Ret-Avit

Ret avit (trétinoïne) - Les capsules sont indiquées pour l'induction de la rémission chez les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (APL) Français-américain-britannique (FAB) Classification M3 (y compris la variante M3) caractérisé par la présence du T (15;17e) - translocation et / ou présence du gène PML / RARα, qui est réfractaire à la chimiothérapie à l'anthracycline ou qui a rechuté ou pour laquelle la chimiothérapie à base d'anthracycline est contre-indiquée.. Ret-Avit (trétinoïne) n'est utilisé que pour induire une rémission. Les schémas optimaux de consolidation ou d'entretien n'ont pas été définis, mais tous les patients doivent recevoir une forme acceptée de consolidation de rémission et / ou de thérapie d'entretien pour l'APL après la fin du traitement d'induction par Ret-Avit (trétinoïne)).

Ret-Avit est indiqué pour une utilisation topique dans le traitement de l'acné vulgaire. L'innocuité et l'efficacité de l'utilisation à long terme de ce produit dans le traitement d'autres maladies n'ont pas été établies.

AVERTISSEMENTS

Catégorie de grossesse D-Voir AVERTISSEMENTS en boîte

La trétinoïne a des effets tératogènes et embryotoxiques chez la souris, le rat, le hamster, le lapin et la tresse et peut entraîner des dommages fœtaux lorsqu'elle est administrée à une femme enceinte. La trétinoïne provoque des résorptions fœtales et une diminution des fœtus vivants chez tous les animaux examinés. Externe grossier, des tissus mous et des changements squelettiques se sont produits à des doses supérieures à 0,7 mg / kg / jour chez la souris, 2 mg / kg / jour chez le rat, 7 mg / kg / jour en ischio-jambiers et à une dose de 10 mg / kg / jour, la seule dose testée chez les singes en queue de cochon (environ 1/20, 1/4 et 1/2. 4 fois la dose humaine en mg / m₂ - base).

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Bien que l'expérience des personnes bénéficiant d'un ré-avit (trétinoïne) soit extrêmement limitée, des avortements spontanés accrus et de graves anomalies fœtales liées à l'utilisation d'autres rétinoïdes ont été documentés chez l'homme. Les défauts signalés comprennent des anomalies du SNC, du système musculo-squelettique, de l'oreille externe, de l'œil, du thymus et des gros vaisseaux; et dysmorphisme facial, fente palatine et déficit en hormone parathyroïdienne. Certaines de ces anomalies ont été mortelles. Des cas de valeurs de QI inférieures à 85 avec ou sans anomalies évidentes du SNC ont également été signalés. Tous les fœtus exposés pendant la grossesse peuvent être affectés, et il n'existe actuellement aucun moyen pré-partum de déterminer quels fœtus sont affectés et non.

Une contraception efficace doit être utilisée par toutes les femmes pendant le traitement de la ré-avit (trétinoïne) et 1 mois après l'arrêt du traitement. La contraception doit également être utilisée dans les antécédents d'infertilité ou de ménopause, sauf si une hystérectomie a été effectuée. Chaque fois qu'une contraception est requise, il est recommandé d'utiliser deux formes de contraception fiables en même temps, sauf si l'abstinence est la méthode choisie. Si une grossesse survient pendant le traitement, le médecin et la patiente doivent déterminer s'il est souhaitable de poursuivre ou de mettre fin à la grossesse.

Patients sans t (15; 17) translocation

Le début du traitement par Ret-Avit (trétinoïne) peut être basé sur le diagnostic morphologique de la leucémie promyélocytaire aiguë. La confirmation du diagnostic de l'APL doit être recherchée par détection du marqueur génétique t (15; 17) par des études cytogénétiques. Si elles sont négatives, la fusion PML / RARα doit être recherchée à l'aide de techniques de diagnostic moléculaire. Le taux de réponse des autres sous-types de LBC au ré-avit (trétinoïne) n'a pas été établi; par conséquent, les patients qui n'ont pas le marqueur génétique doivent être envisagés pour un traitement alternatif.

APL d'acide rétinoïque (syndrome RA-APL

Jusqu'à 25% des patients atteints de LAP traités par la ré-avit (trétinoïne) ont un syndrome qui peut être mortel (voir AVERTISSEMENTS en boîte et EFFETS CÔTÉ).

