Trisenox

Formes posologiques et forces

TRISENOX est une solution injectable pour les intraveineux administration fournie sous forme de 12 mg / 6 ml de trioxyde d'arsenic en dose unique flacons.

TRISENOX (trioxyde d'arsenic) l'injection est fournie sous forme de solution stérile, limpide et incolore dans des flacons en verre 10 Ml à dose unique.

NDC 63459-601-06 Flacon de 12 mg / 6 ml (2 mg / ml) en emballages de dix flacons.

Stockage et manutention

Conserver entre 20 ° et 25 ° C (68 ° - 77 ° F); excursions autorisées vers 15 ° - 30 ° C (59 ° - 86 ° F) (Voir Température de la pièce contrôlée USP). Ne pas geler.

TRISENOX est un médicament cytotoxique. Suivez le spécial applicable procédures de manipulation et d'élimination.

Distribué par: Teva Pharmaceuticals USA, Inc., Nord Pays de Galles, PA 19454. Révisé: oct. 2017

TRISENOX est indiqué pour l'induction de la rémission et consolidation chez les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (LAP) qui le sont réfractaire à la chimiothérapie rétinoïde et anthracycline, ou ayant rechuté et dont l'APL est caractérisée par la présence de la translocation t (15; 17) ou Expression du gène PML / RAR-alpha.

Posologie recommandée

Calendrier de traitement d'induction

Administrer TRISENOX par voie intraveineuse à une dose de 0,15 mg / kg quotidiennement jusqu'à ce que les sections ou sous-sections soient omises de la prescription complète les informations ne sont pas répertoriées. rémission de la moelle osseuse. Ne dépassez pas 60 doses pour induction.

Calendrier de traitement de consolidation

Commencez le traitement de consolidation 3 à 6 semaines après achèvement du traitement d'induction. Administrer TRISENOX par voie intraveineuse à une dose de 0,15 mg / kg par jour pendant 25 doses sur une période allant jusqu'à 5 semaines.

Ajustement de la dose pour les effets indésirables non hématologiques

Si un effet indésirable non hématologique sévère se produit (tel en tant que toxicité neurologique ou dermatologique), envisagez de retarder la perfusion de TRISENOX jusqu'à ce que l'événement soit résolu (≤ grade 1).

Instructions pour la préparation et l'administration intraveineuse

Administration

Administrer TRISENOX par voie intraveineuse sur 1 à 2 heures. Le la durée de la perfusion peut être prolongée jusqu'à 4 heures en cas de réactions vasomoteurs aiguës sont observés. Un cathéter veineux central n'est pas requis.

Le flacon de TRISENOX est unidose et n'en contient pas conservateurs. Les parties inutilisées de chaque flacon doivent être jetées correctement. Faire ne pas mélanger TRISENOX avec d'autres médicaments.

Reconstitution

Diluer TRISENOX avec 100 à 250 ml d'injection de de dextrose à 5% USP ou 0,9% Sodium Chloride Injection, USP, en utilisant immédiatement une technique aseptique appropriée après retrait du flacon. N'enregistrez aucune portion inutilisée pour plus tard administration.

Procédures de manipulation sécuritaires

TRISENOX est un médicament cytotoxique. Suivez le spécial applicable procédures de manipulation et d'élimination.

Stabilité

Après dilution, TRISENOX est chimiquement et physiquement stable lorsqu'il est conservé 24 heures à température ambiante et 48 heures lorsque réfrigéré.

TRISENOX est contre-indiqué chez les patients qui le sont hypersensible à l'arsenic.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Syndrome de différenciation APL

Neuf des 40 patients atteints d'APL traités par TRISENOX, à a dose de 0,15 mg / kg, a connu le syndrome de différenciation APL. Haute dose des stéroïdes ont été administrés au premier soupçon de différenciation APL syndrome et semblent atténuer les signes et symptômes. Au premier signe cela pourrait suggérer le syndrome (fièvre inexpliquée, dyspnée et / ou prise de poids, constatations d'auscultation thoracique anormales ou anomalies radiographiques), à forte dose les stéroïdes (dexaméthasone 10 mg 2 fois par voie intraveineuse) doivent être immédiatement initié, quel que soit le nombre de leucocytes, et a continué pendant au moins 3 jours ou plus jusqu'à ce que les signes et symptômes se soient apaisés. La majorité des patients ne nécessitent pas l'arrêt du traitement par TRISENOX pendant le traitement de l'APL syndrome de différenciation.

