Rinoco

Le propionate de fluticasone doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité locale à d'autres antécédents de corticostéroïdes. Les réactions d'hypersensibilité locales peuvent ressembler aux symptômes de la maladie à traiter.

Des manifestations d'hypercortisolisme (syndrome de cushing) et de suppression hypothalamus hypophyso-adrénalienne réversible (HPA), qui conduisent à une insuffisance glucocorticostéroïde, peuvent survenir chez certaines personnes en raison de l'absorption systémique accrue des stéroïdes topiques. Si l'un des éléments ci-dessus est observé, retirez progressivement le médicament en réduisant la fréquence d'utilisation ou en remplaçant un corticostéroïde moins puissant. Un retrait brutal du traitement peut entraîner une insuffisance glucocorticostéroïde .

Les facteurs de risque d'augmentation des effets systémiques sont les suivants

- Puissance et formulation de stéroïdes topiques

- durée de l'exposition

- Application sur une grande surface

- Utilisation sur des zones fermées de la peau (par ex. sur les zones intertrigineuses ou sous les bandages occlusifs (chez les nourrissons, la couche peut servir de bandage occlusif)

- Augmentez l'hydratation de la couche cornée

- Utiliser sur des zones minces de la peau comme le visage

- Utiliser avec une peau cassée ou d'autres maladies où la barrière cutanée peut être affectée

- Par rapport aux adultes, les enfants et les nourrissons peuvent proportionnellement à de grandes quantités de corticostéroïdes topiques et sont donc plus sensibles aux effets secondaires systémiques. En effet, les enfants ont une barrière cutanée immature et un rapport poids surface / corps plus élevé que les adultes.

Enfants

La corticothérapie topique continue à long terme doit être évitée chez les nourrissons et les enfants de moins de 12 ans, dans la mesure du possible, car la suppression surrénale est plus probable.

Utiliser avec le psoriasis

Les stéroïdes topiques doivent être utilisés avec prudence dans le psoriasis, car des rechutes, le développement de la tolérance, le risque de psoriasis pustuleux généralisé et le développement d'une toxicité locale ou systémique due à une altération de la fonction barrière cutanée ont été rapportés dans certains cas. Une surveillance attentive des patients est importante pour le psoriasis.

Application au fas

S'appliquer plus longtemps au visage n'est pas souhaitable car cette zone est plus sensible aux changements atrophiques.

Application aux paupières

Lors de l'application sur les paupières, il faut veiller à ce que la préparation ne pénètre pas dans l'œil, car la cataracte et le glaucome peuvent se produire par exposition répétée.

Perturbations visuelles

Des troubles visuels peuvent être signalés avec l'utilisation systémique et topique des corticostéroïdes. Si un patient voit des symptômes tels qu'une vision trouble ou d'autres problèmes de vision se produire, le patient doit être envisagé pour une référence à un ophtalmologiste, déterminer les causes possibles, à quelle cataracte, Glaucome ou maladies rares telles que la choriorétinopathie séreuse centrale (CSCR) peut appartenir, signalé après avoir utilisé des corticostéroïdes systémiques et topiques.

Infection accompagnante

Un traitement antimicrobien approprié doit être utilisé dans le traitement des lésions inflammatoires infectées. Toute propagation de l'infection nécessite le retrait de la corticothérapie topique et l'administration d'un traitement antimicrobien approprié.

Risque d'infection par occlusion

Une infection bactérienne est favorisée par les conditions chaudes et humides des plis cutanés ou par des bandages occlusifs. Avec des bandages occlusifs, la peau doit être nettoyée avant d'appliquer un nouveau pansement.

Ulcères chroniques des jambes

Les corticostéroïdes topiques sont parfois utilisés pour traiter la dermatite autour des ulcères chroniques des jambes. Cependant, cette application peut impliquer des réactions d'hypersensibilité locales plus élevées et un risque accru d'infection locale.

La suppression ouverte de l'axe HPA (cortisol plasmatique mortem inférieur à 5 microgrammes / dL) est très peu probable si la crème ou la pommade au propionate de fluticasone n'est pas utilisée de manière thérapeutique, sauf si vous traitez plus de 50% de la surface corporelle d'un adulte et transportez plus de 20 g par jour.

