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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 05.04.2022
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Bendamustine Medac
Bendamustine
La Leucémie Lymphoïde chronique (LLC)
Bendamustine Medac™ (chlorhydrate de bendamustine) injection est indiqué pour le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique. L'efficacité par rapport aux traitements de première intention autres que le chlorambucil n'a pas été établie.
Le Lymphome Non Hodgkinien (LNH)
Bendamustine Medac (chlorhydrate de bendamustine) injection est indiqué pour le traitement des patients atteints de lymphome non hodgkinien à cellules B indolentes qui a progressé pendant ou dans les six mois suivant le traitement par rituximab ou un régime contenant du rituximab.
Instructions de dosage pour CLL
La Posologie Recommandée
La dose recommandée est de 100 mg / m2 administré par voie intraveineuse pendant 10 minutes, les Jours 1 et 2 d'un cycle de 28 jours, jusqu'à 6 cycles.
Retards de Dose, Modifications de Dose et reprise du traitement de la LLC
L'administration injectable de Bendamustine Medac (chlorhydrate de bendamustine) doit être retardée en cas de toxicité hématologique de Grade 4 ou cliniquement significative supérieure ou égale à la toxicité non hématologique de Grade 2. Une fois que la toxicité non hématologique est redevenue inférieure ou égale au Grade 1 et / ou que les numérations sanguines se sont améliorées [numération absolue des neutrophiles (ANC) supérieure ou égale à 1 x 109 / L, plaquettes supérieures ou égales à 75 x 109 / L], L'injection de Bendamustine Medac (chlorhydrate de bendamustine) peut être rétablie à la discrétion du médecin traitant. En outre, une réduction de dose peut être justifiée.
Modifications de Dose pour la toxicité hématologique: pour la toxicité de Grade 3 ou plus, réduire la dose à 50 mg / m2 aux jours 1 et 2 de chaque cycle, si une toxicité de Grade 3 ou supérieure réapparaît, réduire la dose à 25 mg / m2 Jours 1 et 2 de chaque cycle.
Modifications de Dose pour toxicité non hématologique: pour une toxicité cliniquement significative de Grade 3 ou plus, réduire la dose à 50 mg / m2 Jours 1 et 2 de chaque cycle.
Une nouvelle augmentation de la dose au cours des cycles suivants peut être envisagée à la discrétion du médecin traitant.
Instructions de dosage pour NHL
La Posologie Recommandée
La dose recommandée est de 120 mg / m2 administré par voie intraveineuse pendant 10 minutes, les Jours 1 et 2 d'un cycle de 21 jours, jusqu'à 8 cycles.
Retards de Dose, Modifications de Dose et rétablissement du traitement pour le LNH
L'administration injectable de Bendamustine Medac (chlorhydrate de bendamustine) doit être retardée en cas de toxicité hématologique de Grade 4 ou cliniquement significative supérieure ou égale à la toxicité non hématologique de Grade 2. Une fois que la toxicité non hématologique est redevenue inférieure ou égale au Grade 1 et / ou que les numérations sanguines se sont améliorées [numération absolue des neutrophiles (ANC) supérieure ou égale à 1 x 109 / L, plaquettes supérieures ou égales à 75 x 109 / L], L'injection de Bendamustine Medac (chlorhydrate de bendamustine) peut être rétablie à la discrétion du médecin traitant. En outre, une réduction de dose peut être justifiée.
Modifications de Dose pour la toxicité hématologique: pour la toxicité de Grade 4, réduire la dose à 90 mg / m2 aux jours 1 et 2 de chaque cycle, si la toxicité de Grade 4 réapparaît, réduire la dose à 60 mg / m2 Jours 1 et 2 de chaque cycle.
Modifications de Dose pour toxicité non hématologique: pour une toxicité de Grade 3 ou plus, réduire la dose à 90 mg / m2 aux jours 1 et 2 de chaque cycle, si une toxicité de Grade 3 ou supérieure réapparaît, réduire la dose à 60 mg / m2 Jours 1 et 2 de chaque cycle.
Préparation Pour L'Administration Intraveineuse
Bendamustine Medac (chlorhydrate de bendamustine) injection est un médicament cytotoxique. Suivez les procédures de manutention et d'élimination spéciales applicables.1
Bendamustine Medac se trouve dans un flacon à doses multiples. À température ambiante, Bendamustine Medac est une solution prête à diluer claire et incolore à jaune. Conserver Bendamustine Medac aux conditions de conservation réfrigérées recommandées (2-8°C ou 36-46° F). Lorsqu'il est réfrigéré, le contenu peut geler partiellement. Laisser le flacon atteindre la température ambiante (15-30°C ou 59-86°F) avant utilisation. Si des particules sont observées après avoir atteint la température ambiante, le produit ne doit pas être utilisé.
Perfusion Intraveineuse
- Retirer aseptiquement le volume nécessaire pour la dose requise de la 25 mg / m2L solution selon le tableau A ci dessous et transférer immédiatement la solution dans une poche à perfusion de 50 mL de l'un des diluants suivants:
- 0,9% injection de chlore de Sodium, USP, ou
- 2,5% Dextrose / 0,45% injection de chlore de Sodium, USP, ou
- 5% Dextrose Injection, USP.
La concentration finale résultante de chlorhydrate de bendamustine dans la poche de perfusion doit être comprise entre 1,85 mg/mL et 5,6 mg/mL. Après le transfert, bien mélanger le contenu du sac à perfusion. Le mélange doit être une solution claire et incolore à jaune.
Aucun autre diluant ne s'est révélé compatible. L'injection de Dextrose à 5%, USP, offre une méthode d'administration sans sodium pour les patients présentant certaines conditions médicales nécessitant un apport limité en sodium.
