médicaments fortement liés aux protéines. Les rapports de concentration sanguine / plasmatique dans le sang humain variaient de 0,84 à 0,86 sur une plage de concentration de 10 à 100 μg / ml, ce qui indique que la bendamustine se distribue librement dans les globules rouges humains.

Dans une étude de bilan massique, les taux de radioactivité plasmatique ont été maintenus pendant une période plus longue que les concentrations plasmatiques de bendamustine, d'hydroxybendamustine (M3) et de N desméthylbendamustine (M4). Cela suggère qu'il existe des matériaux dérivés de la bendamustine (détectés via le radiomarqueur), qui sont rapidement éliminés et ont une demi-vie plus longue que la bendamustine et ses métabolites actifs. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de la bendamustine était d'environ 20 à 25 L. Le volume de distribution à l'état d'équilibre pour la radioactivité totale était d'environ 50 L, ce qui indique que ni la bendamustine ni la radioactivité totale ne sont largement distribuées dans les tissus.

Métabolisme

In vitro les données indiquent que la bendamustine est principalement métabolisée par hydrolyse en métabolites monohyrdroxy (HP1) et dihydroxybendamustine (HP2) à faible activité cytotoxique. In vitro, des études indiquent que deux métabolites mineurs actifs, M3 et M4, sont principalement formés via le CYP1A2. Cependant, les concentrations de ces métabolites dans le plasma sont de 1/10^th et 1/100^th celle du composé d'origine, respectivement, suggérant que l'activité cytotoxique est principalement due à la bendamustine.

Les résultats d'une étude de bilan massique humain confirment que la bendamustine est largement métabolisée par des voies hydrolytiques, oxydantes et conjugatives. In vitro des études utilisant des microsomes hépatiques humains indiquent que la bendamustine n'inhibe pas les CYP1A2, 2C9 / 10, 2D6, 2E1 ou 3A4 / 5. La bendamustine n'a pas induit de métabolisme des enzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ou CYP3A4 / 5 dans les cultures primaires d'hépatocytes humains.

Élimination

Récupération moyenne de la radioactivité totale chez les patients cancéreux après perfusion IV de [¹⁴C] le chlorhydrate de bendamustine représentait environ 76% de la dose. Environ 50% de la dose a été récupérée dans l'urine et environ 25% de la dose a été récupérée dans les fèces. L'excrétion urinaire a été confirmée comme une voie d'élimination relativement mineure de la bendamustine, avec environ 3,3% de la dose récupérée dans l'urine en tant que parent. Moins de 1% de la dose a été récupérée dans l'urine sous forme de M3 et M4, et moins de 5% de la dose a été récupérée dans l'urine sous forme de HP2.

Après une dose unique de 120 mg / m² bendamustine IV sur 1 heure, la t½ intermédiaire du composé d'origine est d'environ 40 minutes. La t½ d'élimination terminale apparente moyenne de M3 et M4 est d'environ 3 heures et 30 minutes respectivement. Peu ou pas d'accumulation dans le plasma est attendue pour la bendamustine administrée les jours 1 et 2 d'un cycle de 28 jours. La clairance de la bendamustine chez l'homme est d'environ 700 ml / minute.

Insuffisance rénale

Dans une population, analyse pharmacocinétique de la bendamustine chez les patients recevant 120 mg / m² , il n'y a eu aucun effet significatif de l'insuffisance rénale (CrCL 40 - 80 ml / min, N = 31) sur la pharmacocinétique de la bendamustine. La bendamustine n'a pas été étudiée chez les patients atteints de CrCL <40 ml / min.

Ces résultats sont cependant limités et la bendamustine doit donc être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. La bendamustine ne doit pas être utilisée chez les patients atteints de CrCL <40 ml / min.

Insuffisance hépatique

Dans une population, analyse pharmacocinétique de la bendamustine chez les patients recevant 120 mg / m² , il n'y a eu aucun effet significatif de l'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN, AST ≥ LSN à 2,5 x LSN et / ou ALP ≥ LSN à 5 x LSN, N = 26) sur la pharmacocinétique de la bendamustine. La bendamustine n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Ces résultats sont cependant limités et la bendamustine doit donc être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. La bendamustine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (AST ou ALT 2,5 - 10 x LSN et totale de bilirubine 1,5 - 3 x LSN) ou sévère (bilirubine totale> 3 x LSN).

Effet de l'âge

L'exposition à la bendamustine (mesurée par l'ASC et la Cmax) a été étudiée chez des patients âgés de 31 à 84 ans. La pharmacocinétique de la bendamustine (ASC et Cmax) n'était pas significativement différente entre les patients de moins de / égal à 65 ans.

Effet du genre

La pharmacocinétique de la bendamustine était similaire chez les patients masculins et féminins.

Effet de la race

L'effet de la race sur l'innocuité et / ou l'efficacité du chlorhydrate de bendamustine n'a pas été établi. Sur la base d'une comparaison croisée, les sujets japonais (n = 6) avaient en moyenne des expositions supérieures de 40% à celles des sujets non japonais recevant la même dose. L'importance de cette différence sur l'innocuité et l'efficacité du chlorhydrate de bendamustine chez les sujets japonais n'a pas été établie.