La crème de propionate de fluticasone contient l'imidurée auxiliaire, qui libère des traces de formaldéhyde comme produit de dégradation. Le formaldéhyde peut provoquer des sensations allergiques ou une irritation au contact de la peau.

La crème de propionate de fluticasone contient l'alcool cétostéarylique auxiliaire, qui peut provoquer des réactions cutanées locales (par ex. dermatite locale).

Les professionnels de la santé doivent être conscients que le tissu peut facilement être allumé à la flamme nue lorsque ce produit entre en contact avec des bandages, des vêtements et de la literie. Les patients doivent être avertis de ce risque et recommandés de rester à l'écart du feu lors de l'utilisation de ce produit.

La crème de propionate de fluticasone contient le propylène glycol auxiliaire, qui peut provoquer une irritation cutanée locale.

Infections locales: les infections des voies nasales doivent être traitées de manière appropriée, mais ne constituent pas une contre-indication spécifique au traitement par le spray naseux rinoco.

L'utilisation complète du spray nasal aqueux rinoco ne peut être obtenue qu'après plusieurs jours de traitement.

Il faut être prudent lors du transfert des patients d'un traitement systémique aux stéroïdes vers le spray nasal aqueux de Rinoco s'il y a lieu de croire que votre fonction surrénale est altérée.

Bien que le spray nasal aqueux rinoco contrôle la rhinite allergique saisonnière dans la plupart des cas, un groupe inhabituellement sévère d'allergènes estivaux peut nécessiter un traitement supplémentaire approprié dans certains cas.

Les effets systémiques des corticostéroïdes nasaux peuvent se produire en particulier à des doses élevées qui sont prescrites sur une plus longue période de temps. 2). Les effets systémiques possibles peuvent inclure le syndrome de Cushing, les caractéristiques cushingoïdes, la suppression surrénale, le retard de croissance chez les enfants et les adolescents, et plus rarement une gamme d'effets psychologiques ou comportementaux, y compris l'hyperactivité psychomoteur, les troubles du sommeil, l'anxiété, la dépression ou l'agression (en particulier chez les enfants).

Un retard de croissance a été signalé chez des enfants recevant des corticostéroïdes nasaux à des doses autorisées. Il est recommandé de surveiller régulièrement la taille des enfants recevant un traitement prolongé avec des corticostéroïdes nasaux. Si la croissance ralentit, le traitement doit être revu pour réduire la dose de corticostéroïde nasal à la dose la plus faible, si possible, à laquelle un contrôle efficace des symptômes est maintenu. De plus, la référence du patient à un pédiatre doit être envisagée.

L'utilisation complète de la pulvérisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone ne peut être obtenue qu'après un traitement de plusieurs jours.

Le ritonavir peut augmenter considérablement la concentration de propionate de fluticasone dans le plasma. Par conséquent, l'utilisation concomitante doit être évitée à moins que le bénéfice potentiel pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets secondaires systémiques des corticostéroïdes. Il existe également un risque accru d'effets secondaires systémiques lorsque le propionate de fluticasone est associé à d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A (voir

Les patients doivent recevoir un propionate de fluticasone inhalé qui commence à être approprié à l'état grave de votre état.

Selon la réponse individuelle, la dose peut être augmentée jusqu'à ce que le contrôle soit atteint ou réduit à la dose efficace minimale.

Doses de départ typiques pour les adultes:

Pour les patients souffrant d'asthme léger, une dose initiale typique est de 100 microgrammes deux fois par jour. Avec un asthme modéré et sévère, les doses initiales peuvent devoir être de 250 à 500 microgrammes deux fois par jour. Si une utilisation clinique supplémentaire est attendue, des doses allant jusqu'à 1 000 microgrammes peuvent être utilisées deux fois par jour. L'initiation de telles doses ne doit être prescrite que par un spécialiste du traitement de l'asthme (par ex. un médecin-conseil ou un médecin généraliste ayant l'expérience pertinente).

La dose doit être titrée à la dose la plus faible à laquelle un contrôle efficace de l'asthme est maintenu

Doses initiales typiques pour les enfants de plus de 4 ans:

50 à 100 microgrammes deux fois par jour.

