Tenex

La dose initiale recommandée de Tenex (guanfacine chlorhydrate) lorsqu'il est administré seul ou en combinaison avec un autre antihypertenseur le médicament est administré 1 mg par jour au coucher pour minimiser la somnolence. Si après 3 à 4 semaines de traitement 1 mg ne donne pas de résultat satisfaisant, une dose de 2 mg peut être administré, bien que la majeure partie de l'effet de Tenex soit observée à 1 mg (voir CLINIQUE PHARMACOLOGIE). Des doses quotidiennes plus élevées ont été utilisées, mais des effets indésirables augmenter significativement avec des doses supérieures à 3 mg / jour.

La fréquence de l'hypertension de rebond est faible, mais c'est possible se produire. Lorsque le rebond se produit, il le fait après 2 à 4 jours, ce qui est retardé par rapport au chlorhydrate de clonidine. Ceci est cohérent avec le plus long demi-vie de la guanfacine. Dans la plupart des cas, après un retrait brutal de la guanfacine , la pression artérielle revient lentement aux niveaux de prétraitement (dans les 2 à 4 jours) sans effets néfastes.

AVERTISSEMENTS

Aucune information fournie.

PRÉCAUTIONS

Général

Comme d'autres agents antihypertenseurs, Tenex (guanfacine chlorhydrate) doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une coronaire sévère insuffisance, infarctus du myocarde récent, maladie cérébrovasculaire, ou insuffisance rénale ou hépatique chronique.

Sédation

Tenex, comme les autres α2-adrénergiques centraux oralement actifs agonistes, provoque une sédation ou une somnolence, surtout au début du traitement. Ces symptômes sont liés à la dose (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Quand Tenex l'est utilisé avec d'autres dépresseurs actifs centralement (tels que les phénothiazines, barbituriques ou benzodiazépines), le potentiel d'effets sédatifs additifs doit être pris en considération.

Rebound

Arrêt brutal du traitement par un central oralement actif α₂les agonistes -adrénergiques peuvent être associés à des augmentations (à partir de taux de thérapie déprimés) dans le plasma et les catécholamines urinaires, symptômes de «Nervosité et anxiété» et, moins communément, augmentation du sang pression à des niveaux significativement supérieurs à ceux antérieurs au traitement.

Tests de laboratoire

Dans les essais cliniques, aucun laboratoire cliniquement pertinent des anomalies de test ont été identifiées comme étant causalement liées au médicament pendant traitement à court terme avec Tenex (chlorhydrate de guanfancine).

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucun effet cancérogène n'a été observé dans les études de 78 semaines chez la souris à des doses supérieures à 150 fois la dose humaine maximale recommandée et 102 semaines chez le rat à des doses supérieures à 100 fois le maximum recommandé dose humaine. Dans divers modèles de test, la guanfacine n'était pas mutagène.

Aucun effet indésirable n'a été observé dans les études de fertilité en rats mâles et femelles.

Catégorie de grossesse B

Administration de guanfacine à des rats à 70 fois le dose humaine maximale recommandée et aux lapins 20 fois maximum la dose humaine recommandée n'a donné aucun signe de préjudice au fœtus. Plus haut doses (100 et 200 fois la dose humaine maximale recommandée chez le lapin et le rat respectivement) étaient associés à une survie fœtale réduite et maternelle toxicité. Des expériences sur les rats ont montré que la guanfacine traverse le placenta.

Il n'y a cependant pas de adéquate et bien contrôlée études chez la femme enceinte. Parce que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictif de la réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que si clairement nécessaire.

Travail et livraison

Tenex (chlorhydrate de guanfacine) n'est pas recommandé le traitement de l'hypertension aiguë associée à une toxémie de grossesse. Là aucune information n'est disponible sur les effets de la guanfacine sur le cours du travail et livraison.

Mères infirmières

On ne sait pas si Tenex (chlorhydrate de guanfacine) est excrété dans le lait maternel. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel la prudence est de mise lorsque Tenex est administré à une femme qui allaite. Des expériences avec des rats ont montré que la guanfacine est excrétée dans le lait.

