Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 13.03.2022
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Phenasen est indiqué pour l'induction de la rémission et de la consolidation chez les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (APL) qui sont réfractaires à la chimiothérapie rétinoïde et anthracycline ou qui ont rechuté, et dont l'APL est caractérisée par la présence de la translocation t (15; 17) ou expression du gène PML / RAR-alpha.
Posologie recommandée
Calendrier de traitement d'induction
Administrer Phenasen par voie intraveineuse à une dose de 0,15 mg / kg par jour jusqu'à ce que les sections ou sous-sections omises des informations de prescription complètes ne soient pas répertoriées. rémission de la moelle osseuse. Ne dépassez pas 60 doses pour l'induction.
Calendrier de traitement de consolidation
Commencez le traitement de consolidation 3 à 6 semaines après la fin du traitement d'induction. Administrer Phenasen par voie intraveineuse à une dose de 0,15 mg / kg par jour pendant 25 doses sur une période allant jusqu'à 5 semaines.
Ajustement de la dose pour les effets indésirables non hématologiques
Si un effet indésirable non hématologique sévère se produit (comme une toxicité neurologique ou dermatologique), envisagez de retarder la perfusion de Phenasen jusqu'à ce que l'événement soit résolu (≤ grade 1).
Instructions pour la préparation et l'administration intraveineuse
Administration
Administrer Phenasen par voie intraveineuse sur 1 à 2 heures. La durée de la perfusion peut être prolongée jusqu'à 4 heures si des réactions vasomoteurs aiguës sont observées. Un cathéter veineux central n'est pas requis.
Le flacon de Phenasen est unidose et ne contient aucun conservateur. Les parties inutilisées de chaque flacon doivent être jetées correctement. Ne mélangez pas Phenasen avec d'autres médicaments.
Reconstitution
Diluer le phénasène avec 100 à 250 ml d'injection de de dextrose à 5%, USP ou 0,9% d'injection de chlorure de sodium, USP, en utilisant une technique aseptique appropriée, immédiatement après le retrait du flacon. N'enregistrez aucune portion inutilisée pour une administration ultérieure.
Procédures de manipulation sécuritaires
Phenasen est un médicament cytotoxique. Suivez les procédures spéciales de manipulation et d'élimination applicables.
Stabilité
Après dilution, Phenasen est chimiquement et physiquement stable lorsqu'il est conservé 24 heures à température ambiante et 48 heures lorsqu'il est réfrigéré.
Phenasen est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à l'arsenic.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Syndrome de différenciation APL
Neuf des 40 patients atteints de LAP traités par Phenasen, à une dose de 0,15 mg / kg, ont présenté le syndrome de différenciation de la LAP. Des stéroïdes à forte dose ont été administrés au premier soupçon du syndrome de différenciation APL et semblent atténuer les signes et symptômes. Aux premiers signes qui pouvaient suggérer le syndrome (fièvre inexpliquée, dyspnée et / ou prise de poids, constatations d'auscultation thoracique anormales ou anomalies radiographiques) stéroïdes à haute dose (dexaméthasone 10 mg par voie intraveineuse BID) doit être immédiatement initié, quel que soit le nombre de leucocytes, et a continué pendant au moins 3 jours ou plus jusqu'à ce que les signes et symptômes se soient apaisés. La majorité des patients ne nécessitent pas l'arrêt du traitement par Phenasen pendant le traitement du syndrome de différenciation APL.
Anomalies de conduction cardiaque: Torsade de Pointes, Bloc cardiaque complet et prolongement de l'intervalle QT
Des torsades de pointes et un bloc cardiaque complet ont été rapportés. Un allongement de QT / QTc peut se produire. Seize des 40 patients (40%) avaient au moins un traçage ECG avec un intervalle QTc supérieur à 500 msec. Une prolongation du QTc a été observée entre 1 et 5 semaines après la perfusion de Phenasen, puis est revenue vers la ligne de base au bout de 8 semaines après la perfusion de Phenasen.
Avant d'initier un traitement par Phenasen, un ECG à 12 dérivations doit être effectué et les électrolytes sériques (potassium, calcium et magnésium) et la créatinine doivent être évalués. Les anomalies électrolytiques préexistantes doivent être corrigées et, si possible, les médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT doivent être arrêtés. S'il n'est pas possible d'arrêter le médicament en interaction, effectuez fréquemment une surveillance cardiaque.