L'asthme de nombreux enfants est bien contrôlé avec le régime posologique biquotidien de 50 à 100 microgrammes. Des avantages supplémentaires peuvent être obtenus chez les patients dont l'asthme n'est pas suffisamment contrôlé en augmentant la dose à 200 microgrammes deux fois par jour.

la dose quotidienne maximale chez les enfants est de 200 microgrammes deux fois par jour.

La dose initiale doit correspondre à la grave des maladies. La dose doit être titrée à la dose la plus faible à laquelle un contrôle efficace de l'asthme est maintenu.

Si la présentation de rinoco 50 microgrammes Evohaler n'offre pas la dose pédiatrique exacte prescrite par le médecin, veuillez lire les fiches techniques de la présentation rinoco alternative (Accuhaler, Nebules).

Des doses supérieures à 1000 microgrammes (500 microgrammes deux fois par jour) doivent être administrées via une entretoise pour réduire les effets secondaires dans la bouche et la gorge.

groupes de patients spéciaux :

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les personnes âgées ou chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.

Le traitement de l'asthme doit suivre un programme étape par étape et la réponse du patient doit être surveillée cliniquement et par des tests de la fonction pulmonaire.

La technique d'inhalation des patients doit être vérifiée régulièrement pour s'assurer que l'opération de l'inhalateur est synchronisée avec l'inspiration afin d'assurer un accouchement optimal aux poumons. Pendant l'inhalation, le patient doit de préférence s'asseoir ou se tenir debout. L'inhalateur a été développé pour une utilisation en position verticale.

Une détérioration soudaine et progressive du contrôle de l'asthme est potentiellement mortelle et une augmentation de la dose de corticostéroïdes doit être envisagée. Une surveillance quotidienne du débit de pointe peut être initiée chez les patients considérés comme à risque.

Rinoco Evohaler n'a pas été développé pour soulager les symptômes aigus qui nécessitent un bronchodilatateur à action courte inhalé. Les patients doivent être avisés de disposer de tels médicaments de sauvetage.

L'asthme sévère nécessite des examens médicaux réguliers, y compris des tests de la fonction pulmonaire, car les patients sont à risque de convulsions graves et même de décès. L'utilisation croissante d'IC2 inhalé à courte durée d'action₂ - Les agonistes pour soulager les symptômes indiquent une aggravation du contrôle de l'asthme. Si les patients constatent que le traitement par un bronchodilatateur en relief à courte durée d'action est moins efficace ou que vous avez besoin de plus d'inhalations que d'habitude, un médecin doit être consulté. Dans cette situation, les patients doivent être réévalués et la nécessité d'une thérapie anti-inflammatoire accrue doit être prise en compte (par ex. des doses plus élevées de corticostéroïdes inhalés ou un cours de corticostéroïdes oraux). Les exacerbations sévères de l'asthme doivent être traitées de manière normale.

Il y a eu de très rares rapports d'antécédents de glycémie chez des patients atteints ou non de diabète sucré (voir rubrique 4.8 "Effets indésirables"). Cela doit être pris en compte notamment lors de la prescription de patients ayant des antécédents de diabète sucré.

Comme pour les autres thérapies par inhalation, un bronchospasme paradoxal peut survenir avec une augmentation immédiate de la respiration sifflante après l'administration. Rinoco Evohaler doit être arrêté immédiatement, évalué patiemment et un traitement alternatif instauré si nécessaire.

Des effets systémiques des corticostéroïdes inhalés peuvent survenir, en particulier à des doses élevées qui sont prescrites sur une plus longue période. Ces effets sont beaucoup moins fréquents qu'avec les corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques possibles incluent le syndrome de Cushing, les caractéristiques cushingoïdes, la suppression surrénale, le retard de croissance chez les enfants et les adolescents, la diminution de la densité minérale osseuse et moins souvent un certain nombre d'effets psychologiques ou comportementaux, y compris l'hyperactivité psychomoteur, les troubles du sommeil, l'anxiété, la dépression ou l'agression ( en particulier chez les enfants). Il est donc important que la dose de corticostéroïde inhalé soit régulièrement vérifiée et réduite à la dose la plus faible à laquelle un contrôle efficace de l'asthme est maintenu.