Anomalies de conduction cardiaque: Torsade de Pointes , Bloc cardiaque complet et prolongation QT

Torsade de pointes et bloc cardiaque complet l'ont été signalé. Un allongement de QT / QTc peut se produire. Seize des 40 patients (40%) en avaient au moins un traçage ECG avec un intervalle QTc supérieur à 500 msec. Prolongation du QTc a été observé entre 1 et 5 semaines après la perfusion de TRISENOX, puis retourné vers la ligne de base à la fin des 8 semaines après la perfusion de TRISENOX.

Avant d'initier un traitement par TRISENOX, un ECG à 12 dérivations doit être effectuée et des électrolytes sériques (potassium, calcium et magnésium) et la créatinine doit être évaluée. Les anomalies électrolytiques préexistantes devraient être corrigé et, si possible, les médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT devraient être abandonné. S'il n'est pas possible d'arrêter le médicament en interaction, effectuer fréquemment une surveillance cardiaque.

Surveillez ECG chaque semaine, et plus fréquemment pour cliniquement patients instables.

Pour QTc supérieur à 500 msec, correctif complet mesure et réévalue le QTc avec des ECG série avant de lancer TRISENOX Pendant le traitement par TRISENOX, maintenir des concentrations de potassium supérieures à 4 mEq / L et concentrations de magnésium supérieures à 1,8 mg / dL. Réévaluer les patients qui atteignent un valeur d'intervalle QT absolue> 500 msec et immédiatement correct concomitant les facteurs de risque, le cas échéant, tandis que le risque / avantage de continuer par rapport à la suspension La thérapie TRISENOX doit être envisagée. Il n'y a pas de données sur l'effet de TRISENOX sur l'intervalle QTc pendant la perfusion.

Le risque peut être augmenté lorsque TRISENOX est co-administré avec des médicaments pouvant entraîner des anomalies électrolytiques (comme les diurétiques ou amphotéricine B).

Cancérogenèse

L'ingrédient actif de TRISENOX, le trioxyde d'arsenic, est un cancérogène pour l'homme. Surveiller les patients pour le développement de la deuxième primaire tumeurs malignes.

Toxicité embryo-fœtale

TRISENOX peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à a femme enceinte. Le trioxyde d'arsenic était embryolétal et tératogène chez le rat quand administré le jour de gestation 9 à une dose d'environ 10 fois la dose quotidienne humaine recommandée en mg / m². Un arsenic trivalent connexe , l'arsenite de sodium, a produit une tératogénicité lorsqu'il a été administré pendant la gestation souris à une dose d'environ 5 fois la dose humaine projetée en mg / m² et dans les hamsters à une dose intraveineuse approximativement équivalente à la dose quotidienne humaine projetée en mg / m². Conseillez les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus. Conseillez aux femelles et aux mâles de potentiel reproducteur utiliser une contraception efficace pendant et après le traitement par TRISENOX

Tests de laboratoire

Les niveaux d'électrolyte et de glucose du patient, ainsi que les profils hépatiques, rénaux, hématologiques et de coagulation doivent être surveillés à au moins deux fois par semaine, et plus fréquemment pour les patients cliniquement instables pendant la phase d'induction et au moins une fois par semaine pendant la phase de consolidation.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée avec TRISENOX par administration intraveineuse.

Le trioxyde d'arsenic et les sels d'arsénite trivalents ne l'ont pas fait il a été démontré qu'il est mutagène aux bactéries, aux levures ou aux cellules de mammifères. Les sels d'arsénite sont clastogènes in vitro (fibroblast humain, lymphocytes humains, chinois cellules ovariennes de hamster, cellules pulmonaires du hamster chinois V79). Arsenic trivalent a produit une augmentation de l'incidence des aberrations chromosomiques et des micronoyaux dans les cellules de moelle osseuse des souris.

L'effet de l'arsenic sur la fertilité n'a pas été adéquatement étudié.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

TRISENOX peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à a femme enceinte. Le trioxyde d'arsenic était embryolétal et tératogène chez le rat quand administré le jour de gestation 9 à une dose d'environ 10 fois la dose quotidienne humaine recommandée en mg / m². Un parent l'arsenic trivalent, l'arsenite de sodium, a produit une tératogénicité lorsqu'il a été administré pendant la gestation chez la souris à une dose d'environ 5 fois l'humain projeté dose en mg / m² et chez les hamsters à une dose intraveineuse approximative équivalent à la dose quotidienne humaine projetée en mg / m². Il n'y a pas études chez la femme enceinte utilisant TRISENOX. Conseillez les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus.