Surveillez ECG chaque semaine et plus fréquemment pour les patients cliniquement instables.
Pour les QTc supérieurs à 500 msec, complétez les mesures correctives et réévaluez le QTc avec les ECG série avant de lancer Phenasen. Pendant le traitement par Phenasen, maintenir des concentrations de potassium supérieures à 4 mEq / L et des concentrations de magnésium supérieures à 1,8 mg / dL. Réévaluer les patients qui atteignent une valeur d'intervalle QT absolue> 500 msec et corriger immédiatement les facteurs de risque concomitants, le cas échéant, tandis que le risque / bénéfice de poursuivre par rapport à suspendre le traitement par Phenasen doit être pris en considération. Il n'y a pas de données sur l'effet de Phenasen sur l'intervalle QTc pendant la perfusion.
Le risque peut être augmenté lorsque Phenasen est co-administré avec des médicaments pouvant entraîner des anomalies électrolytiques (telles que des diurétiques ou de l'amphotéricine B).
Cancérogenèse
L'ingrédient actif de Phénasène, le trioxyde d'arsenic, est cancérogène pour l'homme. Surveiller les patients pour le développement de deuxièmes tumeurs malignes primaires.
Toxicité embryo-fœtale
Phenasen peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Le trioxyde d'arsenic était embryolétal et tératogène chez le rat lorsqu'il était administré le jour de gestation 9 à une dose d'environ 10 fois la dose quotidienne humaine recommandée en mg / m². Un arsenic trivalent apparent, l'arsénite de sodium, a produit une tératogénicité lorsqu'il a été administré pendant la gestation chez la souris à une dose d'environ 5 fois la dose humaine projetée en mg / m² et chez les hamsters à une dose intraveineuse approximativement équivalente à la dose quotidienne humaine projetée sur une base mg / m². Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller les femelles et les mâles en potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant et après le traitement par Phenasen.
Tests de laboratoire
Les taux d'électrolyte et de glucose du patient, ainsi que les profils hépatique, rénal, hématologique et de coagulation doivent être surveillés au moins deux fois par semaine, et plus fréquemment pour les patients cliniquement instables pendant la phase d'induction et au moins une fois par semaine pendant la phase de consolidation.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée avec Phenasen par administration intraveineuse.
Il n'a pas été démontré que le trioxyde d'arsenic et les sels d'arsenite trivalents sont mutagènes pour les bactéries, les levures ou les cellules de mammifères. Les sels d'arsenite sont clastogènes in vitro (fibroblast humain, lymphocytes humains, cellules ovariennes de hamster chinois, cellules pulmonaires de hamster chinois V79). L'arsenic trivalent a produit une augmentation de l'incidence des aberrations chromosomiques et des micronoyaux dans les cellules de moelle osseuse des souris.
L'effet de l'arsenic sur la fertilité n'a pas été suffisamment étudié.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé des risques
Phenasen peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Le trioxyde d'arsenic était embryolétal et tératogène chez le rat lorsqu'il était administré le jour de gestation 9 à une dose d'environ 10 fois la dose quotidienne humaine recommandée en mg / m². Un arsenic trivalent apparent, l'arsénite de sodium, a produit une tératogénicité lorsqu'il a été administré pendant la gestation chez la souris à une dose d'environ 5 fois la dose humaine projetée en mg / m² et chez les hamsters à une dose intraveineuse approximativement équivalente à la dose quotidienne humaine projetée sur une base mg / m². Il n'y a aucune étude chez la femme enceinte utilisant Phenasen. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus.
Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Cependant, le risque de fond dans la population générale américaine de malformations congénitales majeures est de 2 à 4% et de fausse couche est de 15 à 20% des grossesses cliniquement reconnues.
Données
Données humaines
Une patiente tombée enceinte alors qu'elle recevait du trioxyde d'arsenic a fait une fausse couche.