Utilisation pédiatrique

Sécurité et efficacité chez les enfants de moins de 12 ans l'âge n'a pas été démontré. Par conséquent, l'utilisation de Tenex dans ce groupe d'âge n'est pas recommandé. Il y a eu des rapports spontanés de manie post-commercialisation et changements de comportement agressifs chez les patients pédiatriques avec déficit d'attention trouble d'hyperactivité (TDAH) recevant Tenex. Les cas signalés provenaient d'un centre unique. Tous les patients présentaient des facteurs de risque médicaux ou familiaux pour les bipolaires désordre. Tous les patients se sont rétablis à l'arrêt de la guanfacine HCl. Des hallucinations ont été rapportées chez des patients pédiatriques recevant Tenex pour traitement du trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de Tenex n'ont pas inclus suffisamment nombre de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils ont répondu différemment des sujets plus jeunes. Aucune autre expérience clinique rapportée ne l'a été les différences de réponses identifiées entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudent, en commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage, réfléchissant la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de maladie concomitante ou autre thérapie médicamenteuse (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE: Pharmacocinétique).

Effets indésirables notés avec Tenex (chlorhydrate de guanfacine) sont similaires à ceux d'autres médicaments de l'adrénorécepteur central α2 classe agoniste: bouche sèche, sédation (somnolence), faiblesse (asthénie), étourdissements, constipation et impuissance. Bien que les réactions soient courantes, la plupart sont légers et ont tendance à disparaître lors de la poursuite de l'administration.

Une éruption cutanée avec exfoliation a été rapportée chez quelques-uns cas; bien que des relations claires de cause à effet avec Tenex ne puissent pas l'être établi, en cas d'éruption cutanée, Tenex doit être arrêté et le patient surveillé de manière appropriée.

Dans l'étude de monothérapie dose-réponse décrite sous CLINIQUE PHARMACOLOGIE, la fréquence des effets indésirables les plus fréquemment observés a montré une relation de dose de 0,5 à 3 mg comme suit:

Réaction indésirable	Placebo n = 59	0,5 mg n = 60	1 mg n = 61	2 mg n = 60	3 mg n = 59
Bouche sèche	0%	10%	10%	42%	54%
Somnolence	8%	5%	10%	13%	39%
Asthénie	0%	2%	3%	7%	3%
Vertiges	8%	12%	2%	8%	15%
Maux de tête	8%	13%	7%	5%	3%
Impuissance	0%	0%	0%	7%	3%
Constipation	0%	2%	0%	5%	15%
Fatigue	2%	2%	5%	8%	10%

Le pourcentage de patients qui ont abandonné à cause de les effets indésirables sont présentés ci-dessous pour chaque groupe posologique.

	Placebo	0,5 mg	1 mg	2 mg	3 mg
Pourcentage d'abandons	0%	2,0%	5,0%	13%	32%

Les raisons les plus courantes des abandons chez les patients qui la guanfacine reçue était une bouche sèche, de la somnolence, des étourdissements, de la fatigue, une faiblesse et constipation.

Dans l'étude de dose-réponse contrôlée par placebo de 12 semaines de guanfacine administrée avec 25 mg de chlorthalidone au coucher, la fréquence des effets indésirables les plus fréquemment observés ont montré une relation de dose claire de 0,5 à 3 mg comme suit:

Réaction indésirable	Placebo n = 73	0,5 mg n = 72	1 mg n = 72	2 mg n = 72	3 mg n = 72
Bouche sèche	5 (7%)	4 (5%)	6 (8%)	8 (11%)	20 (28%)
Somnolence	1 (1%)	3 (4%)	0 (0%)	1 (1%)	10 (14%)
Asthénie	0 (0%)	2 (3%)	0 (0%)	2 (2%)	7 (10%)
Vertiges	2 (2%)	1 (1%)	3 (4%)	6 (8%)	3 (4%)
Maux de tête	3 (4%)	4 (3%)	3 (4%)	1 (1%)	2 (2%)
Impuissance	1 (1%)	1 (0%)	0 (0%)	1 (1%)	3 (4%)
Constipation	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)	1 (1%)	1 (1%)
Fatigue	3 (3%)	2 (3%)	2 (3%)	5 (6%)	3 (4%)