Tableau a: Volume (mL) de Bendamustine Medac requis pour la dilution dans 50 mL de solution saline à 0,9%, ou 0,45% de solution saline / 2,5% de dextrose ou 5% de dextrose pour une dose donnée (mg / m2 ) et de la Surface Corporelle (m2 )
Surface corporelle (m2 ) | Volume de Bendamustine Medac à retirer (mL) | |||||
120 mg / m2 | 100 mg / m2 | 90 mg / m2 | 60 mg / m2 | 50 mg / m2 | 25 mg / m2 | |
1 | 4.8 | 4 | 3.6 | 2.4 | 2 | 1 |
1.1 | 5.3 | 4.4 | 4 | 2.6 | 2.2 | 1.1 |
1.2 | 5.8 | 4.8 | 4.3 | 2.9 | 2.4 | 1.2 |
1.3 | 6.2 | 5.2 | 5.2 | 3.1 | 2.6 | 1.3 |
1.4 | 6.7 | 5.6 | 5 | 3.4 | 2.8 | 1.4 |
1.5 | 7.2 | 6 | 5.4 | 3.6 | 3 | 1.5 |
1.6 | 7.7 | 6.4 | 5.8 | 3.8 | 3.2 | 1.6 |
1.7 | 8.2 | 6.8 | 6.1 | 4.1 | 3.4 | 1.7 |
1.8 | 8.6 | 7.2 | 6.5 | 4.3 | 3.6 | 1.8 |
1.9 | 9.1 | 7.6 | 6.8 | 4.6 | 3.8 | 1.9 |
2 | 9.6 | 8 | 7.2 | 4.8 | 4 | 2 |
2.1 | 10.1 | 8.4 | 7.6 | 5 | 4.2 | 2.1 |
2.2 | 10.6 | 8.8 | 7.9 | 5.3 | 4.4 | 2.2 |
2.3 | 11 | 9.2 | 8.3 | 5.5 | 4.6 | 2.3 |
2.4 | 11.5 | 9.6 | 8.6 | 5.8 | 4.8 | 2.4 |
2.5 | 12 | 10 | 9 | 6 | 5 | 2.5 |
2.6 | 12.5 | 10.4 | 9.4 | 6.2 | 5.2 | 2.6 |
2.7 | 13 | 10.8 | 9.7 | 6.5 | 5.4 | 2.7 |
2.8 | 13.4 | 11.2 | 10.1 | 6.7 | 5.6 | 2.8 |
2.9 | 13.9 | 11.6 | 10.4 | 10.4 | 5.8 | 2.9 |
3 | 14.4 | 12 | 10.8 | 7.2 | 6 | 3 |
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour déceler les particules et la décoloration avant leur administration, chaque fois que la solution et le contenant le permettent. Toute solution non utilisée doit être jetée conformément aux procédures institutionnelles pour les antinéoplastiques.
Le Mélange De La Stabilité
Bendamustine Medac (chlorhydrate de bendamustine) injection ne contient pas de conservateur antimicrobien. Le mélange doit être préparé aussi près que possible du moment de l'administration du patient.
S'il est dilué avec une Injection de chlorure de Sodium à 0,9%, USP, ou une injection de chlorure de sodium à 2,5% Dextrose/0,45%, USP, le mélange final est stable pendant 24 heures lorsqu'il est conservé au réfrigérateur (2-8°C ou 36-46°F) ou pendant 6 heures lorsqu'il est stocké à L'Administration de Bendamustine Medac dilué (chlorhydrate de bendamustine) injectable doit être terminée dans ce délai.
Dans le cas où 5% Dextrose Injection, USP est utilisé, le mélange final est stable pendant 24 heures lorsqu'il est stocké réfrigéré (2-8°C ou 36-46°F) ou pour seulement 3 heures lorsqu'il est stocké à température ambiante (15-30°C ou 59-86°f) et la lumière de la pièce. L'Administration de Bendamustine Medac diluée doit être terminée dans ce délai.
Conserver le flacon partiellement utilisé dans son emballage d'origine à l'abri de la lumière et conserver au réfrigérateur (2-8°C ou 36-46°F) si un retrait supplémentaire de la dose du même flacon est prévu.
Stabilité Des Flacons Partiellement Utilisés (Flacons Perforés À L'Aiguille )
Bendamustine Medac est fourni en flacon à doses multiples. Bien qu'il ne contienne aucun conservateur antimicrobien, Bendamustine Medac est bactériostatique. Les flacons partiellement utilisés sont stables jusqu'à 28 jours lorsqu'ils sont stockés dans leur carton d'origine sous réfrigération (2-8°C ou 36-46°F). Chaque flacon n'est pas recommandé pour plus d'un total de six (6) retraits de dose.
Après la première utilisation, le flacon partiellement utilisé doit être conservé au réfrigérateur dans la boîte d'origine à 2°- 8°C ou 36-46°F, puis jeté après 28 jours.
Bendamustine Medac (chlorhydrate de bendamustine) injectable est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue (par exemple, réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes) à la bendamustine, au polyéthylène glycol 400, au propylène glycol ou au monothioglycérol.
AVERTISSEMENT
Inclus en tant que partie de la "PRÉCAUTION" Section
PRÉCAUTION
La myélosuppression
Le chlorhydrate de Bendamustine a provoqué une myélosuppression sévère (Grade 3-4) chez 98% des patients dans les deux études NHL (Voir Tableau 4). Trois patients (2%) sont décédés d'effets indésirables liés à la myélosuppression, un par septicémie neutropénique, une hémorragie alvéolaire diffuse avec thrombocytopénie de Grade 3 et une pneumonie par infection opportuniste (CMV).
L'injection de Bendamustine Medac (chlorhydrate de bendamustine) provoque une myélosuppression. Surveiller fréquemment la numération globulaire complète, y compris les leucocytes, les plaquettes, l'hémoglobine (Hgb) et les neutrophiles. Dans les essais cliniques, les numérations sanguines ont été surveillées chaque semaine au départ. Les nadirs hématologiques sont apparus principalement au cours de la troisième semaine de traitement. La myélosuppression peut nécessiter des retards de dose et / ou des réductions de dose ultérieures si le rétablissement aux valeurs recommandées ne s'est pas produit avant le premier jour du cycle suivant prévu. Avant le début du prochain cycle de traitement, la CNA doit être ≥1 x 109 /L et la numération plaquettaire doit être ≥ 75 x 109 / L.
Infection
Une Infection, y compris une pneumonie, une septicémie, un choc septique, une hépatite et un décès, est survenue chez des patients adultes et pédiatriques dans les essais cliniques et dans les rapports post-commercialisation du chlorhydrate de bendamustine. Les Patients atteints de myélosuppression après un traitement par le chlorhydrate de bendamustine sont plus sensibles aux infections. Conseillez aux patients atteints de myélosuppression après un traitement injectable par Bendamustine Medac (chlorhydrate de bendamustine) de contacter immédiatement un médecin s'ils présentent des symptômes ou des signes d'infection.
Les Patients traités par le chlorhydrate de bendamustine sont à risque de réactivation d'infections, y compris (mais sans s'y limiter) l'hépatite B, le cytomégalovirus, Mycobacterium tuberculosis et le zona. Les Patients doivent subir des mesures appropriées (y compris la surveillance clinique et de laboratoire, la prophylaxie et le traitement) pour l'infection et la réactivation de l'infection avant l'administration.