Données animales
Des études sur des souris gravides, des rats, des hamsters et des primates ont montré que les arsenaux inorganiques traversent la barrière placentaire lorsqu'ils sont administrés par voie orale ou par injection. Une augmentation des résorptions, des défauts du tube neural, de l'anophtalmie et de la microphtalmie a été observée chez des rats ayant reçu 10 mg / kg de trioxyde d'arsenic le jour de gestation 9 (environ 10 fois la dose quotidienne recommandée chez l'homme en mg / m²). Des résultats similaires sont survenus chez des souris ayant reçu une dose de 10 mg / kg d'arsenic trivalent apparenté, de l'arsenite de sodium (environ 5 fois la dose humaine projetée en mg / m²), les jours de gestation 6, 7, 8 ou 9. L'injection intraveineuse d'arsénite de sodium à 2 mg / kg (environ l'équivalent de la dose quotidienne humaine projetée en mg / m²) le jour de gestation 7 (la dose la plus faible testée) a entraîné des défauts du tube neural chez les hamsters.
Allaitement
L'arsenic est excrété dans le lait maternel. En raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités de Phenasen, arrêtez l'allaitement pendant le traitement par Phenasen.
Femmes et mâles de potentiel reproducteur
Contraception
Femmes
Phenasen peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Conseiller les femelles en potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant et après le traitement par Phenasen.
Hommes
Les hommes ayant des partenaires sexuels féminins en potentiel reproducteur doivent utiliser une contraception efficace pendant et après le traitement par Phenasen.
Utilisation pédiatrique
Les données cliniques sur l'utilisation pédiatrique de Phenasen sont limitées. Sur 5 patients de moins de 18 ans (tranche d'âge: 5 à 16 ans) traités par Phenasen, à la dose recommandée de 0,15 mg / kg / jour, 3 ont obtenu une réponse complète.
Dans une étude supplémentaire, le profil de toxicité observé chez 13 patients pédiatriques atteints d'APL âgés de 4 à 20 ans recevant du phénasène à 0,15 mg / kg / jour était similaire à celui observé chez les patients adultes. Aucun enfant de moins de 4 ans n'a été inscrit à l'essai en raison de la rareté de l'APL dans ce groupe d'âge.
Utilisation gériatrique
Les essais cliniques de Phenasen (trioxyde d'arsenic) n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. Surveiller étroitement les patients âgés, reflétant la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique et rénale, de maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse dans cette population.
Patients atteints de déficience rénale
L'exposition au trioxyde d'arsenic peut être plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min) doivent être surveillés pour détecter une toxicité lorsque ces patients sont traités par Phenasen, et une réduction de la dose peut être justifiée.
L'utilisation de Phenasen chez les patients dialysés n'a pas été étudiée.
Patients atteints d'insuffisance hépatique
Étant donné que des données limitées sont disponibles dans tous les groupes d'insuffisance hépatique, la prudence est recommandée dans l'utilisation de Phenasen chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Surveiller les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) qui sont traités par Phenasen pour la toxicité.
Les effets indésirables graves suivants sont décrits ailleurs dans l'étiquetage.
- Syndrome de différenciation APL
- Anomalies de conduction cardiaque: torsade de pointes, bloc cardiaque complet et prolongation QT
- Cancérogenèse
- Toxicité embryo-fœtale
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Des informations de sécurité étaient disponibles pour 52 patients atteints d'APL en rechute ou réfractaire qui ont participé aux essais cliniques de Phenasen. Quarante patients dans l'étude de phase 2 ont reçu la dose recommandée de 0,15 mg / kg, dont 28 ont terminé les cycles de traitement d'induction et de consolidation. 12 autres patients atteints d'APL en rechute ou réfractaire ont reçu des doses généralement similaires à la dose recommandée. La plupart des patients ont présenté une toxicité liée à la drogue, le plus souvent une leucocytose, une gastro-intestinale (nausées, vomissements, diarrhée et douleurs abdominales), de la fatigue, un œdème, une hyperglycémie, une dyspnée, une toux, une éruption cutanée ou des démangeaisons, des maux de tête et des étourdissements. Ces effets indésirables n'ont pas été observés comme permanents ou irréversibles et ne nécessitent généralement pas d'interruption du traitement.
Les événements indésirables graves (EIG), grade 3/4 selon la version 2 des critères de toxicité communs NCI, étaient courants. Les EIG attribués à Phenasen dans l'étude de phase 2 de 40 patients atteints d'APL réfractaire ou en rechute comprenaient le syndrome de différenciation APL (n = 3), l'hyperleucocytose (n = 3), l'intervalle QTc ≥ 500 msec (n = 16, 1 avec torsade de pointes), dysrythmies (n 2) et.