Il y a eu 41 licenciements prématurés en raison de troubles indésirables réactions dans cette étude. Le pourcentage de patients qui ont abandonné et la dose au cours de laquelle le décrochage s'est produit étaient les suivants:

Dose	Placebo	0,5 mg	1 mg	2 mg	3 mg
Pourcentage d'abandons	6,9%	4,2%	3,2%	6,9%	8,3%

Raisons des abandons chez les patients qui ont reçu la guanfacine était: somnolence, maux de tête, faiblesse, bouche sèche, étourdissements impuissance, insomnie, constipation, syncope, incontinence urinaire, conjonctivite, paresthésie et dermatite.

Dans une deuxième combinaison contrôlée contre placebo de 12 semaines étude thérapeutique dans laquelle la dose pourrait être ajustée à la hausse à 3 mg par jour Incréments de 1 mg à des intervalles de 3 semaines, c'est-à-dire., un réglage plus similaire à l'ordinaire l'utilisation clinique, les réactions les plus fréquemment enregistrées étaient: bouche sèche, 47% ; constipation, 16%; fatigue, 12%; somnolence, 10%; asthénie, 6%; étourdissements, 6% ; maux de tête, 4%; et insomnie, 4%.

Raisons des abandons chez les patients qui ont reçu la guanfacine était: somnolence, bouche sèche, étourdissements, impuissance, constipation, confusion, dépression et palpitations.

Dans la comparaison clonidine / guanfacine décrite dans CLINICAL PHARMACOLOGIE, les effets indésirables les plus fréquemment notés étaient les suivants:

Effets indésirables	Guanfacine (n = 279)	Clonidine (n = 278)
Bouche sèche	30%	37%
Somnolence	21%	35%
Vertiges	11%	8%
Constipation	10%	5%
Fatigue	9%	8%
Maux de tête	4%	4%
Insomnie	4%	3%

Effets indésirables survenus chez 3% ou moins des patients les trois essais contrôlés de Tenex (chlorhydrate de guanfacine) avec un diurétique étaient:

Cardiovasculaire- bradycardie, palpitations, douleur sous-sternale

Gastro-intestinal- douleurs abdominales, diarrhée , dyspepsie, dysphagie, nausées

CNS- amnésie, confusion, dépression, insomnie , diminution de la libido

Troubles ORL- rhinite, perversion gustative , acouphènes

Troubles oculaires- conjonctivite, iritis, vision perturbation

Musculosquelettique- crampes aux jambes, hypokinésie

Respiratoire- dyspnée

Dermatologique- dermatite, prurit, purpura, transpiration

Urogénital- trouble testiculaire, urinaire incontinence

Autre- malaise, paresthésie, parésie

Les rapports d'effets indésirables ont tendance à diminuer avec le temps. Dans un essai en ouvert d'une durée d'un an, 580 sujets hypertendus l'ont été donné de la guanfacine, titrée pour atteindre la pression artérielle cible, seule (51%), avec du diurétique (38%), avec bêta-bloquant (3%), avec diurétique plus bêta-bloquant (6%), ou avec vasodilatateur diurétique plus (2%). La dose quotidienne moyenne de guanfacine atteinte était de 4,7 mg.