Anaphylaxie Et Réactions À La Perfusion
Des réactions de perfusion au chlorhydrate de bendamustine sont fréquemment survenues dans les essais cliniques. Les symptômes incluent fièvre, frissons, prurit et éruption cutanée. Dans de rares cas, des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes graves se sont produites, en particulier au cours du deuxième cycle de traitement et des cycles suivants. Surveiller cliniquement et arrêter le médicament pour les réactions graves. Renseignez les patients sur les symptômes suggérant des réactions à la perfusion après leur premier cycle de traitement. Les Patients qui ont présenté des réactions de type allergique de Grade 3 ou pire n'ont généralement pas été reconduits. Envisager des mesures pour prévenir les réactions sévères, y compris les antihistaminiques, les antipyrétiques et les corticostéroïdes au cours des cycles suivants chez les patients ayant présenté des réactions à la perfusion de Grade 1 ou 2. Cesser L'injection de Bendamustine Medac (chlorhydrate de bendamustine) pour les patients présentant des réactions à la perfusion de Grade 4. Envisager l'arrêt du traitement pour les réactions à la perfusion de Grade 3 comme cliniquement approprié compte tenu des avantages individuels, des risques et des soins de soutien
Syndrome De Lyse Tumorale
Le syndrome de lyse tumorale associé au chlorhydrate de bendamustine est apparu chez des patients dans les essais cliniques et dans les rapports post commercialisation. L'apparition a tendance à être dans le premier cycle de traitement du chlorhydrate de bendamustine et, sans intervention, peut entraîner une insuffisance rénale aiguë et la mort. Les mesures préventives comprennent une hydratation vigoureuse et une surveillance étroite de la chimie du sang, en particulier des niveaux de potassium et d'acide urique. L'Allopurinol a également été utilisé au début du traitement par le chlorhydrate de bendamustine. Cependant, il peut y avoir un risque accru de toxicité cutanée grave lorsque le chlorhydrate de bendamustine et l'allopurinol sont administrés de manière concomitante
Les Réactions De La Peau
Des réactions cutanées mortelles et graves ont été rapportées avec le traitement par injection de chlorhydrate de bendamustine dans les essais cliniques et les rapports d'innocuité post-commercialisation, y compris des réactions cutanées toxiques [Syndrome de Stevens-Johnson (SJS), nécrolyse épidermique toxique (TEN) et réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)], exanthème bulleux et éruption cutanée. Des événements se sont produits lorsque l'injection de chlorhydrate de bendamustine a été administrée en monothérapie et en association avec d'autres agents anticancéreux ou de l'allopurinol.
Lorsque des réactions cutanées se produisent, elles peuvent être progressives et augmenter en gravité avec un traitement ultérieur. Surveiller de près les patients présentant des réactions cutanées. Si les réactions cutanées sont sévères ou progressives, retenir ou interrompre L'injection de Bendamustine Medac (chlorhydrate de bendamustine).
Hépatotoxicité
Des cas mortels et graves de lésions hépatiques ont été rapportés avec l'injection de chlorhydrate de bendamustine. Le traitement combiné, la maladie progressive ou la réactivation de l'hépatite B ont été des facteurs de confusion chez certains patients. La plupart des cas ont été signalés dans les trois premiers mois suivant le début du traitement. Surveiller les tests de chimie du foie avant et pendant le traitement par la bendamustine.
Autres Tumeurs Malignes
Il y a des rapports de maladies pré-malignes et malignes qui se sont développées chez les patients qui ont été traités par le chlorhydrate de bendamustine, y compris le syndrome myélodysplasique, les troubles myéloprolifératifs, la leucémie myéloïde aiguë et le carcinome bronchique. L'association avec le traitement injectable par Bendamustine Medac (chlorhydrate de bendamustine) n'a pas été déterminée.
Blessure Par Extravasation
Des extravasations de chlorhydrate de Bendamustine ont été rapportées après la commercialisation, entraînant des hospitalisations dues à un érythème, un gonflement marqué et une douleur. Assurer un bon accès veineux avant de commencer la perfusion du médicament et surveiller le site de perfusion intraveineuse pour détecter la rougeur, l'enflure, la douleur, l'infection et la nécrose pendant et après l'administration de Bendamustine Medac (chlorhydrate de bendamustine).
Toxicité Embryo-Fœtale
Le chlorhydrate de Bendamustine peut causer des dommages au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Des doses intrapéritonéales uniques de bendamustine chez la souris et le rat administrées au cours de l'organogenèse ont provoqué une augmentation des résorptions, des malformations squelettiques et viscérales et une diminution du poids corporel fœtal.
Toxicologie Non Clinique
Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité
La Bendamustine était cancérigène chez la souris. Après injections intrapéritonéales à 37,5 mg / m2 /jour (12,5 mg/kg/jour, la dose la plus faible testée) et 75 mg/m2 /jour (25 mg/kg/jour) pendant quatre jours, des sarcomes péritonéaux ont été produits chez des souris AB/jena femelles. Administration orale à 187,5 mg / m2 /jour (62,5 mg/kg / jour, la seule dose testée) pendant quatre jours a induit des carcinomes mammaires et des adénomes pulmonaires.
La Bendamustine est un mutagène et un clastogène. Dans un essai de mutation bactérienne inverse (essai D'Ames), la bendamustine a été montrée pour augmenter la fréquence de revertant en l'absence et la présence d'activation métabolique. La Bendamustine était clastogène dans les lymphocytes humains in vitro et dans les cellules de moelle osseuse de rat in vivo (augmentation des érythrocytes polychromatiques micronucléés) à partir de 37,5 mg / m2 la dose la plus faible testée.
Des altérations de la spermatogenèse, de l'azoospermie et de l'aplasie germinale totale ont été rapportées chez des patients de sexe masculin traités par des agents alkylants, en particulier en association avec d'autres médicaments. Dans certains cas, la spermatogenèse peut revenir chez les patients en rémission, mais cela ne peut se produire que plusieurs années après l'arrêt de la chimiothérapie intensive. Les Patients doivent être avertis du risque potentiel pour leurs capacités reproductives.
Utilisation Dans Des Populations Spécifiques
Grossesse
Grossesse Catégorie D
Résumé Des Risques
Le chlorhydrate de Bendamustine peut causer des dommages au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. La Bendamustine a provoqué des malformations chez les animaux, lorsqu'une dose unique a été administrée à des animaux gravides. Conseillez aux femmes d'éviter de tomber enceintes pendant l'injection de Bendamustine Medac (chlorhydrate de bendamustine) et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant la réception de ce médicament, la patiente devrait être informée du danger potentiel pour un foetus. Conseillez aux hommes recevant L'injection de Bendamustine Medac (chlorhydrate de bendamustine) d'utiliser une contraception fiable pendant la même période.