Le tableau 1 décrit les événements indésirables observés chez les patients âgés de 5 à 73 ans traités pour l'APL avec Phenasen à la dose recommandée à un taux de 5% ou plus. Des profils d'événements indésirables similaires ont été observés dans les autres populations de patients ayant reçu Phenasen.
Tableau 1: Événements indésirables (tout grade) survenant chez ≥ 5% des 40 patients atteints de LAP qui ont reçu du phénasène (trioxyde d'arsenic) Injection à une dose de 0,15 mg / kg / jour
Classe de système d'organes Événement indésirable | Tous les événements indésirables, n'importe quelle classe | Événements de 3e à 4e année | ||
n | % | n | % | |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | ||||
Fatigue | 25 | 63 | 2 | 5 |
Pyrexia (fièvre) | 25 | 63 | 2 | 5 |
Œdème - non spécifique | 16 | 40 | ||
Rigors | 15 | 38 | ||
Douleur thoracique | 10 | 25 | 2 | 5 |
Douleur au site d'injection | 8 | 20 | ||
Douleur - non spécifique | 6 | 15 | 1 | 3 |
Érythème au site d'injection | 5 | 13 | ||
Œdème au site d'injection | 4 | 10 | ||
Faiblesse | 4 | 10 | 2 | 5 |
Hémorragie | 3 | 8 | ||
Gain de poids | 5 | 13 | ||
Perte de poids | 3 | 8 | ||
Hypersensibilité médicamenteuse | 2 | 5 | 1 | 3 |
Affections gastro-intestinales | ||||
Nausées | 30 | 75 | ||
Anorexie | 9 | 23 | ||
L'appétit a diminué | 6 | 15 | ||
Diarrhée | 21 | 53 | ||
Vomissements | 23 | 58 | ||
Douleurs abdominales (inférieures et supérieures) | 23 | 58 | 4 | 10 |
Maux de gorge | 14 | 35 | ||
Constipation | 11 | 28 | 1 | 3 |
Tabourets lâches | 4 | 10 | ||
Dyspepsie | 4 | 10 | ||
Ampoules orales | 3 | 8 | ||
Incontinence fécale | 3 | 8 | ||
Hémorragie gastro-intestinale | 3 | 8 | ||
Bouche sèche | 3 | 8 | ||
Tendance abdominale | 3 | 8 | ||
Diarrhée hémorragique | 3 | 8 | ||
Distension abdominale | 3 | 8 | ||
Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||||
Hypokaliémie | 20 | 50 | 5 | 13 |
Hypomagnésémie | 18 | 45 | 5 | 13 |
Hyperglycémie | 18 | 45 | 5 | 13 |
ALT a augmenté | 8 | 20 | 2 | 5 |
Hyperkaliémie | 7 | 18 | 2 | 5 |
AST a augmenté | 5 | 13 | 1 | 3 |
Hypocalcémie | 4 | 10 | ||
Hypoglycémie | 3 | 8 | ||
Acidose | 2 | 5 | ||
Troubles du système nerveux | ||||
Maux de tête | 24 | 60 | 1 | 3 |
Insomnie | 17 | 43 | 1 | 3 |
Paresthésie | 13 | 33 | 2 | 5 |
Vertiges (à l'exclusion des vertiges) | 9 | 23 | ||
Tremblement | 5 | 13 | ||
Convulsion | 3 | 8 | 2 | 5 |
Somnolence | 3 | 8 | ||
Coma | 2 | 5 | 2 | 5 |
Respiratoire | ||||
Toux | 26 | 65 | ||
Dyspnée | 21 | 53 | 4 | 10 |
Épistaxis | 10 | 25 | ||
Hypoxie | 9 | 23 | 4 | 10 |
Épanchement pleural | 8 | 20 | 1 | 3 |
Pivot post-nasal | 5 | 13 | ||
Respiration sifflante | 5 | 13 | ||
Une diminution du souffle retentit | 4 | 10 | ||
Crépitations | 4 | 10 | ||
Rales | 4 | 10 | ||
Hémoptysie | 3 | 8 | ||
T achypnea | 3 | 8 | ||
Rhonchi | 3 | 8 | ||
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | ||||
Dermatite | 17 | 43 | ||