Un traitement plus long avec des doses élevées de corticostéroïdes inhalés peut entraîner une suppression surrénale et une crise surrénale aiguë. Les enfants âgés de moins de 16 ans qui prennent de la fluticasone à des doses autorisées (généralement> 1000 mcg / jour) peuvent présenter un risque particulier. Les situations qui peuvent déclencher une crise surrénale aiguë comprennent un traumatisme, une chirurgie, une infection ou une réduction rapide de la dose. Les symptômes sont généralement vagues et peuvent inclure une anorexie, des douleurs abdominales, une perte de poids, de la fatigue, des maux de tête, des nausées, des vomissements, une diminution de la conscience, une hypoglycémie et des convulsions. Une couverture corticostéroïdes systémique supplémentaire doit être envisagée en période de stress ou de chirurgie élective.

Il est recommandé de surveiller régulièrement les enfants qui reçoivent un traitement plus long avec des corticostéroïdes inhalés. Si la croissance ralentit, le traitement doit être revu pour réduire la dose de corticostéroïde inhalé à la dose la plus faible lorsque le contrôle efficace de l'asthme est maintenu, si possible. De plus, la référence du patient à un spécialiste des voies respiratoires pédiatriques doit être envisagée.

Certaines personnes peuvent être plus sensibles aux effets des corticostéroïdes inhalés que la plupart des patients.

L'administration de doses élevées supérieures à 1000 mcg par jour est recommandée par une entretoise pour réduire les effets secondaires dans la bouche et la gorge. Cependant, comme l'absorption systémique se produit en grande partie par les poumons, l'utilisation d'un inhalateur-doseur plus peut augmenter l'administration de médicament aux poumons. Il convient de noter que cela pourrait potentiellement augmenter le risque d'effets secondaires systémiques. Une dose plus faible peut être nécessaire.

Les avantages du propionate de fluticasone inhalé devraient minimiser le besoin de stéroïdes oraux. Cependant, les patients qui ont été transmis par des stéroïdes oraux présentent un risque considérable d'altération de la réserve surrénale après avoir été transférés au propionate de fluticasone inhalé. La possibilité d'effets secondaires peut persister pendant un certain temps. Ces patients peuvent avoir besoin de conseils spécialisés pour déterminer l'étendue de la dysfonction surrénale avant la chirurgie élective. La possibilité d'une réaction surrénale altérée doit toujours être envisagée dans les situations d'urgence (médicales ou chirurgicales) et les situations électives pouvant entraîner un stress, et un traitement corticostéroïde approprié doit être envisagé.

Un manque de réponse ou des exacerbations sévères de l'asthme doivent être traités en augmentant la dose de propionate de fluticasone inhalé et, si nécessaire, en administrant un stéroïde systémique et / ou un antibiotique en cas d'infection.

Le remplacement du traitement systémique aux stéroïdes par inhalation révèle parfois des allergies telles que la rhinite allergique ou l'eczéma, qui étaient auparavant contrôlées par le médicament systémique. Ces allergies doivent être traitées de manière symptomatique avec des antihistaminiques et / ou des préparations topiques, y compris des stéroïdes topiques.

Comme pour tous les corticostéroïdes inhalés, des précautions particulières doivent être prises chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire active ou au repos.

Le traitement par Rinoco Evohaler ne doit pas être arrêté brusquement.

pour la transmission des patients traités par des corticostéroïdes oraux:

La transmission de patients dépendant des stéroïdes oraux à Rinoco Evohaler et leur traitement ultérieur nécessitent des soins particuliers, car la récupération d'une fonction surrénale altérée, causée par un traitement systémique prolongé des stéroïdes, peut prendre un temps considérable.

Les patients traités par des stéroïdes systémiques pendant une période plus longue ou à fortes doses peuvent avoir une suppression adrénocortique. Chez ces patients, la fonction surrénale doit être surveillée régulièrement et la dose de stéroïde systémique doit être soigneusement réduite.

Après environ une semaine, le retrait progressif du stéroïde systémique commence. Les diminutions de doses doivent être adaptées au niveau de stéroïde systémique d'entretien et introduites à des intervalles d'au moins une fois par semaine. Si des doses de prednisolone (ou équivalent) de 10 mg par jour ou moins sont présentes, les décréments de dose ne doivent pas dépasser 1 mg par jour à des intervalles d'au moins une fois par semaine. Si la prednisolone est administrée à 10 mg par jour, il peut être approprié d'utiliser soigneusement des décréments de dose plus importants à des intervalles hebdomadaires.