Leucocytose lors de la présentation et le développement rapide de la leucocytose pendant le traitement par réaménagement

Veuillez vous référer AVERTISSEMENTS en boîte .

Pseudotumor Cerebri

Les rétinoïdes, y compris la ré-avit (trétinoïne), ont été associés au pseudotumor cerebri (hypertension intracrânienne bénigne), en particulier chez les patients pédiatriques. L'utilisation concomitante d'autres agents connus pour provoquer une hypertension pseudotumorale cérébrale / intracrânienne, telle que la tétracycline, peut augmenter le risque de cette condition (voir PRÉCAUTIONS: interactions avec les MÉDICAMENTS). Les premiers signes et symptômes de la pseudotumor cérébrale comprennent un œdème papillaire, des maux de tête, des nausées et des vomissements et des problèmes de vision. Les patients présentant ces symptômes doivent être examinés pour la pseudotumor cérébrale et, si disponible, un traitement approprié doit être instauré dans le cadre d'une évaluation neurologique.

Lipides

Une hypercholestérolémie et / ou une hypertriglycéridémie sont survenues chez jusqu'à 60% des patients réversibles après la fin du traitement. Les conséquences cliniques d'une augmentation temporaire des triglycérides et du cholestérol sont inconnues, mais une thrombose veineuse et un infarctus du myocarde ont été rapportés chez des patients qui présentent normalement un faible risque de telles complications.

Résultats des tests pour une fonction hépatique accrue

Des résultats de tests de la fonction hépatique accrus se produisent chez 50% à 60% des patients pendant le traitement. Les résultats du test de la fonction hépatique doivent être étroitement surveillés pendant le traitement et si les résultats du test sont atteints, un retrait temporaire du ré-avit (trétinoïne) doit être envisagé> 5 fois la limite supérieure des valeurs normales. Cependant, la plupart de ces anomalies disparaissent sans interruption du ré-avit (trétinoïne) ou une fois le traitement terminé.

PRÉCAUTIONS

général

Ret-Avit (trétinoïne) a des effets secondaires toxiques potentiellement importants chez les patients APL. Les patients sous traitement doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de maladie respiratoire et / ou de leucocytose (voir AVERTISSEMENTS en boîte). Soins de soutien adaptés aux patients atteints de LAP, par ex. la prophylaxie hémorragique, une thérapie d'infection immédiate, doit être maintenue pendant le traitement par Ret-Avit (trétinoïne).

Au cours du premier mois de traitement, il existe un risque de thrombose (veineuse et artérielle) dans lequel chaque système d'organes peut être impliqué (voir EFFETS CÔTÉ). Il convient donc de faire preuve de prudence lors du traitement de patients avec l'association de ré-avit (trétinoïne) et d'antifibrinolytiques tels que l'acide tranexamique, l'acide aminocapronique ou l'aprotinine (voir interactions médicamenteuses).

L'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être altérée chez les patients traités par ré-avit (trétinoïne), en particulier en cas d'étourdissements ou de maux de tête sévères.

Les préparations de progestérone microdosées ("minipille allumée") peuvent être une méthode de contraception inadéquate pendant le traitement par Ret-Avit (trétinoïne).

Tests de laboratoire

Le profil hématologique du patient, le profil de coagulation, les résultats des tests de la fonction hépatique et les taux de triglycérides et de cholestérol doivent être surveillés fréquemment.

Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité

Aucune étude de cancérogénicité à long terme avec la trétinoïne n'a été réalisée. Des études de cancérogénicité à court terme ont montré que la trétinoïne à une dose de 30 mg / kg / jour (environ le double de la dose humaine en mg / m₂-base) augmente le taux d'adénomes et de carcinomes du foie de souris induits par la diéthylnitrosamine (DEN). La trétinoïne était négative lorsqu'elle a été testée pour la mutagénicité dans les tests HGPRT des cellules Ames et Chinese Hamster V79. Une double augmentation de l'échange de chromatides sœurs (SCE) a été démontrée dans les fibroblastes diploïdes humains, mais d'autres tests d'aberration chromosomique, dont un in vitro - Essais dans les lymphocytes périphériques humains et un in vivo - Les tests du micronoyau de souris n'ont montré aucun effet clastogène ou aneuploïdogène. Dans les études menées chez le rat à des doses allant jusqu'à 5 mg / kg / jour (environ 2/3 de la dose humaine à mg / m₂ - base), aucun effet indésirable sur la fertilité et la capacité de reproduction n'a été observé). Dans une étude toxicologique de 6 semaines chez le chien, une dégénérescence testiculaire minimale à significative a été observée avec un nombre accru de spermatozoïdes immatures à 10 mg / kg / jour (environ quatre fois la dose humaine équivalente en mg / m₂).