Prurit | 13 | 33 | 1 | 3 |
Ecchymose | 8 | 20 | ||
Peau sèche | 6 | 15 | ||
Érythème - non spécifique | 5 | 13 | ||
Transpiration accrue | 5 | 13 | ||
Œdème facial | 3 | 8 | ||
Sueurs nocturnes | 3 | 8 | ||
Petechiae | 3 | 8 | ||
Hyperpigmentation | 3 | 8 | ||
Lésions cutanées non spécifiques | 3 | 8 | ||
Urticaire | 3 | 8 | ||
Exfoliation locale | 2 | 5 | ||
Oedème des paupières | 2 | 5 | ||
Troubles cardiaques | ||||
T achycardie | 22 | 55 | ||
Intervalle corrigé ECG QT prolongé> 500 ms | 16 | 40 | ||
Palpitations | 4 | 10 | ||
ECG anormal autre que l'allongement de l'intervalle QT | 3 | 8 | ||
Infections et infestations | ||||
Sinusite | 8 | 20 | ||
Herpès simplex | 5 | 13 | ||
Infection des voies respiratoires supérieures | 5 | 13 | 1 | 3 |
Infection bactérienne - non spécifique | 3 | 8 | 1 | 3 |
Herpès zoster | 3 | 8 | ||
Nasopharyngite | 2 | 5 | ||
Candidose orale | 2 | 5 | ||
Sepsis | 2 | 5 | 2 | 5 |
Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os | ||||
Arthralgie | 13 | 33 | 3 | 8 |
Myalgie | 10 | 25 | 2 | 5 |
Douleur osseuse | 9 | 23 | 4 | 10 |
Douleurs au dos | 7 | 18 | 1 | 3 |
Douleur au cou | 5 | 13 | ||
Douleur dans les membres | 5 | 13 | 2 | 5 |
Troubles hématologiques | ||||
Leucocytose | 20 | 50 | 1 | 3 |
Anémie | 8 | 20 | 2 | 5 |
Thrombocytopénie | 7 | 18 | 5 | 13 |
Neutropénie fébrile | 5 | 13 | 3 | 8 |
Neutropénie | 4 | 10 | 4 | 10 |
Coagulation intravasculaire disséminée | 3 | 8 | 3 | 8 |
Lymphadénopathie | 3 | 8 | ||
Troubles vasculaires | ||||
Hypotension | 10 | 25 | 2 | 5 |
Rougissement | 4 | 10 | ||
Hypertension | 4 | 10 | ||
Pallor | 4 | 10 | ||
Troubles psychiatriques | ||||
Anxiété | 12 | 30 | ||
Dépression | 8 | 20 | ||
Agitation | 2 | 5 | ||
Confusion | 2 | 5 | ||
Troubles oculaires | ||||
Irritation oculaire | 4 | 10 | ||
Vision trouble | 4 | 10 | ||
Oeil sec | 3 | 8 | ||
Oeil rouge douloureux | 2 | 5 | ||
Troubles rénaux et urinaires | ||||
Échec rénal | 3 | 8 | 1 | 3 |
Insuffisance rénale. | 3 | 8 | ||
Oligurie | 2 | 5 | ||
Incontinence | 2 | 5 | ||
Troubles du système reproducteur | ||||
Hémorragie vaginale | 5 | 13 | ||
Saignement intermenstruel | 3 | 8 | ||
Troubles de l'oreille | ||||
Maux d'oreille | 3 | 8 | ||
Acouphènes | 2 | 5 |
Les événements indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés comme liés au traitement par Phenasen chez 13 patients pédiatriques (défini comme les 4 à 20 ans): gastro-intestinal (dysphagie, inflammation / stomatite muqueuse, douleur oropharyngée, caecite) troubles métaboliques et nutritionnels (hyponatrémie, hypoalbuminémie, hypophosphatémie, et le lipase a augmenté) insuffisance cardiaque congestive, respiratoire (syndrome de détresse respiratoire aiguë, infiltration pulmonaire, pneumonite, œdème pulmonaire, détresse respiratoire, syndrome de fuite capillaire) névralgie, et énurésie. L'œdème pulmonaire (n = 1) et la cécite (n = 1) ont été considérés comme des réactions graves.