Certains patients se sentent mal à l'aise pendant la phase de sevrage malgré le maintien ou même l'amélioration de la fonction respiratoire. Vous devriez être encouragé à persévérer avec du propionate de fluticasone inhalé et à continuer de retirer le stéroïde systémique, sauf s'il existe des signes objectifs d'insuffisance surrénale.

Les patients sevrés de stéroïdes oraux dont la fonction surrénale est toujours altérée doivent avoir une carte d'avertissement de stéroïdes qui indique que pendant les périodes de stress, par ex. aggravation des crises d'asthme, infections mammaires, maladies intercurrentes graves, opérations, traumatismes, etc., besoin d'un stéroïde systémique supplémentaire.

Le ritonavir peut augmenter considérablement la concentration de propionate de fluticasone dans le plasma. Par conséquent, l'utilisation concomitante doit être évitée à moins que le bénéfice potentiel pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets secondaires systémiques des corticostéroïdes. Il existe également un risque accru d'effets secondaires systémiques lorsque le propionate de fluticasone est associé à d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A (voir

Symptômes et signes

Le propionate de fluticasone appliqué par voie topique peut être absorbé en quantités suffisantes pour obtenir des effets systémiques. Un surdosage aigu est très peu probable, mais une hypercortisolation ou un abus chronique peut avoir des caractéristiques d'hypercortisolation.

Traitement

En cas de surdosage, le propionate de fluticasone doit être progressivement interrompu en réduisant la fréquence d'utilisation ou en remplaçant un corticostéroïde moins puissant en raison du risque d'insuffisance glucocorticostéroïde.

Un traitement supplémentaire doit être cliniquement indiqué ou recommandé par le centre national du poison, si disponible.

Il n'y a pas de données sur les effets d'un surdosage aigu ou chronique avec un spray nasal rinoco aqueux. L'administration intranasale de 2 mg de propionate de fluticasone deux fois par jour pendant une période de sept jours à des volontaires humains en bonne santé n'a aucun effet sur la fonction de l'axe hypothalamo-hypophyso-adrénal (HPA).

L'inhalation ou l'administration orale de fortes doses de corticostéroïdes sur une longue période de temps peut entraîner la suppression de la fonction de l'axe hPa.

Traitement

L'administration de doses qui dépassent une période de temps plus longue peut entraîner une suppression temporaire de la fonction surrénale.

Chez ces patients, le traitement par le propionate de fluticasone doit être poursuivi à une dose suffisante pour le contrôle.

Aigu: L'inhalation du médicament à des doses allant au-delà des doses recommandées peut entraîner une suppression temporaire de la fonction surrénale. Cela ne nécessite pas d'action immédiate. Chez ces patients, le traitement par le propionate de fluticasone doit être poursuivi par inhalation à une dose suffisante pour contrôler la fonction asthmatique-nébonie.

Si des doses plus élevées que les doses approuvées sont utilisées pendant de plus longues périodes, une suppression importante du cortex surrénalien est possible. Il y a eu de très rares rapports de crise surrénale aiguë chez des enfants qui ont été exposés à des doses plus élevées (généralement 1000 microgrammes par jour et plus) pendant une période plus longue (plusieurs mois ou années); les caractéristiques observées étaient l'hypoglycémie et les conséquences d'une diminution de la conscience et / ou des crampes. Les situations qui peuvent déclencher une crise surrénale aiguë comprennent l'exposition à un traumatisme, une chirurgie, une infection ou une réduction rapide de la dose.

<: Risque de suppression des lignes directrices. La surveillance de la réserve surrénale peut être affichée. Le traitement par propionate de fluticasone inhalé doit être poursuivi à une dose suffisante pour contrôler l'asthme.