Les Données Sur Les Animaux
Doses intrapéritonéales uniques de bendamustine à partir de 210 mg / m2 (70 mg / kg) chez les souris administrées au cours de l'organogenèse a provoqué une augmentation des résorptions, des malformations squelettiques et viscérales (exencéphalie, fente palatine, côtes accessoires et déformations de la colonne vertébrale) et une diminution du poids corporel du fœtus. Cette dose ne semblait pas être toxique pour la mère et les doses plus faibles n'ont pas été évaluées. Une administration intrapéritonéale répétée chez la souris les jours de gestation 7-11 a entraîné une augmentation des résorptions de 75 mg / m2 (25 mg/kg) et une augmentation des anomalies de 112,5 mg/m2 (37,5 mg/kg) similaires à ceux observés après une seule administration intrapéritonéale. Doses intrapéritonéales uniques de bendamustine à partir de 120 mg / m2 (20 mg/kg) chez les rats administrés aux jours de gestation 4, 7, 9, 11 ou 13 ont causé la létalité embryonnaire et fœtale, comme indiqué par une augmentation des résorptions et une diminution du nombre de fœtus vivants. Une augmentation significative des malformations externes [effet sur la queue, la tête et la hernie des organes externes (exomphalos)] et internes (hydronéphrose et hydrocéphalie) a été observée chez les rats dosés. Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée des études chez les femmes enceintes. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.
Les Mères Qui Allaitent
On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait humain. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons qui allaitent et de la tumorigénicité démontrée pour la bendamustine dans les études chez l'animal, une décision doit être prise quant à l'arrêt de l'allaitement ou à l'arrêt du médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
Utilisation Pédiatrique
L'efficacité du chlorhydrate de bendamustine chez les patients pédiatriques n'a pas été établie. Le chlorhydrate de Bendamustine a été évalué dans un essai monophasé 1/2 chez des patients pédiatriques atteints de leucémie. Le profil d'innocuité du chlorhydrate de bendamustine chez les enfants était conforme à celui observé chez les adultes, et aucun nouveau signal d'innocuité n'a été identifié.
L'essai comprenait des patients pédiatriques âgés de 1 à 19 ans atteints de leucémie aiguë récidivante ou réfractaire, dont 27 patients atteints de leucémie lymphoïde aiguë (LAL) et 16 patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (Lam). Le chlorhydrate de Bendamustine a été administré en perfusion intraveineuse pendant 60 minutes aux jours 1 et 2 de chaque cycle de 21 jours. Doses de 90 et 120 mg / m2 ont été évalués. La partie de Phase 1 de l'étude a déterminé que la dose recommandée de phase 2 de chlorhydrate de bendamustine chez les patients pédiatriques était de 120 mg / m2.
Un total de 32 patients sont entrés dans la phase 2 de l'étude à la dose recommandée et ont été évalués pour la réponse. Il n'y a eu aucune réponse au traitement (CR CRp) chez aucun patient à cette dose. Cependant, il y avait 2 patients avec tous ceux qui ont atteint un CR à une dose de 90 mg / m2 dans la portion Phase 1 de l'étude.
Dans l'essai pédiatrique mentionné ci-dessus, la pharmacocinétique du chlorhydrate de bendamustine à 90 et 120 mg / m2 les doses ont été évaluées chez 5 et 38 patients, respectivement, âgés de 1 à 19 ans (âge médian de 10 ans).
La clairance moyenne géométrique ajustée à la surface corporelle de la bendamustine était de 14,2 L / h / M. Les expositions (ASC et C ) à la bendamustine chez les patients pédiatriques après une dose de 120 mg / m2 la perfusion intraveineuse de plus de 60 minutes était similaire à celle des patients adultes suivant la même dose de 120 mg / m2 dose.
Utilisation Gériatrique
Dans les études sur la LLC et le LNH, il n'y a pas eu de différences cliniquement significatives dans le profil des effets indésirables entre les patients gériatriques (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes.
Leucémie Lymphocytaire Chronique
Dans l'étude clinique randomisée sur la LLC, 153 patients ont reçu du chlorhydrate de bendamustine. Le taux de réponse Global chez les patients de moins de 65 ans était de 70% (n=82) pour le chlorhydrate de bendamustine et de 30% (n=69) pour le chlorambucil. Le taux de réponse Global chez les patients de 65 ans ou plus était de 47% (n=71) pour le chlorhydrate de bendamustine et de 22% (n=79) pour le chlorambucil. Chez les patients de moins de 65 ans, la survie médiane sans progression était de 19 mois dans le groupe chlorhydrate de bendamustine et de 8 mois dans le groupe chlorambucil. Chez les patients de 65 ans ou plus, la survie médiane sans progression était de 12 mois dans le groupe chlorhydrate de bendamustine et de 8 mois dans le groupe chlorambucil
Lymphome Non Hodgkinien
L'efficacité (taux de réponse global et durée de réponse) était similaire chez les patients < 65 ans et les patients ≥ 65 ans. Quel que soit leur Âge, Les 176 patients ont tous présenté au moins un effet indésirable.
Insuffisance Rénale
Aucune étude formelle évaluant l'impact de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la bendamustine n'a été réalisée. Bendamustine Medac (chlorhydrate de bendamustine) injectable doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Bendamustine Medac (chlorhydrate de bendamustine) injectable ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une Clcr < 40 mL/min.
Insuffisance Hépatique
Aucune étude formelle évaluant l'impact de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la bendamustine n'a été réalisée. Bendamustine Medac (chlorhydrate de bendamustine) injectable doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Bendamustine Medac (chlorhydrate de bendamustine) injectable ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (ASAT ou ALT 2,5-10 x LSN et bilirubine totale 1,5-3 x LSN) ou sévère (bilirubine totale > 3 X LSN).
Effet Du Sexe
Aucune différence cliniquement significative entre les sexes n'a été observée dans l'incidence globale des effets indésirables dans les études de LLC ou de LNH.