Expérience post-commercialisation
Les réactions suivantes ont été rapportées lors d'essais cliniques et / ou d'une surveillance post-commercialisation mondiale. Parce qu'ils sont signalés par une population de taille inconnue, des estimations précises de la fréquence ne peuvent pas être faites.
Ordres de Cardiacdis : extrasystoles ventriculaires en association avec l'allongement de l'intervalle QT et la tachycardie ventriculaire en association avec l'allongement de l'intervalle QT.
Troubles du système nerveux: neuropathie périphérique
Troubles hématologiques: pancytopénie
Enquêtes: la gamma-glutamyltransférase a augmenté
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: Un syndrome de différenciation, comme le syndrome de l'acide rétinoïque, a été signalé avec l'utilisation de Phenasen pour le traitement des tumeurs malignes autres que l'APL
Manifestations
Les manifestations de surdosage de Phenasen (trioxyde d'arsenic) comprennent les convulsions, la faiblesse musculaire et la confusion.
La gestion
Si des symptômes de surdosage de Phenasen (trioxyde d'arsenic) se développent, l'injection doit être immédiatement interrompue et un traitement par chélation doit être envisagé.
Un protocole conventionnel pour l'intoxication aiguë à l'arsenic comprend le dimercaprol administré à une dose de 3 mg / kg par voie intramusculaire toutes les 4 heures jusqu'à ce que la toxicité immédiate mettant la vie en danger ait disparu. Par la suite, de la pénicillamine à une dose de 250 mg par voie orale, jusqu'à une fréquence maximale de quatre fois par jour (≤ 1 g par jour), peut être administrée.
Électrophysiologie cardiaque
Une étude QTc dédiée n'a pas été réalisée avec Phenasen. Cependant, dans un essai à bras unique de Phenasen (0,15 mg / kg par jour), 16 des 40 patients (40%) avaient un intervalle QTc supérieur à 500 msec. Une prolongation du QTc a été observée entre 1 et 5 semaines après la perfusion de Phenasen, puis est revenue vers la ligne de base au bout de 8 semaines après la perfusion de Phenasen.
La forme inorganique et lyophilisée du trioxyde d'arsenic, lorsqu'il est mis en solution, forme immédiatement le produit d'hydrolyse acide arsenieux (AsIII). CommeIII est l'espèce pharmacologiquement active de trioxyde d'arsenic. Acide monométhylarsonique (MMAV) et l'acide diméthylarsinique (DMAV) sont les principaux métabolites pentavalents formés pendant le métabolisme, en plus de l'acide arsenique (AsV) un produit de As oxydation. La pharmacocinétique des espèces arseniques ([AsIII], [CommeV], [MMAV], [DMAV]) ont été déterminés chez 6 patients atteints de LAP après des doses une fois par jour de 0,15 mg / kg pendant 5 jours par semaine. Sur la plage de doses uniques totales de 7 à 32 mg (administrée en 0,15 mg / kg), l'exposition systémique (ASC) semble être linéaire. Concentrations plasmatiques maximales d'acide arsenieux (AsIII), les principales espèces arsenicales actives ont été atteintes à la fin de la perfusion (2 heures). Concentration plasmatique de As diminuée de manière biphasique avec une demi-vie d'élimination moyenne de 10 à 14 heures et se caractérise par une phase de distribution rapide initiale suivie d'une phase d'élimination terminale plus lente. L'exposition quotidienne à AsIII (ASC0-24 moyen) était de 194 ng · h / mL (n = 5) au jour 1 du cycle 1 et 332 ng · h / mL (n = 6) au jour 25 du cycle 1, ce qui représente une multiplication par 2 environ accumulation. Les principaux métabolites pentavalents, le MMAV et DMAV, sont lents à apparaître dans le plasma (environ 10 à 24 heures après la première administration de trioxyde d'arsenic), mais, en raison de leur demi-vie plus longue, s'accumulent davantage lors de doses multiples que AsIII Les demi-vies moyennes d'élimination terminale estimées des métabolites MMA.V et DMAV sont respectivement de 32 heures et 72 heures. L'accumulation approximative variait de 1,4 à 8 fois après l'administration de doses multiples par rapport à l'administration d'une dose unique. CommeV n'est présent dans le plasma qu'à des niveaux relativement faibles.