Les données pharmacocinétiques pour les rats et les chiens indiquent une élimination rapide et une clairance métabolique étendue. La biodisponibilité après administration topique ou orale est très faible en raison d'une absorption limitée à travers la peau ou du tractus gastro-intestinal et en raison d'un métabolisme de premier passage important. Des études de distribution ont montré que seules de minuscules traces d'un composé administré par voie orale atteignent la circulation systémique et que chaque radiomarqueur disponible par voie systémique est rapidement éliminé dans la bile et excrété dans les fèces.

Le propionate de fluticasone ne reste dans aucun tissu et ne se lie pas à la mélanine. La principale voie métabolique est l'hydrolyse du groupe s-fluorométhylcarbothioate pour obtenir de l'acide carboxylique (GR36264), qui a une activité glucocorticoïde ou anti-inflammatoire très faible. Chez tous les types d'animaux de laboratoire, la voie d'excrétion de la radioactivité est indépendante de la voie d'administration du propionate de fluticasone étiqueté radioactivement. L'excrétion est principalement fécale et se situe essentiellement dans les 48 heures.

La clairance métabolique est également importante chez l'homme et l'élimination est donc rapide. De cette façon, le médicament qui pénètre dans la circulation systémique à travers la peau est rapidement inactivé. La biodisponibilité orale se rapproche de zéro en raison d'une mauvaise absorption et d'un métabolisme de premier passage important. Par conséquent, l'exposition systémique à la prise de la formulation topique est faible.

Absorption: Après administration intranasale de propionate de fluticasone (200 mcg / jour), les concentrations plasmatiques maximales à l'état d'équilibre n'étaient pas quantifiables chez la plupart des sujets (<0,01 ng / mL). La fraude Cmax la plus élevée observée était de 0,017 ng / mL. L'absorption directe dans le nez est négligeable en raison de la faible solubilité aqueuse, la majeure partie de la dose étant finalement avalée. Lorsqu'elle est administrée par voie orale, l'exposition systémique est <1% en raison d'une mauvaise absorption et d'un métabolisme présystémique. L'absorption systémique totale, qui résulte à la fois de l'absorption nasale et orale de la dose avalée, est donc négligeable.

Distribution: Le propionate de fluticasone a un grand volume de distribution à l'état d'équilibre (environ 318L). La liaison aux protéines plasmatiques est modérément élevée (91%).

Métabolisme: le propionate de fluticasone est rapidement libéré de la circulation systémique par l'enzyme CYP3A4 du cytochrome P450, principalement par le métabolisme hépatique en un métabolite inactif de l'acide carboxylique. L'ingestion de propionate de fluticasone est également soumise à un métabolisme de premier passage important. La prudence s'impose lors de la co-administration d'inhibiteurs efficaces du CYP3A4 tels que le kétoconazole et le ritonavir, car une exposition systémique accrue au propionate de fluticasone est possible.

Élimination: le taux d'élimination du propionate de fluticasone administré par voie intraveineuse est linéaire sur la plage de doses de 250 à 1000 mcg et se caractérise par une clairance plasmatique élevée (CL = 1,1 L / min). Les concentrations plasmatiques maximales ont été réduites d'environ 98% en 3 à 4 heures et seules de faibles concentrations plasmatiques ont été associées à la demi-vie terminale de 7,8 h. La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable (<0,2%) et inférieure à 5% du métabolite de l'acide carboxylique. La principale voie d'excrétion est l'excrétion du propionate de fluticasone et de ses métabolites dans la bile.

Chez les volontaires sains, la biodisponibilité systémique moyenne de Rinoco Evohaler est de 28,6%. Chez les patients souffrant d'asthme bronchique (FEV ₁ <75% prévu) la biodisponibilité absolue systémique moyenne a été réduite de 62%. L'absorption systémique se produit principalement par les poumons et est manifestement liée à la dose sur la plage de doses de 500 à 2000 microgrammes. L'absorption est rapide au début, puis prolongée et le reste de la dose peut être avalé.

La biodisponibilité orale absolue est négligeable (<1%) en raison d'une combinaison d'absorption incomplète du tractus gi et d'un métabolisme de premier passage important.

87 à 100% d'une dose orale est excrétée dans les fèces, jusqu'à 75% en tant que composé d'origine. Il existe également un métabolite majeur inactif.

Après une dose intraveineuse, le propionate de fluticasone est largement distribué dans le corps. Le taux de clairance très élevé indique une clairance hépatique importante.