Leucémie Lymphocytaire Chronique
Dans l'étude clinique de LLC randomisée, le taux de réponse global (ORR) pour les hommes (n=97) et les femmes (n=56) dans le groupe chlorhydrate de bendamustine était de 60% et 57%, respectivement. Le ROR pour les hommes (n=90) et les femmes (n=58) dans le groupe chlorambucil était de 24% et 28%, respectivement. Dans cette étude, la survie médiane sans progression des hommes était de 19 mois dans le groupe traité par le chlorhydrate de bendamustine et de 6 mois dans le groupe traité par le chlorambucil. Chez les femmes, la survie médiane sans progression était de 13 mois dans le groupe traité par le chlorhydrate de bendamustine et de 8 mois dans le groupe traité par le chlorambucil.
Lymphome Non Hodgkinien
La pharmacocinétique de la bendamustine était similaire chez les hommes et les femmes atteints de LNH indolent. Aucune différence cliniquement pertinente entre les sexes n'a été observée en ce qui concerne l'efficacité (taux de réponse global et durée de réponse).
Les effets indésirables graves suivants ont été associés au chlorhydrate de bendamustine dans les essais cliniques et sont examinés plus en détail dans d'autres sections de l'information de prescription.
- La myélosuppression
- Infection
- Anaphylaxie et réactions à la perfusion
- Syndrome De Lyse Tumorale
- Les Réactions De La Peau
- Hépatotoxicité
- Autres Tumeurs Malignes
- Blessure Par Extravasation
Effets Indésirables Dans Les Essais Cliniques
Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition au chlorhydrate de bendamustine chez 329 patients qui ont participé à un essai contrôlé actif (N=153) pour le traitement de la LLC et à deux études sur un seul bras (N=176) pour le traitement du LNH à cellules B indolentes. Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.
L'innocuité de Bendamustine Medac (chlorhydrate de bendamustine) par injection intraveineuse sous forme d'un mélange de 50 mL sur une perfusion de 10 minutes est confirmée par des essais cliniques utilisant du chlorhydrate de bendamustine administré par perfusion intraveineuse sous forme d'un mélange de 500 mL sur une période de perfusion de 30 à 60 minutes, ainsi qu'une étude croisée en ouvert chez 81 patients cancéreux en fin de vie traités par Bendamustine Medac. Au total, les données de sécurité des études cliniques sont disponibles auprès de plus de 400 patients cancéreux exposés au chlorhydrate de bendamustine à des doses comprises dans la gamme utilisée dans le traitement de la LLC et du LNH.
Aucune différence cliniquement significative dans le profil des effets indésirables n'a été notée entre le chlorhydrate de bendamustine administré sous forme d'un mélange de 500 mL sur une durée de perfusion standard (30-60 minutes) et le Médac de Bendamustine administré sous forme d'un mélange de 50 mL dans une perfusion "de courte durée" sur 10 minutes.
L'innocuité et la tolérance de Bendamustine Medac ont été évaluées au cours d'une étude clinique de 8 semaines portant sur la Bendamustine Medac chez 81 patients atteints d'un cancer en fin de vie ayant reçu un diagnostic de tumeurs solides et de tumeurs malignes hématologiques (à l'exclusion de la LLC). La population était âgée de 40 à 82 ans, 58% de femmes, 84% de blancs, 12,3% de Noirs, 1,2% D'asiatiques et 2,5% étaient classés comme "autres". Bendamustine Medac a été administré par voie intraveineuse à une dose de 120 mg / m2 dose sous forme d'un mélange de 50 mL sur 10 minutes. Les Patients de l'étude ont reçu de la Bendamustine Medac(50 mL par voie intraveineuse, sur 10 minutes) ou du chlorhydrate de bendamustine (500 mL par voie intraveineuse, sur 60 minutes) les jours 1 et 2 tous les 28 jours pendant deux cycles consécutifs de 2 jours.
Les effets indésirables (quel que soit le grade) survenus avec une fréquence supérieure à 5% pendant la perfusion de Bendamustine Medac et dans l'heure suivant la perfusion ont été des nausées (8,2%) et de la fatigue (5,5%).
Les effets indésirables (quel que soit le grade) survenus avec une fréquence supérieure à 5% dans les 24 heures suivant la Bendamustine Medac ont été des nausées (10,9%) et de la fatigue (8,2%).
Les effets indésirables ayant conduit à l'arrêt de l'étude chez 4 patients recevant Bendamustine Medac ont été la pyrexie (1,2%), la nausée (1,2%), les vomissements (1,2%), la pneumonie (1,2%) et la fatigue (1,2%).
Expérience des essais cliniques dans la LLC
Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition au chlorhydrate de bendamustine chez 153 patients. Le chlorhydrate de Bendamustine a été étudié dans un essai randomisé contrôlé actif. La population était âgée de 45 Ã 77 ans, 63% d'hommes, 100% de blancs, et avait un traitement naÃve CLL. Tous les patients ont commencé l'étude à une dose de 100 mg/m2 par voie intraveineuse sur 30 minutes les jours 1 et 2 tous les 28 jours.
Les effets indésirables ont été rapportés selon NCI CTC v. 2.0. Dans l'étude clinique randomisée sur la LLC, les effets indésirables non hématologiques (n'importe quel grade) dans le groupe chlorhydrate de bendamustine qui se sont produits avec une fréquence supérieure à 15% ont été la pyrexie (24%), les nausées (20%) et les vomissements (16%).
Les autres effets indésirables fréquemment observés dans une ou plusieurs études comprenaient l'asthénie, la fatigue, le malaise et la faiblesse, la bouche sèche, la somnolence, la toux, la constipation, les maux de tête, l'inflammation des muqueuses et la stomatite.
Une aggravation de l 'hypertension a été rapportée chez 4 patients traités par le chlorhydrate de bendamustine dans l' étude clinique de LLC randomisée et chez aucun d 'entre eux n' a été traité par le chlorambucil. Trois de ces 4 effets indésirables ont été décrits comme une crise hypertensive et ont été gérés avec des médicaments oraux et résolus.
Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'arrêt de l'étude chez les patients recevant du chlorhydrate de bendamustine ont été l'hypersensibilité (2%) et la pyrexie (1%).
Le tableau 1 présente les effets indésirables liés au traitement, quelle que soit leur attribution, qui ont été rapportés chez ≥ 5% des patients de l'un ou l'autre groupe de traitement dans l'étude clinique randomisée sur la LLC.