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et la fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Cependant, l'arrière-plan le risque dans la population générale américaine de malformations congénitales majeures est de 2 à 4% et de fausse couche représente 15 à 20% des grossesses cliniquement reconnues.

Données

Données humaines

Une patiente tombée enceinte pendant la réception d'arsenic le trioxyde a fait une fausse couche.

Données animales

Études sur des souris gravides, des rats, des hamsters et des primates ont montré que les arsenaux inorganiques traversent la barrière placentaire lorsqu'ils sont donnés oralement ou par injection. Une augmentation des résorptions, des défauts du tube neural, de l'anophtalmie et une microphtalmie a été observée chez des rats ayant reçu 10 mg / kg d'arsenic trioxyde le jour de gestation 9 (environ 10 fois l'humain recommandé par jour dose en mg / m²). Des résultats similaires sont survenus chez des souris ayant reçu un 10 mg / kg de dose d'arsenic trivalent apparenté, arsenite de sodium (environ 5 multiplié par la dose humaine projetée en mg / m²), les jours de gestation 6, 7, 8 ou 9. Injection intraveineuse de 2 mg / kg d'arsénite de sodium (environ l'équivalent à la dose quotidienne humaine projetée en mg / m²) le jour de gestation 7 (le plus bas test de dose) a entraîné des défauts du tube neural chez les hamsters.

Allaitement

L'arsenic est excrété dans le lait maternel. À cause du potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités de TRISENOX , arrêter l'allaitement pendant le traitement par TRISENOX .

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Contraception

Femmes

TRISENOX peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à a femme enceinte. Conseillez les femelles de potentiel de reproduction pour utiliser une contraception efficace pendant et après traitement avec TRISENOX .

Hommes

Hommes avec partenaires sexuels féminins de la reproduction potentiel doit utiliser une contraception efficace pendant et après le traitement par TRISENOX .

Utilisation pédiatrique

Les données cliniques sur l'utilisation pédiatrique sont limitées TRISENOX. Sur 5 patients de moins de 18 ans (tranche d'âge: 5 à 16 ans) traité avec TRISENOX, à la dose recommandée de 0,15 mg / kg / jour, 3 ont atteint a réponse complète.

Dans une étude supplémentaire, le profil de toxicité observé dans 13 patients pédiatriques atteints d'APL âgés de 4 à 20 ans recevant TRISENOX à 0,15 mg / kg / jour était similaire à celui observé chez les patients adultes. Aucun enfant de moins de 4 ans n'a été inscrit au procès en raison de la rareté de l'APL dans ce groupe d'âge.

Utilisation gériatrique

Les essais cliniques de TRISENOX (trioxyde d'arsenic) ne l'ont pas fait inclure un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si ils répondent différemment des sujets plus jeunes. Surveillez attentivement les patients âgés reflétant la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique et rénale maladie concomitante ou autre thérapie médicamenteuse dans cette population.

Patients atteints de déficience rénale

L'exposition au trioxyde d'arsenic peut être plus élevée chez les patients avec insuffisance rénale sévère. Patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min) doit être surveillé pour la toxicité lorsque ces patients sont traités par TRISENOX, et a une réduction de la dose peut être justifiée.

L'utilisation de TRISENOX chez les patients dialysés n'a pas été étudié.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Étant donné que des données limitées sont disponibles sur tous les hépatiques groupes de déficience, la prudence est recommandée dans l'utilisation de TRISENOX chez les patients atteints insuffisance hépatique. Surveillez les patients atteints de graves insuffisance hépatique (Child-Pugh classe C) traitée avec TRISENOX pour toxicité.

Aucune évaluation formelle du médicament pharmacocinétique des interactions entre TRISENOX et d'autres médicaments ont été menées. Le les méthyltransférases responsables de la métabolisation du trioxyde d'arsenic ne sont pas membres de la famille des isoenzymes du cytochrome P450. Incubation in vitro de l'arsenic le trioxyde avec des microsomes hépatiques humains n'a montré aucune activité inhibitrice substrats des principales enzymes du cytochrome P450 (CYP) telles que 1A2, 2A6, 2B6 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 et 4A9 / 11. La pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats pour ces enzymes CYP qui ne devraient pas être affectés par la concomitance traitement au trioxyde d'arsenic.