Réaction indésirable	Incidence des effets indésirables à tout moment de l'étude n = 580	Incidence des effets indésirables à la fin d'une année n = 580
Bouche sèche	60%	15%
Somnolence	33%	6%
Vertiges	15%	1%
Constipation	14%	3%
Faiblesse	5%	1%
Maux de tête	4%	0,2%
Insomnie	5%	0%

Il y a eu 52 (8,9%) abandons en raison d'effets indésirables ce procès d'un an. Les causes étaient: bouche sèche (n = 20), faiblesse (n = 12), constipation (n = 7), somnolence (n = 3), nausées (n = 3), orthostatique hypotension (n = 2), insomnie (n = 1), éruption cutanée (n = 1), cauchemars (n = 1) maux de tête (n = 1) et dépression (n = 1).

Expérience post-commercialisation

Une étude post-commercialisation en ouvert portant sur 21 718 des patients ont été menés pour évaluer l'innocuité de Tenex (chlorhydrate de guanfacine) 1 mg / jour administré au coucher pendant 28 jours. Tenex a été administré avec ou sans autres agents antihypertenseurs. Événements indésirables rapportés dans le post-commercialisation étude à une incidence supérieure à 1% incluait la bouche sèche, les étourdissements somnolence, fatigue, maux de tête et nausées. L'adjudiciaire le plus fréquemment signalé les événements de cette étude étaient les mêmes que ceux observés en clinique contrôlée essais.

Événements moins fréquents, éventuellement liés à Tenex observés l'étude post-commercialisation et / ou rapportée spontanément comprend:

Corps dans son ensemble: asthénie, douleur thoracique, œdème, malaise, tremblements

Cardiovasculaire: bradycardie, palpitations, syncope, tachycardie

Système nerveux central: paresthésies, vertiges

Troubles oculaires: vision floue

Système gastro-intestinal: douleurs abdominales, constipation, diarrhée, dyspepsie

Foie et système billiaire: tests de fonction hépatique anormaux

Système musculo-squelettique: arthralgie, crampes aux jambes, douleur aux jambes, myalgie

Psychiatrique: agitation, anxiété, confusion, dépression, insomnie, nervosité

Système de reproduction: Impuissance masculine

Système respiratoire: dyspnée

Peau et appendices: alopécie, dermatite, dermatite exfoliatrice, prurit, éruption cutanée

Sens spéciaux: altérations du goût

Système urinaire: nocturie, fréquence urinaire

Troubles rares et graves sans cause définitive et la relation d'effet avec Tenex a été rapportée spontanément et / ou dans le étude post-commercialisation. Ces événements incluent une insuffisance rénale aiguë fibrillation cardiaque, accident vasculaire cérébral, insuffisance cardiaque congestive, bloc cardiaque, et infarctus du myocarde.

Abus de drogue et dépendance

Aucun abus ou dépendance n'a été associé l'administration de Tenex (hdyrochlorure de guanfacine).

Signes et symptômes

La somnolence, la léthargie, la bradycardie et l'hypotension ont a été observé après un surdosage de guanfacine.

Une femme de 25 ans a ingéré intentionnellement 60 mg. Elle présenté avec une somnolence sévère et une bradycardie de 45 battements / minute. Gastrique un lavage a été effectué et une perfusion d'isoprotérénol (0,8 mg en 12 heures) a été administré. Elle a récupéré rapidement et sans séquelles.

Une femme de 28 ans qui a ingéré 30 à 40 mg s'est développée seule la léthargie, traitée avec du charbon activé et une cathartique, l'était surveillé pendant 24 heures et libéré en bonne santé.

Un homme de 2 ans pesant 12 kg qui a ingéré jusqu'à 4 mg de guanfacine développé une léthargie. Lavage gastrique (suivi d'activé lisier de charbon de bois et de sorbitol via un tube NG) a retiré certains fragments de comprimés à l'intérieur 2 heures après l'ingestion et les signes vitaux étaient normaux.

Pendant l'observation de 24 heures aux soins intensifs, la pression systolique était 58 et fréquence cardiaque 70 à 16 heures après l'ingestion. Aucune intervention n'était requise et l'enfant a été libéré complètement rétabli le lendemain.

Traitement de la surdosage

Lavage gastrique et thérapie de soutien, le cas échéant. La guanfacine n'est pas dialysable en quantités cliniquement significatives (2,4%).