Tableau 1: Effets indésirables non hématologiques survenant dans l'étude clinique randomisée sur la LLC chez au moins 5% des Patients
Nombre ( % ) de patients | ||||
Chlorhydrate de dents de Bendamus (N=153) | Chlorambucil (N=143) | |||
Système Classe d'organisme terme préféré | Tous Les Grades | Grade 3/4 | Tous Les Grades | Grade 3/4 |
Nombre Total de patients présentant au moins 1 effet irréversible | 121 (79) | 52 (34) | 96 (67) | 25 (17) |
Troubles gastro-intestinaux | ||||
Nausée | 31 (20) | 1 (<1) | 21 (15) | 1 (<1) |
Vomissement | 24 (16) | 1 (<1) | 9 (6) | 0 |
Diarrhée | 14 (9) | 2 (1) | 5 (3) | 0 |
Troubles généraux et affections au site d'administration | ||||
Pyrexie | 36 (24) | 6 (4) | 8 (6) | 2 (1) |
Fatigue | 14 (9) | 2 (1) | 8 (6) | 0 |
Asthenie | 13 (8) | 0 | 6 (4) | 0 |
Refroidir | 9 (6) | 0 | 1 (<1) | 0 |
Système immunitaire dis ordres | ||||
Hypersensibilité | 7 (5) | 2 (1) | 3 (2) | 0 |
Infections et infestations | ||||
La rhinopharyngite | 10 (7) | 0 | 12 (8) | 0 |
Infection | 9 (6) | 3 (2) | 1 (<1) | 1 (<1) |
De l'herpès simplex | 5 (3) | 0 | 7 (5) | 0 |
Enquête | ||||
Perte de poids | 11 (7) | 0 | 5 (3) | 0 |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||||
L'hyperuricémie | 11 (7) | 3 (2) | 2 (1) | 0 |
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | ||||
Toux | 6 (4) | 1 (<1) | 7 (5) | 1 (<1) |
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés | ||||
Fessier | 12 (8) | 4 (3) | 7 (5) | 3 (2) |
Le prurit | 8 (5) | 0 | 2 (1) | 0 |
Les valeurs des tests de laboratoire d'Hématologie de Grade 3 et 4 par groupe de traitement dans l'étude clinique de LLC randomisée sont décrites dans le tableau 2. Ces résultats confirment les effets myélosuppresseurs observés chez les patients traités par le chlorhydrate de bendamustine. Des transfusions de globules rouges ont été administrées à 20% des patients recevant du chlorhydrate de bendamustine contre 6% des patients recevant du chlorambucil.
Tableau 2: Incidence des anomalies biologiques hématologiques chez les Patients ayant reçu du chlorhydrate de bendamustine ou du Chlorambucil dans l'étude clinique randomisée sur la LLC
Laboratoire Anomalie | Chlorhydrate de dents de Bendamus N=150 | Chlorambucil N=141 | ||
Tous Les Grades et (%) | Grade 3/4 et (%) | Tous Les Grades et (%) | Grade 3/4 et (%) | |
L'Hémoglobine A Diminué | 134 (89) | 20 (13) | 115 (82) | 12 (9) |
Diminution Des Plaques | 116 (77) | 16 (11) | 110 (78) | 14 (10) |
Les Leucocytes Ont Diminué | 92 (61) | 42 (28) | 26 (18) | 4 (3) |
Diminution Des Lymphocytes | 102 (68) | 70 (47) | 27 (19) | 6 (4) |
Les Neutrophiles Ont Diminué | 113 (75) | 65 (43) | 86 (61) | 30 (21) |
Dans l'étude randomisée sur la LLC, 34% des patients présentaient une élévation de la bilirubine, certains sans élévation significative associée de L'ASAT et de l'alat. Une augmentation de la bilirubine de Grade 3 ou 4 est survenue chez 3% des patients. Les augmentations D'ASAT et D'ALT de Grade 3 ou 4 ont été limitées à 1% et 3% des patients, respectivement. Les Patients traités par le chlorhydrate de bendamustine peuvent également présenter des modifications de leur taux de créatinine. Si des anomalies sont détectées, la surveillance de ces paramètres doit être poursuivie pour s'assurer qu'il n'y a pas de détérioration significative.
Expérience en essais cliniques dans la LNH
Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition au chlorhydrate de bendamustine chez 176 patients atteints de LNH à cellules B indolentes traités dans deux études à un seul bras. La population était âgée de 31 à 84 ans, 60% d'hommes et 40% de femmes. La répartition de la race était de 89% blancs, 7% noirs, 3% Hispaniques, 1% autres et <1% asiatiques.
Ces patients ont reçu du chlorhydrate de bendamustine à une dose de 120 mg / m2 par voie intraveineuse les jours 1 et 2 jusqu'à huit cycles de 21 jours.
Les effets indésirables survenant chez au moins 5% des patients atteints de LNH, quelle que soit leur gravité, sont indiqués dans le tableau 3. Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents (≥30%) ont été les nausées (75%), la fatigue (57%), les vomissements (40%), la diarrhée (37%) et la pyrexie (34%). Les effets indésirables non hématologiques de Grade 3 ou 4 les plus fréquents (≥5%) ont été la fatigue (11%), la neutropénie fébrile (6%) et la pneumonie, l'hypokaliémie et la déshydratation, rapportés chez 5% des patients.