Résumé des risques

TRISENOX peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à a femme enceinte. Le trioxyde d'arsenic était embryolétal et tératogène chez le rat quand administré le jour de gestation 9 à une dose d'environ 10 fois la dose quotidienne humaine recommandée en mg / m². Un parent l'arsenic trivalent, l'arsenite de sodium, a produit une tératogénicité lorsqu'il a été administré pendant la gestation chez la souris à une dose d'environ 5 fois l'humain projeté dose en mg / m² et chez les hamsters à une dose intraveineuse approximative équivalent à la dose quotidienne humaine projetée en mg / m². Il n'y a pas études chez la femme enceinte utilisant TRISENOX. Conseillez les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus.

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et la fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Cependant, l'arrière-plan le risque dans la population générale américaine de malformations congénitales majeures est de 2 à 4% et de fausse couche représente 15 à 20% des grossesses cliniquement reconnues.

Données

Données humaines

Une patiente tombée enceinte pendant la réception d'arsenic le trioxyde a fait une fausse couche.

Données animales

Études sur des souris gravides, des rats, des hamsters et des primates ont montré que les arsenaux inorganiques traversent la barrière placentaire lorsqu'ils sont donnés oralement ou par injection. Une augmentation des résorptions, des défauts du tube neural, de l'anophtalmie et une microphtalmie a été observée chez des rats ayant reçu 10 mg / kg d'arsenic trioxyde le jour de gestation 9 (environ 10 fois l'humain recommandé par jour dose en mg / m²). Des résultats similaires sont survenus chez des souris ayant reçu un 10 mg / kg de dose d'arsenic trivalent apparenté, arsenite de sodium (environ 5 multiplié par la dose humaine projetée en mg / m²), les jours de gestation 6, 7, 8 ou 9. Injection intraveineuse de 2 mg / kg d'arsénite de sodium (environ l'équivalent à la dose quotidienne humaine projetée en mg / m²) le jour de gestation 7 (le plus bas test de dose) a entraîné des défauts du tube neural chez les hamsters.

Allaitement

L'arsenic est excrété dans le lait maternel. À cause du potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités de TRISENOX , arrêter l'allaitement pendant le traitement par TRISENOX .

Les effets indésirables graves suivants sont décrits ailleurs dans l'étiquetage.

• Syndrome de différenciation APL
• Anomalies de conduction cardiaque: Torsade de Pointes , Bloc cardiaque complet et prolongation QT
• Cancérogenèse
• Toxicité embryo-fœtale

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Des informations de sécurité étaient disponibles pour 52 patients APL rechuté ou réfractaire qui a participé aux essais cliniques de TRISENOX Quarante patients dans l'étude de phase 2 ont reçu la dose recommandée de 0,15 mg / kg dont 28 ont achevé les cycles de traitement d'induction et de consolidation. Une 12 patients supplémentaires atteints d'APL en rechute ou réfractaire ont reçu des doses en général similaire à la dose recommandée. La plupart des patients ont connu certains médicaments toxicité, le plus souvent leucocytose, gastro-intestinale (nausées, vomissements, diarrhée et douleurs abdominales), fatigue, œdème, hyperglycémie, dyspnée, toux , éruption cutanée ou démangeaisons, maux de tête et étourdissements. Ces effets indésirables ne l'ont pas été observés comme permanent ou irréversible et ne nécessitent généralement pas interruption de la thérapie.

Événements indésirables graves (EIG), grade 3/4 selon la version 2 des critères de toxicité communs NCI était courante. Ces SAE attribué à TRISENOX dans l'étude de phase 2 de 40 patients réfractaires ou L'APL en rechute comprenait le syndrome de différenciation APL (n = 3), l'hyperleucocytose (n = 3), intervalle QTc ≥ 500 msec (n = 16, 1 avec torsade de pointes), auriculaire dysrythmies (n = 2) et hyperglycémie (n = 2).

Le tableau 1 décrit les événements indésirables observés chez les patients âgés de 5 à 73 ans traités pour APL avec TRISENOX at la dose recommandée à un taux de 5% ou plus. Profils d'événements indésirables similaires ont été vus dans les autres populations de patients qui ont reçu TRISENOX

Tableau 1: Événements indésirables (tout grade) se produisant ≥ 5% des 40 patients atteints d'APL qui ont reçu TRISENOX (trioxyde d'arsenic) Injection à une dose de 0,15 mg / kg / jour

Les événements indésirables supplémentaires suivants ont été signalés comme suit lié au traitement par TRISENOX chez 13 patients pédiatriques (défini comme les 4 ans jusqu'à 20): gastro-intestinal (dysphagie, inflammation / stomatite muqueuse, douleur oropharyngée, cécite), troubles métaboliques et nutritionnels (hyponatrémie, hypoalbuminémie, hypophosphatémie et lipase augmentées), insuffisance cardiaque congestif, respiratoire (syndrome de détresse respiratoire aiguë, poumon infiltration, pneumonite, œdème pulmonaire, détresse respiratoire, capillaire syndrome de fuite), névralgie et énurésie. Œdème pulmonaire (n = 1) et cécite (n = 1) ont été considérés comme des réactions graves.