Mères qui allaitent

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et que des effets secondaires graves de la ré-avit (trétinoïne) peuvent survenir chez les nourrissons qui allaitent, les mères doivent arrêter d'allaiter avant de prendre ce médicament.

Utilisation pédiatrique

Les données cliniques sur l'utilisation pédiatrique du ré-avit (trétinoïne) sont limitées. Sur 15 patients pédiatriques (groupe d'âge: 1 à 16 ans) traités par ré-avit (trétinoïne), l'incidence de la rémission complète était de 67%. L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques de moins d'un an n'ont pas été établies. Certains patients pédiatriques souffrent de maux de tête sévères et de céphalées pseudotumorales, qui nécessitent un traitement analgésique et une ponction lombaire pour les soulager. Une prudence accrue est recommandée lors du traitement des patients pédiatriques. La réduction de la dose peut être envisagée chez les patients pédiatriques présentant une toxicité sévère et / ou insupportable; l'efficacité et l'innocuité du ré-avit (trétinoïne) à des doses inférieures à 45 mg / m₂ / Le jour n'a pas été évalué dans la population pédiatrique.

Application gériatrique

Sur le nombre total de sujets dans les études cliniques avec Ret-Avit (trétinoïne), 21,4% avaient 60 ans et plus. Aucune différence générale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes, et d'autres expériences cliniques rapportées n'ont trouvé aucune différence dans les réactions entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.

AVERTISSEMENTS

Aucune information fournie.

PRÉCAUTIONS

général

Si une réaction indique une sensibilité ou une irritation chimique, l'utilisation du médicament doit être arrêtée. L'exposition au soleil, y compris le soleil, doit être minimisée lors de l'utilisation de Ret-Avit, et les patients en coup de soleil doivent être avisés de ne pas utiliser le produit jusqu'à ce qu'il soit complètement récupéré car la sensibilité au soleil augmente en raison de l'utilisation de trétinoïne. Les patients qui doivent être exposés à une exposition importante au soleil en raison du travail et les patients présentant une sensibilité au soleil inhérente doivent faire l'objet de soins particuliers. L'utilisation de pare-soleil et de vêtements de protection sur les zones traitées est recommandée si l'exposition ne peut être évitée.

Les conditions météorologiques extrêmes telles que le vent ou le froid peuvent également être irritantes pour les patients traités par la trétinoïne. Le traitement à l'acné à l'aide de la rétorsion (trétinoïne) doit être éloigné des yeux, de la bouche, des angles nasaux et des muqueuses. L'application topique peut provoquer un érythème local sévère et un peeling au site d'application. Si le niveau d'irritation locale le justifie, les patients doivent être informés d'utiliser le médicament moins fréquemment, d'arrêter temporairement de l'utiliser ou d'arrêter complètement de l'utiliser. La trétinoïne a provoqué une irritation sévère de la peau eczémateuse et doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients atteints de cette affection.

Cancérogenèse

Aucune expérience animale à long terme pour déterminer le potentiel cancérogène de la trétinoïne n'a été réalisée. Des études sur des souris albinos sans poils suggèrent que la trétinoïne peut accélérer le potentiel tumoral de la lumière à faible cancer à partir d'un simulateur solaire. Dans d'autres études, lorsque des souris glabres légèrement pigmentées traitées à la trétinoïne ont été exposées à des doses cancérigènes de lumière UVB, l'incidence et le taux de développement de tumeurs cutanées ont été réduits. En raison de conditions de test sensiblement différentes, une comparaison stricte de ces différentes données n'est pas possible. Bien que l'importance de ces études pour l'homme ne soit pas claire, les patients doivent éviter ou minimiser l'exposition au soleil.

Grossesse

Effets tératogènes grossesse catégorie C

Oral la trétinoïne s'est révélée tératogène chez le rat lorsqu'elle a été administrée à des doses 1000 fois supérieures à la dose humaine topique. La trétinoïne orale s'est révélée foetotoxique chez le rat lorsqu'elle est administrée à des doses 500 fois supérieures à la dose humaine actuelle.