Tableau 3: Effets indésirables non hématologiques survenant chez au moins 5% DES PATIENTS ATTEINTS DE LNH traités par le chlorhydrate de bendamustine, par Classe D'organisme système et Terme préféré (N = 176)
Classe d'organisme de système | Nombre ( % ) de patients * | |
Terme Préféré | Tous Les Grades | Grade 3/4 |
Nombre Total de patients présentant au moins 1 effet irréversible | 176 (100) | 94 (53) |
Troubles Cardiaques | ||
Tachycardie | 13 (7) | 0 |
Troubles gastro-intestinaux | ||
Nausée | 132 (75) | 7 (4) |
Vomissement | 71 (40) | 5 (3) |
Diarrhée | 65 (37) | 6 (3) |
Constipation | 51 (29) | 1 (<1) |
Stomatite | 27 (15) | 1 (<1) |
Les douleurs abdominales | 22 (13) | 2 (1) |
Dyspepsie | 20 (11) | 0 |
Le Reflux gastro-oesophagien | 18 (10) | 0 |
Sécheresse de la bouche | 15 (9) | 1 (<1) |
Douleur abdominale supérieure | 8 (5) | 0 |
La Distension abdominale | 8 (5) | 0 |
Troubles généraux et affections au site d'administration | ||
Fatigue | 101 (57) | 19 (11) |
Pyrexie | 59 (34) | 3 (2) |
Refroidir | 24 (14) | 0 |
Œdème périphérique | 23 (13) | 1 (<1) |
Asthenie | 19 (11) | 4 (2) |
Douleur à la poitrine | 11 (6) | 1 (<1) |
Douleur au site de perfusion | 11 (6) | 0 |
Douleur | 10 (6) | 0 |
Douleur au site du cathéter | 8 (5) | 0 |
Infections et infestations | ||
Zona de l'herpès | 18 (10) | 5 (3) |
Infection des voies respiratoires supérieures | 18 (10) | 0 |
Infection des voies urinaires | 17 (10) | 4 (2) |
Sinusite | 15 (9) | 0 |
Pneumonie | 14 (8) | 9 (5) |
La neutropénie fébrile | 11 (6) | 11 (6) |
Candidose orale | 11 (6) | 2 (1) |
La rhinopharyngite | 11 (6) | 0 |
Enquête | ||
Perte de poids | 31 (18) | 3 (2) |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||
Anorexie | 40 (23) | 3 (2) |
Déshydratation | 24 (14) | 8 (5) |
La diminution de l " appétit | 22 (13) | 1 (<1) |
L'hypokaliémie | 15 (9) | 9 (5) |
Troubles musculosélétaux et du tissu conjonctif | ||
Lumbago | 25 (14) | 5 (3) |
Arthralgie | 11 (6) | 0 |
Douleur dans les extrémités | 8 (5) | 2 (1) |
La douleur osseuse | 8 (5) | 0 |
Troubles du système nerveux | ||
Mal | 36 (21) | 0 |
Vertige | 25 (14) | 0 |
Dysgueusie | 13 (7) | 0 |
Trouble psychiatrique | ||
Insomnie | 23 (13) | 0 |
Anxiété | 14 (8) | 1 (<1) |
Dépression | 10 (6) | 0 |
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | ||
Toux | 38 (22) | 1 (<1) |
Dyspnée | 28 (16) | 3 (2) |
Douleur pharyngolaryngée | 14 (8) | 1 (<1) |
La Respiration sifflante | 8 (5) | 0 |
La congestion nasale | 8 (5) | 0 |
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés | ||
Fessier | 28 (16) | 1 (<1) |
Le prurit | 11 (6) | 0 |
La sécheresse de la peau | 9 (5) | 0 |
Les sueurs nocturnes | 9 (5) | 0 |
Hyperhidrose | 8 (5) | 0 |
Affections vasculaires | ||
Hypotension | 10 (6) | 2 (1) |
*Les Patients peuvent avoir rapporté plus d ' 1 effet irréversible. NOTE: Les Patients ont compté une seule fois dans chaque catégorie de terme préférée et une fois dans chaque catégorie de classe d'organisme de système. |
Les toxicités hématologiques, basées sur les valeurs de laboratoire et le grade CTC, chez les patients NHL traités dans les deux études à bras unique combinées sont décrites dans le tableau 4. Les valeurs cliniquement importantes de laboratoire de chimie qui étaient nouvelles ou aggravées par rapport à l'inclusion et survenues chez >1% des patients de grade 3 ou 4, chez les patients NHL traités dans les deux études à bras unique combinées étaient l'hyperglycémie (3%), l'élévation de la créatinine (2%), l'hyponatrémie (2%) et l'hypocalcémie (2%).
Tableau 4: Incidence des anomalies de laboratoire hématologiques chez les Patients ayant reçu du chlorhydrate de bendamustine dans les études NHL
, Hématologie Variable | Pourcentage de Patients | |
Tous Les Grades | Grade 3/4 | |
Diminution Des Lymphocytes | 99 | 94 |
Les Leucocytes Ont Diminué | 94 | 56 |
L'Hémoglobine A Diminué | 88 | 11 |
Les Neutrophiles Ont Diminué | 86 | 60 |
Diminution Des Plaques | 86 | 25 |
Dans les deux études, des effets indésirables graves, quel que soit le lien de causalité, ont été rapportés chez 37% des patients recevant du chlorhydrate de bendamustine. Les effets indésirables graves les plus fréquents chez ≥5% des patients ont été la neutropénie fébrile et la pneumonie. Les autres effets indésirables graves importants rapportés au cours des essais cliniques et/ou après la commercialisation ont été l'insuffisance rénale aiguë, l'insuffisance cardiaque, l'hypersensibilité, les réactions cutanées, la fibrose pulmonaire et le syndrome myélodysplasique.
Les effets indésirables graves liés au médicament rapportés dans les essais cliniques comprenaient la myélosuppression, l'infection, la pneumonie, le syndrome de lyse tumorale et les réactions à la perfusion. Les effets indésirables survenant moins fréquemment mais pouvant être liés au traitement par le chlorhydrate de bendamustine ont été l'hémolyse, la dysgueusie/trouble du goût, la pneumonie atypique, la septicémie, le zona, l'érythème, la dermatite et la nécrose cutanée.
Expérience Post-Commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du chlorhydrate de bendamustine. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Affections du système sanguin et lymphatique: Pancytopénie.
Troubles cardiovasculaires: Fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque congestive (certains mortels), infarctus du myocarde (certains mortels), palpitations.
Troubles généraux et affections au site d'administration: Réactions au site d'Injection (y compris phlébite, prurit, irritation, douleur, gonflement), réactions au site de perfusion (y compris phlébite, prurit, irritation, douleur, gonflement).
Troubles du système immunitaire: Anaphylaxie.
Infections et infestations: Pneumonie à Pneumocystis jiroveci.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: La pneumonie.
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés: Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, robe (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques)..
La LD intraveineuse du chlorhydrate de bendamustine est de 240 mg / m2 chez la souris et le rat. Les toxicités comprenaient la sédation, les tremblements, l'ataxie, les convulsions et la détresse respiratoire.
Dans l'ensemble de l'expérience clinique, la dose unique maximale signalée était de 280 mg / m2. Trois des quatre patients traités à cette dose ont présenté des modifications de l'ECG considérées comme limitant la dose à 7 et 21 jours après le dosage. Ces changements comprenaient l'allongement de L'intervalle QT (un patient), la tachycardie sinusale (un patient), les déviations des ondes ST et T (deux patients) et le bloc fasciculaire antérieur gauche (un patient). Les enzymes cardiaques et les fractions d'éjection sont restées normales chez tous les patients.
Aucun antidote spécifique au surdosage de chlorhydrate de bendamustine n'est connu. La prise en charge du surdosage devrait inclure des mesures générales de soutien, y compris la surveillance des paramètres hématologiques et des ECG.
Sur la base des analyses pharmacocinétiques/pharmacodynamiques des données de patients adultes atteints de LNH, la nausée augmentait avec l'augmentation de la Cmax de la bendamustine.