Distribution
Le volume de distribution (Vss) pour AsIII est grand (moyenne 562 L, N = 10) indiquant que AsIII est largement distribué dans les tissus corporels. Vss dépend également du poids corporel et augmente à mesure que le poids corporel augmente.
Métabolisme
Une grande partie de l'AsIII est distribué dans les tissus où il est méthylé dans les métabolites moins cytotoxiques, l'acide monométhylarsonique (MMAV) et l'acide diméthylarsinique (DMAV) par les méthyltransférases principalement dans le foie. Le métabolisme du trioxyde d'arsenic implique également l'oxydation de l'AsIII à AsV, qui peut se produire dans de nombreux tissus via des processus enzymatiques ou nonenzymatiques. CommeV n'est présent dans le plasma qu'à des niveaux relativement faibles après l'administration de trioxyde d'arsenic.
Excrétion
Environ 15% de la dose de Phenasen administrée est excrétée dans l'urine sous forme inchangéeIII Les métabolites méthylés de As.III (MMAV, DMAV) sont principalement excrétés dans l'urine. La clairance totale de AsIII est de 49 L / h et la clairance rénale est de 9 L / h. La clairance ne dépend pas du poids corporel ou de la dose administrée sur la plage de 7 à 32 mg.
Insuffisance rénale
L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de AsIII, CommeV, et les métabolites pentavalents MMAV et DMAV a été évalué chez 20 patients atteints de tumeurs malignes avancées. Les patients ont été classés comme ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine [CrCl]> 80 ml / min, n = 6), insuffisance rénale légère (CrCl 50-80 ml / min, n = 5), insuffisance rénale modérée (CrCl 30-49 ml / min, n = 6), ou insuffisance rénale sévère (CrCl <30 ml). Après administration deux fois par semaine de 0,15 mg / kg sur une perfusion de 2 heures, l'ASC0-∞ moyenne pour AsIII était comparable parmi les groupes d'insuffisance rénale normale, légère et modérée. Cependant, dans le groupe d'insuffisance rénale sévère, l'ASC0-∞ moyenne pour AsIII était d'environ 48% supérieur à celui du groupe normal.
Exposition systémique au MMAV et DMAV avait tendance à être plus important chez les patients atteints d'insuffisance rénale; cependant, les conséquences cliniques de cette augmentation de l'exposition ne sont pas connues. CommeV les taux plasmatiques étaient généralement inférieurs à la limite de quantification du test chez les patients présentant une insuffisance rénale. L'utilisation du trioxyde d'arsenic chez les patients dialysés n'a pas été étudiée.
Insuffisance hépatique
L'effet de la pharmacocinétique de AsIII, CommeV, et les métabolites pentavalents MMAV et DMAV a été évalué après l'administration de 0,25 à 0,50 mg / kg de trioxyde d'arsenic chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire. Les patients ont été classés comme ayant une fonction hépatique normale (n = 4), une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n = 12), une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B, n = 3) ou une insuffisance hépatique sévère (Child -Pugh classe C, n = 1). Aucune tendance claire vers une augmentation de l'exposition systémique à AsIII, CommeV, MMAV ou DMAV a été observée avec une diminution du niveau de la fonction hépatique évaluée par l'ASC normalisée en fonction de la dose (dose en mg) dans les groupes d'insuffisance hépatique légère et modérée. Cependant, le seul patient présentant une insuffisance hépatique sévère avait des valeurs moyennes d'ASC0-24 et de Cmax normalisées en fonction de la dose 40% et 70% plus élevées, respectivement, que les patients ayant une fonction hépatique normale. Les concentrations plasmatiques minimales normalisées en fonction de la dose moyenne pour les deux MMAV et DMAV chez ce patient gravement handicapé, les patients étaient respectivement 2,2 et 4,7 fois plus élevés que ceux des patients ayant une fonction hépatique normale.
Patients pédiatriques
Après administration IV de 0,15 mg / kg / jour de trioxyde d'arsenic chez 10 patients atteints de LAP (âge médian = 13,5 ans, entre 4 et 20 ans), l'exposition quotidienne à AsIII (ASC0-24h moyen) était de 317 ng · h / mL le jour 1 du cycle 1.