Topique la trétinoïne ne s'est pas révélée tératogène chez le rat et le lapin lorsqu'elle est administrée à des doses de 100 et 320 fois la dose humaine topique (en supposant qu'un adulte de 50 kg utilise 250 mg de crème topique 0,1%). À ces doses topiques, cependant, une ossification retardée d'un certain nombre d'os s'est produite chez les deux espèces. Ces changements peuvent être considérés comme des variantes du développement normal et sont généralement corrigés après le sevrage. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. La trétinoïne ne doit être utilisée pendant la grossesse que si l'utilisation potentielle justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il convient d'être prudent lorsqu'une femme qui allaite reçoit un nouvel apitatif.

JAUNE sont CERVEAUX . Remarque: éloignez-vous de la chaleur et des flammes. Gardez le tuyau bien fermé.

Presque tous les patients souffrent de toxicité médicamenteuse, en particulier maux de tête, fièvre, faiblesse et fatigue. Ces effets secondaires sont rarement permanents ou irréversibles et ne nécessitent généralement pas d'interruption du traitement. Certains des événements indésirables sont fréquents chez les patients atteints de LAP, notamment des saignements, des infections, des saignements gastro-intestinaux, une coagulation intravasculaire disséminée, une pneumonie, une septicémie et des méninges. Ce qui suit décrit les événements indésirables quelle que soit la relation médicamenteuse observée chez les patients traités par ré-avit (trétinoïne).

Toxicité rétinoïde typique

Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés étaient similaires à ceux-ci, décrit chez les patients présentant des doses élevées de vitamine A, et comprenait un mal de tête (86%) Fièvre (83%) Peau - / sécheresse des muqueuses (77%) Douleur osseuse (77%) nausées / vomissements (57%) Éruption cutanée (54%) Mucosite (26%) Démangeaisons (20%) transpiration accrue (20%) Perturbations visuelles (17%) Troubles oculaires (17%) Alopécie (14%) La peau change (14%) a changé l'acuité visuelle (6%).%), inflammation osseuse (3%), défauts du champ visuel (3%).

Syndrome RA-APL

Les patients atteints de LAP traités par ré-avit (trétinoïne) avaient un syndrome potentiellement mortel causé par la fièvre, la dyspnée, un essoufflement aigu, une prise de poids, des infiltrats pulmonaires radiologiques, des épanchements pleuraux et péricardiques, un œdème et une insuffisance hépatique, rénale et multiorganique ont été marqués. Ce syndrome s'est parfois accompagné d'une contraction myocardique altérée et d'une hypotension épisodique et a été observé avec ou sans leucocytose concomitante. Certains patients ont expiré en raison d'une hypoxémie progressive et d'une défaillance multi-organes. Le syndrome survient généralement au cours du premier mois de traitement, certains cas étant signalés après la première dose de ré-avit (trétinoïne)). La gestion du syndrome n'a pas été strictement définie, mais les stéroïdes à forte dose administrés aux premiers signes du syndrome semblent réduire la morbidité et la mortalité. Le traitement par la dexaméthasone, administré par voie intraveineuse toutes les 12 heures pendant 3 jours ou jusqu'à disparition des symptômes, doit être rapidement suspecté (un ou plusieurs des éléments suivants: fièvre, dyspnée, prise de poids, constatations anormales du cancer du sein ou anomalies radiologiques). Soixante pour cent ou plus des patients traités par ré-avit (trétinoïne) peuvent avoir besoin de stéroïdes à forte dose en raison de ces symptômes. La majorité des patients ne nécessitent pas l'arrêt du traitement par ré-avit (trétinoïne) pendant le traitement du syndrome.

Corps dans son ensemble

Troubles généraux associés à l'administration de re-avit (trétinoïne) et / ou en relation avec APL inclus malaise (66%) trembler (63%) Saignement (60%) Infections (58%) œdème périphérique (52%) Douleur (37%) plaintes thoraciques (32%) œdème (29%) coagulation intravasculaire disséminée (26%) Gain de poids (23%) Réactions au site d'injection (17%) Anorexie (17%) Perte de poids (17%) Myalgie (14%) douleur au flanc (9%) Cellulite (8%) œdème facial (6%) déséquilibre liquide (6%) Pâle (6%) troubles lymphatiques (6%) Azidose (3%) Hypothermie (3%) Aszites (3%).