Expérience post-commercialisation

Les réactions suivantes ont été rapportées par clinique essais et / ou surveillance post-commercialisation mondiale. Parce qu'ils sont signalés à partir d'une population de taille inconnue, des estimations précises de la fréquence ne peuvent pas l'être fait.

Ordres de Cardiacdis : extrasystoles ventriculaires in association avec l'allongement de l'intervalle QT et la tachycardie ventriculaire en association avec allongement de l'intervalle QT.

Troubles du système nerveux: neuropathie périphérique

Troubles hématologiques: pancytopénie

Enquêtes: gamma-glutamyltransférase augmenté

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: UNE un syndrome de différenciation, comme le syndrome d'acide rétinoïque, a été signalé avec l'utilisation de TRISENOX pour le traitement des tumeurs malignes autres que l'APL

Manifestations

Manifestations de surdosage de TRISENOX (trioxyde d'arsenic) inclure les convulsions, la faiblesse musculaire et la confusion.

La gestion

Si symptômes de surdosage de TRISENOX (trioxyde d'arsenic) développer, l'injection doit être immédiatement interrompue et le traitement de chélation doit être pris en considération.

Un protocole conventionnel pour l'intoxication aiguë à l'arsenic comprend le dimercaprol administré à une dose de 3 mg / kg par voie intramusculaire tous les 4 des heures jusqu'à ce que la toxicité mortelle immédiate ait disparu. Par la suite, la pénicillamine à une dose de 250 mg par voie orale, jusqu'à une fréquence maximale de quatre fois par jour (≤ 1 g par jour), peut être administré.

Électrophysiologie cardiaque

Une étude QTc dédiée n'a pas été réalisée avec TRISENOX Cependant, dans un essai à bras unique de TRISENOX (0,15 mg / kg par jour), 16 sur 40 les patients (40%) avaient un intervalle QTc supérieur à 500 msec. Prolongation du QTc a été observé entre 1 et 5 semaines après la perfusion de TRISENOX, puis est revenu vers la ligne de base à la fin des 8 semaines après la perfusion de TRISENOX.

La forme inorganique et lyophilisée du trioxyde d'arsenic, quand mis en solution, forme immédiatement le produit d'hydrolyse acide arsenieux (Comme^III). Comme^III est l'espèce pharmacologiquement active de trioxyde d'arsenic. Acide monométhylarsonique (MMA^V) et diméthylarsinique acide (DMA^V) sont les principaux métabolites pentavalents formés pendant métabolisme, en plus de l'acide arsenique (As^V) un produit d'As oxydation. La pharmacocinétique des espèces arseniques ([As^III], [Comme^V], [MMA^V], [DMA^V]) ont été déterminés chez 6 patients APL après des doses une fois par jour de 0,15 mg / kg pendant 5 jours par semaine. Sur le total plage de doses uniques de 7 à 32 mg (administré en 0,15 mg / kg), exposition systémique (AUC) semble linéaire. Concentrations plasmatiques maximales d'acide arsenieux (As^III), les principales espèces d'arsenal actif ont été atteintes à la fin de la perfusion (2 heures). Concentration plasmatique de As diminuée de manière biphasique avec une élimination moyenne demi-vie de 10 à 14 heures et se caractérise par une première rapidité phase de distribution suivie d'une phase d'élimination terminale plus lente. Le quotidien exposition à As^III (ASC0-24 moyen) était de 194 ng · h / mL (n = 5) le jour 1 de Cycle 1 et 332 ng · h / mL (n = 6) au jour 25 du cycle 1, ce qui représente une approximation Accumulation de 2 fois. Les principaux métabolites pentavalents, le MMA^V et DMA^V, sont lents à apparaître dans le plasma (environ 10 à 24 heures après première administration de trioxyde d'arsenic), mais, en raison de leur demi-vie plus longue accumuler plus lors de doses multiples que As^III La moyenne. demi-vies d'élimination terminale estimées des métabolites MMA^V et DMA^V sont respectivement de 32 heures et 72 heures. Approximatif l'accumulation variait de 1,4 à 8 fois après plusieurs doses par rapport à à l'administration d'une dose unique. Comme^V n'est présent dans le plasma qu'à niveaux relativement faibles.