).

Overdosage & Contraindications

OVERDOSE

Signs and Symptoms

Drowsiness, lethargy, bradycardia and hypotension have been observed following overdose with guanfacine.

A 25-year-old female intentionally ingested 60 mg. She presented with severe drowsiness and bradycardia of 45 beats/minute. Gastric lavage was performed and an infusion of isoproterenol (0.8 mg in 12 hours) was administered. She recovered quickly and without sequelae.

A 28-year-old female who ingested 30 - 40 mg developed only lethargy, was treated with activated charcoal and a cathartic, was monitored for 24 hours, and was discharged in good health.

A 2-year-old male weighing 12 kg who ingested up to 4 mg of guanfacine developed lethargy. Gastric lavage (followed by activated charcoal and sorbitol slurry via NG tube) removed some tablet fragments within 2 hours after ingestion, and vital signs were normal.

During 24-hour observation in ICU, systolic pressure was 58 and heart rate 70 at 16 hours post-ingestion. No intervention was required, and child was discharged fully recovered the next day.

Treatment of Overdosage

Gastric lavage and supportive therapy as appropriate. Guanfacine is not dialyzable in clinically significant amounts (2.4%).

CONTRAINDICATIONS

Tenex is contraindicated in patients with known hypersensitivity to guanfacine hydrochloride.

Clinical Pharmacology

CLINICAL PHARMACOLOGY

Tenex (guanfacine hydrochloride) is an orally active antihypertensive agent whose principal mechanism of action appears to be stimulation of central α₂-adrenergic receptors. By stimulating these receptors, guanfacine reduces sympathetic nerve impulses from the vasomotor center to the heart and blood vessels. This results in a decrease in peripheral vascular resistance and a reduction in heart rate.

The dose-response relationship for blood pressure and adverse effects of guanfacine given once a day as monotherapy has been evaluated in patients with mild to moderate hypertension. In this study patients were randomized to placebo or to 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, or 5 mg of Tenex. Results are shown in the following table. A useful effect was not observed overall until doses of 2 mg were reached, although responses in white patients were seen at 1 mg; 24 hour effectiveness of 1 mg to 3 mg doses was documented using 24 hour ambulatory monitoring. While the 5 mg dose added an increment of effectiveness, it caused an unacceptable increase in adverse reactions.

Mean Changes (mm Hg) from Baseline in Seated Systolic and Diastolic Blood Pressure for Patients Completing 4 to 8 Weeks of Treatment with Guanfacine Monotherapy

Mean Change S/D* Seated	n = (range)	Placebo	0.5 mg	1 mg	2 mg	3 mg	5 mg
White Patients	11-30	-1/-5	-6/-8	-8/-9	-12/-11	-15/-12	-18/-16
Black Patients	8-28	-3/-5	0/-2	-3/-5	-7/-7	-8/-9	-19/-15
* S/D = Systolic/diastolic blood pressure

Controlled clinical trials in patients with mild to moderate hypertension who were receiving a thiazide- type diuretic have defined the dose-response relationship for blood pressure response and adverse reactions of guanfacine given at bedtime and have shown that the blood pressure response to guanfacine can persist for 24 hours after a single dose. In the 12-week placebo-controlled dose-response study, patients were randomized to placebo or to doses of 0.5, 1, 2, and 3 mg of guanfacine, in addition to 25 mg chlorthalidone, each given at bedtime. The observed mean changes from baseline, tabulated below, indicate the similarity of response for placebo and the 0.5 mg dose. Doses of 1, 2, and 3 mg resulted in decreased blood pressure in the sitting position with no real differences among the three doses. In the standing position, there was some increase in response with dose.