Électrophysiologie Cardiaque
L'effet de la bendamustine sur L'intervalle QTc a été évalué chez 53 patients atteints de LNH indolent et de lymphome à cellules du manteau au Jour 1 du Cycle 1 Après administration de rituximab à 375 mg / m2 perfusion intraveineuse suivie d'une perfusion intraveineuse de 30 minutes de bendamustine à 90 mg / m2 /jour. Aucun changement moyen supérieur à 20 millisecondes n'a été détecté jusqu'à une heure après la perfusion. Le potentiel d'effets retardés sur L'intervalle QT après une heure n'a pas été évalué.
Absorption
Dans une étude de pharmacocinétique menée chez des patients atteints de cancer (N = 60), une seule dose IV de Bendamustine Medac (chlorhydrate de bendamustine) injectable (120 mg / m2 , administré en perfusion de 10 minutes), a entraîné une concentration plasmatique maximale plus élevée (Cmax ) et une exposition systémique équivalente (ASC), par rapport à une dose unique de Treanda® (chlorhydrate de bendamustine) (120 mg / m2 ) infusé pendant 60 minutes. La Cmax moyenne atteinte était de 35 µg/mL (plage de 6 à 49 µg/mL), généralement à la fin de la perfusion.
Distribution
In vitro, la liaison de la bendamustine aux protéines plasmatiques sériques humaines variait de 94 à 96% et était indépendante de la concentration de 1 à 50 µg/mL. Les données suggèrent que la bendamustine n'est pas susceptible de se déplacer ou d'être déplacée par des médicaments fortement liés aux protéines. Les rapports de concentration sanguine / plasmatique dans le sang humain variaient de 0,84 à 0,86 sur une plage de concentration de 10 à 100 µg/mL, ce qui indique que la bendamustine se distribue librement dans les globules rouges humains.
Dans une étude du bilan massique, les niveaux de radioactivité plasmatique ont été maintenus pendant une période plus longue que les concentrations plasmatiques de bendamustine, de γ hydroxybendamustine (M3) et de n desméthylbendamustine (M4). Ceci suggère qu'il existe des matériaux dérivés de la bendamustine (détectés via le radiolabel), qui sont rapidement éliminés et ont une demi-vie plus longue que la bendamustine et ses métabolites actifs. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de la bendamustine était d'environ 20-25 L. Le volume de distribution à l'état d'équilibre de la radioactivité totale était d'environ 50 L, Ce qui indique que ni la bendamustine ni la radioactivité totale ne sont largement distribuées dans les tissus
Métabolisme
In vitro les données indiquent que la bendamustine est principalement métabolisée par hydrolyse en métabolites monohyrdroxy (HP1) et dihydroxybendamustine (HP2) à faible activité cytotoxique. In vitro, les études indiquent que deux métabolites mineurs actifs, M3 et M4, sont principalement formés par L'intermédiaire du CYP1A2. Cependant, les concentrations de ces métabolites dans le plasma sont de 1/10th et 1/100th celle du composé parent, respectivement, suggérant que l'activité cytotoxique est principalement due à la bendamustine.
Les résultats d'une étude sur le bilan massique humain confirment que la bendamustine est largement métabolisée par voie hydrolytique, oxydative et conjuguée. In vitro des études utilisant des microsomes hépatiques humains indiquent que la bendamustine n'inhibe pas les CYP1A2, 2C9/10, 2D6, 2E1 ou 3A4/5. La Bendamustine n'a pas induit le métabolisme des enzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ou CYP3A4/5 dans des cultures primaires d'hépatocytes humains.
Élimination
Récupération moyenne de la radioactivité totale chez les patients cancéreux après perfusion IV de [14Le chlorhydrate de C] bendamustine représentait environ 76% de la dose. Environ 50% de la dose a été récupérée dans l'urine et environ 25% de la dose a été récupérée dans les fèces. L'excrétion urinaire a été confirmée comme une voie d'élimination relativement mineure de la bendamustine, avec environ 3,3% de la dose récupérée dans l'urine comme parent. Moins de 1% de la dose a été récupérée dans l'urine, M3 et M4, et moins de 5% de la dose a été récupérée dans l'urine, HP2.
Après une dose unique de 120 mg/m2 bendamustine IV pendant 1 heure le t½ intermédiaire du composé parent est d'environ 40 minutes. L'élimination terminale apparente moyenne t½ de M3 et M4 est d'environ 3 heures et 30 minutes respectivement. Une accumulation faible ou nulle dans le plasma est attendue pour la bendamustine administrée aux jours 1 et 2 d'un cycle de 28 jours. La clairance de la Bendamustine chez l'homme est d'environ 700 mL/minute.
Insuffisance Rénale
Dans une analyse pharmacocinétique de population de bendamustine chez des patients recevant 120 mg / m2 , il n'y a pas eu d'effet significatif de l'insuffisance rénale (Clcr 40 - 80 mL/min, N=31) sur la pharmacocinétique de la bendamustine. La Bendamustine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une Clcr < 40 mL/min.
Ces résultats étant toutefois limités, la bendamustine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. La Bendamustine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une Clcr < 40 mL/min.
Insuffisance Hépatique
Dans une analyse pharmacocinétique de population de bendamustine chez des patients recevant 120 mg / m2 l 'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN, AST ≥ LSN à 2,5 x LSN et/ou ALP ≥ LSN à 5 x LSN, N=26) n' a pas eu d ' effet significatif sur la pharmacocinétique de la bendamustine. La Bendamustine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Ces résultats étant toutefois limités, la bendamustine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. La Bendamustine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (ASAT ou ALT 2,5 - 10 x LSN et bilirubine totale 1,5 - 3 x LSN) ou sévère (bilirubine totale > 3 x LSN).
Effet De L'Âge
L'exposition à la Bendamustine (mesurée par L'ASC et la Cmax) a été étudiée chez des patients âgés de 31 à 84 ans. Les paramètres pharmacocinétiques de la bendamustine (ASC et Cmax ) n'étaient pas significativement différents entre les patients âgés de moins de 65 ans ou de plus de 65 ans.
Effet Du Sexe
La pharmacocinétique de la bendamustine était similaire chez les hommes et les femmes.
Effet De La Race
L'effet de la race sur l'innocuité et/ou l'efficacité du chlorhydrate de bendamustine n'a pas été établi. Sur la base d'une comparaison croisée, les sujets Japonais (n = 6) avaient en moyenne des expositions 40% plus élevées que les sujets non Japonais recevant la même dose. L'importance de cette différence sur la sécurité et l'efficacité du chlorhydrate de bendamustine chez les sujets Japonais n'a pas été établie.
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