Distribution

Le volume de distribution (Vss) pour As^III est grand (moyen 562 L, N = 10) indiquant que As^III est largement distribué dans tous les tissus corporels. Vss dépend également du poids corporel et augmente à mesure que le poids corporel augmente.

Métabolisme

Une grande partie de l'As^III est distribué au tissus où il est méthylé en métabolites moins cytotoxiques, monométhylarsoniques acide (MMA^V) et l'acide diméthylarsinique (DMA^V) par méthyltransférases principalement dans le foie. Le métabolisme du trioxyde d'arsenic implique également l'oxydation de As^III à As^V, qui peut se produire dans de nombreux tissus via des processus enzymatiques ou non enzymatiques. Comme^V est présent dans le plasma uniquement à des niveaux relativement faibles après l'administration de trioxyde d'arsenic.

Excrétion

Environ 15% de la dose de TRISENOX administrée est excrété dans l'urine sous forme inchangée^III Les métabolites méthylés. de As^III (MMA^V, DMA^V) sont principalement excrétés dans l'urine. La clairance totale de As^III est de 49 L / h et le real la clairance est de 9 L / h. La clairance ne dépend pas du poids corporel ou de la dose administré sur une plage de 7 à 32 mg.

Insuffisance rénale

L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de Comme^III, Comme^V, et les métabolites pentavalents MMA^V et DMA^V a été évalué chez 20 patients atteints de tumeurs malignes avancées. Les patients ont été classés comme ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine [CrCl]> 80 ml / min, n = 6), insuffisance rénale légère (CrCl 50-80 ml / min, n = 5) insuffisance rénale modérée (CrCl 30-49 ml / min, n = 6), ou insuffisance rénale sévère (CrCl <30 ml / min, n = 3). Après administration deux fois par semaine de 0,15 mg / kg sur une perfusion de 2 heures, l'ASC0-∞ moyenne pour As^III était comparable parmi les groupes d'insuffisance rénale normale, légère et modérée. Cependant, dans le groupe d'insuffisance rénale sévère, l'ASC0-∞ moyenne pour As^III était d'environ 48% supérieur à celui du groupe normal.

Exposition systémique au MMA^V et DMA^V avait tendance à être plus important chez les patients atteints d'insuffisance rénale; cependant, la clinique les conséquences de cette exposition accrue ne sont pas connues. Comme^V plasma les niveaux étaient généralement inférieurs à la limite de quantification du test chez les patients atteints insuffisance rénale. L'utilisation de le trioxyde d'arsenic chez les patients dialysés n'a pas été étudié.

Insuffisance hépatique

L'effet de la pharmacocinétique de As^III, Comme^V, et les métabolites pentavalents MMA^V et DMA^V a été évalué après administration de 0,25 à 0,50 mg / kg de trioxyde d'arsenic chez les patients avec carcinome hépatocellulaire. Les patients ont été classés comme ayant une normale fonction hépatique (n = 4), insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n = 12) insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B, n = 3) ou hépatique sévère déficience (Child-Pugh classe C, n = 1). Pas de tendance claire vers une augmentation exposition systémique à As^III, Comme^V, MMA^V ou DMA^V a été observé avec une diminution du niveau de fonction hépatique évaluée par ASC normalisée en fonction de la dose (par mg de dose) dans l'insuffisance hépatique légère et modérée groupes. Cependant, le seul patient présentant une insuffisance hépatique sévère était méchant AUC0-24 et Cmax normalisés en fonction de la dose, respectivement 40% et 70% plus élevés que ces patients dont la fonction hépatique est normale. L'auge moyenne normalisée en fonction de la dose taux plasmatiques pour les deux MMA^V et DMA^V en cela sévèrement les patients atteints d'insuffisance hépatique étaient respectivement 2,2 et 4,7 fois plus élevés que ceux des patients ayant une fonction hépatique normale.

Patients pédiatriques

Après administration IV de 0,15 mg / kg / jour d'arsenic trioxyde chez 10 patients APL (âge médian = 13,5 ans, entre 4 et 20 ans), le exposition quotidienne à As^III (AUC0-24h moyen) était de 317 ng · h / mL le jour 1 de Cycle 1.