Mean Decreases (mm Hg) in Seated and Standing Blood Pressure for Patients Treated with Guanfacine in Combination with Chlorthalidone

Mean Change	Placebo	0.5 mg	1 mg	2 mg	3 mg
n =	63	63	64	58	59
SD* Seated	-5/-7	-5/-6	-14/-13	-12/-13	-16/-13
SD Standing	-3/-5	-5/-4	-11/-9	-9/-10	-15/-12
* S/D = Systolic/diastolic blood pressure

While most of the effectiveness of guanfacine in combination (and as monotherapy in white patients) was present at 1 mg, adverse reactions at this dose were not clearly distinguishable from those associated with placebo. Adverse reactions were clearly present at 2 and 3 mg (see ADVERSE REACTIONS).

In a second 12-week placebo-controlled study of 1, 2 or 3 mg of Tenex (guanfacine hydrochloride) administered with 25 mg of chlorthalidone once daily, a significant decrease in blood pressure was maintained for a full 24 hours after dosing. While there was no significant difference between the 12 and 24 hour blood pressure readings, the fall in blood pressure at 24 hours was numerically smaller, suggesting possible escape of blood pressure in some patients and the need for individualization of therapy.

In a double-blind, randomized trial, either guanfacine or clonidine was given at recommended doses with 25 mg chlorthalidone for 24 weeks and then abruptly discontinued. Results showed equal degrees of blood pressure reduction with the two drugs and there was no tendency for blood pressures to increase despite maintenance of the same daily dose of the two drugs. Signs and symptoms of rebound phenomena were infrequent upon discontinuation of either drug. Abrupt withdrawal of clonidine produced a rapid return of diastolic and especially systolic blood pressure to approximately pretreatment levels, with occasional values significantly greater than baseline, whereas guanfacine withdrawal produced a more gradual increase to pretreatment levels, but also with occasional values significantly greater than baseline.

Pharmacodynamics

Hemodynamic studies in man showed that the decrease in blood pressure observed after single-dose or long-term oral treatment with guanfacine was accompanied by a significant decrease in peripheral resistance and a slight reduction in heart rate (5 beats/min). Cardiac output under conditions of rest or exercise was not altered by guanfacine.

Tenex (guanfacine hydrochloride) lowered elevated plasma renin activity and plasma catecholamine levels in hypertensive patients, but this does not correlate with individual blood-pressure responses.

Growth hormone secretion was stimulated with single oral doses of 2 and 4 mg of guanfacine. Long- term use of Tenex had no effect on growth hormone levels.

Guanfacine had no effect on plasma aldosterone. A slight but insignificant decrease in plasma volume occurred after one month of guanfacine therapy. There were no changes in mean body weight or electrolytes.

Pharmacokinetics

Relative to an intravenous dose of 3 mg, the absolute oral bioavailability of guanfacine is about 80%. Peak plasma concentrations occur from 1 to 4 hours with an average of 2.6 hours after single oral doses or at steady state.

The area under the concentration-time curve (AUC) increases linearly with the dose.

In individuals with normal renal function, the average elimination half-life is approximately 17 hr (range 10 - 30 hr). Younger patients tend to have shorter elimination half-lives (13 - 14 hr) while older patients tend to have half-lives at the upper end of the range. Steady state blood levels were attained within 4 days in most subjects.

In individuals with normal renal function, guanfacine and its metabolites are excreted primarily in the urine. Approximately 50% (40 - 75%) of the dose is eliminated in the urine as unchanged drug; the remainder is eliminated mostly as conjugates of metabolites produced by oxidative metabolism of the aromatic ring.

The guanfacine-to-creatinine clearance ratio is greater than 1.0, which would suggest that tubular secretion of drug occurs.

The drug is approximately 70% bound to plasma proteins, independent of drug concentration.

The whole body volume of distribution is high (a mean of 6.3 L/kg), which suggests a high distribution of drug to the tissues.

The clearance of guanfacine in patients with varying degrees of renal insufficiency is reduced, but plasma levels of drug are only slightly increased compared to patients with normal renal function. When prescribing for patients with renal impairment, the low end of the dosing range should be used. Patients on dialysis also can be given usual doses of guanfacine hydrochloride as the drug is poorly dialyzed.