Maladies respiratoires

Des troubles du système respiratoire ont été fréquemment rapportés chez des patients atteints de LAP qui ont reçu un nouvel AVC (trétinoïne). La plupart de ces événements sont des symptômes du syndrome RA-APL (voir AVERTISSEMENTS en boîte). Les effets secondaires du système respiratoire étaient les maladies des voies respiratoires supérieures (63%), la dyspnée (60%), la suffisance de l'atémine (26%), l'épanchement pleural (20%), la pneumonie (14%), les bruits de cliquetis (14%), respiration sifflante expiratoire (14%), maladies respiratoires inférieures (f).

Maladies de l'oreille

Des maladies de l'oreille ont été systématiquement rapportées, avec des douleurs à l'oreille ou une sensation de satiété dans les oreilles de 23% des patients. Une perte auditive et d'autres troubles de l'oreille non spécifiés ont été rapportés une perte auditive irréversible chez 6% des patients présentant des rapports rares (<1%).

Affections gastro-intestinales

Les troubles de l'IG comprenaient des saignements gastro-intestinaux (34%), des douleurs abdominales (31%), d'autres troubles gastro-intestinaux (26%), de la diarrhée (23%), de la constipation (17%), de la dyspepsie (14%), de l'hépatosplénomégalie (9%), hép.

Troubles cardiovasculaires, du rythme cardiaque et du rythme

Arythmies (23%), rinçage (23%), hypotension (14%), hypertension (11%), phlébite (11%), insuffisance cardiaque (6%) et pour 3% des patients: arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, hypertrophie cardiaque, souffle cardiaque, ischémie, accident vasculaire cérébral, myocardite.

Troubles du système nerveux central et périphérique et psychiatrie

Vertiges (20%) Paresthésie (17%) Anxiété (17%) Insomnie (14%) Dépression (14%) Confusion (11%) Saignement cérébral (9%) hypertension intracrânienne (9%) Excitation (9%) Hallucination (6%) et pour 3% des patients: démarche anormale, Agnosie, Aphasie, astérixis, œdème cérébelleux, maladies cérébelleuses, Crampes, Coma, Dépression du SNC, Dysarthria, Encéphalopathie, Paralysie faciale, Hémiplégie, hyporéflexie, hypotaxie, pas de réflexe lumineux, réaction neurologique, trouble de la moelle épinière, Tremblement, faiblesse, Inconscience, Démence, Oubli, Somnolence, langage lent.

Troubles du système urinaire

Insuffisance rénale (11%), dysurie (9%), insuffisance rénale aiguë (3%), fréquence de miction (3%), nécrose tubulaire rénale (3%), hypertrophie de la prostate (3%).

Divers événements indésirables

Des cas individuels d'érythème noueux, de basophilie et d'hyperhistaminémie, de syndrome sucré, d'organomégalie, d'hypercalcémie, de pancréatite et de myosite ont été rapportés.

effets indésirables supplémentaires signalés avec le ré-avit (trétinoïne)

Cardiovasculaire

Cas de thrombose (veineuse et artérielle) à divers endroits (par ex. un accident vasculaire cérébral, un infarctus du myocarde, un infarctus du rein) ont rarement été signalés (voir PRÉCAUTIONS: général).

Hématologique

De rares cas de thrombocytose ont été signalés.

Peau

Ulcères génitaux

Divers événements indésirables

De rares cas de vascularite, qui affectent principalement la peau, ont été rapportés.

La peau de certaines personnes sensibles peut être excessivement rouge, œdémateuse, vésiculeuse ou en croûte. Si ces effets se produisent, le médicament doit être arrêté jusqu'à ce que l'intégrité de la peau soit restaurée, ou le médicament doit être ajusté à un niveau que le patient peut tolérer. Une véritable allergie de contact à la trétinoïne topique se produit rarement. Une hyper-ou hypopigmentation temporaire a été rapportée avec une utilisation répétée de Ret - Avit. Certaines personnes auraient une sensibilité accrue au soleil pendant le traitement par Ret-Avit. À ce jour, tous les effets secondaires de Ret-Avit après l'arrêt du traitement sont réversibles (voir DOSAGE et ADMINISTRATION Section).